PL226401B1 - Doustna postać dawkowania zawierająca inhibitor PDE 4 jako składnik aktywny i poliwinylopirolidon jako substancję pomocniczą - Google Patents

Doustna postać dawkowania zawierająca inhibitor PDE 4 jako składnik aktywny i poliwinylopirolidon jako substancję pomocniczą

Info

Publication number
PL226401B1
PL226401B1 PL370595A PL37059503A PL226401B1 PL 226401 B1 PL226401 B1 PL 226401B1 PL 370595 A PL370595 A PL 370595A PL 37059503 A PL37059503 A PL 37059503A PL 226401 B1 PL226401 B1 PL 226401B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dosage form
pde
inhibitor
polyvinylpyrrolidone
granules
Prior art date
Application number
PL370595A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370595A1 (pl
Inventor
Rango Dietrich
Klaus Eistetter
Hartmut Ney
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27758398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL226401(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2002107160 external-priority patent/DE10207160A1/de
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of PL370595A1 publication Critical patent/PL370595A1/pl
Publication of PL226401B1 publication Critical patent/PL226401B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek należy do dziedziny technologii farmaceutycznej i opisuje przeznaczoną do podawania doustnie postać dawkowania inhibitora PDE 4 jako składnika aktywnego w formie tabletek lub peletek do leczenia chorób takich, jak astma lub schorzenia obturacyjne dróg oddechowych. Ponadto wynalazek odnosi się do sposobów wytwarzania postaci dawkowania.
Stan techniki
Inhibitory cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej (PDE) (zwłaszcza typu 4) są aktualnie przedmiotem szczególnego zainteresowania jako nowa generacja substancji aktywnych do leczenia zaburzeń zapalnych, zwłaszcza zapaleń dróg oddechowych takich, jak astma lub schorzenia obturacyjne dróg oddechowych (takie, jak na przykład COPD, przewlekła choroba obturacyjna płuc). Szereg inhibitorów PDE 4 jest obecnie poddawanych zaawansowanym badaniom klinicznym.
W publikacjach WO 00/50011 i WO 01/32165, które dotyczą postaci dawkowania o kontrolowanym lub podtrzymywanym dostarczaniu inhibitora PDE 4, podkreśla się, że podawaniu wyższych dawek pewnych inhibitorów PDE 4, takich jak Ariflo® (INN: cilomilast), może towarzyszyć występowanie działań niepożądanych ze strony OUN. WO 00/50011 i WO 01/32165 postrzegają to jako szczególne ryzyko związane z postaciami leku o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego i proponują w związku z tym podawanie inhibitora PDE 4 Ariflo® (INN: cilomilast) w postaciach dawkowania o kontrolowanym lub podtrzymywanym uwalnianiu.
W US 5,286,494 proponuje się postaci dawkowania o kontrolowanym lub podtrzymywanym uwalnianiu dla inhibitora PDE 4 rolipramu, który cechuje się słabą rozpuszczalnością. Jednakże, wytwarzanie postaci dawkowania o kontrolowanym lub podtrzymywanym uwalnianiu słabo rozpuszczalnych składników aktywnych może być technicznie skomplikowane, przy czym należy tu uczynić odniesienie do przykładu z patentu US 5,286,494.
Rozpuszczalność składników aktywnych z klasy inhibitorów PDE 4 w wodzie i w układach rozpuszczalników zawierających wodę, może być niska, w zależności od budowy chemicznej. I tak, rozpuszczalność w wodzie inhibitora PDE 4, N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4difluorometoksybenzamidu (INN: roflumilast), opisanego w WO 95/01338, wynosi tylko 0,53 mg/l w temp. 21°C. Biodostępność substancji leczniczej zależy zasadniczo od uwalniania substancji leczniczej z postaci farmaceutycznej. Szybsze uwalnianie i rozpuszczanie substancji leczniczej z preparatu oznacza jej szybsze wchłanianie. Zatem, w przypadku substancji leczniczych słabo rozpuszczalnych w wodzie, biodostępność jest często ograniczona przez rozpuszczalność lub szybkość rozpuszczania. Sprawia to duże trudności przy wytwarzaniu odpowiednich postaci dawkowania.
Opis wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania odpowiedniej do podawania doustnie inhibitorów PDE 4, którą to postać można by wytwarzać bez zbyt wielkich komplikacji technicznych, uwzględniając słabą rozpuszczalność inhibitora PDE 4, i która zapewniałaby szybką akceptowalną biodostępność inhibitora PDE 4 tak, aby uzyskać poziomy w osoczu wymagane dla uzyskania pożądanego efektu klinicznego szybko, bez objawiania się działań niepożądanych.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że cel ten można osiągnąć dzięki postaci dawkowania do podawania doustnie inhibitora PDE 4, stosując jako substancję wiążącą w tej postaci dawkowania poliwinylopirolidon (PVP). W porównaniu do postaci dawkowania, w których nie stosuje się PVP jako substancji wiążącej, postać dawkowania według wynalazku wykazuje znacznie lepsze własności farmakokinetyczne. Zatem, szczególnie w odniesieniu do biodostępności inhibitora PDE 4, obserwuje się szybsze wchłanianie, a co za tym idzie szybsze pojawianie się efektu farmakologicznego w przypadku postaci dawkowania według wynalazku w porównaniu z postaciami dawkowania nie zawierającymi PVP. Doustna postać dawkowania według wynalazku ma postać tabletki lub peletki. Zwłaszcza jest to stała doustna postać dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu składnika aktywnego.
Zatem wynalazek odnosi się do postaci dawkowania w formie tabletek lub peletek do podawania doustnie inhibitora PDE 4, korzystnie zawierającej inhibitor PDE 4 w połączeniu z poliwinylopirolidonem jako substancją wiążącą, oraz jedną lub większą liczbą innych odpowiednich farmaceutycznych substancji pomocniczych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest postać dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu, w formie tabletki lub peletki, do podawania doustnego inhibitora PDE 4, która to postać dawkowania zawiera inhibitor PDE 4 w połączeniu z poliwinylopirolidonem jako środkiem wiążącym, oraz jedną lub
PL 226 401 B1 większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, gdzie inhibitor PDE 4 to związek wybrany z grupy obejmującej związek o wzorze I
w którym, R1 oznacza grupę difluorometoksylową, R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową i R3 oznacza grupę 3,5-dichloropiryd-4-ylową, oraz sole tego związku, jego N-tlenki pirydyny i ich sole.
Preferowana jest postać dawkowania, w której inhibitor PDE 4 stanowi roflumilast - N-(3,5dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid.
Preferowane jest również, gdy inhibitor PDE 4 stanowi N-tlenek pirydyny związku o wzorze I. Korzystnie postać dawkowania zawiera od 0,01 mg do 5 mg roflumilastu, od 0,05 mg do 2,5 mg roflumilastu lub od 0,1 mg do 0,5 mg roflumilastu w jednostce dawkowania.
Preferowana jest postać dawkowania, w której udział poliwinylopirolidonu w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną wynosi od 1 do 5%.
Preferowana jest również postać dawkowania, w której udział poliwinylopirolidonu w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną wynosi od 2 do 3%.
Preferowana jest również postać dawkowania, w której poliwinylopirolidon wybrany jest z grupy składającej się z Kollidonu 25 o masie cząsteczkowej od 28 000 do 34 000, Kollidonu 30 o masie cząsteczkowej od 44 000 do 54 000 i Kollidonu 90F o masie cząsteczkowej od 1 000 000 do 1 500 000.
Preferowana jest również postać dawkowania, która zawiera farmaceutyczne substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej wypełniacze, dodatkowe substancje wiążące, tabletkowe substancje rozsadzające, substancje smarne lub środki uwalniające, substancje smakowe, substancje buforujące, substancje konserwujące, substancje koloryzujące i emulgatory.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania, w której udział substancji wiążącej , poliwinylopirolidonu i, gdzie właściwe, innych substancji wiążących, w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych wynosił od 0,5 do 20%.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania, która jest tabletką oraz, w której udział wypełniacza w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną wynosi od 40 do 99%.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania w której wypełniacz jest wybrany z grupy obejmującej węglan wapnia, węglan sodu, alkohole cukrowe takie jak mannitol, sorbitol, ksylitol lub maltitol, skrobie takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i skrobia pszenna, celuloza mikrokrystaliczna, sacharydy takie jak glukoza, laktoza, monowodzian laktozy, fruktoza, sacharoza, dekstroza i ich mieszaniny.
Szczególnie preferowana jest również postać dawkowania, w której wypełniacz jest wybrany z grupy obejmującej skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokrystaliczną, laktozę i ich mieszaniny.
Również szczególnie preferowana jest postać dawkowania, w której substancja smarna lub środek uwalniający są wybrane z grupy obejmującej fumaran stearylosodowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, talk i bezwodną krzemionkę koloidalną.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania, która jest tabletką.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania w której farmaceutyczne substancje pomocnicze zawierają przynajmniej jeden wypełniacz i przynajmniej jedną substancję smarną lub środek uwalniający.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania, która zawiera roflumilast 0,125 mg monowodzian laktozy 49,660 mg skrobię kukurydzianą 13,390 mg
Poliwidon K90 1,300 mg stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg.
PL 226 401 B1
Również szczególnie preferowana jest postać dawkowania, która zawiera roflumilast 0,250 mg monowodzian laktozy 49,660 mg skrobię kukurydzianą 13,390 mg
Poliwidon K90 1,300 mg stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg.
Również szczególnie preferowana jest postać dawkowania, która zawiera roflumilast 0,500 mg monowodzian laktozy 49,660 mg skrobię kukurydzianą 13,390 mg
Poliwidon K90 1,300 mg stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg.
Preferowana jest postać dawkowania, która zawiera roztwór stały inhibitora PDE 4 w substancji wiążącej - poliwinylopirolidonie jako nośniku.
Szczególnie preferowana jest postać dawkowania, w której roztwór stały to roztwór stały o strukturze amorficznej, w którym inhibitor PDE 4 jest w postaci dyspersji cząsteczkowej w materiale nośnika.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania postaci dawkowania obejmujący etapy:
a) otrzymanie mieszaniny inhibitora PDE 4 o wzorze I i farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
b) granulowanie mieszaniny otrzymanej w etapie a) z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, oraz
c) suszenie granulek, oraz
d) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
e) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz
f) prasowanie w tabletkarce.
Preferowany jest sposób, który dodatkowo obejmuje suszenie granulek i ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, mieszanie ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
Preferowany jest sposób, który dodatkowo obejmuje przetwarzanie mokrych preparatów otrzymanych w wyniku granulacji do peletek.
Preferowany jest również sposób, w którym granulacja odbywa się w granulatorze ze złożem fluidalnym w odpowiednich warunkach.
Preferowany jest sposób, w którym w etapie a) inhibitor PDE 4 jest domieszany z innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi poprzez rozcieranie na proszek z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.
Szczególnie preferowany jest sposób, w którym rozcieranie na proszek realizuje się poprzez mielenie inhibitora PDE 4 z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.
Również szczególnie preferowany jest sposób, w którym farmaceutyczną substancję pomocniczą stanowi wypełniacz.
Również preferowany jest sposób, który obejmuje granulację mieszaniny a) inhibitora PDE 4 o wzorze I, lub produktu uzyskanego w wyniku rozcierania na proszek inhibitora PDE 4 o wzorze I ze skrobią kukurydzianą, b) skrobi kukurydzianej oraz c) monowodzianu laktozy z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, suszenie granulek, mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
Preferowany jest sposób, który obejmuje granulację mieszaniny a) inhibitora PDE 4 o wzorze I produktu uzyskanego w wyniku rozcierania na proszek inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego ze skrobią kukurydzianą, b) skrobi kukurydzianej c) celulozy mikrokrystalicznej i d) karboksymetyloskrobi sodowej z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, suszenie granulek, mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
Preferowany jest sposób wytwarzania postaci dawkowania, który obejmuje etapy:
a) otrzymanie mieszaniny farmaceutycznych substancji pomocniczych,
b) granulowanie mieszaniny otrzymanej w etapie a) z zawiesiną inhibitora PDE 4 o wzorze I w wodnym roztworze poliwinylopirolidonu, oraz
c) suszenie granulek, oraz
d) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
e) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz
f) prasowanie w tabletkarce.
PL 226 401 B1
Szczególnie preferowany jest sposób, który obejmuje granulację mieszaniny skrobi kukurydzianej i monowodzianu laktozy z zawiesiną inhibitora PDE 4 o wzorze I w wodnym roztworze poliwinylopirolidonu, suszenie granulek, mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
Preferowany jest również sposób, który obejmuje wytwarzanie stałego roztworu poliwinylopirolidonu i inhibitora PDE 4 o wzorze I.
Szczególnie preferowany jest sposób, w którym roztwór stały to roztwór stały o strukturze amorficznej, przy czym inhibitor PDE 4 o wzorze I jest w postaci dyspersji cząsteczkowej w poliwinylopirolidonie.
Szczególnie preferowany jest sposób, w którym roztwór stały jest wytwarzany metodą rozpuszczalnikową, w której poliwinylopirolidon, inhibitor PDE 4 i, gdzie stosowne, inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, są rozpuszczane w odpowiednim rozpuszczalniku, rozpuszczalnik jest kolejno usuwany przez suszenie rozpyłowe, tradycyjne suszenie, suszenie próżniowe lub liofilizację.
Szczególnie preferowany jest sposób, w którym roztwór stały jest wytwarzany metodą mieszania, w której inhibitor PDE 4 i, gdzie odpowiednie inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, są energicznie mieszane razem z poliwinylopirolidonem.
Preferowany jest również sposób wytwarzania postaci dawkowania, który obejmuje etapy: a) otrzymanie preparatu substancji aktywnej w postaci roztworu stałego inhibitora PDE 4 o wzorze I w poliwinylopirolidonie
b) utworzenie mieszaniny preparatu substancji czynnej i farmaceutycznych substancji pomocniczych oraz
c) granulowanie mieszaniny otrzymanej w etapie b) z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, oraz
d) suszenie granulek, oraz
e) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
f) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz
g) prasowanie w tabletkarce.
Szczególnie preferowany jest sposób, w którym wytwarza się postać dawkowania w formie tabletki, w którym granulki otrzymane w etapie c) są suszone, mieszane z substancjami smarnymi lub środkami uwalniającymi i prasowane w tabletkarce.
Szczególnie preferowany jest sposób, w którym wytwarza się postać dawkowania w formie peletek, w którym mokre granulki otrzymane w etapie c) są poddawane procesowi wytłaczania /sferonizacji z uzyskaniem odpowiednich peletek.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania postaci dawkowania do leczenia lub profilaktyki chorób, które można leczyć lub którym można zapobiegać inhibitorami PDE 4.
Preferowane jest zastosowanie, w którym choroba jest wybrana z grupy obejmującej astmę i obturacyjna chorobę dróg oddechowych.
Szczególnie preferowane jest zastosowanie, w którym chorobą jest przewlekła obturacyjna choroba płuc.
Odpowiednimi solami dla związków o wzorze I, zależnie od podstawienia, są wszystkie sole addycyjne, ale, w szczególności, wszystkie sole z zasadami. Szczególną uwagę należy zwrócić na farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów nieorganicznych i organicznych oraz zasad normalnie stosowanych w technologii farmaceutycznej. Farmakologicznie niedopuszczalne sole, które mogą na przykład stanowić produkty wyjściowe do wytwarzania związków według wynalazku na skalę przemysłową, przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalne sole w procesach dobrze znanych specjalistom. Odpowiednie sole, z jednej strony stanowią rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, takimi, jak na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, które to kwasy stosuje się do otrzymywania soli w ilościach równomolowych lub nierównomolowych - w zależności od tego, czy kwas jest jednoprotonowy czy wieloprotonowy oraz w zależności od pożądanej soli.
Z drugiej strony, szczególnie odpowiednie są również sole z zasadami. Przykłady soli zasadowych, jakie można wymienić, stanowią sole litu, sodu, potasu wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amonu,
PL 226 401 B1 megluminy i guanidyny, przy czym do otrzymywania soli stosuje się zasady w ilościach równomolowych lub nierównomolowych.
Inhibitorem PDE 4 o słabej rozpuszczalności szczególnie jest inhibitor PDE 4 posiadający rozpuszczalność w wodzie mniejszą lub równą 100 mg/l, zwłaszcza rozpuszczalność w wodzie mniejszą lub równą 1 mg/l, w temperaturze 15 do 25°C, zwłaszcza w temp. 21°C. Szczególnie korzystnie związkiem tym jest związek o wzorze I.
Wyżej wymienione związki o wzorze I i zastosowanie tych związków jako inhibitorów fosfodiesterazy (PDE) 4 jest opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 95/01338.
Dalszymi odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, które mogą być stosowane w postaci dawkowania według wynalazku, są substancje obojętne takie, jak wypełniacze, dodatkowe substancje wiążące, substancje rozsadzające tabletki lub substancje poślizgowe oraz czynniki uwalniające. Innymi odpowiednimi substancjami pomocniczymi, jakie mogą występować w postaci farmaceutycznej według wynalazku, są, na przykład, substancje poprawiające smak (takie, jak na przykład smakowe i słodzące), substancje buforujące, konserwujące, koloryzujące (takie, jak na przykład żółty lub czerwony tlenek żelaza) i emulgatory.
Substancje smakowe zazwyczaj dodaje się w ilości od 0,05 do 1% wagowych. Innymi substancjami smakowymi są na przykład kwasy, takie jak kwas cytrynowy, słodziki takie, jak sacharyna, aspartam, cyklaminian sodu lub maltol, które dodaje się do uzyskania zadowalającego rezultatu.
Poliwinylopirolidonem (PVP) stosowanym zgodnie z wynalazkiem jest w szczególności PVP rozpuszczalny w wodzie o średniej masie cząsteczkowej powyżej 2000, zwłaszcza powyżej 20000. Przykłady, jakie można wymienić stanowią Kollidon 12 PF (masa cząsteczkowa 2000-3000), Kollidon 17 PF (masa cząsteczkowa 7000-11000), korzystnie Kollidon 25 (masa cząsteczkowa 28000-34000). Również korzystnie Kollidon 30 (masa cząsteczkowa 44000-54000), oraz korzystnie Kollidon 90 F (masa cząsteczkowa 1000000-1500000). Jako korzystne można wymienić PVP o wyższych masach cząsteczkowych, takie jak na przykład Kollidon 25, Kollidon 30 i Kollidon 90 F.
W razie konieczności możliwe jest zastosowanie oprócz PVP innych substancji wiążących, takich jak poli(octan winylu) (np. Kollidon® VA 64), żelatyna, roztwór kleisty skrobi kukurydzianej, wstępnie spęczniona skrobia (Starch 1500), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) lub hydroksypropyloceluloza (L-HPC).
Przydatnymi korzystnymi wypełniaczami zgodnie z wynalazkiem są wypełniacze takie, jak węglan wapnia (np. MagGran® CC lub Destab® 95) i węglan sodu, alkohole cukrowe takie, jak mannitol (np. Perlitol® lub Parteck® M), sorbitol (np. Karion®), ksylitol lub maltitol, skrobie takie, jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i skrobia pszenna, celuloza mikrokrystaliczna, cukry takie, jak glukoza, laktoza (np. laktoza jednowodna), lewuloza, sacharoza i dekstroza. W razie potrzeby możliwe jest również stosowanie ich mieszanin. Jako korzystne można wymienić skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokrystaliczną i laktozę, oraz ich mieszaniny.
Jako przykłady odpowiednich substancji poślizgowych lub czynników uwalniających można korzystnie wymienić te wybrane z grupy obejmującej stearylofumaran sodu, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, talk i bezwodną krzemionkę koloidalną (Aerosil).
Substancjami rozsadzającymi mogą być w szczególności, nierozpuszczalny poliwinylopirolidon (nierozpuszczalny PVP, krospowidon), sól sodowa karboksymetyloskrobi (= glikolan sodowy skrobi) lub sól sodowa karboksymetylocelulozy, kwas alginowy i skrobie mogące pełnić funkcję rozsadzającą (np. Starch 1500).
Udział (w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną) inhibitora PDE 4 w postaci dawkowania zazwyczaj wynosi, w zależności od rodzaju inhibitora PDE 4, od 0,01 do 50% wagowych. Udział inhibitora PDE 4 zwłaszcza wynosi 20% wagowych.
Udział (w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną) substancji wiążącej (PVP, i w razie potrzeby, innych substancji wiążących) w postaci dawkowania może zgodnie z wynalazkiem korzystnie wynosić od 0,5 do 20% wagowych.
Udział PVP w postaci dawkowania korzystnie wynosi od 1 do 5% wagowych, szczególnie korzystnie 2 do 3% wagowych.
Udział (w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną) wypełniacza w tabletce według wynalazku korzystnie wynosi od 40 do 99% wagowych.
Udział wypełniacza zwłaszcza wynosi od 60 do 97% wagowych.
Udział (w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną) substancji rozsadzającej w natychmiast rozpadającej się tabletce może zazwyczaj wynosić do 35% wagowych.
PL 226 401 B1
Zwłaszcza udział substancji rozsadzającej wynosi od 2 do 20% wagowych. Szczególnie udział substancji rozsadzającej wynosi od 5 do 10% wagowych.
Udział (w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną) substancji poślizgowej lub czynnika uwalniającego w szybko rozpadającej się tabletce zazwyczaj wynosi od 0,1 do 5% wagowych. Szczególnie udział substancji poślizgowej lub czynnika uwalniającego wynosi od 0,3 do 3% wagowych. Zwłaszcza udział substancji smarującej lub czynnika uwalniającego wynosi od 0,5 do 2% wagowych.
W korzystnym wykonaniu wynalazku postać dawkowania stanowi tabletka. W przypadku tabletki korzystne jest, jeśli oprócz inhibitora PDE 4 i PVP, jako dalsze substancje pomocnicze zawiera ona co najmniej jeden wypełniacz i co najmniej jedną substancję poślizgową lub czynnik uwalniający.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku można wytwarzać w znany specjalistom sposób wytwarzania tabletek i peletek.
W jednym wariancie realizacji wynalazku postać farmaceutyczną według wynalazku wytwarza się otrzymując stały roztwór inhibitora PDE 4 w substancji wiążącej - PVP - jako nośniku. Można to zrealizować na przykład metodą rozpuszczalnikową, w której PVP, inhibitor PDE 4 i, w razie potrzeby, inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie ponownie usuwa się rozpuszczalnik przez suszenie rozpyłowe, zwykłe suszenie, suszenie próżniowe lub liofilizację. Nieoczekiwanie stwierdzono, że stały roztwór można otrzymać również metodą mieszania, w której inhibitor PDE 4 i, w razie potrzeby, inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, miesza się energicznie z PVP.
Wynalazek dotyczy ponadto stałego roztworu inhibitora PDE 4 w substancji wiążącej - PVP - jako nośniku. Przez stały roztwór inhibitora PDE 4 w substancji wiążącej - PVP - jako nośniku rozumie się, zgodnie z wynalazkiem, stały roztwór o amorficznej strukturze, w którym inhibitor PDE 4 występuje w formie rozproszenia molekularnego w materiale nośnika.
W przypadku dalszego przetwarzania stałego roztworu w tabletki lub peletki, stały roztwór można poddawać dalszym procesom analogicznie jak substancję aktywną razem z wypełniaczem, substancją wiążącą, rozsadzającą i poślizgową, w procesach wytwarzania podobnych do znanych specjalistom, prowadzących do uzyskania doustnych postaci dawkowania według wynalazku.
Zatem, wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania postaci dawkowania w formie tabletek lub peletek do podawania doustnie inhibitora PDE 4, obejmującego etapy: (a) otrzymania preparatu składnika aktywnego w postaci stałego roztworu inhibitora PDE 4 w PVP, (b) utworzenia mieszaniny preparatu składnika aktywnego i farmaceutycznych substancji pomocniczych, i (c) granulowania mieszaniny otrzymanej w etapie (b) z wodnym roztworem PVP, oraz (d) suszenie granulek, oraz (e) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz (f) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz (g) prasowanie w tabletkarce.
W przypadku postaci dawkowania według wynalazku w formie tabletek, granulat otrzymany w etapie (c) można, po wysuszeniu i zmieszaniu z substancją smarującą lub czynnikiem uwalniającym, prasować na prasie tabletkarskiej. W przypadku postaci dawkowania według wynalazku w formie peletek, wilgotny granulat otrzymany w etapie (c) można poddawać procesowi wytłaczania/sferonizacji w celu uzyskania odpowiednich peletek. Alternatywnie, dyspersje/zawiesiny preparatu składnika aktywnego można nanosić w postaci stałego roztworu inhibitora PDE 4 w PVP w odpowiednim rozpuszczalniku, na nośniki typu peletek (np. drobne kuleczki (ang. nonpareils) lub peletki zawierające HPMC).
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku postaci dawkowania według wynalazku wytwarza się przez granulację mieszaniny składnika aktywnego i farmaceutycznych substancji pomocniczych wodnym roztworem PVP, suszenie granulatu i, w razie potrzeby, wymieszanie z pozostałymi substancjami pomocniczymi. Wilgotne preparaty otrzymane w wyniku granulacji można poddawać dalszemu przetwarzaniu, w celu uzyskania peletek, a następnie napełniać nimi kapsułki. Wysuszony granulat można, w razie potrzeby, wraz z domieszką pozostałych farmaceutycznych substancji pomocniczych, po wymieszaniu z czynnikiem uwalniającym prasować z użyciem prasy tabletkarskiej. Granulację korzystnie prowadzi się w granulatorze ze złożem fluidalnym w odpowiednich warunkach. Ponadto możliwe jest, w razie potrzeby, zmieszanie składnika aktywnego z innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi w postaci roztartego proszku z farmaceutyczną substancją pomocniczą (zwłaszcza wypełniaczem). Zwłaszcza, gdy zawartość substancji aktywnej w postaci dawkowania jest mniejsza niż 5% wagowych. Taki roztarty proszek można normalnie uzyskać korzystnie przez mielenie składnika aktywnego z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi (szczególnie korzystnie wypełniaczem).
PL 226 401 B1
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania postaci dawkowania w formie tabletek lub peletek do podawania doustnie inhibitora PDE 4, obejmującego etapy:
(a) otrzymania mieszaniny składnika aktywnego i farmaceutycznych substancji pomocniczych, (b) granulowania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) z wodnym roztworem PVP.
Postaci dawkowania według wynalazku szczególnie korzystnie wytwarza się przez granulację mieszaniny:
(a) inhibitora PDE 4 lub roztartego proszku inhibitora PDE 4 ze skrobią kukurydzianą, (b) skrobi kukurydzianej oraz (c) monohydratu laktozy, z wodnym roztworem PVP, suszenie granulatu, wymieszanie granulatu z czynnikiem uwalniającym i prasowanie z użyciem prasy tabletkarskiej. Szczególnie inhibitorem PDE 4 jest roflumilast, jego sole, N-tlenek pirydyny i jego sole.
Alternatywnie, postaci dawkowania według wynalazku szczególnie korzystnie wytwarza się przez granulację mieszaniny:
(a) roztartego proszku inhibitora PDE 4 o wzorze I ze skrobią kukurydzianą, (b) skrobi kukurydzianej, (c) celulozy mikrokrystalicznej oraz (d) soli sodowej karboksymetyloskrobi, z wodnym roztworem PVP, suszenie granulatu, wymieszanie granulatu z czynnikiem uwalniającym i prasowanie na prasie tabletkarskiej. Szczególnie inhibitorem PDE 4 jest roflumilast, jego sole, N-tlenek pirydyny i jego sole.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji wynalazku postaci dawkowania według wynalazku wytwarza się przez granulację mieszaniny farmaceutycznych substancji pomocniczych z zawiesiną substancji aktywnej w wodnym roztworze PVP, suszenie granulatu i, w razie potrzeby, wymieszanie z dalszymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi. Preparaty otrzymane w ten sposób można, po wymieszaniu z czynnikiem uwalniającym, prasować z użyciem prasy tabletkarskiej. Granulację prowadzi się zwłaszcza w granulatorze ze złożem fluidalnym w odpowiednich warunkach.
Zatem, wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania postaci dawkowania w formie tabletek lub peletek do podawania doustnie inhibitora PDE 4, obejmującego etapy:
(a) otrzymania mieszaniny farmaceutycznych substancji pomocniczych oraz (b) granulowania mieszaniny otrzymanej w etapie (a) zawiesiną substancji aktywnej w wodnym roztworze PVP, (c) suszenie granulek, oraz (d) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz (e) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz (f) prasowanie w tabletkarce.
Postaci dawkowania według wynalazku szczególnie korzystnie stanowią te otrzymane w procesie granulacji mieszaniny skrobi kukurydzianej i monohydratu laktozy z zawiesiną inhibitora PDE 4 w wodnym roztworze PVP, suszenia granulatu, wymieszania granulatu z czynnikiem uwalniającym i prasowania z użyciem prasy tabletkarskiej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że postaci dawkowania według wynalazku otrzymane z użyciem mieszanin fizycznych lub roztartych proszków inhibitora PDE 4 z wypełniaczem (np. przez mielenie, energiczne mieszanie lub ekstruzję), a następnie granulowanie wodnym roztworem PVP, lub otrzymane z użyciem zawiesin granulujących inhibitorów PDE 4 w wodnych roztworach PVP, mają zbliżone korzystne własności pod względem biodostępności inhibitora PDE 4, jak postaci uzyskane przez otrzymanie najpierw stałych roztworów PVP i inhibitora PDE 4. To sugeruje, że wytwarzaniu postaci farmaceutycznych według wynalazku opartych na mieszaninach fizycznych lub roztartych proszkach inhibitora PDE 4 z wypełniaczem z następną granulacją wodnymi roztworami PVP, lub w których stosuje się zawiesinę granulującą inhibitorów PDE 4 w wodnych roztworach PVP, towarzyszy nieoczekiwanie występowanie oddziaływań pomiędzy PVP a inhibitorem PDE 4 podobnych, jak występujące w stałych roztworach PVP i inhibitora PDE 4. Przy wytwarzaniu postaci dawkowania według wynalazku jest również możliwe wykorzystanie bardziej skomplikowanego technicznie wariantu wytwarzania stałych roztworów metodą rozpuszczalnikową.
PL 226 401 B1
Opis rysunku
Fig. 1 przedstawia zmiany średniego stężenia roflumilastu w osoczu po podaniu doustnym 0,5 mg (2 tabletki, każda o zawartości 0,25 mg) substancji, z postaci dawkowania według wynalazku w porównaniu z postaciami nie zawierającymi PVP.
Wytwarzanie tabletek i preparaty według wynalazku przykładowo opisano poniżej. Następujące przykłady objaśniają wynalazek bardziej szczegółowo, nie ograniczając jego zakresu.
Przykłady
Wytwarzanie tabletek według wynalazku
Przykład A
Masy w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,1 mg roflumilastu
1. Roflumilast (mikronizowany) 0,100 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg
4. Poliwidon K90 1,300 mg
5. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 65,100 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3) i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (5), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,1 mg.
Przykład B
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,125 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,125 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg
4. Poliwidon K90 1,300 mg
5. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 65,125 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym.
Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (5), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,125 mg.
Przykład C
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,25 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,250 mg
2. Monohydrat laktozy 33,900 mg
3. Skrobia kukurydziana 2,500 mg
4. Poliwidon K90 2,250 mg
5. Sól sodowa karboksymetyloskrobi (typ A) 20,000 mg
6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 59,500 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2), (5) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (6), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 59,5 mg.
Przykład D
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,25 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,25 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg
4. Poliwidon K90 1,300 mg
5. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 65,250 mg
PL 226 401 B1
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (5), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,250 mg.
Przykład E
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,5 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,500 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg
4. Poliwidon K90 1,300 mg
5. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 65,500 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (5), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,500 mg.
Przykład F
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,5 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,500 mg
2. Monohydrat laktozy 99,320 mg
3. Skrobia kukurydziana 26,780 mg
4. Poliwidon K90 2,600 mg
5. Stearynian magnezu (roślinny) 1,300 mg
Suma: 130,500 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (5), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 130,500 mg.
Przykład G
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 2,5 mg roflumilastu
1. Roflumilast 2,500 mg
2. Monohydrat laktozy 33,900 mg
3. Skrobia kukurydziana 2,500 mg
4. Poliwidon K90 2,250 mg
5. Sól sodowa karboksymetyloskrobi (typ A) 20,000 mg
6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,600 mg
Suma: 61,750 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2), (5) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (6), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 61,75 mg.
Przykład H
Wytwarzanie tabletek zawierających 0,1 mg roflumilastu jako składnika aktywnego (masa na partię 70000 tabletek)
1. Roflumilast (mikronizowany) 7,000 g
2. Monohydrat laktozy 3476,200 g
3. Skrobia kukurydziana 937,300 g
4. Poliwidon K90 91,000 g
5. Stearynian magnezu (roślinny) 45,500 g
6. Suma: 4557,000 g
Otrzymywanie: (1) miesza się z 70 g (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem
PL 226 401 B1
1.
2.
3.
4.
5.
Roflumilast (mikronizowany) Monohydrat laktozy Skrobia kukurydziana Poliwidon K90
Stearynian magnezu (roślinny) Suma:
fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej (ciśnienie spryskiwania: 3 bar, temperatura produktu: 28-33°C, szybkość przepływu powietrza przez 1/3 część czasu spryskiwania: 100 m3/h; szybkość przepływu powietrza w dalszej części procesu spryskiwania: 150 m3/h; temperatura powietrza wlotowego: 40-70°C, szybkość spryskiwania: 30-40 g/min). Po zakończeniu spryskiwania prowadzi się suszenie, aż produkt osiągnie temperaturę 34°C. Granulat przesiewa się przez sito ze stali nierdzewnej o wielkości oczka 0,8 mm i mierzy powierzchniową wilgotność względną, doprowadzając ją do wartości w przedziale 20-50%. Do granulatu dodaje się (5) i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,1 mg.
Przykład I
Wytwarzanie tabletek zawierających 0,25 mg roflumilastu jako składnika aktywnego (masa na szarżę 70 000 tabletek)
35,000 g
3476,200 g
937,300 g
91,000 g
45,500 g 4585,000 g
Otrzymywanie: 19,25 g (1) miesza się z 192,5 g (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) w wodzie oczyszczonej (ciśnienie spryskiwania: 3 bar, temperatura produktu: 28-33°C, szybkość przepływu powietrza przez 1/3 3 część czasu spryskiwania: 100 m3/h; szybkość przepływu powietrza w dalszej części procesu spryski3 wania: 150 m3/h; temperatura powietrza wlotowego: 40-70°C, szybkość spryskiwania: 30-40 g/min). Po zakończeniu spryskiwania prowadzi się suszenie, aż produkt osiągnie temperaturę 34°C. Granulat przesiewa się przez sito ze stali nierdzewnej o wielkości oczka 0,8 mm i mierzy powierzchniową wilgotność względną, doprowadzając ją do wartości w przedziale 20-50%. Do granulatu dodaje się (5) i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,5 mg.
Przykład J
Wytwarzanie tabletek zawierających 0,1 mg roflumilastu jako składnika aktywnego (masa na partię 70000 tabletek)
7,000 g
3476,200 g
937,300 g 91,000 g
45,500 g 4557,000 g
Otrzymywanie: (1) miesza się do uzyskania homogenicznej zawiesiny w roztworze granulującym (4) w wodzie oczyszczonej. (2) i (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i granuluje zawiesiną granulującą opisaną powyżej, a następnie suszy. Do granulatu dodaje się (5) i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,1 mg.
Przykład K
Wytwarzanie tabletek zawierających 0,25 mg roflumilastu jako składnika aktywnego (masa na szarżę 70 000 tabletek)
35,000 g
3476,200 g
937,300 g
91,000 g
45,500 g 4585,000 g
Otrzymywanie: (1) miesza się w roztworze granulującym (4) w wodzie oczyszczonej do uzyskania homogenicznej zawiesiny. (2) i (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i granuluje zawiesiną granulującą opisaną powyżej, a następnie suszy. Do granulatu dodaje się (5) i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,25 mg.
1.
2.
3.
4.
5.
Roflumilast (mikronizowany) Monohydrat laktozy Skrobia kukurydziana Poliwidon K90
Stearynian magnezu (roślinny) Suma:
1.
2.
3.
4.
5.
Roflumilast (mikronizowany) Monohydrat laktozy Skrobia kukurydziana Poliwidon K90
Stearynian magnezu (roślinny) Suma:
PL 226 401 B1
Przykład L
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,25 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,25 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia ziemniaczana 10,000 mg
4. Skrobia kukurydziana 3,590 mg
5. PVP 25 1,500 mg
6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 65,650 mg
Otrzymywanie: wytwarza się zawiesinę (4) w wodzie i dysperguje w niej (1) do uzyskania jednorodnej zawiesiny. (5) rozpuszcza się w wodzie i dodaje do zawiesiny. Zawiesinę granuluje się z (2) i (3) w granulatorze ze złożem fluidalnym w odpowiednich warunkach. Do powyższej mieszaniny dodaje się (6) i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,650 mg.
Przykład M
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,25 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,250 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg
4. Poliwidon K90 1,300 mg
5. Żelatyna 1,300 mg
6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg
Suma: 65,550 mg
Otrzymywanie: (1) miesza się z częścią (3), i wytwarza roztarty proszek w młynie planetarnym. Roztarty proszek razem z (2) i pozostałą ilością (3) umieszcza się w zbiorniku granulatora ze złożem fluidalnym i spryskuje 5%-owym roztworem granulującym (4) i (5) w wodzie oczyszczonej, a następnie suszy w odpowiednich warunkach. Do granulatu dodaje się (6), i mieszaninę otrzymaną po wymieszaniu prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 65,550 mg.
Przykład M1
Preparat do stosowania w pediatrii
Masa w przeliczeniu na masę tabletki zawierającej 0,125 mg roflumilastu
1. Roflumilast 0,125 mg
2. Monohydrat laktozy 49,660 mg
3. Skrobia kukurydziana 13,390 mg
4. Poliwidon K90 1,300 mg
5. Mannit 32,238 mg
6. Substancja smakowa (Tutti Frutti) 0,329 mg
7. PVP (nierozpuszczalny) 12,895 mg
8. Stearynian magnezu (roślinny) 1,649 mg
Suma: 111,586 mg
Preparat otrzymuje się w sposób opisany powyżej.
Badania fizyczne i testy porównawcze z postaciami dawkowania bez użycia PVP jako środka wiążącego.
Przykład N
Czas rozpadu i uwalnianie składnika aktywnego oznaczano dla postaci dawkowania odpowiadającej przykładowi D.
Czas rozpadu: czas rozpadu oznaczano stosując tester rozpadu w metodzie opisanej w European Farmacopoeia.
Wynik: 7,08 minut.
Uwalnianie składnika aktywnego: uwalnianie składnika aktywnego oznaczano zgodnie z opisem w US Farmacopeia (USP KSKSV; aparat 2).
Wynik: 78% składnika aktywnego jest uwalniane po 15 minutach, a uwalnianie ilościowe obserwuje się po 60 minutach.
Przykład O
Wytwarzanie postaci dawkowania zawierającej roflumilast bez użycia PVP:
Masa w przeliczeniu na tabletkę zawierającą 0,25 mg roflumilastu
PL 226 401 B1
1. Roflumilast 0,250 mg
2. Monohydrat laktozy 70,300 mg
3. Skrobia ziemniaczana 19,475 mg
4. Skrobia kukurydziana 3,563 mg
5. Sól sodowa karboksymetyloskrobi (typ A) 1,900 mg
6. Stearynian magnezu (roślinny) 0,950 mg
Suma: 96,438 mg
Otrzymywanie: wytwarza się zawiesinę z (4) w wodzie i dysperguje w niej (1) do uzyskania jednorodnej zawiesiny. (5) rozpuszcza się w wodzie i dodaje do zawiesiny. (2) i (3) granuluje się zawiesiną granulującą w granulatorze ze złożem fluidyzacyjnym w odpowiednich warunkach. Do powyższej mieszaniny dodaje się (6) i otrzymaną po wymieszaniu mieszaninę prasuje się na prasie tabletkarskiej w tabletki o średniej masie 96,438 mg.
Badania porównawcze
Program: 24 pacjentów, zmiana co 3 cykle, randomizowane; dawka w każdym przypadku 0,5 mg (2 tabletki, każda po 0,25 mg roflumilastu). Stężenia roflumilastu w osoczu po podaniu doustnym 0,5 mg roflumilastu (2 tabletki, po 0,25 mg każda) badano dla następujących postaci dawkowania:
Z PVP jako środkiem wiążącym:
Tabletka odpowiadająca przykładowi D, określana dalej jako „terapia A”.
Tabletka odpowiadająca przykładowi K, określana dalej jako „terapia B”.
Bez PVP jako środka wiążącego:
Tabletka odpowiadająca przykładowi O, określana dalej jako „terapia C”.
Wyniki przedstawiono na fig. 1. Wyższe stężenia w osoczu obserwowano znacznie częściej po podaniu doustnym postaci dawkowania z PVP jako środkiem wiążącym niż w przypadku postaci dawkowania bez PVP. Zatem, szybkość wchłaniania znacząco wzrosła w przypadku postaci dawkowania według wynalazku.
Zastosowanie przemysłowe
Postaci dawkowania według wynalazku mogą być stosowane do leczenia i zapobiegania wszystkim chorobom uważanym za możliwe do wyleczenia lub zapobiegania przy użyciu inhibitorów PDE 4. Selektywne inhibitory cyklicznej fosfodiesterazy (PDE) (zwłaszcza typu 4) są z jednej strony odpowiednie jako środki lecznicze w chorobach oskrzelowych (do leczenia chorób obturacyjnych dróg oddechowych ze względu na posiadane przez nie działanie rozszerzające, ale także ze względu na działanie zwiększające szybkość oddychania i pobudzenia oddechowego) oraz do eliminowania zaburzeń wzwodu ze względu na ich działanie rozszerzające, zaś z drugiej strony - szczególnie do leczenia zaburzeń, zwłaszcza o charakterze zapalnym, np. dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, ośrodkowego układu nerwowego, jelit, oczu i stawów, którym sprzyjają mediatory takie jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki), pochodne kwasu arachidonowego, takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- i gamma-interferon, czynnik martwicy nowotworowej (TNF) lub wolne rodniki tlenu i proteazy. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą być zatem stosowane w medycynie ludzkiej i zwierzęcej, na przykład do leczenia i zapobiegania następującym chorobom: ostre i przewlekłe (zwłaszcza zapalne i wywoływane przez alergeny) zaburzenia dróg oddechowych o różnej etiologii (zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa, COPD); dermatozy (zwłaszcza o charakterze proliferacyjnym, zapalnym i alergicznym) takie jak, na przykład, łuszczyca (pospolita), wyprysk kontaktowy toksyczny i alergiczny, wyprysk atopowy, wyprysk łojotokowy, liszaj zwyczajny, oparzenie słoneczne, świąd narządów płciowych, łysienie plackowate, przerosty bliznowate, liszaj rumieniowaty przewlekły, pęcherzykowe i rozszerzające się zapalenie skóry, trądzik endogenny i egzogenny, trądzik różowaty i inne proliferacyjne, zapalne i alergiczne choroby skóry; zaburzenia oparte na nadmiernym uwalnianiu TNF leukotrienów, np. zaburzenia typu artretycznego (reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów oraz inne stany zapalne stawów), zaburzenia układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), rodzaje szoku (szok septyczny, szok endotoksyczny, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksycznego i ARDS (zespól ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych) oraz uogólnione choroby zapalne układu żołądkowo-jelitowego (choroba Crohn'a i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); zaburzenia oparte na alergicznych i/lub przewlekłych nietypowych reakcjach immunologicznych w rejonie górnych dróg oddechowych (przestrzeń gardłowa, nos) oraz obszarów sąsiadujących (zatoki nosowe, oczy), takie jak na przykład alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i polipy nosa; ale również zaburzenia sercowe, które można
PL 226 401 B1 leczyć przy użyciu inhibitorów PDE, takie jak na przykład niewydolność serca, lub zaburzenia, które można leczyć ze względu na aktywność inhibitorów PDE rozluźniającą mięśnie, takie jak na przykład zaburzenia erekcji lub kolka nerek i moczowodów związana z kamicą nerkową; lub również zaburzenia OUN takie, jak na przykład depresje lub zaburzenia starcze.
Wynalazek odnosi się ponadto do sposobu leczenia lub profilaktyki ssaków, w tym ludzi, cierpiących z powodu jednej z wyżej wymienionych chorób. Sposób charakteryzuje się podawaniem terapeutycznie skutecznej i farmakologicznie odpowiedniej ilości inhibitora PDE 4 pacjentowi ssakowi, przy czym inhibitor PDE występuje w postaci dawkowania według wynalazku. Chorobę w szczególn ości stanowi astma lub choroba obturacyjna dróg oddechowych, zwłaszcza COPD (przewlekła obturacyjna choroba płuc).
Postaci dawkowania według wynalazku zawierają inhibitor PDE 4 w dawce zazwyczaj stosowanej w leczeniu konkretnej choroby. Gdy dawka składnika aktywnego jest tego samego rzędu wielkości, co zazwyczaj stosowane dawki inhibitorów PDE, można podawać dawkę dzienną w postaci jednej lub kilku jednostek dawkowania. Normalna dawka w leczeniu ogólnoustrojowym (doustnie) wynosi pomiędzy 0,001 mg i 3 mg na kg dziennie. Postaci dawkowania korzystne według wynalazku zawierają od 0,01 mg do 5 mg roflumilastu, korzystnie od 0,05 mg do 2,5 mg szczególnie korzystnie od 0,1 mg do 5 mg roflumilastu na jednostkę dawkowania. Przykłady preparatów farmaceutycznych według wynalazku zawierają 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilastu na jednostkę dawkowania. Normalnie podaje się jedną lub większą liczbę jednostek dawkowania według wynalazku raz dziennie. Jeżeli jest to pożądane, można również podawać jedną lub większą liczbę jednostek dawkowania według wynalazku więcej niż jeden raz dziennie.

Claims (41)

1. Postać dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu, w formie tabletki lub peletki, do podawania doustnego inhibitora PDE 4, znamienna tym, że postać dawkowania zawiera inhibitor PDE 4 w połączeniu z poliwinylopirolidonem jako środkiem wiążącym, oraz jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, gdzie inhibitor PDE 4 to związek wybrany z grupy obejmującej związek o wzorze I w którym
R1 oznacza grupę difluorometoksylową
R2 oznacza grupę cyklopropylometoksylową i
R3 oznacza grupę 3,5-dichloropiryd-4-ylową oraz sole tego związku, jego N-tlenki pirydyny i ich sole.
2. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor PDE 4 stanowi roflumilast - N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid.
3. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor PDE 4 stanowi N-tlenek pirydyny związku o wzorze I.
4. Postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od 0,01 mg do 5 mg roflumilastu, od 0,05 mg do 2,5 mg roflumilastu lub od 0,1 mg do 0,5 mg roflumilastu w jednostce dawkowania.
5. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że udział poliwinylopirolidonu w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną wynosi od 1 do 5%.
6. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że udział poliwinylopirolidonu w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną wynosi od 2 do 3%.
PL 226 401 B1
7. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że poliwinylopirolidon jest wybrany z grupy składającej się z Kollidonu 25 o masie cząsteczkowej od 28 000 do 34 000, Kollidonu 30 o masie cząsteczkowej od 44 000 do 54 000 i Kollidonu 90F o masie cząsteczkowej od 1 000 000 do 1 500 000.
8. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutyczne substancje pomocnicze są wybrane z grupy obejmującej wypełniacze, dodatkowe substancje wiążące, tabletkowe substancje rozsadzające, substancje smarne lub środki uwalniające, substancje smakowe, substancje buforujące, substancje konserwujące, substancje koloryzujące i emulgatory.
9. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że udział substancji wiążącej, poliwinylopirolidonu i, gdzie właściwe, innych substancji wiążących, w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych wynosi od 0,5 do 20%.
10. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest tabletką oraz że udział wypełniacza w postaci dawkowania wyrażony w procentach wagowych w przeliczeniu na końcową postać farmaceutyczną wynosi od 40 do 99%.
11. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że wypełniacz jest wybrany z grupy obejmującej węglan wapnia, węglan sodu, alkohole cukrowe, takie jak mannitol, sorbitol, ksylitol lub maltitol, skrobie takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i skrobia pszenna, celuloza mikrokrystaliczna, sacharydy takie jak glukoza, laktoza, monowodzian laktozy, fruktoza, sacharoza, dekstroza i ich mieszaniny.
12. Postać dawkowania według zastrz. 11, znamienna tym, że wypełniacz jest wybrany z grupy obejmującej skrobię kukurydzianą, celulozę mikrokrystaliczną, laktozę i ich mieszaniny.
13. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że substancja smarna lub środek uwalniający są wybrane z grupy obejmującej fumaran stearylosodowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, talk i bezwodną krzemionkę koloidalną.
14. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest tabletką.
15. Postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że farmaceutyczne substancje pomocnicze zawierają przynajmniej jeden wypełniacz i przynajmniej jedną substancję smarną lub środek uwalniający.
16. Postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera roflumilast 0,125 mg monowodzian laktozy 49,660 mg skrobię kukurydzianą 13,390 mg
Poliwidon K90 1,300 mg stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg.
17. Postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera roflumilast 0,250 mg monowodzian laktozy 49,660 mg skrobię kukurydzianą 13,390 mg
Poliwidon K90 1,300 mg stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg.
18. Postać dawkowania według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera roflumilast 0,500 mg monowodzian laktozy 49,660 mg skrobię kukurydzianą 13,390 mg
Poliwidon K90 1,300 mg stearynian magnezu (roślinny) 0,650 mg.
19. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera roztwór stały inhibitora
PDE 4 w substancji wiążącej - poliwinylopirolidonie jako nośniku.
20. Postać dawkowania według zastrz. 19, znamienna tym, że roztwór stały to roztwór stały o strukturze amorficznej, w którym inhibitor PDE 4 jest w postaci dyspersji cząsteczkowej w materiale nośnika.
21. Sposób wytwarzania postaci dawkowania określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) otrzymanie mieszaniny inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1 i farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
PL 226 401 B1
b) granulowanie mieszaniny otrzymanej w etapie a) z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, oraz
c) suszenie granulek, oraz
d) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
e) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz
f) prasowanie w tabletkarce.
22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje suszenie granulek i ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, mieszanie ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje przetwarzanie mokrych preparatów otrzymanych w wyniku granulacji do peletek.
24. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że granulacja odbywa się w granulatorze ze złożem fluidalnym w odpowiednich warunkach.
25. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że w etapie a) inhibitor PDE 4 jest domieszany z innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi poprzez rozcieranie na proszek z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.
26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że rozcieranie na proszek realizuje się poprzez mielenie inhibitora PDE 4 z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi.
27. Sposób według zastrz. 25 albo 26, znamienny tym, że farmaceutyczną substancję pomocniczą stanowi wypełniacz.
28. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że obejmuje:
granulację mieszaniny:
a) inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1, lub produktu uzyskanego w wyniku rozcierania na proszek inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1 ze skrobią kukurydzianą,
b) skrobi kukurydzianej oraz
c) monowodzianu laktozy z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, suszenie granulek, mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
29. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że obejmuje:
granulację mieszaniny:
a) inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1 produktu uzyskanego w wyniku rozcierania na proszek inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1 ze skrobią kukurydzianą,
b) skrobi kukurydzianej,
c) celulozy mikrokrystalicznej i
d) karboksymetyloskrobi sodowej z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, suszenie granulek, mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
30. Sposób wytwarzania postaci dawkowania określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) otrzymanie mieszaniny farmaceutycznych substancji pomocniczych,
b) granulowanie mieszaniny otrzymanej w etapie a) z zawiesiną inhibitora PDE 4 o wzorze I określonym w zastrz. 1 w wodnym roztworze poliwinylopirolidonu, oraz
c) suszenie granulek, oraz
d) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
e) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz
f) prasowanie w tabletkarce.
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że obejmuje granulację mieszaniny skrobi kukurydzianej i monowodzianu laktozy z zawiesiną inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1 w wodnym roztworze poliwinylopirolidonu, suszenie granulek, mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym i prasowanie w tabletkarce.
32. Sposób wytwarzania postaci dawkowania określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje wytwarzanie stałego roztworu poliwinylopirolidonu i inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1.
PL 226 401 B1
33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że roztwór stały to roztwór stały o strukturze amorficznej, przy czym inhibitor PDE 4 o wzorze I określony w zastrz. 1 jest w postaci dyspersji cząsteczkowej w poliwinylopirolidonie.
34. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że roztwór stały jest wytwarzany metodą rozpuszczalnikową, w której poliwinylpirolidon, inhibitor PDE 4 i, gdzie stosowne, inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, są rozpuszczane w odpowiednim rozpuszczalniku, rozpuszczalnik jest kolejno usuwany przez suszenie rozpyłowe, tradycyjne suszenie, suszenie próżniowe lub liofilizację.
35. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że roztwór stały jest wytwarzany metodą mieszania, w której inhibitor PDE 4 i, gdzie odpowiednie inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, są energicznie mieszane razem z poliwinylopirolidonem.
36. Sposób wytwarzania postaci dawkowania określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) otrzymanie preparatu substancji aktywnej w postaci roztworu stałego inhibitora PDE 4 o wzorze I określonego w zastrz. 1 w poliwinylopirolidonie,
b) utworzenie mieszaniny preparatu substancji czynnej i farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
c) granulowanie mieszaniny otrzymanej w etapie b) z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu, oraz
d) suszenie granulek, oraz
e) ewentualne domieszanie innych farmaceutycznych substancji pomocniczych, oraz
f) mieszanie granulek ze środkiem uwalniającym, oraz
g) prasowanie w tabletkarce.
37. Sposób według zastrz. 36, w którym wytwarza się postać dawkowania w formie tabletki, znamienny tym, że granulki otrzymane w etapie c) są suszone, mieszane z substancjami smarnymi lub środkami uwalniającymi i prasowane w tabletkarce.
38. Sposób według zastrz. 36, w którym wytwarza się postać dawkowania w formie peletek, znamienny tym, że mokre granulki otrzymane w etapie c) są poddawane procesowi wytłaczania/sferonizacji z uzyskaniem odpowiednich peletek.
39. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1 do wytwarzania postaci dawkowania określonej w zastrz. 1 do leczenia lub profilaktyki chorób, które można leczyć lub którym można zapobiegać inhibitorami PDE 4.
40. Zastosowanie według zastrz. 39, znamienne tym, że choroba jest wybrana z grupy obejmującej astmę i obturacyjną chorobę dróg oddechowych.
41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że chorobą jest przewlekła obturacyjna choroba płuc.
PL370595A 2002-02-20 2003-02-19 Doustna postać dawkowania zawierająca inhibitor PDE 4 jako składnik aktywny i poliwinylopirolidon jako substancję pomocniczą PL226401B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02003811 2002-02-20
EP02003811.3 2002-02-20
DE10207160.8 2002-02-20
DE2002107160 DE10207160A1 (de) 2002-02-20 2002-02-20 Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
PCT/EP2003/001650 WO2003070279A1 (en) 2002-02-20 2003-02-19 Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370595A1 PL370595A1 (pl) 2005-05-30
PL226401B1 true PL226401B1 (pl) 2017-07-31

Family

ID=27758398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370595A PL226401B1 (pl) 2002-02-20 2003-02-19 Doustna postać dawkowania zawierająca inhibitor PDE 4 jako składnik aktywny i poliwinylopirolidon jako substancję pomocniczą

Country Status (33)

Country Link
US (11) US7951397B2 (pl)
EP (2) EP1478399B1 (pl)
JP (1) JP4163120B2 (pl)
KR (2) KR101386843B1 (pl)
CN (2) CN102764242B (pl)
AR (1) AR038527A1 (pl)
AT (1) ATE550038T1 (pl)
AU (1) AU2003206924B2 (pl)
BR (1) BR0307739A (pl)
CA (1) CA2475923C (pl)
CY (2) CY1112811T1 (pl)
DK (2) DK2258394T3 (pl)
EA (1) EA008219B1 (pl)
EC (1) ECSP045238A (pl)
ES (2) ES2384378T3 (pl)
GE (1) GEP20074079B (pl)
IL (3) IL162843A0 (pl)
IS (1) IS7410A (pl)
MA (1) MA27100A1 (pl)
ME (1) ME00566A (pl)
MX (1) MXPA04005759A (pl)
MY (1) MY140561A (pl)
NO (1) NO332844B1 (pl)
NZ (1) NZ535197A (pl)
PE (1) PE20030823A1 (pl)
PL (1) PL226401B1 (pl)
PT (2) PT2258394E (pl)
RS (1) RS52548B (pl)
SI (2) SI2258394T1 (pl)
TN (1) TNSN04124A1 (pl)
TW (1) TWI363636B (pl)
UA (1) UA84266C2 (pl)
WO (1) WO2003070279A1 (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
PT1606261E (pt) 2003-03-10 2010-01-11 Nycomed Gmbh Novo processo para a preparação de roflumilast
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
EA012279B1 (ru) 2003-05-22 2009-08-28 Никомед Гмбх Композиция, включающая ингибитор pde4 и ингибитор pde5
DE10350528A1 (de) * 2003-10-29 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ES2245891B1 (es) * 2004-07-09 2006-11-16 Clinmet S.L. "metodo para la obtencion de un excipiente universal para la administracion oral de principios activos farmaceuticos y composiciones de excipientes resultantes del metodo".
DE102004046235A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
NZ561746A (en) * 2005-04-19 2011-09-30 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
EP2359826B1 (en) 2006-07-05 2013-10-30 Takeda GmbH Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
WO2008093221A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical compositions containing pde4 inhibitor for the treatment of inflammatory and allergic disorders
SG179497A1 (en) * 2007-03-29 2012-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition
EP2140861A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-06 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition
EP2186521A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-19 Mergemeier Steffen Compositons for the treatment and prevention of diseases involving bacterial, viral and fungal pathogens and fragments thereof with polyvinylpyrrolidone and/or polyvinylpolypyrrolidone as therapeutically active compound
WO2011115067A1 (ja) 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 抗凝固剤の溶出改善方法
SG184485A1 (en) 2010-10-22 2012-11-29 Daewoo Shipbuilding & Marine Storage container for liquefied natural gas
LT2672957T (lt) 2011-02-07 2017-02-10 Scipharm Sarl Naujoji kompozicija, skirta cistinės fibrozės gydymui
ES2673182T3 (es) 2011-08-10 2018-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Composición farmacéutica que contiene un derivado de diamina
CN102274222B (zh) * 2011-08-18 2013-04-10 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
RS60415B1 (sr) * 2011-12-27 2020-07-31 Amgen (Europe) GmbH Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona
CN103446070B (zh) * 2012-05-31 2016-06-22 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103565806A (zh) * 2012-07-31 2014-02-12 江苏柯菲平医药有限公司 一种罗氟司特口服制剂及其制备方法
WO2014036655A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Mcpharma Biotech Inc. Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch
CN102871976A (zh) * 2012-09-29 2013-01-16 华润赛科药业有限责任公司 一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法
CN102949370B (zh) * 2012-11-27 2018-05-04 贵州信邦制药股份有限公司 一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法
CN103127011B (zh) * 2012-12-27 2014-11-26 深圳万乐药业有限公司 罗氟司特片及其制备方法
CN103330689A (zh) * 2013-03-31 2013-10-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含有罗氟司特的口腔崩解片
AU2014307803A1 (en) 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
WO2015037017A2 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of roflumilast and process for preparation thereof
WO2015132708A1 (en) * 2014-03-07 2015-09-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of roflumilast
WO2016016824A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Fundacio Hospital Universitari Vall D' Hebron-Institut De Recerca Differential diagnosis and therapy selection for rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis
WO2016063906A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 久光製薬株式会社 プロドラッグ
WO2016120746A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Micro Labs Limited A pharmaceutical composition comprising roflumilast
CN106176639A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 四川科伦药物研究院有限公司 一种制备罗氟司特片的方法
RU2659206C2 (ru) * 2016-04-14 2018-06-28 Общество с ограниченной ответственностью "Технофарм" Состав и способ промышленного производства тритурации дигоксина (варианты)
CN106139161A (zh) * 2016-08-12 2016-11-23 合肥久诺医药科技有限公司 一种罗氟司特包合物及其固体制剂
JP7019978B2 (ja) * 2017-06-30 2022-02-16 富士電機株式会社 設備管理システム、設備管理方法およびプログラム
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
US12582809B2 (en) 2018-01-26 2026-03-24 Bt Bidco, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a PDE4 inhibitor
US20220249814A1 (en) 2018-11-19 2022-08-11 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
CN111643470A (zh) * 2020-04-30 2020-09-11 山东希尔康泰药业有限公司 罗氟司特薄膜包衣片制备工艺
WO2022103638A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Cannabinoids in the treatment of autism spectrum disorder
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
US11504332B2 (en) * 2021-03-23 2022-11-22 Vk Research Associates Inc. Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof
EP4586999A1 (en) 2022-09-15 2025-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug
GB202306663D0 (en) 2023-05-05 2023-06-21 Union Therapeutics As Combination therapy

Family Cites Families (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) * 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
ZA81219B (en) 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ196700A (en) * 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
DE3308239A1 (de) 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
GB8415540D0 (en) * 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
JPS61205208A (ja) 1985-03-08 1986-09-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 難溶性医薬品の速溶性製剤
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS61205208U (pl) 1985-06-12 1986-12-24
JPS625966A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
JPH0249720Y2 (pl) 1986-05-08 1990-12-27
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP0266890A1 (en) 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
KR890701585A (ko) * 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
GB8717644D0 (en) * 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
EP0368158A1 (de) 1988-11-07 1990-05-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Imidazopyridine
JPH02270873A (ja) 1989-03-13 1990-11-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾピリジン化合物およびその製造法
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) * 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DK0469013T3 (da) 1989-04-17 1995-10-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Hidtil ukendte arylpyridaziner, fremstilling deraf, anvendelse deraf og lægemidler indeholdende disse
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
KR920701162A (ko) * 1990-03-28 1992-08-11 오츠카 아끼히코 퀴놀린 유도체, 당해 유도체를 함유하는 항궤양제 및 당해 유도체의 제조방법
JP2816227B2 (ja) 1990-03-30 1998-10-27 日清製粉株式会社 抗潰瘍薬
JP2851117B2 (ja) 1990-03-30 1999-01-27 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬
WO1991017164A1 (de) 1990-04-27 1991-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
AU8712191A (en) 1990-10-15 1992-05-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New diazines
JPH06501941A (ja) 1990-10-16 1994-03-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング アリールピリダジノン
US5935978A (en) 1991-01-28 1999-08-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
WO1992012969A1 (en) 1991-01-29 1992-08-06 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Salts of a 4-amino-3-acyl quinoline derivative and their use as inhibitors of gastric acid secretion
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
US5449676A (en) 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
ES2202302T3 (es) 1991-05-28 2004-04-01 Mcneil-Ppc, Inc. Composicion masticable que libera un farmaco.
JP3108483B2 (ja) * 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US5534515A (en) * 1991-10-25 1996-07-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrrolopyridazines having gastrointestinal protective effects
US5262171A (en) * 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
GB9126438D0 (en) 1991-12-12 1992-02-12 Smithkline Beecham Intercredit New quinoline derivatives
AU671811B2 (en) 1991-12-18 1996-09-12 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
GB9200607D0 (en) 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
GB9201692D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
WO1993015045A1 (en) 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
JP3523275B2 (ja) 1992-03-26 2004-04-26 東光薬品工業株式会社 貼付剤
JP3634861B2 (ja) 1992-06-15 2005-03-30 セルテック リミテッド 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤としての三置換フェニル誘導体
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CZ14795A3 (en) 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) * 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
AU6646094A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Byk Gulden New pyridinium salts and their use for controlling helicobacter bacteria
DE4314963A1 (de) 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Pyridine und 2-Oxo-1,2-dihydropyridine
US5556863A (en) 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
ES2176252T3 (es) 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
WO1995004551A1 (en) 1993-08-10 1995-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Percutaneously absorbable preparation
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (uk) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
US5559110A (en) * 1994-03-09 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds
SE9401197D0 (sv) 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
ZA954599B (en) 1994-06-07 1996-01-26 Allergan Inc Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions
SK197A3 (en) 1994-07-28 1997-06-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
JPH0959152A (ja) 1995-08-18 1997-03-04 Teisan Seiyaku Kk 硝酸イソソルビド含有貼付剤
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) * 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
JP3031280U (ja) 1996-05-15 1996-11-22 サン トップ コンピューター システムズ コーポレーション 線性ｃｃｄバーコードの読取り装置
EP0952832B1 (en) 1996-05-20 2008-08-27 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
US6262040B1 (en) 1996-09-04 2001-07-17 Pfizer Inc Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF)
CA2271652A1 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (pcms), method of manufacturing and use thereof
DE69835594T2 (de) 1997-02-17 2007-08-16 Altana Pharma Ag Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) * 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
EP0971922B1 (en) 1997-03-24 2004-04-28 ALTANA Pharma AG Tetrahydropyrido compounds
FR2762841B1 (fr) 1997-04-30 1999-07-02 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv
CA2289542A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fused dihydropyrans
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
SE9801526D0 (sv) * 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
HK1039072A1 (zh) * 1998-05-07 2002-04-12 科里克萨有限公司 佐剂组合物及其使用方法
WO1999063929A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
JP4570251B2 (ja) 1998-07-24 2010-10-27 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
JP2002523452A (ja) * 1998-08-26 2002-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 肺疾患の治療方法
AU5970199A (en) 1998-08-31 2000-03-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity
EE04677B1 (et) * 1998-09-23 2006-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahdropridoeetrid, nende kasutamine ja ravim
HK1042896A1 (zh) 1998-09-29 2002-08-30 藤泽药品工业株式会社 吡啶并吡嗪化合物的新的盐及其结晶
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
CA2346350C (en) * 1998-10-05 2008-01-08 Eisai Co., Ltd. Intraoral quickly disintegrating tablets
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
JP2002528548A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング イミダゾナフチリジン
US6417190B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DE19858331A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Tricyclische Stickstoffheterocyclen als PDE IV Inhibitoren
MY121142A (en) 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
PT1161239E (pt) 1999-03-10 2005-02-28 Altana Pharma Ag 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida para o tratamento da esclerose multipla
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
JP2002542248A (ja) 1999-04-17 2002-12-10 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ハロアルコキシイミダゾナフチリジン
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
CA2372850C (en) 1999-05-04 2011-01-18 Ulrich Kilian Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
EA004872B1 (ru) 1999-08-03 2004-08-26 ЛИЛЛИ АЙКОС эЛ-эЛ-Си β-КАРБОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
EP1212089B1 (en) * 1999-08-21 2006-03-22 ALTANA Pharma AG Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
EP1158416A4 (en) 1999-10-25 2007-12-05 Sony Corp PROCESS FOR MANAGING CONTENT DATA
US7076437B1 (en) 1999-10-29 2006-07-11 Victor Levy Process for consumer-directed diagnostic and health care information
CA2389293A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor
US6985188B1 (en) 1999-11-30 2006-01-10 Thomson Licensing Video decoding and channel acquisition system
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6348602B1 (en) * 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EE200200426A (et) 2000-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasulikud pürimidiinkarboksamiidid
US6379682B1 (en) * 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) * 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
JP2004502643A (ja) * 2000-02-16 2004-01-29 ユニバーシティ・オブ・ネブラスカ・メディカル・センター 線維症性疾患の治療法および治療用組成物
RU2251405C2 (ru) * 2000-03-27 2005-05-10 Шотт Глас Композиции для косметических препаратов, средств личной гигиены, компонентов очищающего действия, пищевых добавок, способы их получения и применения
GB0011802D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Smithkline Beecham Method for enhancing cognitive function
AU2001261962B2 (en) 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
AU2002227123A1 (en) 2000-11-07 2002-05-21 Merck And Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
KR20030059318A (ko) 2000-12-07 2003-07-07 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
CN100536844C (zh) 2000-12-07 2009-09-09 尼科梅德有限责任公司 包含酸不稳定活性成分的糊剂形式的药物制剂
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
KR20030072555A (ko) 2000-12-07 2003-09-15 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 신속 붕해 정제
NZ527585A (en) 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
ATE391496T1 (de) 2001-03-05 2008-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
WO2002096423A2 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
RU2299066C2 (ru) 2001-06-27 2007-05-20 Пробиодруг Аг Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv и их применение в качестве противораковых агентов
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) * 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1505972A2 (en) 2002-05-16 2005-02-16 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
US20030215498A1 (en) 2002-05-17 2003-11-20 Harland Ronald S. Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds
ME00565A (en) 2002-05-28 2011-12-20 Topically applicable pharmaceutical preparation
US20030235631A1 (en) 2002-06-17 2003-12-25 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
US20040058950A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20040219142A1 (en) * 2002-07-19 2004-11-04 Abbott Laboratories S.A. Treatment of skin and nail disorders using TNFalpha inhibitors
US20030018071A1 (en) * 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
CA2494613C (en) 2002-08-10 2011-06-28 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
CA2495827C (en) 2002-08-29 2012-05-08 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
BR0314036A (pt) 2002-09-04 2005-07-12 Ranbaxy Lab Ltd Apresentações farmacêuticas com mascaramento de sabor e processo para sua preparação
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
PL216752B1 (pl) * 2002-11-27 2014-05-30 Nycomed Gmbh Środek leczniczy do zapobiegania objawom lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi i zastosowanie
MXPA05005438A (es) * 2002-11-27 2005-08-03 Altana Pharma Ag Combinacion sinergica que comprende roflumilast y (r, r) -formoterol.
AU2003302881A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
CA2514570C (en) 2003-01-30 2011-09-06 Ethypharm Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles
PT1606261E (pt) 2003-03-10 2010-01-11 Nycomed Gmbh Novo processo para a preparação de roflumilast
DK1610787T3 (da) * 2003-03-28 2008-06-02 Nycomed Gmbh Synergistisk kombination der omfatter roflumilast og et antikolinergt middel der er valgt blandt tiotropiumsalte til behandling af respiratoriske sygdomme
EA012279B1 (ru) 2003-05-22 2009-08-28 Никомед Гмбх Композиция, включающая ингибитор pde4 и ингибитор pde5
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
JP2007501810A (ja) 2003-08-11 2007-02-01 メルク フロスト カナダ リミテツド 一段階被覆法を用いて作製された着香味遮蔽製薬製剤
WO2005020961A1 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Sandoz Ag Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
WO2005026095A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EP1684764A2 (en) 2003-10-09 2006-08-02 Inverseon, Inc. Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists and for screening for agents acting as inverse agonists
WO2005041864A2 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Pharmacia Corporation Combination of cyclooxygenase-2 inhibitor and phosphodiesterase 4 inhibitor and method
US20070111995A1 (en) 2003-12-19 2007-05-17 Allen David G Pyrazolo [3,4-B] pyridine Compounds and Their Use as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1755595A1 (en) * 2004-05-10 2007-02-28 Altana Pharma AG Use of roflumilast for the prophylaxis or treatment of emphysema
US7562356B2 (en) * 2004-09-22 2009-07-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Automatically resolving patch dependencies for a path bundle
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US7884059B2 (en) * 2004-10-20 2011-02-08 Afton Chemical Corporation Oil-soluble molybdenum derivatives derived from hydroxyethyl-substituted Mannich bases
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
US8663694B2 (en) 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US20060293343A1 (en) 2005-05-18 2006-12-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Pyrimidine derivatives
EP2037924A2 (en) 2006-07-07 2009-03-25 Steven P. Govek Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
USD580547S1 (en) * 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置
US20120052122A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Nycomed Gmbh Treatment Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Phosphodiesterase-4 Inhibitor
US20140065213A1 (en) 2011-05-06 2014-03-06 GlaxoSmithKline, LLC Sustained Release Paracetamol Formulations
SI2834241T1 (sl) 2012-03-05 2021-06-30 Gilead Calistoga Llc Polimorfne oblike (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-fluoro-3-fenilkinazolin-4(3H)-ONA
US8921307B2 (en) 2012-11-20 2014-12-30 Novartis Ag Synthetic linear apelin mimetics for the treatment of heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
US20130345265A1 (en) 2013-12-26
NO20043904L (no) 2004-11-11
IL162843A0 (en) 2005-11-20
EP2258394B1 (en) 2013-05-15
JP4163120B2 (ja) 2008-10-08
ME00566B (me) 2011-12-20
TW200303768A (en) 2003-09-16
CN102764242B (zh) 2016-09-07
MA27100A1 (fr) 2004-12-20
CN1635909B (zh) 2012-09-05
EP1478399A1 (en) 2004-11-24
EP1478399B1 (en) 2012-03-21
PT1478399E (pt) 2012-05-30
PT2258394E (pt) 2013-07-23
NZ535197A (en) 2006-11-30
US9468598B2 (en) 2016-10-18
ME00566A (en) 2011-12-20
WO2003070279A1 (en) 2003-08-28
JP2005517724A (ja) 2005-06-16
HK1077752A1 (en) 2006-02-24
RS73604A (sr) 2007-02-05
TNSN04124A1 (en) 2007-03-12
US20050159492A1 (en) 2005-07-21
RS52548B (sr) 2013-04-30
US20140031396A1 (en) 2014-01-30
CN1635909A (zh) 2005-07-06
EP2258394A1 (en) 2010-12-08
US8431154B2 (en) 2013-04-30
CY1112811T1 (el) 2016-02-10
US20150290180A1 (en) 2015-10-15
IL162843A (en) 2015-03-31
KR20040084926A (ko) 2004-10-06
SI2258394T1 (sl) 2013-09-30
BR0307739A (pt) 2005-01-25
NO332844B1 (no) 2013-01-21
EA008219B1 (ru) 2007-04-27
CA2475923A1 (en) 2003-08-28
ECSP045238A (es) 2004-09-28
GEP20074079B (en) 2007-03-26
AU2003206924A1 (en) 2003-09-09
US20110251244A1 (en) 2011-10-13
PE20030823A1 (es) 2003-10-11
US20140031397A1 (en) 2014-01-30
US20150290178A1 (en) 2015-10-15
ES2424634T3 (es) 2013-10-07
EA200401019A1 (ru) 2005-04-28
IS7410A (is) 2004-08-18
KR101253033B1 (ko) 2013-04-11
DK1478399T3 (da) 2012-06-25
AR038527A1 (es) 2005-01-19
ES2384378T3 (es) 2012-07-04
US7951397B2 (en) 2011-05-31
ATE550038T1 (de) 2012-04-15
US20130131123A1 (en) 2013-05-23
IL237196A0 (en) 2015-03-31
US20150290179A1 (en) 2015-10-15
UA84266C2 (uk) 2008-10-10
US20060269600A1 (en) 2006-11-30
CN102764242A (zh) 2012-11-07
MXPA04005759A (es) 2004-09-10
TWI363636B (en) 2012-05-11
MY140561A (en) 2009-12-31
CY1114210T1 (el) 2016-08-31
AU2003206924B2 (en) 2008-11-13
DK2258394T3 (da) 2013-08-19
PL370595A1 (pl) 2005-05-30
CA2475923C (en) 2013-06-18
KR20100103729A (ko) 2010-09-27
US20110060016A1 (en) 2011-03-10
KR101386843B1 (ko) 2014-04-17
SI1478399T1 (sl) 2012-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL226401B1 (pl) Doustna postać dawkowania zawierająca inhibitor PDE 4 jako składnik aktywny i poliwinylopirolidon jako substancję pomocniczą
KR102840220B1 (ko) 프란루카스트 함유 약제학적 조성물의 제조방법 및 상기 제조방법에 의해 제조된 약제학적 조성물
ZA200406644B (en) Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyroolidone as excipient
HK1178435A (en) Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient
HK1178435B (en) Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient
HK1077752B (en) Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient