NO332844B1 - Oral doseringsform inneholdende en PDE4-hemmer som aktivt ingrediens og polyvinylpyrrolidon som eksipiens, anvendelse derav og fremgangsmåte for fremstilling av det samme. - Google Patents
Oral doseringsform inneholdende en PDE4-hemmer som aktivt ingrediens og polyvinylpyrrolidon som eksipiens, anvendelse derav og fremgangsmåte for fremstilling av det samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO332844B1 NO332844B1 NO20043904A NO20043904A NO332844B1 NO 332844 B1 NO332844 B1 NO 332844B1 NO 20043904 A NO20043904 A NO 20043904A NO 20043904 A NO20043904 A NO 20043904A NO 332844 B1 NO332844 B1 NO 332844B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dosage form
- pde
- inhibitor
- polyvinylpyrrolidone
- formula
- Prior art date
Links
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 82
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title claims description 82
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 title claims description 63
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 title claims description 62
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 title claims description 62
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 29
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 89
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical group FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 40
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 40
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 31
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 18
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- -1 cyclopropylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 claims description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører området farmasøytisk teknologi og beskriver en doseringsform for oral administrasjon av en PDE 4-inhibitor som aktiv ingrediens i tablett-ener pelletform, for behandling av sykdommer som astma eller luftveisobstruksjoner. Oppfinnelsen vedrører i tillegg fremgangsmåter for fremstilling av doseringsformen.
Kjent teknikk
Cykliske nukleotid-fosfodiesterase(PDE)-inhibitorer (spesielt av type 4) er for tiden av spesiell interesse som en ny generasjon aktive ingredienser for behandling av inflammatoriske lidelser, spesielt inflammasjoner i luftveiene, så som astma eller luftveisobstruksjoner (som for eksempel KOLS = kronisk obstruktiv lungesykdom). Flere PDE 4-inhibitorer gjennomgår for tiden videreført klinisk utprøving.
I WO00/50011 og WO01/32165, som vedrører doseringsformer med kontrollert eller forlenget frigivning av en PDE 4-inhibitor, er det påpekt at uønskede CNS-bivirkninger kan oppstå ved levering av visse PDE 4-inhibitorer så som Ariflo® (INN: cilomilast) ved høyere doseringer. WO00/50011 og WO01/32165 anser dette som en spesiell risiko ved doseringsformer med umiddelbar frigivning av den aktive ingrediens, og foreslår derfor at PDE 4-inhibitoren Ariflo®
(INN: cilomilast) administreres i doseringsformer med kontrollert eller forlenget frigivning. En annen doseringsform med umiddelbar frigivelse av cilomilast er beskrevet i WO01/60358.
US 5 286 494 legger fram en doseringsform med kontrollert eller forlenget frigivning av PDE 4-inhibitoren rolipram hvis løselighet er lav. Fremstilling av doseringsformer med kontrollert eller forlenget frigivning av tungtløselige, aktive ingredienser, kan imidlertid være teknisk kompli-sert, det henvises for eksempel til dette i US 5 286 494. Løseligheten av aktive ingredienser i PDE 4-inhibitor-klas-sen i vann og vandige systemer kan, avhengig av den kjemiske struktur, være lav. Således er vannløseligheten av PDE 4-inhibitoren N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksybenzamid (INN: roflumilast), som er beskrevet i WO95/01338, bare 0,53 mg/l ved 21 °C. Biotilgjengeligheten av en medisinsk substans avhenger hovedsakelig av frigivningen av den medisinske substans fra den far-masøytiske form. Raskere frigivning og oppløsning av den medisinske substans fra formuleringen, betyr raskere absorpsjon derav. For medisinske substanser som er tungtløse-lige i vann er derfor biotilgjengeligheten ofte begrenset av løseligheten eller oppløsningshastigheten. Dette gjør det meget vanskelig å fremstille egnede doseringsformer.
US 6,348,602 og US 5,340,827 vedrører nye PDE 4-inhibitorer som strukturelt er forskjellige fra roflumilast. EP 1120120 vedrører intraoralt, raskt desintegrerende tabletter som inneholder en fosfodiesteraseinhibitor, spesielt en PDE V-inhibitor. Ingen av disse dokumentene omtaler PDE 4-inhibitoren roflumilast.
NO20032593 som kun representerer kjent teknikk for bedømmelse av nyhet, beskriver et preparat hvor en aktiv ingrediens, spesielt roflumilast, dens N-oksid etter et farmakologisk egnet salt derav, er hovedsakelig jevnt dispergert eller oppløst i en eksipiensmatrise bestående av én eller flere eksipienser valgt fra gruppen av fettalkohol, triglyserid, partielt glyserid og fettsyreester.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe en doseringsform for oral administrasjon av PDE 4-inhibitorer hvis løselighet er lav, hvilken form kan fremstilles uten stor teknisk kompleksitet, som tar hensyn til den lave løseligheten av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav, og som raskt fører til akseptabel biotilgjengelig- het av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav, slik at det hurtig oppnås serumnivåer som er nødvendige for å oppnå den ønskede farmakologiske virkning uten at bivirkninger tilkjennegis.
Det er nå overraskende funnet at dette mål kan oppnås med en doseringsform for oral administrasjon av en PDE 4-inhibitor hvis løselighet er lav, ved å anvende polyvinylpyrrolidon (PVP) som bindemiddel for doseringsformen. Sammenliknet med doseringsformer hvor PVP ikke anvendes som bindemiddel, viser doseringsformen ifølge oppfinnelsen klart forbedrede farmakokinetiske egenskaper. Spesielt i forhold til biotilgjengeligheten av PDE 4-inhibitoren hvis løselig-het er lav, observeres en raskere absorpsjon og følgelig raskere inntreden av den farmakologiske virkning for doseringsformene ifølge oppfinnelsen, sammenliknet med doseringsformer uten PVP. Den orale doseringsform av oppfinnelsen er fortrinnsvis en fast doseringsform i tablett- eller pelletform. Den er fortrinnsvis en fast, oral doseringsform med øyeblikkelig frigivning av den aktive ingrediens (fast, oral doseringsform med øyeblikkelig frigivelse).
Oppfinnelsen vedrører følgelig en doseringsform i tablett-ener pelletform, for oral administrasjon av en PDE 4-inhibitor hvis løselighet er lav, omfattende PDE 4-inhibitoren sammen med polyvinylpyrrolidon, og en eller flere andre egnede farmasøytiske eksipienser, hvori PDE 4-inhibitoren er en forbindelse valgt fra gruppen av forbindelser med formel I
hvor
RI er difluormetoksy,
R2 er cyklopropylmetoksy og
R3 3,5-diklorpyrid-4-yl,
saltene av denne forbindelsen, og N-oksidet av pyridinet og saltene derav, og
hvori doseringsformen ikke omfatter PDE4-inhibitoren i all vesentlighet dispergert eller løst i en eksipiensmatriks bestående av en eller flere eksipienser valgt fra gruppen av fettalkohol, triglyserid, partielt glyserid og fettsyreester.
Denne forbindelsen har det kjemiske navnet N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-benzamid (INN: roflumilast).
Egnede salter av forbindelser med formel I er - avhengig av substitusjonen - alle syreaddisjonssalter, men spesielt alle salter med baser. Det nevnes spesielt farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrer og baser som vanligvis anvendes innen farmasøytisk teknologi. Farmakologisk uakseptable salter som, for eksempel, kan være utgangsmaterialene i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av oppfinnelsen i industriell skala, om-dannes til farmakologisk akseptable salter ved fremgangsmåter som er kjente for den fagkyndige. De som er egnet er på den ene side vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter med syrer slik som, for eksempel, saltsyre, hydro-bromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurin-syre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, em-bonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftoinsyre, hvor syrene anvendes for å fremstille saltene i ekvimolare mengdeforhold, eller ett som skiller seg derfra - avhengig av om syren er monobasisk eller polybasisk og avhengig av hvilket salt som er ønsket.
På den annen side er også salter med baser spesielt egnede. Eksempler på basiske salter som kan nevnes er litium-, nat-rium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-, ammonium-, meglumin- eller guanidinsalter, igjen anvendes basene for å fremstille saltene i ekvimolare mengdeforhold eller ett som skiller seg derfra.
PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav er fortrinnsvis en PDE 4-inhibitor med en vannløselighet på mindre enn eller lik 100 milligram/liter, spesielt foretrukket med en vann-løselighet på mindre enn eller lik 1 milligram/liter, ved en temperatur på 15 til 25 °C, spesielt 21 °C. Denne forbindelsen er spesielt foretrukket én med formel I.
De ovennevnte forbindelser med formel I og anvendelsen av disse forbindelser som fosfodiesterase(PDE)4-inhibitorer er beskrevet i den internasjonale patentsøknad WO95/01338.
Andre egnede farmasøytiske eksipienser som kan anvendes i doseringsformen av oppfinnelsen er farmasøytiske eksipienser som fyllmidler, ytterligere bindemidler, tablettdesintegrasjonsmidler eller også smøremidler og frigivningsmidler. Andre passende eksipienser som kan være til stede i doseringsformen av oppfinnelsen er for eksempel smaksgivende substanser (så som aromaer og søtningsstoffer), buffersubstanser, konserveringsmidler, fargestoffer (så som gult eller rødt jernoksid) eller også emulgatorer. Aromaer tilsettes vanligvis i et forhold fra 0,05 til 1 vekt %. Andre smaksgivende substanser er eksempelvis syrer så som sitronsyre, søtningsstoffer så som sakkarin, aspartam, nat-riumcyklamat eller maltol, som tilsettes i henhold til det ønskede resultatet.
Polyvinylpyrrolidonen (PVP) som anvendes i henhold til oppfinnelsen er spesielt en vannløselig PVP med en gjennom- snittlig molekylvekt over 2.000, fortrinnsvis over 20.000. Eksempler som kan nevnes er Kollidon 12 PF (molekylvekt 2.000-3.000), Kollidon 17 PF (molekylvekt 7.000-11.000), Kollidon 25 (molekylvekt 28.000-34.000), Kollidon 30 (molekylvekt 44.000-54.000), Kollidon 90 F (molekylvekt 1.000.000-1.500.000). PVP med høyere molekylvekt, som for eksempel Kollidon 25, Kollidon 30 og Kollidon 90 F, kan nevnes som foretrukne.
Om ønskelig er det mulig å anvende andre bindemidler så som polyvinylacetat (f.eks. Kollidon® VA 64), gelatin, mais-stivelseslim, forgelatiniserte stivelser (Starch 1500), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller hydroksypropyl-cellulose (L-HPC), i tillegg til PVP.
Passende fyllmidler i henhold til oppfinnelsen er fyllmidler så som kalsiumkarbonat (f.eks. MagGran® CC eller
Destab® 95) og natriumkarbonat, sukkeralkoholer så som mannitol (f.eks. Perlitol® eller Parteck® M), sorbitol (f.eks. Karion®), xylitol eller maltitol, stivelser så som maisstivelse, potetstivelse og hvetestivelse, mikrokrystallinsk cellulose, sakkarider så som glukose, laktose (f.eks. laktosemonohydrat), levulose, sukkrose og dekstrose. Om ønskelig er det også mulig å anvende blandinger derav. Maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose og laktose kan nevnes som foretrukne.
Eksempler på passende smøremidler og frigivningsmidler som kan nevnes er natriumstearylfumarat, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, talk og kolloidal, vannfri silika (Aerosil).
Desintegrasjonsmidler passende i henhold til oppfinnelsen er spesielt uløselig polyvinylpyrrolidon (uløselig PVP, krysspovidon), karboksymetylstivelsenatrium (= natriumsti-velseglykolat), natriumkarboksymetylcellulose, alginsyre og stivelser som kan fungere som et desintegrasjonsmiddel (f.eks. Starch 1500).
Andelen (i vektprosent av den ferdige doseringsform) av PDE 4-inhibitor i doseringsformen av oppfinnelsen er vanligvis avhengig av PDE 4-inhibitorens natur, fra 0,01 til 50 vekt %. Andelen PDE 4-inhibitor er fortrinnsvis opp til 20 vekt
"O •
Andelen (i vektprosent av den ferdige doseringsform) av bindemiddel (PVP og andre bindemidler når det er hensiktsmessig) kan ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis være fra 0,5 til 20 vekt %. Andelen av PVP er fortrinnsvis fra 1 til 5 vekt %, spesielt foretrukket 2 til 3 vekt %.
Andelen (i vektprosent av den ferdige doseringsform) av fyllmiddel i tabletten ifølge oppfinnelsen er med fordel fra 40 til 99 vekt %. Andel av fyllmiddel er fortrinnsvis fra 60 til 97 vekt %.
Andelen (i vektprosent av den ferdige doseringsform) av desintegrasjonsmiddel i den hurtig desintegrerende tabletten kan vanligvis være opp til 35 vekt %. Andelen av desin-tegras j onsmiddel er fortrinnsvis fra 2 til 20 vekt %. Andelen av desintegrasjonsmiddel er spesielt foretrukket fra 5 til 10 vekt %.
Andelen (i vektprosent av den ferdige doseringsform) av smøremiddel eller frigivningsmiddel i den hurtig desintegrerende tablett er vanligvis fra 0,1 til 5 vekt %. Andelen av smøremiddel eller frigivningsmiddel er fortrinnsvis fra 0,3 til 3 vekt %. Andelen av smøremiddel eller frigivningsmiddel er spesielt foretrukket fra 0,5 til 2 vekt %.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er doseringsformen en tablett. Det er foretrukket at tabletten, i tillegg til PDE 4-inhibitoren med formel I og PVP, omfatter som ytterligere farmasøytiske eksipienser minst ett fyllmiddel og minst ett smøremiddel eller frigivningsmiddel.
Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter for fremstilling av tabletter og pellets som er kjente for fagmannen.
I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen fremstilles den farmasøytiske form av oppfinnelsen ved å fremstille en fast løsning av PDE 4-inhibitoren med formel I i bindemidlet PVP som bærer. Dette kan skje for eksempel ved løs-ningsmiddelmetoden hvor PVP, PDE 4-inhibitoren og andre farmasøytiske eksipienser om det er hensiktsmessig, løses i et passende løsningsmiddel, og løsningsmidlet fjernes deretter igjen ved spraytørking, vanlig tørking, vakuumtørking eller frysetørking. Det har overraskende blitt funnet at det også er mulig å fremstille den faste løsningen ved blandemetoden hvor en PDE 4-inhibitor med formel I, og andre farmasøytiske eksipienser om det er hensiktsmessig, blandes kraftig sammen med PVP.
Oppfinnelsen vedrører også en fast løsning av en PDE 4-inhibitor med formel I i bindemidlet PVP som bærer. En fast løsning av PDE 4-inhibitoren i bindemidlet PVP som bærer betyr i henhold til oppfinnelsen en fast løsning med amorf struktur hvor PDE 4-inhibitoren foreligger i form av en molekylær dispersjon i bærermaterialet.
Ved videre bearbeiding av en fast løsning til tabletter eller pellets, kan den faste løsningen bearbeides som aktiv ingredienskomponent sammen med fyllmiddel-, bindemiddel-, desintegrasjonsmiddel- og smøremiddelkomponentene, ved fremstillingsprosesser velkjente for fagmannen, for å gi de orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen.
Følgelig vedrører også oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform i tablett- eller pelletform, for oral administrasjon av en PDE 4-inhibitor omfattende trinnene: (a) fremstilling av et aktiv ingredienspreparat i form av en fast løsning i PVP av PDE 4-inhibitoren med formel I, (b) fremstilling av en blanding av et aktiv ingredienspreparat og farmasøytiske eksipienser og (c) granulering av blandingen oppnådd i (b) med en vandig løsning av PVP.
Når doseringsformene ifølge oppfinnelsen er i form av tabletter, kan granulene oppnådd i (c), etter tørking og blanding med smøremidler og frigivningsmidler, komprimeres i en
tablettpresse. Når doseringsformene ifølge oppfinnelsen er
i form av pellets, kan de våte granuler oppnådd i (c) bearbeides ved ekstrusjons/sfæroidiseringsprosessen til passende pellets. Alternativt kan dispersjoner/suspensjoner av et aktivt ingredienspreparat anvendes i form av en fast
løsning i PVP av PDE 4-inhibitoren med formel I i et egnet løsningsmiddel for pelletlignende bærere (f.eks. "nonpareils" eller HPMC-holdige pellets).
I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles doseringsformen av oppfinnelsen ved å granulere en blanding av aktiv ingrediens og farmasøytiske eksipienser med en vandig PVP-løsning, tørking av granulene og, om ønsket, blanding av andre farmasøytiske eksipienser. Våtpreparater oppnådd etter granulering kan deretter bearbeides videre til pellets, og kan så fylles i kapsler. Tørkede granuler kan - om ønsket etter blanding med andre farmasøytis-ke eksipienser - etter blanding med et frigivningsmiddel, komprimeres i en tablettpresse. Granuleringen utføres fortrinnsvis i en fluidiseringsgranulator under egnede betingelser. Om ønskelig er det videre mulig å blande den aktive ingrediens med andre farmasøytiske eksipienser, i form av et pulver med en farmasøytisk eksipiens (spesielt et fyllmiddel) . Dette er spesielt foretrukket når innholdet av den aktive ingrediens i doseringsformen er mindre enn 5 vekt %. En slik pulverisering kan vanligvis oppnås ved å male den aktive ingrediens med en farmasøytisk eksipiens (spesielt et fyllmiddel).
Følgelig vedrører også oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform i tablett- eller pellet form for oral administrasjon av en PDE 4-inhibitor omfattende trinnene: (a) fremstilling av en blanding av PDE 4-inhibitor med formel I og farmasøytiske eksipienser og (b) granulering av blandingen oppnådd i (a) med en vandig løsning av PVP.
Det er spesielt foretrukket å fremstille doseringsformen ifølge oppfinnelsen ved granulering av en blanding av
(a) PDE 4-inhibitor hvis løselighet er lav, eller et pulver av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav med
maisstivelse,
(b) maisstivelse og
(c) laktosemonohydrat
med en vandig PVP-løsning, tørking av granulene, blanding av granulene med et frigivningsmiddel og komprimering i en
tablettpresse. I dette tilfellet er det spesielt foretrukket at PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav er roflumilast, saltene derav, N-oksidet av pyridinet og saltene derav.
Alternativt er det spesielt foretrukket at doseringsformen av oppfinnelsen fremstilles ved granulering av en blanding av
(a) PDE 4-inhibitor hvis løselighet er lav, eller et pulver av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav
med maisstivelse,
(b) maisstivelse,
(c) mikrokrystallinsk cellulose og
(d) natriumkarboksymetylstivelse
med en vandig PVP-løsning, tørking av granulene, blanding av granulene med et frigivningsmiddel og komprimering i en
tablettpresse. I dette tilfellet er det spesielt foretrukket at PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav er roflumilast, saltene derav, N-oksidet av pyridinet og saltene derav.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles doseringsformen av oppfinnelsen ved å granulere en blanding av farmasøytiske eksipienser med en suspensjon av den aktive ingrediens i en vandig PVP-løsning, tørking av granulene og, om ønsket, blanding med ytterligere farma-søytiske eksipienser. Preparatene oppnådd på denne måte kan deretter etter blanding med et frigivningsmiddel komprimeres i en tablettpresse. Granulering utføres fortrinnsvis i en fluidiseringsgranulator under egnede betingelser.
Oppfinnelsen vedrører derfor også en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform i tablett- eller pelletform, for oral administrasjon av PDE 4-inhibitoren med formel I, omfattende trinnene: (a) fremstilling av en blanding av farmasøytiske eksipienser og (b) granulering av blandingen oppnådd i (a) med en suspen
sjon av PDE 4-inhibitoren med formel I i en vandig løsning av PVP.
Det er spesielt foretrukket at doseringsformen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å granulere en blanding av maisstivelse og laktosemonohydrat med en suspensjon av PDE 4-inhibitor med formel I, i en vandig løsning av PVP, tørking av granulene, blande granulene med et frigivningsmiddel og komprimere i en tablettpresse.
Det har overraskende blitt funnet at doseringsformer ifølge oppfinnelsen fremstilt ved å anvende fysiske blandinger eller pulvere av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav med et fyllmiddel (f.eks. ved maling, kraftig blanding eller
ekstrusjon) og påfølgende granulering med vandige PVP-løs-
ninger, eller fremstilt ved å anvende granuleringssuspensjoner av PDE 4-inhibitorer i vandige PVP-løsninger, har liknende fordelaktige egenskaper med hensyn til biotil-gjengelighet av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav som doseringsformer fremstilt ved først å fremstille faste løsninger av PVP og PDE 4-inhibitor. Dette tyder på at i fremstillingen av doseringsformene av oppfinnelsen basert på fysiske blandinger eller pulvere av PDE 4-inhibitoren hvis løselighet er lav med et fyllmiddel, som deretter granuleres med vandige PVP-løsninger, eller hvor det anvendes granuleringssuspensjoner av PDE 4-inhibitorer i vandige PVP-løsninger, er det overraskende interaksjoner mellom PVP og PDE 4-inhibitor hvis løselighet er lav, lik den som fo-rekommer i den faste løsning av PVP og PDE 4-inhibitor. I fremstillingen av doseringsformene ifølge oppfinnelsen er det derfor også mulig å klare seg uten den tekniske mer om-stendelige fremstillingsvarianten av en fast løsning ved løsningsmiddelmetoden.
Beskrivelse av figuren
Figur 1 viser tidsforløpet for den gjennomsnittlige serumkonsentrasjonen av roflumilast etter oral administrasjon av 0,5 mg (2 tabletter hver inneholdende 0,25 mg) roflumilast fra doseringsformer ifølge oppfinnelsen, sammenliknet med en doseringsform som ikke inneholdt PVP.
Eksempler på fremstilling av tabletter og preparater ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor. De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen mer detaljert, uten å begrense den.
Eksempler
Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen Eksempel A
Vekt basert på en tablett hver Inneholdende 0,1 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengden av (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløs-ning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding, komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,1 mg.
Eksempel B
Vekt basert på en tablett hver inneholdende 0,125 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengden av (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløs-ning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,1 mg.
Eksempel C
Vekt basert på en tablett hver Inneholdende 0,25 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2), (5) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløs-ning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (6) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 59,5 mg.
Eksempel D
Vekt basert på en tablett hver inneholdende 0,25 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløsning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til
tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,25 mg.
Eksempel E
Vekt basert på en tablett hver Inneholdende 0,5 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløsning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til
tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,500 mg.
Eksempel F
Vekt basert på en tablett hver inneholdende 0,5 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløsning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til
tabletter med en gjennomsnittsvekt på 130,5 mg.
Eksempel G
Vekt basert på en tablett hver inneholdende 2,5 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2), (5) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløs- ning av (4) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (6) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 61,75 mg.
Eksempel H
Fremstilling av tabletter hver inneholdende 0,1 mg roflumilast som aktiv ingrediens (vekt for en batch på 70,000
tabletter)
Fremstilling: (1) blandes med 70 g av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløsning av (4) i renset vann sprøytes på. (Sprøytetrykk: 3 bar; produkttemperatur: 28-33°C; luftstrømningshastighet i før-ste tredjedel av sprøyteprosessen: 100 m<3>/h; luftstrøm-ningshastighet i resten av sprøyteprosessen: 150 m<3>/h; temperatur på inntaksluft: 40-70°C; sprøytehastighet: 30-40 g/min). Etter fullført sprøyting blir tørking utført til produkttemperaturen når 34 °C. Granulene føres gjennom en rustfri stålsil med en maskevidde på 0,8 mm, og den rela-tive overflatefuktighet måles og justeres til en verdi i området 20 50 %. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,1 mg.
Eksempel I
Fremstilling av tabletter hver inneholdende 0,25 mg roflumilast som aktiv ingrediens (vekt for en batch på 70,000
tabletter)
Fremstilling: 19,25 g av (1) blandes med 192,5 g av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granulerings-løsning av (4) i renset vann sprøytes på. (Sprøytetrykk: 3 bar; produkttemperatur: 28-33 °C; luftstrømningshastighet i første tredjedel av sprøyteprosessen: 100 m<3>/h; luftstrøm-ningshastighet i resten av sprøyteprosessen: 150 m<3>/h; temperatur på inntaksluft: 40-70 °C; sprøytehastighet: 30-40 g/min). Etter fullført sprøyting blir tørking utført til produkttemperaturen når 34 °C. Granulene føres gjennom en rustfri stålsil med en maskevidde på 0,8 mm, og den relati-ve overflatefuktighet måles og justeres til en verdi i området 20-50%. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,5 mg.
Eksempel J
Fremstilling av tabletter hver inneholdende 0,1 mg roflumilast som aktiv ingrediens (vekt for en batch på 70,000
tabletter)
Fremstilling: (1) suspenderes homogent i en granulerings-løsning av (4) i renset vann. (2) og (3) has i produktbeholderen i et passende fluidiseringsgranuleringssystem og granuleres med granuleringssuspensjonen beskrevet over, og tørkes deretter. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,1 mg.
Eksempel K
Fremstilling av tabletter hver inneholdende 0,25 mg roflumilast som aktiv ingrediens (vekt for en batch på 70,000
tabletter)
Fremstilling: (1) suspenderes homogent i en granulerings-løsning av (4) i renset vann. (2) og (3) has i produktbeholderen i et passende fluidiseringsgranuleringssystem og granuleres med granuleringssuspensjonen beskrevet over, og tørkes deretter. (5) tilsettes til granulene, og blandingen som oppnås etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,25 mg.
Eksempel L
Vekt basert på en tablett hver inneholdende 0,25 mg roflumilast
Fremstilling: En dispersjon fremstilles fra (4) og vann, og (1) suspenderes homogent i denne. (5) løses i vann og tilsettes til dispersjonen. (2) og (3) granuleres i et egnet fluidiseringsgranuleringssystem med dispersjonen under egnede betingelser. (6) tilsettes til denne blandingen, og blandingen oppnådd etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 65,650 mg.
Eksempel M
Vekt basert på en tablett hver inneholdende 0,25 mg roflumilast
Fremstilling: (1) blandes med en del av (3), og et pulver fremstilles i en planetmølle. Pulveret has sammen med (2) og den resterende mengde (3) i produktbeholderen i et fluidiseringsgranuleringssystem, og en 5 % granuleringsløsning av (4) og (5) i renset vann sprøytes på og tørkes under egnede betingelser. (6) tilsettes til granulene, og blandingen oppnådd etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 66,55 mg.
Eksempel Ml
Formulering for pediatrisk bruk
Vekt basert på en tablett hver Inneholdende 0,125 mg roflumilast
Formuleringen fremstilles i henhold til en fremgangsmåte beskrevet over.
Fysikalske undersøkelser og sammenligningstester med doseringsformer hvor ikke PVP er brukt som bindemiddel Eksempel N
Desintegrasjonstiden og frigivningen av aktiv ingrediens ble bestemt for en doseringsform som tilsvarer eksempel D.
Desintegrasjonstid: desintegrasjonstiden ble bestemt ved bruk av en desintegrasjonstester, ved fremgangsmåten som er beskrevet i den europeiske farmakopé.
Resultat: 7,08 minutter.
Frigivning av aktiv ingrediens: frigivningen av aktiv ingrediens ble bestemt som beskrevet i den amerikanske farmakopé (USP XXV; apparat 2).
Resultat: 78 % av den aktive ingrediens er frigitt etter 15 minutter, og kvantitativ frigivning observeres etter 60 minutter .
Eksempel O
Fremstilling av en doseringsform hver inneholdende roflumilast, men ikke PVP: Vekt basert på en tablett hver Inneholdende 0,25 mg roflumilast
Fremstilling: En dispersjon fremstilles fra (4) og vann, og (1) suspenderes homogent i denne. (2) og (3) granuleres i et passende fluidiseringsgranuleringssystem med dispersjonen under egnede betingelser. (5) tilsettes til de tørre granuler, og en homogen blanding frembringes. (5) tilsettes til denne blanding, og blandingen oppnådd etter blanding komprimeres i en tablettpresse til tabletter med en gjennomsnittsvekt på 96,438 mg.
Sammenligningsstudie
Utførelse: 24 individer, 3 perioder, veksling, randomisert; dose i hvert tilfelle 0,5 mg (2 tabletter hver inneholdende 0,25 mg roflumilast). Serumkonsentrasjonen av roflumilast etter oral administrasjon av 0,5 mg (2 tabletter hver inneholdende 0,25 mg) roflumilast ble undersøkt for de følgende doseringsformer:
Med PVP som bindemiddel:
Tablett som tilsvarer eksempel D, heretter kalt "behandling
A".
Tablett som tilsvarer eksempel K, heretter kalt "behandling
B".
Uten PVP som bindemiddel:
Tablett som tilsvarer eksempel 0, heretter kalt "behandling
C".
Resultatene er fremstilt i figur 1. Høyere serumnivåer ble observert vesentlig raskere etter oral administrasjon for doseringsformer med PVP som bindemiddel, sammenliknet med doseringsformer uten PVP. Absorpsjonshastigheten for doseringsformene ifølge oppfinnelsen er helt klart høyere.
Industriell anvendelighet
Doseringsformene av oppfinnelsen kan anvendes for behandlingen og forebyggingen av alle sykdommer som anses mulige å behandle eller forebygge ved anvendelse av PDE 4-inhibitorer. Selektive, cykliske nukleotid-fosfodiesterase(PDE)-inhibitorer (spesielt av type 4) er på den ene side egnet som bronkiale terapeutiske midler (for behandlingen av luftveisobstruksjoner på grunn av deres dilaterende virkning, men også på grunn av den forsterkende virkning de har på respirasjonshastighet og respirasjonskraft), og for å eliminere erektil dysfunksjon på grunn av den vasodilate-rende virkning, men er på den annen side spesielt egnet for behandling av lidelser, spesielt av inflammatorisk natur, f.eks. i luftveiene (astmaprofylakse), i huden, i sentral-nervesystemet, i tarmen, i øyne og ledd, som fremmes av me-diatorer så som histamin, PAF (blodplateaktiverende fak-tor) , arakidonsyrederivater så som leukotriener og prosta-glandiner, cytokiner, interleukiner, kjemokiner, alfa-, beta- og gammainterferon, tumornekrosefaktor (TNF) eller frie oksygenradikaler og proteaser. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes innen hu- man- og veterinærmedisin, for eksempel for behandlingen og profylaksen av de følgende sykdommer: akutte og kroniske (spesielt inflammatoriske og allergeninduserte) luftveislidelser av forskjellige etiologier (bronkitt, allergisk bronkitt, bronkialastma, KOLS); dermatoser (spesielt av proliferativ, inflammatorisk og allergisk natur), som for eksempel psoriasis (vulgaris), toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seboreisk eksem, lichen simplex, solbrenthet, pruritus i genitoanalområdet, alopecia areata, hypertrofiske arr, diskoid lupus erythematosus, follikulær og omfattende pyoderma, endogen og eksogen acne, acne rosacea og andre proliferative, inflammatoriske og allergiske hudlidelser; lidelser med grunnlag i overdreven frigivning av TNF a-leukotriener, f.eks. lidelser av artrittisk type (revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander), lidelser i immunsystemet (AIDS, multippel sklerose), forskjellige typer sjokk [septisk sjokk, endotoksinsjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom og ARDS (adult åndenødsyndrom)] og generelle inflammasjoner i det gastrointestinale område (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); lidelser basert på allergiske og/eller kroniske, unormale, immunologiske reaksjoner i de øvre luftveier (svelgområdet, nesen) og tilstøtende områder (paranasale sinuser, øyne), som for eksempel allergisk rhinitt/ sinusitt, kronisk rhinitt/sinusitt, allergisk konjunktivitt og nesepolypper; men også hjertelidelser som kan behandles med PDE-inhibitorer, som for eksempel hjertesvikt, eller lidelser som kan behandles på grunn av den vevsrelakserende virkning av PDE-inhibitorer, som for eksempel erektil dysfunksjon eller kolikk i nyrer og urinveier relatert til nyrestein; eller lidelser i CNS, som for eksempel depresjoner eller arteriosklerotisk demens.
Doseringsformene ifølge oppfinnelsen omfatter PDE 4-inhibitoren i dosen vanlig for behandlingen av den aktuelle sykdom. Doseringen av den aktive ingrediens er i størrelsesor-denen vanlig for PDE-inhibitorer, og det er mulig å administrere den daglige dose i én eller flere doseringsenhe ter. Normaldosen for systemisk terapi (oral) er mellom 0,001 mg og 3 mg pr. kilogram og dag. Doseringsformer foretrukket i henhold til oppfinnelsen inneholder fra 0,01 mg til 5 mg roflumilast, fortrinnsvis fra 0,05 mg til 2,5 mg, spesielt foretrukket 0,1 mg til 0,5 mg roflumilast pr. doseringsenhet. Eksempler på farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen inneholder 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg og 0,5 mg roflumilast pr. doseringsenhet. Vanligvis administreres én eller flere enn én doseringsenhet av oppfinnelsen én gang daglig. Om ønskelig er det også mulig å administrere én eller flere doseringsenheter ifølge oppfinnelsen mer enn en gang daglig.
Claims (48)
1. Doseringsform i tablett- eller pelletform for oral administrasjon av en PDE 4-inhibitor, omfattende PDE 4-inhibitoren sammen med polyvinylpyrrolidon, og en eller flere andre egnede farmasøytiske eksipienser, hvori PDE 4-inhibitoren er en forbindelse valgt fra gruppen av forbindelser med formel I
hvor
RI er difluormetoksy,
R2 er cyklopropylmetoksy og
R3 er 3,5-diklorpyrid-4-yl,
saltene av denne forbindelsen, og N-oksidet av pyridinet og salter derav, og
hvori doseringsformen ikke omfatter PDE4-inhibitoren i all vesentlighet dispergert eller løst i en eksipiensmatriks bestående av en eller flere eksipienser valgt fra gruppen av fettalkohol, triglyserid, partielt glyserid og fettsyreester.
2. Doseringsform ifølge krav 1, hvori PDE 4-inhibitoren er N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-benzamid (roflumilast).
3. Doseringsform ifølge krav 1, hvori PDE 4-inhibitoren er N-oksidet av pyridinet av forbindelsen med formel I.
4. Doseringsform ifølge krav 2 inneholdende fra 0,01 mg til 5 mg roflumilast, 0,05 mg til 2,5 mg roflumilast eller 0,1 mg til 0,5 mg roflumilast pr. doseringsenhet.
5. Doseringsform ifølge krav 4 inneholdende 0,5 mg roflumilast pr. doseringsenhet.
6. Doseringsform ifølge krav 1, hvori andelen i vektprosent basert på den ferdige doseringsform av polyvinylpyrrolidon er fra 1 til 5 %.
7. Doseringsform ifølge krav 1, hvori andelen i vektprosent basert på den ferdige doseringsform av polyvinylpyrrolidon er fra 2 til 3 vekt %.
8. Doseringsform ifølge krav 1, hvori polyvinylpyrrolidonen er valgt fra gruppen bestående av Kollidon 25 med molekylvekt 28.000-34.000, Kollidon 30 med molekylvekt 44.000-54.000 og Kollidon 90 F med molekylvekt 1.000.000-
1.500.000.
9. Doseringsform ifølge krav 1, hvor de farmasøytiske eksipiensene er farmasøytiske eksipienser fra gruppen av fyllmidler, bindemidler, tablettdesintegrasjonsmidler, smøremidler eller frigivningsmidler, smaksgivende substanser, buffersubstanser, konserveringsmidler, fargestoffer og emulgatorer.
10. Doseringsform ifølge krav 1, hvori andelen, i vektprosent basert på den ferdige doseringsform, av PDE 4-inhibitoren er opp til 20 %.
11. Doseringsform ifølge krav 9, som er en tablett og hvori andelen, i vektprosent basert på den ferdige doseringsform, av fyllmiddel er fra 40 til 99 %.
12. Doseringsform ifølge krav 9, hvori fyllmidlet er valgt fra gruppen av kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, sukkeralkoholer så som mannitol, sorbitol, xylitol eller maltitol, stivelser så som maisstivelse, potetstivelse og hvetestivelse, mikrokrystallinsk cellulose, sakkarider så som glukose, laktose, laktosemonohydrat, levulose, sukkrose, dextrose og blandinger derav.
13. Doseringsform ifølge krav 12, hvori fyllmidlet er valgt fra gruppen av maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, laktose og blandinger derav.
14. Doseringsform ifølge krav 9, hvori smøremidlet og frigivningsmidlet er valgt fra gruppen av natriumstearylfumarat, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, talk og kolloidal, vannfri silika.
15. Doseringsform ifølge krav 1, som er en tablett.
16. Doseringsform ifølge krav 15, hvori de farmasøytiske eksipienser er minst ett fyllmiddel og minst ett smøre-middel eller frigivningsmiddel.
17. Doseringsform ifølge krav 15, inneholdende
18. Doseringsform ifølge krav 15, inneholdende
19. Doseringsform ifølge krav 15, inneholdende
20. Doseringsform ifølge krav 1, som inneholder en fast løsning av PDE 4-inhibitoren i polyvinylpyrrolidon som bærer.
21. Doseringsform ifølge krav 20, hvori den faste løsning er en fast løsning med amorf struktur, hvor PDE 4-inhibitoren foreligger i form av en molekylær dispersjon i bærermaterialet.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge krav 1, omfattende trinnene: (a) fremstilling av en blanding av PDE 4-inhibitor med formel I ifølge krav 1 og farmasøytiske eksipienser og (b) granulering av blandingen oppnådd i (a) med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, ytterligere omfattende tørking av granulene og eventuelt blanding med andre farmasøytiske eksipienser, blanding med et frigivningsmiddel og komprimering i en tablettpresse.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 22, ytterligere omfattende bearbeiding av våtpreparater oppnådd etter granulering til pellets.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori granuleringen utføres fortrinnsvis i en fluidiseringsgranulator under egnede betingelser.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvor i trinn (a) PDE 4-inhibitoren blandes med andre farmasøytiske eksipienser i form av et pulver med en farmasøytisk eksipiens.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, hvor pulverisering oppnås ved å male PDE 4-inhibitoren med en farmasøytisk eksipiens.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 26 eller 27, hvori den farmasøytiske eksipiens er et fyllmiddel.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 22, omfattende granulering av (a) PDE 4-inhibitor med formel I ifølge krav 1, eller et pulver av PDE 4-inhibitoren med formel I ifølge krav 1 med maisstivelse, (b) maisstivelse og (c)laktosemonohydrat med en vandig polyvinylpyrrolidonløsning, tørking av granulene, blanding av granulene med et frigivningsmiddel og komprimering i en tablettpresse.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 22, omfattende granulering av en blanding av (a) PDE 4-inhibitor med formel I ifølge krav 1, eller et pulver av PDE 4-inhibitoren med formel I ifølge krav 1 med maisstivelse, (b) maisstivelse, (c) mikrokrystallinsk cellulose og (d) natriumkarboksymetylstivelse med en vandig polyvinylpyrrolidonløsning, tørking av granulene, blanding av granulene med et frigivningsmiddel og komprimering i en tablettpresse.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge krav 1, omfatter trinnene: (a) fremstilling av en blanding av farmasøytiske eksipienser og (b) granulering av blandingen oppnådd i (a) med en suspensjon av PDE 4-inhibitoren med formel I ifølge krav 1 i en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, omfattende granulering av en blanding av maisstivelse og laktosemonohydrat med en suspensjon av PDE 4-inhibitor med formel I ifølge krav 1 i en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon, tørking av granulene, blanding av granulene med et frigivningsmiddel og komprimering i en tablettpresse.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge krav 1, omfattende fremstillingen av en fast løsning av polyvinylpyrrolidon og PDE 4-inhibitor med formel I ifølge krav 1.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, hvori den faste løsning er en fast løsning med amorf struktur hvor PDE 4-inhibitoren med formel I ifølge krav 1 foreligger i form av en molekylær dispersjon i polyvinylpyrrolidon.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 33, hvori den faste løsning fremstilles ved løsningsmiddelmetoden hvor polyvinylpyrrolidon, PDE 4-inhibitoren og andre farmasøytiske eksipienser om det er hensiktsmessig, løses i et passende løsningsmiddel, og løsningsmidlet deretter fjernes igjen ved spraytørking, vanlig tørking, vakuumtørking eller frysetørking.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 33, hvori den faste løsning fremstilles ved blandemetoden hvor PDE 4-inhibitoren, og andre farmasøytiske eksipienser om det er hensiktsmessig, blandes kraftig sammen med polyvinylpyrrolidon.
37. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge krav 1, omfatter trinnene: (a) fremstilling av et aktiv ingredienspreparat i form av en fast løsning i polyvinylpyrrolidon av PDE 4-inhibitoren med formel I ifølge krav 1, (b) fremstilling av en blanding av et aktiv ingredienspreparat og farmasøytiske eksipienser og (c) granulering av blandingen oppnådd i (b) med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 37 for fremstilling av en doseringsform i form av en tablett, hvori granulene oppnådd i trinn (c) tørkes, blandes med smøremidler eller frigivningsmidler, og komprimeres i en tablettpresse.
39. Fremgangsmåte ifølge krav 37 for fremstilling av en doseringsform i form av pellets, hvori de våte granuler oppnådd i (c) bearbeides ved ekstrusjons/sfæroidiserings-prosessen til passende pellets.
40. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform ifølge krav 1 i form av pellets, hvori dispersjoner /suspensjoner av et aktivt ingredienspreparat anvendes i form av en fast løsning i polyvinylpyrrolidon av PDE 4-inhibitoren i et egnet løsningsmiddel for pelletlignende bærere.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 40, hvori de pelletlignende bærere er "nonpareils" eller HPMC-holdige pellets.
42. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 i fremstillingen av en doseringsform ifølge krav 1 for behandlingen eller profylaksen av en sykdom som anses mulig å behandle eller forebygge med PDE 4-inhibitorer så som akutte og kroniske (spesielt inflammatoriske og allergeninduserte) luftveislidelser av forskjellige etiologier (bronkitt, allergisk bronkitt, bronkialastma, KOLS); dermatoser (spesielt av proliferativ, inflammatorisk og allergisk natur), som for eksempel psoriasis (vulgaris), toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seboreisk eksem, lichen simplex, solbrenthet, pruritus i genitoanalområdet, alopecia areata, hypertrofiske arr, diskoid lupus erythematosus, follikulær og omfattende pyoderma, endogen og eksogen akne, acne rosacea og andre proliferative, inflammatoriske og allergiske hudlidelser; lidelser med grunnlag i overdreven frigivning av TNF a-leukotriener, f.eks. lidelser av artrittisk type (revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander), lidelser i immunsystemet (AIDS, multippel sklerose), forskjellige typer sjokk [septisk sjokk, endotoksinsjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom og ARDS (adult åndenødsyndrom)] og generelle inflammasjoner i det gastrointestinale område (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); lidelser basert på allergiske og/eller kroniske, unormale, immunologiske reaksjoner i de øvre luftveier (svelgområdet, nesen) og tilstøtende områder (paranasale sinuser, øyne), som for eksempel allergisk rhinitt/ sinusitt, kronisk rhinitt/sinusitt, allergisk konjunktivitt og nesepolypper; men også hjertelidelser som kan behandles med PDE-inhibitorer, som for eksempel hjertesvikt, eller lidelser som kan behandles på grunn av den vevsrelakserende virkning av PDE-inhibitorer, som for eksempel erektil dysfunksjon eller kolikk i nyrer og urinveier relatert til nyrestein; eller lidelser i CNS, som for eksempel depresjoner eller arteriosklerotisk demens.
43. Anvendelse ifølge krav 42, hvori sykdommen er valgt fra gruppen av astma eller luftveisobstruksjoner.
44. Anvendelse ifølge krav 43, hvori sykdommen er KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom).
45. Anvendelse ifølge krav 42, hvori sykdommen er valgt fra gruppen av akutte og kroniske luftveislidelser.
46. Anvendelse ifølge krav 45, hvori sykdommen er valgt fra bronkitt og allergisk bronkitt.
47. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 43 til 46, hvori PDE 4-inhibitoren er N-(3,5-diklorpyrid-4-yl)-3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksy-benzamid (roflumilast).
48. Anvendelse ifølge krav 47, hvori doseringsformen inneholder 0,5 mg roflumilast.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02003811 | 2002-02-20 | ||
| DE2002107160 DE10207160A1 (de) | 2002-02-20 | 2002-02-20 | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
| PCT/EP2003/001650 WO2003070279A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-19 | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043904L NO20043904L (no) | 2004-11-11 |
| NO332844B1 true NO332844B1 (no) | 2013-01-21 |
Family
ID=27758398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043904A NO332844B1 (no) | 2002-02-20 | 2004-11-22 | Oral doseringsform inneholdende en PDE4-hemmer som aktivt ingrediens og polyvinylpyrrolidon som eksipiens, anvendelse derav og fremgangsmåte for fremstilling av det samme. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US7951397B2 (no) |
| EP (2) | EP1478399B1 (no) |
| JP (1) | JP4163120B2 (no) |
| KR (2) | KR101253033B1 (no) |
| CN (2) | CN1635909B (no) |
| AR (1) | AR038527A1 (no) |
| AT (1) | ATE550038T1 (no) |
| AU (1) | AU2003206924B2 (no) |
| BR (1) | BR0307739A (no) |
| CA (1) | CA2475923C (no) |
| CY (2) | CY1112811T1 (no) |
| DK (2) | DK1478399T3 (no) |
| EA (1) | EA008219B1 (no) |
| EC (1) | ECSP045238A (no) |
| ES (2) | ES2424634T3 (no) |
| GE (1) | GEP20074079B (no) |
| HK (1) | HK1077752A1 (no) |
| IL (3) | IL162843A0 (no) |
| IS (1) | IS7410A (no) |
| MA (1) | MA27100A1 (no) |
| ME (1) | ME00566B (no) |
| MX (1) | MXPA04005759A (no) |
| MY (1) | MY140561A (no) |
| NO (1) | NO332844B1 (no) |
| NZ (1) | NZ535197A (no) |
| PE (1) | PE20030823A1 (no) |
| PL (1) | PL226401B1 (no) |
| PT (2) | PT1478399E (no) |
| RS (1) | RS52548B (no) |
| SI (2) | SI2258394T1 (no) |
| TN (1) | TNSN04124A1 (no) |
| TW (1) | TWI363636B (no) |
| UA (1) | UA84266C2 (no) |
| WO (1) | WO2003070279A1 (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| EP1606261B1 (en) | 2003-03-10 | 2009-11-04 | Nycomed GmbH | Novel process for the preparation of roflumilast |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| MXPA05012302A (es) | 2003-05-22 | 2006-01-30 | Altana Pharma Ag | Composicion que comprende un inhibidor de pde4 y un inhibidor de pde5. |
| DE10350528A1 (de) * | 2003-10-29 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ES2245891B1 (es) * | 2004-07-09 | 2006-11-16 | Clinmet S.L. | "metodo para la obtencion de un excipiente universal para la administracion oral de principios activos farmaceuticos y composiciones de excipientes resultantes del metodo". |
| DE102004046235A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
| WO2006097456A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| MX2007012711A (es) | 2005-04-19 | 2008-01-11 | Nycomed Gmbh | Roflumilast para el tratamiento de hipertension pulmonar. |
| UA106422C2 (uk) | 2006-07-05 | 2014-08-26 | Такеда Гмбх | КОМБІНОВАНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРА PDE4 ТА ІНГІБІТОРА HMG-CоA-РЕДУКТАЗИ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АБО ЗЦІЛЮВАЛЬНОГО ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНІВ |
| US20110160213A1 (en) * | 2007-02-01 | 2011-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory and allergic disorders |
| SI2140867T2 (sl) | 2007-03-29 | 2023-10-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Farmacevtski sestavek |
| EP2140861A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-06 | Abbott GmbH & Co. KG | Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition |
| EP2186521A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-19 | Mergemeier Steffen | Compositons for the treatment and prevention of diseases involving bacterial, viral and fungal pathogens and fragments thereof with polyvinylpyrrolidone and/or polyvinylpolypyrrolidone as therapeutically active compound |
| KR101792299B1 (ko) | 2010-03-19 | 2017-10-31 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항응고제의 용출 개선 방법 |
| MY166396A (en) | 2010-10-22 | 2018-06-25 | Daewoo Shipbuilding & Marine | Storage container for liquefied natural gas |
| KR101852222B1 (ko) | 2011-02-07 | 2018-04-25 | 에스씨아이팜 에스에이알엘 | 낭포성 섬유증의 치료를 위한 신규 조성물 |
| CN103732227B (zh) | 2011-08-10 | 2017-04-12 | 第一三共株式会社 | 含有二胺衍生物的药物组合物 |
| CN102274222B (zh) * | 2011-08-18 | 2013-04-10 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法 |
| WO2013030789A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor |
| CA2861594A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| CN103446070B (zh) * | 2012-05-31 | 2016-06-22 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103565806A (zh) * | 2012-07-31 | 2014-02-12 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 一种罗氟司特口服制剂及其制备方法 |
| US9861654B2 (en) * | 2012-09-06 | 2018-01-09 | Mcpharma Biotech Inc. | Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch |
| CN102871976A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法 |
| CN102949370B (zh) * | 2012-11-27 | 2018-05-04 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法 |
| CN103127011B (zh) * | 2012-12-27 | 2014-11-26 | 深圳万乐药业有限公司 | 罗氟司特片及其制备方法 |
| CN103330689A (zh) * | 2013-03-31 | 2013-10-02 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有罗氟司特的口腔崩解片 |
| CA2921308A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
| WO2015037017A2 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of roflumilast and process for preparation thereof |
| WO2015132708A1 (en) * | 2014-03-07 | 2015-09-11 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of roflumilast |
| WO2016016824A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Fundacio Hospital Universitari Vall D' Hebron-Institut De Recerca | Differential diagnosis and therapy selection for rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis |
| WO2016063906A1 (ja) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | 久光製薬株式会社 | プロドラッグ |
| WO2016120746A1 (en) * | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Micro Labs Limited | A pharmaceutical composition comprising roflumilast |
| CN106176639A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-07 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种制备罗氟司特片的方法 |
| RU2659206C2 (ru) * | 2016-04-14 | 2018-06-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Технофарм" | Состав и способ промышленного производства тритурации дигоксина (варианты) |
| CN106139161A (zh) * | 2016-08-12 | 2016-11-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种罗氟司特包合物及其固体制剂 |
| JP7019978B2 (ja) * | 2017-06-30 | 2022-02-16 | 富士電機株式会社 | 設備管理システム、設備管理方法およびプログラム |
| US11534493B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-12-27 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents |
| WO2019147824A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
| EP3883635A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| EP3870261B1 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-31 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| CN111643470A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-09-11 | 山东希尔康泰药业有限公司 | 罗氟司特薄膜包衣片制备工艺 |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
| US11504332B2 (en) * | 2021-03-23 | 2022-11-22 | Vk Research Associates Inc. | Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof |
| WO2024058848A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340827A (en) * | 1992-06-15 | 1994-08-23 | Celltech, Limited | Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity |
| EP1120120A1 (en) * | 1998-10-05 | 2001-08-01 | Eisai Co., Ltd. | Tablets immediately disintegrating in the oral cavity |
| US6348602B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-02-19 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| NO20032593L (no) * | 2000-12-07 | 2003-08-05 | Takeda Gmbh | Farmasoytisk fremstilling omfattende en aktiv bestanddel dispergert pa en matrise |
Family Cites Families (214)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065142A (en) | 1958-07-30 | 1962-11-20 | Armour Pharma | Gastric resistant medicinal preparation |
| US4006227A (en) | 1973-11-15 | 1977-02-01 | Gallegos Alfred J | Compositions and methods for fertility control |
| US4024240A (en) * | 1975-07-18 | 1977-05-17 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A-32390 compositions |
| US4343804A (en) * | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
| ZA81219B (en) | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ196700A (en) * | 1980-04-18 | 1983-04-12 | Smith & Nephew Ass | Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4464372A (en) | 1982-08-16 | 1984-08-07 | Schering Corporation | Imidazo[1,2-b]pyridazines |
| GB8305245D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| DE3308239A1 (de) | 1983-03-09 | 1984-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| DK159431C (da) | 1984-05-10 | 1991-03-18 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler |
| GB8415540D0 (en) * | 1984-06-18 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazoisoquinoline compounds |
| JPS61205208A (ja) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 難溶性医薬品の速溶性製剤 |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| JPS61205208U (no) | 1985-06-12 | 1986-12-24 | ||
| JPS625966A (ja) | 1985-07-03 | 1987-01-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| US4753945A (en) | 1986-02-19 | 1988-06-28 | Eye Research Institute Of Retina Foundation | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
| JPH0249720Y2 (no) | 1986-05-08 | 1990-12-27 | ||
| US5286494A (en) | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
| GB8621425D0 (en) | 1986-09-05 | 1986-10-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US4791117A (en) | 1986-09-22 | 1988-12-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers |
| US4833149A (en) | 1986-09-22 | 1989-05-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines |
| NZ221996A (en) | 1986-10-07 | 1989-08-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0264883A3 (en) * | 1986-10-21 | 1990-04-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted pyridine derivatives |
| US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| EP0299470B1 (de) * | 1987-07-16 | 1996-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Imidazo[1,2-a]pyridine |
| GB8717644D0 (en) | 1987-07-24 | 1987-09-03 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US4900775A (en) | 1988-02-29 | 1990-02-13 | Gaf Chemicals Corporation | Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone |
| US5011843A (en) | 1988-05-31 | 1991-04-30 | Iolab Corporation | Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors |
| WO1990005136A1 (de) | 1988-11-07 | 1990-05-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue imidazopyridine |
| JPH02270873A (ja) | 1989-03-13 | 1990-11-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾピリジン化合物およびその製造法 |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| GB8908229D0 (en) * | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| EP0393500A1 (de) | 1989-04-17 | 1990-10-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Arylpyridazine, ihre Herstellung, Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE3917232A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| DE3917233A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| DE3943385A1 (de) | 1989-12-27 | 1991-07-04 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram |
| FR2657257B1 (fr) | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| EP0480052B1 (en) * | 1990-03-28 | 1998-01-14 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivative, antiulcer drug containing the same, and production of said derivative |
| JP2816227B2 (ja) | 1990-03-30 | 1998-10-27 | 日清製粉株式会社 | 抗潰瘍薬 |
| JP2851117B2 (ja) | 1990-03-30 | 1999-01-27 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| AU7754691A (en) | 1990-04-27 | 1991-11-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel pyridazines |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| US5041442A (en) | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
| WO1992006979A1 (de) | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
| US5376656A (en) | 1990-10-16 | 1994-12-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Arylpyridazinones |
| IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| US5935978A (en) | 1991-01-28 | 1999-08-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| EP0569396A1 (en) | 1991-01-29 | 1993-11-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Salts of a 4-amino-3-acyl quinoline derivative and their use as inhibitors of gastric acid secretion |
| SE9100920D0 (sv) * | 1991-03-27 | 1991-03-27 | Astra Ab | New active compounds |
| US5449676A (en) | 1991-04-26 | 1995-09-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridazines |
| DK0587744T3 (da) | 1991-05-28 | 2003-10-20 | Mcneil Ppc Inc | Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel |
| JP3108483B2 (ja) | 1991-09-30 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| JP3038064B2 (ja) * | 1991-10-07 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| EP0609328B1 (de) * | 1991-10-25 | 1999-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen |
| US5262171A (en) * | 1991-11-25 | 1993-11-16 | Isp Investments Inc. | Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate |
| GB9126438D0 (en) | 1991-12-12 | 1992-02-12 | Smithkline Beecham Intercredit | New quinoline derivatives |
| AU671811B2 (en) * | 1991-12-18 | 1996-09-12 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| GB9200607D0 (en) | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| GB9201693D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| GB9201692D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| AU3481593A (en) | 1992-01-29 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives |
| WO1993015044A1 (en) | 1992-01-29 | 1993-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as tnf and pde iv inhibitors |
| JP3523275B2 (ja) | 1992-03-26 | 2004-04-26 | 東光薬品工業株式会社 | 貼付剤 |
| JP3634861B2 (ja) | 1992-06-15 | 2005-03-30 | セルテック リミテッド | 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤としての三置換フェニル誘導体 |
| IL106517A0 (en) | 1992-07-28 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group |
| US5891904A (en) | 1992-09-14 | 1999-04-06 | Wolf-Georg Forssmann | Use of inhibitors of phosphodiesterase IV |
| JP3284622B2 (ja) | 1992-10-23 | 2002-05-20 | ソニー株式会社 | ディスク装置 |
| US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| KR0144833B1 (ko) * | 1992-12-28 | 1998-07-15 | 김태훈 | 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법 |
| IL108520A (en) | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| PT695303E (pt) | 1993-04-22 | 2002-05-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Sais de piridinio e seu emprego no combate as bacterias helicobacter |
| DE4314963A1 (de) | 1993-05-06 | 1994-11-10 | Bayer Ag | Substituierte Pyridine und 2-Oxo-1,2-dihydropyridine |
| US5556863A (en) | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| CZ290266B6 (cs) | 1993-07-02 | 2002-06-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| CN1128955A (zh) | 1993-08-10 | 1996-08-14 | 藤泽药品工业株式会社 | 经皮吸收制剂 |
| JP3284686B2 (ja) | 1993-08-30 | 2002-05-20 | 株式会社明電舎 | ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式 |
| UA48122C2 (uk) | 1993-10-11 | 2002-08-15 | Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх | АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ |
| US5559110A (en) * | 1994-03-09 | 1996-09-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds |
| SE9401197D0 (sv) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| ZA954599B (en) | 1994-06-07 | 1996-01-26 | Allergan Inc | Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions |
| SK197A3 (en) | 1994-07-28 | 1997-06-04 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use |
| JP3031280B2 (ja) | 1994-08-19 | 2000-04-10 | 東陶機器株式会社 | 便器洗浄装置 |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| JPH0959152A (ja) | 1995-08-18 | 1997-03-04 | Teisan Seiyaku Kk | 硝酸イソソルビド含有貼付剤 |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| US5677302A (en) | 1996-02-26 | 1997-10-14 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors |
| US6114537A (en) | 1996-02-26 | 2000-09-05 | Apotex Inc. | Process for scavenging thiols |
| FR2746800B1 (fr) | 1996-03-29 | 1998-06-05 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4 |
| JP3031280U (ja) | 1996-05-15 | 1996-11-22 | サン トップ コンピューター システムズ コーポレーション | 線性ｃｃｄバーコードの読取り装置 |
| TR199802385T2 (xx) | 1996-05-20 | 1999-04-21 | Darwin Discovery Limited | TNF inhibit�rleri ve FDE-IV inhibit�rleri olarak kinolin karboksamidler. |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| US5762953A (en) | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
| PL332187A1 (en) | 1996-09-04 | 1999-08-30 | Pfizer | Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf) |
| JP2001503766A (ja) | 1996-11-12 | 2001-03-21 | フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー | 複数の多孔質セルロースマトリクス（ｐｃｍ）を含むコンパクト部材、その製造および使用方法 |
| BR9807399B1 (pt) | 1997-02-17 | 2011-04-19 | composição para o tratamento de sìndrome da angústia respiratória infantil (irds) ou sìndrome da angústia respiratória aguda (ards) compreendendo 3-(ciclopropilmetóxi)-n-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difl uorometóxi) benzamida e tensoativo do pulmão, e seu uso. | |
| SE9700661D0 (sv) * | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| US6624181B1 (en) * | 1997-02-28 | 2003-09-23 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination |
| EP0971922B1 (en) | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| FR2762841B1 (fr) | 1997-04-30 | 1999-07-02 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv |
| US6160119A (en) | 1997-05-28 | 2000-12-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fused dihydropyrans |
| IT1294748B1 (it) | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| SI1037634T1 (sl) * | 1997-12-08 | 2006-02-28 | Altana Pharma Ag | Peroralna dajalna oblika, ki obsega inhibitor protonske crpalke (npr. pantoprazol) |
| SE9801526D0 (sv) * | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
| CA2330610A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Corixa Corporation | Adjuvant composition and methods for its use |
| US6288234B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-09-11 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| WO2000006121A1 (de) | 1998-07-24 | 2000-02-10 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| SE9802794D0 (sv) * | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| SE9802793D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| JP2002523452A (ja) * | 1998-08-26 | 2002-07-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 肺疾患の治療方法 |
| AU5970199A (en) | 1998-08-31 | 2000-03-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity |
| SI1115725T1 (en) | 1998-09-23 | 2003-06-30 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyridoethers |
| CZ20011164A3 (cs) | 1998-09-29 | 2001-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Nové soli pyridopyridazinové sloučeniny a jejich krystaly |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| US20020006418A1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-01-17 | John Kung | Composition to enhance permeation of topical skin agents |
| EP1127059B1 (en) | 1998-11-03 | 2008-02-20 | Nycomed GmbH | Imidazonaphthyridines |
| US6417190B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors |
| DE19858331A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Tricyclische Stickstoffheterocyclen als PDE IV Inhibitoren |
| MY121142A (en) * | 1999-02-23 | 2005-12-30 | Smithkline Beecham Corp | Controlled release formulation for treating copd |
| DZ3019A1 (fr) | 1999-03-01 | 2005-05-20 | Smithkline Beecham Corp | Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd. |
| US6270807B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-08-07 | L. Perrigo Company | Taste-masked pharmaceutical composition |
| EP1161239B1 (en) * | 1999-03-10 | 2004-10-20 | ALTANA Pharma AG | 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis |
| CN1126468C (zh) | 1999-04-08 | 2003-11-05 | 王力田 | 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法 |
| ES2199810T3 (es) | 1999-04-17 | 2004-03-01 | Altana Pharma Ag | Haloalcoxi-imidazonaftiridinas. |
| KR100328972B1 (ko) | 1999-04-23 | 2002-03-20 | 서경배 | 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물 |
| ATE277616T1 (de) | 1999-05-04 | 2004-10-15 | Altana Pharma Ag | Synergistische kombination von roflumilast und pde-3 hemmern |
| DE19925710C2 (de) | 1999-06-07 | 2002-10-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer |
| ATE300285T1 (de) | 1999-06-07 | 2005-08-15 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
| DZ3179A1 (fr) | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Lilly Icos Llc | Compositions pharmaceutiques à base de beta-carboline. |
| PL200923B1 (pl) * | 1999-08-21 | 2009-02-27 | Nycomed Gmbh | Lek zawierający inhibitor PDE w połączeniu z agonistą receptoraß₂ -adrenergicznego oraz zastosowanie połączenia roflumilastu i salmeterolu |
| US6174878B1 (en) | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| US6375968B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads |
| WO2001035236A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-17 | Sony Corporation | Procede de gestion de donnees de contenu |
| CA2389293A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor |
| US7076437B1 (en) | 1999-10-29 | 2006-07-11 | Victor Levy | Process for consumer-directed diagnostic and health care information |
| US6985188B1 (en) | 1999-11-30 | 2006-01-10 | Thomson Licensing | Video decoding and channel acquisition system |
| US6258833B1 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-10 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| PL357555A1 (en) | 2000-01-31 | 2004-07-26 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of pde4 isozymes |
| US6379682B1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-04-30 | Color Access, Inc. | Clear water-in-oil emulsions |
| US20030207845A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-11-06 | Keating Elizabeth T. | Method and compositions for treating an inflammatory disease |
| EP1261331A4 (en) * | 2000-02-16 | 2005-01-05 | Univ Nebraska Medical Ct | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FIBROSANT DISEASES |
| JP2004500404A (ja) * | 2000-03-27 | 2004-01-08 | カール − ツァイス − シュティフツング | 生物活性ガラスを含む新規化粧品、ボディケア、洗浄剤および栄養サプリメント組成物および製造方法およびその使用 |
| GB0011802D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham | Method for enhancing cognitive function |
| CA2407780A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| EP1161950A1 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company | Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20040005995A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-01-08 | Edelson Jeffrey D | Method for reducing exacerbations associated with copd |
| AR029984A1 (es) | 2000-07-27 | 2003-07-23 | Smithkline Beecham Corp | Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito |
| EP1199074A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production |
| US20020193393A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-12-19 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| CA2427814C (en) | 2000-11-07 | 2009-06-02 | Merck & Co., Inc. | A combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist in the treatment of bronchial and respiratory disorders |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| AU2002234545A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labileactive ingredient |
| PT1341528E (pt) | 2000-12-07 | 2012-03-20 | Nycomed Gmbh | Comprimido de desintegração rápida compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido |
| DE10061137B4 (de) | 2000-12-07 | 2016-10-06 | Takeda Gmbh | Neue pharmazeutische Zubereitung |
| WO2002045686A2 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical paste comprising an acid-labile active ingredient |
| MXPA03007283A (es) | 2001-02-15 | 2003-12-04 | Tanabe Seiyaku Co | Tabletas que se desintegran rapidamente en la cavidad oral. |
| BR0207932A (pt) | 2001-03-05 | 2004-03-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composições farmacêuticas de sabor mascarado |
| FR2821745B1 (fr) | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules et granules enrobes au gout masque |
| US6702796B2 (en) | 2001-03-26 | 2004-03-09 | The Procter & Gamble Company | Absorbent interlabial device having an improved tab |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6872382B1 (en) | 2001-05-21 | 2005-03-29 | Alcon, Inc. | Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders |
| MXPA03010791A (es) | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Combinacion de inhibidor de pde4 y tiotropio a sus derivados para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y de otras enfermedades inflamatorias. |
| ZA200300833B (en) | 2001-06-27 | 2004-02-10 | Probiodrug Ag | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents. |
| US20030092706A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Johannes Barsig | Combination |
| US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| AU2003209116A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US6756392B2 (en) * | 2002-02-11 | 2004-06-29 | Pfizer Inc | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
| MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| BR0310061A (pt) | 2002-05-16 | 2005-03-01 | Pharmacia Corp | Métodos para o tratamento de doenças e condições respiratórias com um inibidor seletivo da inos e um inibidor da pde e suas composições |
| US20030215498A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Harland Ronald S. | Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds |
| TR201815573T4 (tr) | 2002-05-28 | 2018-11-21 | Astrazeneca Ab | Topikal olarak uygulanabilir farmasötik preparasyon. |
| US20030235631A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-25 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression and anxiety |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US20070202104A1 (en) * | 2002-07-19 | 2007-08-30 | Abbott Laboratories S.A. | Treatment of spondyloarthropathies using TNFalpha inhibitors |
| US20030018071A1 (en) * | 2002-08-09 | 2003-01-23 | Rennard Stephen I. | Method and compositions for treating fibrotic diseases |
| EP1556049A1 (en) | 2002-08-10 | 2005-07-27 | ALTANA Pharma AG | Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors |
| CA2495827C (en) | 2002-08-29 | 2012-05-08 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
| RU2005109909A (ru) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Лекарственные формы с замаскированным вкусом и способы их получения |
| US6822114B1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
| PT1567140E (pt) * | 2002-11-27 | 2008-09-24 | Nycomed Gmbh | Combinação sinérgica compreendendo roflumilaste e (r,r)-formoterol |
| BR0316451A (pt) * | 2002-11-27 | 2005-10-11 | Altana Pharma Ag | Combinação sinergìstica compreendendo roflumilast e formoterol |
| EP1581197A1 (en) | 2002-12-11 | 2005-10-05 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use |
| ES2334028T3 (es) | 2003-01-30 | 2010-03-04 | Ethypharm | Particulas recubiertas enmascaradoras del sabor, procedimiento para la preparacion de las mismas y comprimidos bucodispersables que contienen dichas particulas recubiertas. |
| EP1606261B1 (en) | 2003-03-10 | 2009-11-04 | Nycomed GmbH | Novel process for the preparation of roflumilast |
| DK1610787T3 (da) * | 2003-03-28 | 2008-06-02 | Nycomed Gmbh | Synergistisk kombination der omfatter roflumilast og et antikolinergt middel der er valgt blandt tiotropiumsalte til behandling af respiratoriske sygdomme |
| MXPA05012302A (es) | 2003-05-22 | 2006-01-30 | Altana Pharma Ag | Composicion que comprende un inhibidor de pde4 y un inhibidor de pde5. |
| US20050026883A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20060228410A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-10-12 | Hubert Dumont | Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process |
| BRPI0413881A (pt) | 2003-08-28 | 2006-10-24 | Sandoz Ag | composição farmacêutica compreendendo anticonvulsivante com revestimento de mascaramento de gosto |
| EP1670742A1 (en) | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of roflumilast |
| WO2005034871A2 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Inverseon, Inc. | Methods for treating diseases and conditions with inverse agonists |
| JP2007509154A (ja) | 2003-10-21 | 2007-04-12 | ファルマシア・コーポレーション | ホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による呼吸器炎症のの治療または予防のための方法およびその組成物 |
| AU2004299277A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo (3,4-b) pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2007536350A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-13 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用 |
| DE102004046235A1 (de) | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
| US7562356B2 (en) * | 2004-09-22 | 2009-07-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Automatically resolving patch dependencies for a path bundle |
| US7884059B2 (en) * | 2004-10-20 | 2011-02-08 | Afton Chemical Corporation | Oil-soluble molybdenum derivatives derived from hydroxyethyl-substituted Mannich bases |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| WO2006094640A2 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment |
| WO2006097456A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US20060293343A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-12-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Pyrimidine derivatives |
| BRPI0713253A2 (pt) | 2006-07-07 | 2012-10-30 | Steven P Govek | método de inibição de pde4, método de tratamento de um doença mediada por pde4, composto e composição farmacêutica |
| USD580547S1 (en) * | 2007-07-31 | 2008-11-11 | Nycomed Gmbh | Tablet |
| JP5271070B2 (ja) | 2008-12-24 | 2013-08-21 | エスアイアイ・プリンテック株式会社 | ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置 |
| US20120052122A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Nycomed Gmbh | Treatment Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Phosphodiesterase-4 Inhibitor |
| CN103648486A (zh) | 2011-05-06 | 2014-03-19 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 缓释对乙酰氨基酚制剂 |
| WO2013134288A1 (en) | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one |
| US8921307B2 (en) | 2012-11-20 | 2014-12-30 | Novartis Ag | Synthetic linear apelin mimetics for the treatment of heart failure |
-
2003
- 2003-02-13 MY MYPI20030495A patent/MY140561A/en unknown
- 2003-02-18 PE PE2003000169A patent/PE20030823A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 TW TW092103296A patent/TWI363636B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-19 KR KR1020047012904A patent/KR101253033B1/ko active IP Right Review Request
- 2003-02-19 SI SI200332288T patent/SI2258394T1/sl unknown
- 2003-02-19 PL PL370595A patent/PL226401B1/pl unknown
- 2003-02-19 IL IL16284303A patent/IL162843A0/xx active IP Right Grant
- 2003-02-19 DK DK03704652.1T patent/DK1478399T3/da active
- 2003-02-19 CA CA2475923A patent/CA2475923C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 KR KR1020107019428A patent/KR101386843B1/ko active IP Right Review Request
- 2003-02-19 PT PT03704652T patent/PT1478399E/pt unknown
- 2003-02-19 US US10/505,138 patent/US7951397B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 EA EA200401019A patent/EA008219B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-02-19 AT AT03704652T patent/ATE550038T1/de active
- 2003-02-19 WO PCT/EP2003/001650 patent/WO2003070279A1/en active Application Filing
- 2003-02-19 CN CN038042304A patent/CN1635909B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 CN CN201210231798.1A patent/CN102764242B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 BR BR0307739-0A patent/BR0307739A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 SI SI200332160T patent/SI1478399T1/sl unknown
- 2003-02-19 AU AU2003206924A patent/AU2003206924B2/en not_active Expired
- 2003-02-19 GE GEAP8411A patent/GEP20074079B/en unknown
- 2003-02-19 NZ NZ535197A patent/NZ535197A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-19 PT PT101732345T patent/PT2258394E/pt unknown
- 2003-02-19 EP EP03704652A patent/EP1478399B1/en not_active Revoked
- 2003-02-19 MX MXPA04005759A patent/MXPA04005759A/es active IP Right Grant
- 2003-02-19 ME MEP-2008-855A patent/ME00566B/me unknown
- 2003-02-19 DK DK10173234.5T patent/DK2258394T3/da active
- 2003-02-19 RS YU73604A patent/RS52548B/en unknown
- 2003-02-19 ES ES10173234T patent/ES2424634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 EP EP10173234.5A patent/EP2258394B1/en not_active Revoked
- 2003-02-19 JP JP2003569234A patent/JP4163120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 UA UA20040907576A patent/UA84266C2/uk unknown
- 2003-02-19 ES ES03704652T patent/ES2384378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 AR ARP030100542A patent/AR038527A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-02 TN TNP2004000124A patent/TNSN04124A1/en unknown
- 2004-07-04 IL IL162843A patent/IL162843A/en unknown
- 2004-07-09 MA MA27774A patent/MA27100A1/fr unknown
- 2004-08-18 IS IS7410A patent/IS7410A/is unknown
- 2004-08-19 EC EC2004005238A patent/ECSP045238A/es unknown
- 2004-11-22 NO NO20043904A patent/NO332844B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-07 HK HK05109914.9A patent/HK1077752A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-10 US US11/501,836 patent/US20060269600A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-07 US US12/876,996 patent/US20110060016A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-18 US US13/008,842 patent/US8431154B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-31 CY CY20121100493T patent/CY1112811T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-11 US US13/739,457 patent/US20130131123A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-30 US US13/874,065 patent/US9468598B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-07-31 CY CY20131100654T patent/CY1114210T1/el unknown
- 2013-09-26 US US14/038,678 patent/US20140031397A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 US US14/038,666 patent/US20140031396A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-12 IL IL237196A patent/IL237196A0/en unknown
- 2015-06-05 US US14/731,964 patent/US20150290178A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-09 US US14/735,015 patent/US20150290180A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-09 US US14/735,004 patent/US20150290179A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340827A (en) * | 1992-06-15 | 1994-08-23 | Celltech, Limited | Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity |
| EP1120120A1 (en) * | 1998-10-05 | 2001-08-01 | Eisai Co., Ltd. | Tablets immediately disintegrating in the oral cavity |
| US6348602B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-02-19 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| NO20032593L (no) * | 2000-12-07 | 2003-08-05 | Takeda Gmbh | Farmasoytisk fremstilling omfattende en aktiv bestanddel dispergert pa en matrise |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332844B1 (no) | Oral doseringsform inneholdende en PDE4-hemmer som aktivt ingrediens og polyvinylpyrrolidon som eksipiens, anvendelse derav og fremgangsmåte for fremstilling av det samme. | |
| JP5383183B2 (ja) | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 | |
| WO2015114314A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising abiraterone | |
| JP2016079102A (ja) | ソリフェナシン含有製剤 | |
| ZA200406644B (en) | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyroolidone as excipient | |
| JP2023536341A (ja) | カルバメート化合物を含む経口用固形製剤及びその製造方法 | |
| TW202245788A (zh) | Irak4降解劑及其用途 | |
| DE10207160A1 (de) | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
|
| MK1K | Patent expired |