KR101792299B1

KR101792299B1 - 항응고제의 용출 개선 방법

Info

Publication number: KR101792299B1
Application number: KR1020127023918A
Authority: KR
Inventors: 마코토 가마다; 가쿠 세키구치; 모토노리 기도코로
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2017-10-31
Also published as: IL221946A; JP5390014B2; HK1180252A1; HUE031059T2; BR112012023654B1; EP2548556A4; BR112012023654A2; ES2601884T3; TW201139452A; WO2011115067A1; CN102791271B; CA2793525A1; US9918975B2; CN102791271A; US20130022683A1; KR20130016224A; CA2793525C; JPWO2011115067A1; EP2548556B1; TWI496787B

Abstract

활성화 혈액 응고 제 X 인자의 저해 작용을 나타내고 혈전성 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물로서, 양호한 용출성을 나타내는 의약 조성물의 제공이 요구되고 있다.
본 발명에 의해, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물, 당 알코올류 및 수팽윤성 첨가제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 부형제, 붕괴제 및 결합제를, 조립 (造粒) 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 혼합하는 공정을 포함하는, 식 (I) 로 나타내는 화합물을 함유한 의약 조성물의 제조 방법이 제공된다.

Description

항응고제의 용출 개선 방법{METHOD FOR IMPROVING DISSOLUTION OF ANTICOAGULANT AGENT}

본 발명은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 함유하는, 양호한 용출성을 나타내는 의약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 식 (I)

[화학식 1]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (본 명세서 중, 화합물 I 로 칭하는 경우가 있다), 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (본 명세서 중, 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 화합물 I 등이라고 하는 경우가 있다) 은 강력한 활성화 혈액 응고 제 X 인자의 저해 작용을 나타내어, 의약, 특히, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제 및/또는 혈전 또는 색전 (塞栓) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 9).

화합물 I 은 염기성 화합물로, 강산성 수용액에서는 양호한 용해성을 나타내지만, 중성의 수용액 (중성의 완충액 등) 에서는 용해성이 저하된다. 중성 영역에 있어서의 용출성을 개선한, 화합물 I 등을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물로는, 화합물 I 등을 함유하는 조성물을, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 화합물, 아크릴산 유도체 및 당류로부터 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 코팅제에 의해 코팅한 의약 조성물이 알려져 있다 (특허문헌 7). 또한, 특허문헌 9 에는, 의약 조성물 중의 화합물 I 등의 비율을 조절함으로써 화합물 I 등을 함유하는 의약 조성물로부터의 화합물 I 등의 용출률이 향상되는 것이 기재되어 있다.

WO 2003/000657호 WO 2003/000680호 WO 2003/016302호 WO 2004/058715호 WO 2005/047296호 WO 2007/032498호 WO 2008/129846호 WO 2008/156159호 WO 2010/147169호

본 발명의 목적은 중성 영역에 있어서의 양호한 용출 특성을 갖는 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물의 제조 방법 및 당해 방법에 의해 얻어지는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들이 예의 검토한 결과, 놀랍게도, 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 조립(造粒)물의 제조에 있어서, 조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지한다는 매우 간편한 방법으로, 당해 조립물을 함유하는 의약 조성물로부터의 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 용출률을 극적으로 향상시키고, 또한, 정제 간의 용출의 편차도 개선할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

[1] (A) 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

(B) 당 알코올류 및 수팽윤성 첨가제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 부형제,

(C) 붕괴제, 및

(D) 결합제를,

조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 조립하는 공정을 포함하는, 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 조립물의 제조 방법 ;

[2] 조립 중의 조립물의 최대 수분값이 8 ％ 이하인, [1] 에 기재된 방법 ;

[3] 부형제로서, 적어도 1 이상의 당 알코올류 및 적어도 1 이상의 수팽윤성 첨가제를 사용하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 방법 ;

[4] 당 알코올류가 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨인, [1] ∼ [3] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[5] 당 알코올류가 만니톨인, [1] ∼ [4] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[6] 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분 또는 결정 셀룰로오스인, [1] ∼ [5] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[7] 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인, [1] ∼ [6] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[8] 당 알코올류가 만니톨이고, 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인, [5] 또는 [7] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[9] 붕괴제가 크로스포비돈 또는 카르복시메틸스타치나트륨인, [1] ∼ [8] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[10] 붕괴제가 크로스포비돈인, [1] ∼ [9] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[11] 결합제가 하이드록시프로필셀룰로오스인, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[12] 조립이 유동층 조립인, [1] ∼ [11] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[13] (A) 의 성분이 하기 식 (Ia)

[화학식 2]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물 (본 명세서 중, 화합물 Ia 로 칭하는 경우가 있다) 인, [1] ∼ [12] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[14] [1] ∼ [13] 중 어느 1 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 조립물 ;

[15] (A) 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,

(C) 붕괴제, 및

(D) 결합제를,

조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 조립하는 공정을 포함하는, 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법 ;

[16] 조립 중의 조립물의 최대 수분값이 8 ％ 이하인, [15] 에 기재된 방법 ;

[17] 부형제로서 당 알코올류 및 수팽윤성 첨가제를 사용하는, [15] 또는 [16] 에 기재된 방법 ;

[18] 당 알코올류가 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨인, [15] ∼ [17] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[19] 당 알코올류가 만니톨인, [15] ∼ [18] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[20] 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분 또는 결정 셀룰로오스인, [15] ∼ [19] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[21] 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인, [15] ∼ [20] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[22] 당 알코올류가 만니톨이고, 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인, [19] 또는 [21] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[23] 붕괴제가 크로스포비돈 또는 카르복시메틸스타치나트륨인, [15] ∼ [22] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[24] 붕괴제가 크로스포비돈인, [15] ∼ [23] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[25] 결합제가 하이드록시프로필셀룰로오스인, [15] ∼ [24] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[26] 조립이 유동층 조립인, [15] ∼ [25] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[27] (A) 의 성분이 화합물 Ia 인, [15] ∼ [26] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[28] 얻어진 조립물을 건조시키는 공정을 포함하는, [15] ∼ [27] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[29] 얻어진 조립물을 타정 (打錠) 하는 공정을 포함하는, [15] ∼ [28] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[30] 조립 공정 후에 코팅 공정을 포함하는, [15] ∼ [29] 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

[31] 코팅제가 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 코팅제인, [30] 에 기재된 방법 ;

[32] 코팅제가 하이프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 코팅제인, [30] 에 기재된 방법 ;

[33] [15] ∼ [32] 중 어느 1 항에 기재된 방법에 의해 얻어지는 의약 조성물 ;

[34] 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시할 때, pH 6.8 의 용출 시험액 중에 있어서의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 30 분에서 60 ％ 이상, 또한 용출 시험 개시 후 60 분에서 70 ％ 이상인 것을 특징으로 하는 [33] 에 기재된 의약 조성물 ;

[35] 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시할 때, pH 6.8 의 용출 시험액 중에 있어서의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 30 분에서 70 ％ 이상, 또한 용출 시험 개시 후 60 분에서 80 ％ 이상인 것을 특징으로 하는 [33] 또는 [34] 에 기재된 의약 조성물

에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 중성 영역에 있어서 양호한 용출 특성을 갖는 화합물 I 등을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.

도 1 은 조립 조건 A 로 조립하고, 건조 후의 조립물의 수분값이 4.0 ％ 이상 (조립 조건 A-1), 2.0 % 이상 ∼ 4.0 ％ 미만 (조립 조건 A-2) 또는 2.0 ％ 미만 (조립 조건 A-3) 이 되도록 건조시킨 각 조립물을 사용하여 제조한 각 정제 (6 개) 의, pH 6.8 인산 완충액에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 그래프이다. 각 도면에 있어서, 종축은 용출률 (％) 을 나타내고, 횡축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 2 는 조립 조건 B 로 조립하고, 건조 후의 조립물의 수분값이 4.0 ％ 이상 (조립 조건 B-1), 2.0 % 이상 ∼ 4.0 ％ 미만 (조립 조건 B-2) 또는 2.0 ％ 미만 (조립 조건 B-3) 이 되도록 건조시킨 각 조립물을 사용하여 제조한 각 정제 (6 개) 의, pH 6.8 인산 완충액에 있어서의 화합물 I 의 용출성을 나타내는 그래프이다. 각 도면에 있어서, 종축은 용출률 (％) 을 나타내고, 횡축은 시간 (분) 을 나타낸다.
도 3 은 화합물 I 30 ㎎ 을 함유하는 필름 코팅정의, 조립 중의 조립물의 최대 수분값과 pH 6.8 인산 완충액에 있어서의 화합물 I 의 용출률 또는 그 편차 (상대 표준편차) 의 관계를 나타내는 도면이다. 왼쪽의 종축은 그 완충액에 있어서의 용출 시험 개시로부터 60 분 후의 화합물 I 의 용출률 (％) (각 조립 조건에 관하여 6 개 정제의 평균) 을 나타내고, 오른쪽의 종축은 그 용출 시험 개시로부터 60 분 후의 화합물 I 의 용출률의 상대 표준편차 (％) (각 조립 조건에 관하여 6 개의 정제) 를 나타내고, 횡축은 조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 을 나타낸다.

하기 식 (I)

[화학식 3]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (N¹-(5-Chloropyridin-2-yl)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide) (화합물 I) 는 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN) 을, 에독사반 (edoxaban, N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사마이드)시클로헥실]옥사마이드 (N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide)) 라고 한다.

화합물 I 은 용매화물 (수화물을 포함한다) 이어도 되고, 약학적으로 허용되는 염 또는 그 염의 용매화물 (수화물을 포함한다) 이어도 된다.

화합물 I 의 염으로는, 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 시트르산, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 2-하이드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염 또는 만델산염 등을 들 수 있다.

화합물 I 의 염으로는, 염산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염이 바람직하고, p-톨루엔술폰산염이 특히 바람직하다.

화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물로서 바람직한 것으로서 이하의 화합물을 들 수 있다.

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 ;

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 염산염 ;

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 ; 및

하기 식 (Ia)

[화학식 4]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물 (화합물 Ia).

화합물 Ia 는 일본의 의약품 일반적 명칭 (JAN) 을 에독사반토실산염 수화물이라고 하고, 영어명을 Edoxaban Tosilate Hydrate 라고 한다.

화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물 (예를 들어, 화합물 Ia) 은 특허문헌 1 ∼ 9 중 어느 것에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

정제나 캡슐제 등의 경구 투여용 의약 조성물에 있어서는, 약효 성분의 용출성이 유효성 및 안전성에 큰 영향을 미치기 때문에, 각국에 있어서 용출성에 관한 기준이 정해져 있다. 예를 들어, 일본, 미국 및 유럽에서는, 각국의 약국방에 용출 시험의 방법이 기재되고, 그 용출 시험에 있어서는, 각종 용출 시험액 (이하, 시험액 또는 용출액이라고도 한다) 이 사용되고 있다. 이들 용출 시험액은 pH 1 ∼ 8 의 범위로 조정되고 있다. 예를 들어, 각국의 약국방 등에 기재되어 있는 용출 시험액으로서, 강산성의 용출 시험액 (예를 들어, 일본 약국방에 기재된 제 1 액이나, 0.1N 염산 수용액 등), pH 3 ∼ 5 의 용출 시험액 (예를 들어, 아세트산-아세트산나트륨 완충액, McIlvaine 완충액 등) 및 pH 6.8 의 용출 시험액 (예를 들어, 일본 약국방에 기재된 제 2 액이나, pH 6.8 의 인산염 완충액 등) 및 물 등이 개시되어 있다. 경구 투여용 제제는, 이들 용출 시험액을 사용한 용출 시험에 있어서, 용출성이 양호한 것이 요구되고 있다.

화합물 I 은 염기성 화합물로, 강산성 수용액에서는 양호한 용해성을 나타내지만, 중성의 수용액 (중성의 완충액 등) 에서는 용해성이 저하된다. 본 발명의 특징 중 하나는, 화합물 I 등, 부형제, 붕괴제 및 결합제를, 조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하 (바람직하게는 10 ％ 이하, 9 ％ 이하, 8 ％ 이하, 7 ％ 이하, 6 ％ 이하, 5 ％ 이하) 로 제어하면서 조립함으로써, 당해 조립물을 사용하여 얻어지는 의약 조성물로부터의 화합물 I 등의 용출률이 극적으로 향상되고, 또한, 각 의약 조성물 (예를 들어, 각 정제) 의 용출의 편차도 개선한다는 것이다. 조립물의 최소 수분값은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 0 ％, 0.1 ％, 0.5 ％, 1 ％, 2 ％ 또는 3 ％ 를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「조립 중의 조립물」이란, 조립 공정 개시시의 화합물 I 등, 부형제 및 그 밖의 적절한 첨가제를 혼합한 혼합물, 그리고 조립 공정 개시로부터 조립 공정 종료까지 얻어지는 당해 혼합물 및/또는 조립물을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％)」이란, 주약인 화합물 I 등, 부형제 및 그 밖의 적절한 첨가제를 혼합하고 나서 조립을 종료하기 까지의 사이에 얻어지는 당해 혼합물 및/또는 조립물 (조립 개시시의 당해 혼합물을 포함한다) 의 수분값 (％) 중, 가장 큰 값을 말한다. 여기서, 「조립물의 수분값 (％)」이란, 건조 감량법에 의해 측정되는 값이다. 예를 들어, 조립물의 수분값 (％) 은 채취한 조립물을 가열하여 수분을 증발시키고, 그 가열에 의해 증발한 수분량을 채취한 조립물 1 g 에 대한 비율로서 산출할 수 있다. 예를 들어, 채취한 조립물이 m (g) 이고 가열에 의해 n (g) 이 된 경우, 수분은 m－n (g) 이고, 당해 조립물의 수분값 (％) 은 (m－n)/m×100 으로 계산할 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 조립하는 공정」이란, 화합물 I 등, 부형제 및 그 밖의 적절한 첨가제를 함유하는 혼합물을 사용하여 조립을 시작한 다음 조립을 종료하기까지의 사이에, 당해 혼합물 및/또는 조립물의 최대 수분값이 10 ％ 이하로 유지되도록 조립의 조건을 조절하면서, 예를 들어, 후술하는 바와 같이 조립 장치로부터 샘플링을 실시하여 당해 혼합물 및/또는 조립물의 수분값이 10 ％ 이하로 유지되도록 조립 조건을 조절하면서 조립을 실시하는 것을 말한다. 조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하기 위한 조립 장치의 각 파라미터 (예를 들어, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압, 급기 풍량 등) 는 조립을 실시하는 장치 및 환경에 의존하여 변동할 수 있는데, 후술하는 바와 같이, 제제 분야의 당업자는, 「조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지한다」라는 조건이 주어지면, 각 조립 장치 및 조립 환경에 있어서, 각각 당해 조건을 달성할 수 있도록 조립 장치의 각 파라미터의 조건을 용이하게 설정할 수 있다.

조립물의 수분값 (％) 은, 조립 개시시, 조립 도중 및 조립 종료시 중 어느 단계에서도 측정할 수 있다. 조립 도중에 조립물의 수분값 (％) 을 측정하고자 하는 경우에는, 조립 작업을 중단하고 조립물을 채취하면 되며, 예를 들어, 조립 장치에 샘플링구 (口) 가 있는 경우에는, 당해 샘플링구를 통해서 채취할 수 있다. 조립의 어느 단계에서 측정한 조립물의 수분값 (％) 으로부터, 그대로의 조립 조건으로 조립을 계속하면 조립물의 수분값 (％) 이 10 ％ 를 초과할 것으로 예상되는 경우, 당업자는, 조립물의 수분값에 영향을 주는 각 조건 (예를 들어, 유동층 조립의 경우에는, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압, 급기 풍량 등, 고속 교반 조립의 경우에는, 수 첨가량 등) 을 조절함으로써, 조립물의 최대 수분값 (％) 이 10 ％ 를 초과하지 않도록 조절할 수 있다. 따라서, 당업자는, 「조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 을 10 ％ 이하로 유지하는 조건」으로서 조립 장치의 각 파라미터 (예를 들어, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압 또는 급기 풍량 등) 가 주어져 있지 않아도, 조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 을 지표로 함으로써, 사용하는 조립 장치에 적합한 각 파라미터 (예를 들어, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압 또는 급기 풍량 등) 을 설정할 수 있고, 그것에 의해 본원발명을 실시할 수 있다. 상기 샘플링에 의한 조립 장치의 각 파라미터 (예를 들어, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압 또는 급기 풍량 등) 의 설정은 조립을 실시할 때마다 실시해도 되고, 적어도 한번 실시되면 된다. 제제 분야의 당업자는, 사용하는 조립 장치에 있어서, 조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 각 파라미터 (예를 들어, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압 또는 급기 풍량 등) 를 당해 장치에 있어서 일단 알아내면, 다음 번 조립시에 이 설정된 값을 사용하여 샘플링을 실시하지 않고 조립 공정을 실시할 수 있는 것을 이해한다.

조립 방법으로는 습식 조립을 들 수 있고, 예를 들어, 유동층 조립 또는 고속 교반 조립을 들 수 있으며, 바람직하게는 유동층 조립을 들 수 있다.

유동층 조립의 경우, 화합물 I 등, 부형제, 붕괴제 등을 혼합하여, 결합제 수용액을 스프레이하여 조립할 수 있다. 조립 장치의 각 파라미터, 예를 들어, 급기 온도, 스프레이 속도, 스프레이압, 급기 풍량 등은, 조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 을 지표로 하여, 사용하는 조립 장치에 의존해서 당업자에 의해 적절히 설정될 수 있다. 예를 들어, 실험실 레벨 (예를 들어, 5 킬로그램 스케일) 로 조립을 실시하는 경우 (Fluidized-bed granulator FLO-5 (프로인트 산업 주식회사 제조)), 급기 온도를 약 70 ℃ ∼ 90 ℃, 스프레이 속도를 30 ㎖/분 ∼ 60 ㎖/분, 스프레이압을 0.15 ∼ 0.30 ㎫ 로 설정하면 된다. 또는, 실생산용 레벨 (예를 들어, 100 킬로그램 스케일) 로 조립을 실시하는 경우 (WSG-120 (주식회사 파우렉 제조)), 급기 온도를 약 70 ℃ ∼ 90 ℃, 스프레이 속도를 600 ㎖/분 ∼ 800 ㎖/분, 스프레이 에어 유량을 600 ∼ 850 NL/분으로 설정하면 된다.

고속 교반 조립의 경우, 화합물 I 등, 부형제, 붕괴제, 결합제 등을 교반 날개에 의해 교반하면서, 정제수를 첨가하여 반죽하고 조립할 수 있다. 조립 장치의 각 파라미터, 예를 들어, 정제수의 첨가 속도 등은, 조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 을 지표로 해서, 사용하는 조립 장치에 의존하여 당업자에 의해 적절히 설정될 수 있다.

이렇게 해서 얻어진 화합물 I 등을 함유하는 조립물은, 이어서, 필요에 따라서 건조 공정으로 보내진다. 건조 조건은 최종 수분값 (건조 중량법) 이 1.0 ％ ∼ 5.0 ％ 가 될 때까지 건조시키면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 건조 온도는 실온 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 80 ℃ ∼ 90 ℃ 이면 되고, 건조 시간으로는 수 십 분 ∼ 수 시간, 바람직하게는 10 분 ∼ 30 분 정도이면 된다.

얻어진 과립은, 필요에 따라서 체를 통과시킨 후, 과립제나 산제로 할 수도 있고, 활택제를 혼합하여 정제로 하는 것이나 캡슐에 넣어 캡슐제로 할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물은 경구 투여 가능한 제제이면 그 제형은 특별히 제한되지 않지만, 고형 제제인 것이 바람직하고, 정제, 과립제, 산제 (세립을 포함한다) 또는 캡슐제가 보다 바람직하고, 정제가 그보다 바람직하다. 이들 고형 제제의 제조 방법은 고형 제제의 주지된 제조 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물은, 화합물 I, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물과, 당 알코올류 및/또는 수팽윤성 첨가제, 추가로 필요에 따라서 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 착색제 및 광택화제 등을 배합하여, 예를 들어, 일본 약국방의 제제 총칙에 기재되어 있는 고형 제제의 제조법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 의약 조성물의 제형이 정제인 경우, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 조립물의 과립을 압축 성형함으로써 제조하면 된다. 압축 성형압은 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위에서 적절히 결정할 수 있으며, 바람직하게는 5 ∼ 15 kN 이다. 또한, 정제의 형상은 특별히 제한은 없지만, 렌즈형, 원반형, 원형, 타원형 (예를 들어, 캐플릿), 눈물형, 또는 삼각형이나 마름모형 등의 다각형인 것이 바람직하다. 그리고, 팬 코팅기로, 얻어진 정제에 코팅제의 현탁액/용해액을 분무하여 코팅하는 것도 가능하다.

본 발명의 의약 조성물의 제형이 과립제인 경우, 예를 들어, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 조립물의 과립을 그대로 사용해도 되고, 적절한 방법으로 원하는 입자상의 과립으로 해도 된다. 또, 얻어진 과립에, 코팅제의 현탁액/용해액을 분무하여 코팅하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명의 의약 조성물의 제형이 산제인 경우, 예를 들어, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 조립물의 과립을 적절한 방법으로 원하는 분말 또는 미립자상으로 해도 된다. 그리고, 얻어진 분말 또는 미립자상의 것에, 코팅제의 용해액/현탁액을 분무하여 코팅하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명의 제형이 캡슐제인 경우에는, 상기 과립제 또는 산제를 적당한 캡슐제 피 (皮) 에 충전하면 된다.

정제 등의 고형 제제의 제조에 사용되는 부형제로는 특별히 한정되지 않고, 당업자에 의해서 통상적으로 사용되는 부형제를 사용할 수 있다.

바람직한 부형제로는, 당 알코올류, 수팽윤성 첨가제 또는 이들 조합을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 수팽윤성 첨가제란, 물을 첨가하면 팽윤되는 의약용 첨가물을 의미한다. 본 발명에 있어서의 수팽윤성 첨가제로는, 예를 들어, 수팽윤성을 갖는 부형제 및 기제 (基劑) 등을 들 수 있다. 수팽윤성 첨가제의 구체예로는, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스 (카르복시메틸셀룰로오스), 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 (크로스카르복시메틸셀룰로오스나트륨), 대두 레시틴, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 트라가칸트 분말 또는 벤토나이트 등을 들 수 있고, 이들은 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 배합할 수 있다.

수팽윤성 첨가제로는, 이 중, 부분 알파화 전분 및 결정 셀룰로오스가 바람직하고 ; 부분 알파화 전분이 보다 바람직하다. 결정 셀룰로오스로는 세오러스 (아사히 화성사 제조) 가 특히 바람직하다. 부분 알파화 전분으로는, PCS (아사히 화성사 제조), Starch 1500 (니혼 컬러콘사 제조) 이 특히 바람직하다.

화합물 I 등의 용해성을 개선시킬 수 있는 당 알코올류로는, 만니톨, 에리트리톨 또는 자일리톨 등이 바람직하고 ; 만니톨이 특히 바람직하다.

본 발명에는, 당 알코올류 이외의 수용성 부형제를 배합할 수 있고, 그 수용성 부형제로는, 과당, 정제 백당, 백당, 정제 백당 구상 과립, 유당, 무수 유당, 백당·전분 구상 과립, 반소화체 전분, 포도당, 포도당 수화물, 분당 (粉糖), 풀루란, β-시클로덱스트린 등 ; 당류 이외로서, 아미노에틸술폰산, 엿 분말, 염화나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨, 글리신, 글루콘산칼슘, L-글루타민, 타르타르산, 타르타르산수소칼륨, 탄산암모늄, 덱스트란 40, 덱스트린, 락트산칼슘, 포비돈, 마크로골 (폴리에틸렌글리콜) 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 무수 시트르산, DL-말산, 인산수소나트륨, 인산2수소칼륨 또는 인산2수소나트륨 등을 들 수 있다.

수용성 부형제로는 당류가 바람직하고 ; 구체적으로는, 정제 백당, 백당, 유당, 유당 조립물, 포도당, 포도당 수화물, 분당 또는 풀루란 등이 보다 바람직하고 ; 유당이 보다 바람직하다.

화합물 I 등을 함유하는 고형 제제는, 화합물 I 등의 용출성 개선 효과의 점에서, 당 알코올류를 0.01 중량％ ∼ 99.0 중량％, 바람직하게는 20 중량％ ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 40 중량％ ∼ 60 중량％ 함유하고 있어도 된다. 또, 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제는 수팽윤성 첨가제를 0.01 중량％ ∼ 90 중량％, 바람직하게는 0.1 중량％ ∼ 80 중량％, 더욱 바람직하게는 5 중량％ ∼ 50 중량％ 함유하고 있어도 된다.

상기한 수팽윤성 첨가제 및 당 알코올류를 함유하는 제제의 경우, 수팽윤성 첨가제와 당 알코올류의 배합비는, 수팽윤성 첨가제 1 중량부에 대하여, 당 알코올류가 0.05 중량부 ∼ 50 중량부인 것이 바람직하고, 1 중량부 ∼ 10 중량부인 것이 더욱 바람직하고, 1.5 중량부 ∼ 4 중량부가 보다 더 바람직하다.

상기한 화합물 I 등을 함유하는 의약 조성물에는, 상기 당 알코올류와 수팽윤성 첨가제와 조합에 추가하여, 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 범위 내에서, 수불용성의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 착색제, 광택화제 등을 배합해도 된다.

수불용성의 부형제로는, L-아스파르트산, 알긴산, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 크로스포비돈, 글리세로인산칼슘, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 합성 규산알루미늄·하이드록시프로필스타치·결정 셀룰로오스, 소맥분, 밀 전분, 밀배아 분말, 밀배아유, 쌀 분말, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 산화티탄, 산화마그네슘, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 제3인산칼슘, 탤크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 천연 규산알루미늄, 옥수수 전분, 옥수수 전분 조립물, 감자 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 무수 인산수소칼슘, 무수 인산수소칼슘 조립물 또는 인산2수소칼슘 등을 들 수 있고 ; 수불용성의 부형제로는, 결정 셀룰로오스 또는 분말 셀룰로오스가 바람직하다.

붕괴제로는, 아디프산, 알긴산, 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 함수 이산화규소, 시트르산칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 밀 전분, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 스테아르산칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 트라가칸트 분말, 감자 전분, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 부분 알파화 전분, 푸마르산-나트륨, 포비돈, 무수 시트르산, 메틸셀룰로오스 또는 인산2수소칼슘 등을 들 수 있고 ; 붕괴제로는, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸스타치나트륨이 바람직하다.

결합제로는, 엿 분말, 아라비아 고무, 아라비아 고무 분말, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 가수 분해 젤라틴 분말, 가수 분해 전분-가경질 무수 규산, 과당, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 함수 이산화규소, 한천 분말, 경질 무수 규산, 경질 무수 규산 함유 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 고분자 폴리비닐피롤리돈, 코폴리돈, 소맥분, 밀 전분, 쌀 분말, 쌀 전분, 아세트산비닐 수지, 아세트산프탈산셀룰로오스, 디옥틸소듐술포숙시네이트, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 타르타르산나트륨칼륨, 상수 (常水), 자당 지방산에스테르, 정제 젤라틴, 정제 백당, 젤라틴, D-소르비톨, 덱스트린, 전분, 옥수수 전분, 트라가칸트, 트라가칸트 분말, 유당, 진한 글리세린, 백당, 감자 전분, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2906, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합물, 피페로닐부톡사이드, 포도당, 부분 알파화 전분, 푸마르산, 푸마르산스테아르산·폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트·하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 혼합물, 풀루란, 포비돈, 폴리비닐알코올 (완전 비누화물), 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 폴리인산나트륨, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000, D-만니톨 또는 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.

유동화제로는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 합성 규산알루미늄, 산화티탄, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 제3인산칼슘, 탤크, 옥수수 전분 또는 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다.

활택제로는, 카카오지 (脂), 카르나우바랍, 함수 이산화규소, 건조 수산화알루미늄 겔, 글리세린 지방산 에스테르, 규산마그네슘, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 경화유, 합성 규산알루미늄, 표백 밀랍, 산화마그네슘, 타르타르산나트륨칼륨, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아릴알코올, 스테아르산폴리옥실 40, 세탄올, 대두 경화유, 젤라틴, 탤크, 탄산마그네슘, 침강 탄산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 푸마르산, 푸마르산스테아릴 나트륨, 마크로골 600, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 밀랍, 메타규산알루민산마그네슘, 라우르산나트륨 또는 황산마그네슘 등을 들 수 있다.

착색제로는, 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 산화티탄, 오렌지 에센스, 갈색 산화철, β-카로틴, 흑산화철, 식용 청색 1 호, 식용 청색 2 호, 식용 적색 2 호, 식용 적색 3 호, 식용 적색 102 호, 식용 황색 4 호, 식용 황색 5 호 등을 들 수 있다.

광택화제로는, 카르나우바랍, 경화유, 아세트산비닐 수지, 표백 밀랍, 산화티탄, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산마그네슘, 정제 쉘락, 정제 파라핀·카르나우바랍 혼합 왁스, 세탄올, 탤크, 중 (中) 금박, 백색 쉘락, 파라핀, 포비돈, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 밀랍, 모노스테아르산글리세린 또는 로진 등을 들 수 있고 ; 광택화제로는, 이 중, 특히 카르나우바랍, 산화티탄 또는 탤크가 바람직하다.

본 발명은 또한, 상기와 같이 하여 조립된 화합물 I 등을 함유하는 경구 투여용의 코팅 의약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의, 상기와 같이 하여 조립된 화합물 I 등과 코팅제를 함유한 경구 투여용 의약 조성물이란, 정제 등의 고형 제제를 코팅한 것에 한정되지 않고, 코팅제를 배합한 각종 고형 제제를 포함한다. 예를 들어, 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제에 있어서, 코팅제가 그 고형 제제 중에 매트릭스상으로 배합되는 고형 제제 등도 포함된다.

이 경구 투여용 의약 조성물에 있어서, 화합물 I 등의 용출성을 촉진시키기 위해서 사용되는 코팅제로는 제제 분야에서 정제나 과립을 코팅할 때에 사용되는 일반적인 코팅제를 들 수 있고, 장 (腸) 내의 pH 환경하에서 잘 용해되지 않는 것이 바람직하며, 보다 구체적으로는 일반적으로 장용성 코팅제로서 사용되고 있는 것보다, 장내의 pH 환경하에서 잘 용해되지 않는 코팅제가 바람직하다.

바람직한 코팅제의 구체예로는, (1) 셀룰로오스 유도체 : 하이프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스 등 ; (2) 폴리비닐 화합물 : 폴리비닐알코올, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 또는 아세트산비닐 수지 등 ; (3) 아크릴산 유도체 : 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS 또는 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액 등 ; 및 (4) 당류 (당 알코올류를 포함한다) : 당의 (糖衣) 코팅에 사용되는 백당 또는 만니톨 등을 들 수 있다. 이들 코팅제는 1 종만을 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 여기서, 하이프로멜로오스 혹은 하이프로멜로오스계로는, 예를 들어, 하이프로멜로오스 2208, 하이프로멜로오스 2906 또는 하이프로멜로오스 2910 등의 점도 (밀리파스칼초, mPa·s) 가 상이한 것을 포함하며, 이들 점도가 상이한 것을 1 종으로 사용해도 되고, 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.

이들 코팅제 중, 셀룰로오스 유도체로서 하이프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 ; 폴리비닐 화합물로서 폴리비닐알코올, 포비돈, 아세트산비닐 수지 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 ; 아크릴산 유도체로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS 또는 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액 ; 및 당류 (당 알코올류를 포함한다) 로서 백당 또는 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상이 바람직하다.

이들 코팅제 중, 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 화합물로부터 선택되는 1 종 또는 2 종 이상이 보다 바람직하고 ; 하이프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1 종 또는 2 종 이상이 더욱 바람직하며 ; 하이프로멜로오스가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서는, 상기 코팅제와, 코팅액을 조제하기 위해서 필요한 가소제 등을 조합하여 배합할 수 있다. 코팅액을 조제하기 위해서 필요한 가소제 등으로는, 예를 들어, 마크로골 1000, 마크로골 1500, 마크로골 1540, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 8000, 마크로골 20000, 마크로골 35000 등의 마크로골 (평균 분자량 1000 ∼ 35000 의 폴리에틸렌글리콜) ; 글리세린 지방산 에스테르 ; 자당 지방산 에스테르 ; 피마자유 ; 시트르산트리에틸 ; 트리아세틴 ; 또는 탤크 등을 들 수 있다. 또한 상기에 예시한 코팅제에, 후술하는 착색제를 첨가하여 본 발명의 의약 조성물에 배합하여도 된다.

본 발명의 의약 조성물은 화합물 I 등의 용출 촉진 효과의 점에서 코팅제를 0.5 ∼ 20 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 15 중량％, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 10 중량％ 를 함유한다.

본 발명에 있어서, 상기 코팅제를 사용하여 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제를 코팅하려면, 주지된 고형 제제의 코팅 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제에, 유동층 코팅기나 팬 코팅기 등을 사용하여 코팅제의 용해액/분산액을 분무해서 코팅하는 방법이나, 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제를 코팅액에 침지시키는 방법, 나아가서는, 기류 충격을 이용한 건식 코팅법 등을 들 수 있는데, 코팅 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 코팅하기 전의 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제의 제조에 있어서도, 종래부터 알려져 있는 방법을 사용하면 된다.

따라서, 본 발명의 의약 조성물은 약효 성분인 화합물 I 등을 함유하는 고형 제제를 주지된 방법으로 제조하고, 이어서, 얻어진 고형 제제를, 코팅제에 의해 코팅함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 환자의 연령, 체중, 증상 등의 여러 가지 조건에 따라서 적절히 선택할 수 있는데, 유효 성분을 성인 1 일당 1 ㎎ ∼ 1000 ㎎, 바람직하게는 5 ㎎ ∼ 500 ㎎, 보다 바람직하게는 5 ㎎ ∼ 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 5 ㎎ ∼ 100 ㎎ 을, 1 일당 1 회 ∼ 수 회 바람직하게는 1 일당 1 회 또는 2 회, 증상에 따라서 투여하는 것이 바람직하다.

1 단위의 의약 조성물 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제) 중에 함유되는 화합물 I 의 양은, 화합물 I 의 프리체 환산으로, 통상 1 ∼ 100 ㎎ 이고, 5 ∼ 75 ㎎ 이 바람직하며, 5 ∼ 60 ㎎ 이 보다 바람직하다.

본 발명 의약 조성물에 있어서의 상기 화합물 I 등의 용출성은, 예를 들어, 일본 약국방, 미국 약국방 (USP) 및 유럽 약국방에 기재되어 있는 용출 시험법에 의해서 평가할 수 있다. 이들 용출 시험에 있어서 사용되는 용출 시험액을 이하에 예시한다.

강산성의 용출 시험액으로는, 예를 들어, 일본 약국방에 기재된 제 1 액이나, 미국 약국방에 기재된 USP 0.1N HCl, Simulated Gastric Fluid without Enzyme 등을 들 수 있다. 단, 강산성의 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.

예를 들어, pH 6.8 의 용출 시험액으로는, 일본 약국방에 기재된 제 2 액이나 인산염 완충액 pH 6.8, 미국 약국방에 기재된 USP Phosphate Buffer (pH 6.8), Simulated Interstinal Fluid without Enzyme, 유럽 약국방에 기재된 Phosphate Buffer Solution pH 6.8 등을 들 수 있다. 단, pH 6.8 의 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.

또, pH 3 ∼ 5 의 용출 시험액으로는, 예를 들어, pH 4.0 이나 pH 4.5 의 용출 시험액을 말하며, 구체적으로는, 일본 약국방에 기재된 아세트산-아세트산나트륨 완충액이나 미국 약국방에 기재된 USP Acetate Buffer, 유럽 약국방에 기재된 Acetate Buffer Solution pH 4.5 등을 들 수 있다. 또, pH 4.0 의 묽게 한 McIlvaine 의 완충액도 사용된다. 단, pH 3 ∼ 5 의 용출 시험액은 이들에 한정되는 것은 아니다.

이들 용출 시험액은 각국의 약국방 등에 기재된 방법으로 조제된다. 이들 용출 시험액의 pH 는, 용출 시험액이 완충액인 경우, 각 용출 시험액에 규정된 pH 의 ±0.05 이내가 되는 것이 바람직하다.

본원발명의 방법을 사용하여 조립한 화합물 I 등을 함유하는 정제는, 패들법 매분 50 회전으로 용출 시험을 실시할 때, pH 6.8 의 용출 시험액 중에 있어서의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 30 분에서 60 ％ 이상, 또한 용출 시험 개시 후 60 분에서 70 ％ 이상이고, 또 정제 간에 용출 거동의 편차도 없었다.

일본 약국방 용출 시험법에 기재된 방법 (패들법 ; 매분 50 회전) 으로 실시할 때, pH 6.8 의 용출 시험액 중에 있어서의 화합물 I 등의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 30 분에서 60 ％ 이상, 또한 용출 시험 개시 후 60 분에서 70 ％ 이상인 것이 바람직하고 ; 용출 시험 개시 후 30 분에서 70 ％ 이상, 또한 용출 시험 개시 후 60 분에서 80 ％ 이상인 것이 보다 바람직하다.

또한, 일본 약국방 용출 시험법에 기재된 방법 (패들법 ; 매분 50 회전) 으로 실시할 때, pH 4.5 의 용출 시험액 중에 있어서의 화합물 I 등의 평균 용출률이 용출 시험 개시 후 30 분에서 85 ％ 이상인 것이 바람직하다.

또, 상기 「평균 용출률」이란, 1 종의 고형 제제에 대해, 적어도 3 개, 바람직하게는 6 개, 더욱 바람직하게는 12 개의 용출률을 측정하여, 그들의 평균치를 구한 것이다.

본 발명의 의약 조성물은 높은 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해 작용을 나타내기 때문에, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 의약 조성물은 인간을 포함한 포유류를 위한 의약, 활성화 혈액 응고 제 Xa 인자 저해제, 혈액 응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방제 및/또는 치료제, 혈전성 질환의 예방약 및/또는 치료약, 예를 들어 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 불안정 협심증, 급성 관증후군 (ACS), 폐경색, 폐색전, 비판막성 심방 세동 (NVAF) 에 따르는 혈전 색전증 혹은 발작, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고 증후군, 인공 판막/관절 치환 후의 혈전 형성, 고관절 전치환술 (THR) 후의 혈전 색전증, 혈행 재건 후의 혈전 형성 및 재폐색, 체외 순환시의 혈전 형성, 채혈시의 혈액 응고, 버거병, 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS) 에 따르는 혈전 색전증 또는 다장기부전 (MODS) 에 따르는 혈전 색전증의 예방제 (본 명세서에 있어서, 예방이란 2 차 예방을 포함한다) 및/또는 치료제로서 유용하다.

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 전혀 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

조립 중의 조립물의 최대 수분값 및/또는 조립 후의 건조 조건이 상이한 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물 (이하, 화합물 Ia) 을 함유하는 조립물을 조제하고, 당해 조립물을 사용하여 화합물 Ia 를 함유하는 정제를 제조하였다. 얻어진 각 정제는 일본 약국방에 기재된 용출 시험 제 2 법 (패들법), 50 rpm 에 의해 용출성을 검토하였다. 용출률은 정제 6 개의 평균 용출률을 산출하였다. 용출 시험액으로는, 900 ㎖ 의 pH 6.8 인산염 완충액 (USP Phosphate buffer (pH 6.8)) 을 사용하였다.

(실시예 1)

(조립)

표 1 에 기재된 조건하, 1010 g 의 화합물 Ia, 2480 g 의 체를 통과한 만니톨 (만니트 P, 토와 화성 공업 제조), 1050 g 의 부분 알파화 전분 (PCS PC-10, 아사히 화성 케미칼즈사 제조), 및 267.5 g 의 크로스포비돈 (Polyplasdone INF-10, ISP 사 제조) 을, 7 w/v％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 수용액 2179 ㎖ 를 사용하여 유동층 조립하였다. 유동층 조립에는, Fluidized-bed granulator (FLO-5, 프로인트 산업 주식회사 제조) 를 사용하였다.

	조립 조건 A: 고습체 수분 조건	조립 조건 B: 저습체 수분 조건
흡기 온도 설정	초기 65℃, 개시 10분 이후 80℃	85℃
스프레이액 속도	50 ㎖/분	50 ㎖/분
스프레이 압력	0.15 ㎫	0.20 ㎫

(건조)

다음으로, 상기 서술한 바와 같이 조립한 조립물을, 각각 건조 후의 조립물의 수분값이 4.0 ％ 이상 (표 2 의 A-1, B-1), 2.0 ％ 이상 4.0 ％ 미만 (표 2 의 A-2, B-2) 또는 2.0 ％ 미만 (표 2 의 A-3, B-3) 이 되도록, 건조시켰다.

	조립 조건 A: 고습체 수분 조건			조립 조건 B: 저습체 수분 조건
	A-1	A-2	A-3	B-1	B-2	B-3
건조 후의 조립물의 수분값	4.0％ 이상	2.0％ 이상 4.0％ 미만	2.0％ 미만	4.0％ 이상	2.0％ 이상 4.0％ 미만	2.0％ 미만

(타정)

상기 서술한 바와 같이 조립하고, 건조시킨 각 조립물 198.4 g 씩을 1.6 g 의 스테아르산마그네슘 (HyQual Code 5712, 타이코 헬스 케어사 제조) 과 혼합하고, 이들을 단발 타정기로 타정 (8.5 ㎜φ, 7R, 정제 두께 4.2 ㎜, 200 ㎎/정) 함으로써 정제를 제조하였다. 계속해서 이들 각 정제를 팬 코팅기 (하이코터 미니, 프로인트사 제조) 에 의해 하이프로멜로오스를 주성분으로 한 코팅제 (OPADRY (등록상표) 03F42132) 를 12 w/v％ 의 현탁액으로서 각각 코팅량이 10 ㎎ 이 되도록 필름 코팅하였다. 1 정당 각 성분의 양을 이하의 표 3 에 나타낸다.

성분	양 (㎎)
화합물 Ia (화합물 I 환산)	40.41 (30.00)
D-만니톨	99.19
부분 알파화 전분	42.00
크로스포비돈	10.70
하이드록시프로필셀룰로오스	6.100
스테아르산마그네슘	1.600
코팅제	10.00
정제 총 중량	210.0

(결과)

조립 조건 및 건조 조건을 변화시켰을 때의, 각 과립 및 각 정제의 물성을 표 4 에 나타낸다.

조립물의 최대 수분값은 조립 조건 A 에서 17.0 ％, 조립 조건 B 에서 6.6 ％ 였다. 조립물의 입도는, 조립 조건 B 군 (B-1, B-2 및 B-3) 쪽이 조립 조건 A 군 (A-1, A-2 및 A-3) 과 비교하여 고와, 예를 들어, 140 메시하의 비율은, 조립 조건 A 군에서는 27.9 ∼ 28.8 ％ 이었던 데 반하여, 조립 조건 B 군에서는 39.5 ∼ 41.9 ％ 였다. 필름 코팅정의 경도는, 조립 조건 B 군쪽이 조립 조건 A 군과 비교하여 약간 높은 값을 나타내고, 예를 들어, 조립 조건 A 군에서는 11.5 ∼ 13.3 kp 이었던 데 반하여, 조립 조건 B 군에서는 12.3 ∼ 15.1 kp 였다. 또, 동일 조립 조건 내에서는 이들 조립물의 물성 및 정제 물성 중 어느 것에서도 큰 차이는 확인되지 않았다.

pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 각 정제로부터의 화합물 I 의 용출을 각각 도 1 및 도 2 에 나타낸다. 도 1 및 도 2 중의 각 그래프는, 각각 pH 6.8 인산염 완충액에 용출된 화합물 I 의 양을 측정하여, 화합물 I 의 용출률을 종축으로 하고, 횡축에 시간 (분) 을 나타낸다.

그 결과, 조립 조건 B 군 (도 2) 에서는, 용출률의 저하도 용출 속도의 저하도 용출 거동의 편차도 확인되지 않은 데 반하여, 조립 조건 A 군 (도 1) 에서는, 용출률 및 용출 속도의 저하와 용출 거동의 편차가 확인되었다. 한편, 조립 조건 A 군의 조립물을 체에 통과시키거나 또는 분쇄에 의해 조립 조건 B 군과 동등한 입도로 고르게 맞추고 나서 타정한 정제는, 여전히 용출률의 저하와 용출 거동의 편차가 확인되어, 조립물의 입도는 용출에 영향이 없다는 것이 시사되었다. 또한, 조립 조건 B 군에 관해서도 입도의 영향이 없는 것을 확인하였다.

조립 조건 A 및 조립 조건 B 의 각각에, 건조 후의 조립물의 수분값의 차이가 정제로부터의 화합물 I 의 용출에 미치는 영향을 검토한 결과 (도 1 의 A-1, A-2 및 A-3 을 비교, 또는, 도 2 의 B-1, B-2 및 B-3 을 비교), 동일 조립 조건 내에서 큰 차이는 확인되지 않았다.

(실시예 2)

조립 중의 조립물의 최대 수분값을 변화시켰을 때의, pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 각 정제로부터의 화합물 I 의 용출성을 시험하였다.

7.274 ㎏ 의 화합물 Ia, 17.85 ㎏ 의 체를 통과한 만니톨 (만니트 P, 토와 화성 공업 제조), 7.56 ㎏ 의 부분 알파화 전분 (PCS PC-10, 아사히 화성 케미칼즈사 제조), 및 1.926 ㎏ 의 크로스포비돈 (Polyplasdone INF-10, ISP 사 제조) 을, 7 w/v％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 수용액 15.5 ℓ 를 사용하여 유동층 조립하였다. 유동층 조립에는, FLO-30 또는 FLO-30SJ (프로인트 산업 제조) 를 사용하였다. 흡기 온도 설정, 스프레이액 속도 및 스프레이 압력을, 각각 90 ℃, 250 ㎖/분, 0.25 ㎫ 로 설정한 결과, 조립 중의 조립물의 최대 수분값이 9.6 ％ 로 제조할 수 있었다. 그리고, 처방 비율은 상기와 바꾸지 않은 채로, 흡기 온도 설정, 스프레이액 속도 및 스프레이 압력을 적절히 바꿈으로써, 조립 공정 중의 조립물의 최대 수분값이 각각 10.6 ％ 또는 11.6 ％ 인 조립물을 얻었다. 이렇게 해서 얻어진 3 종류의 각 조립물을 각각 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 하여 3 종류의 필름 코팅정을 제작하였다.

이들 3 종류의 정제와, 실시예 1 의 조립 조건 A-2 및 B-2 에서 얻어진 2 종류의 정제를 pH 6.8 인산염 완충액의 용출 시험에 제공하였다. 용출 시험 개시 60 분 후의 각 용출률 (각 조립 조건에 관하여 6 개 정제의 평균 용출률) 과 용출 시험 개시 60 분 후의 용출률의 상대 표준편차 (각 조립 조건에 관하여 6 개의 정제) 를 플롯하였다 (도 3).

(실시예 3)

20.2 ㎏ 의 화합물 Ia, 49.6 ㎏ 의 체를 통과한 만니톨 (PEARITOL 50C, Roquette 제조), 21 ㎏ 의 부분 알파화 전분 (PCS PC-10, 아사히 화성 케미칼즈사 제조), 및 5.35 ㎏ 의 크로스포비돈 (Polyplasdone INF-10, ISP 사 제조) 을, 7 w/v％ 의 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 수용액 43.57 ㎏을 사용하여 유동층 조립하였다. 유동층 조립에는, WSG-120 ((주)파우렉사 제조) 을 사용하였다. 흡기 온도, 스프레이액 속도 및 스프레이 에어 유량은, 각각 조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 이 10 ％ 이하가 되도록, 90 ℃, 700 g/분, 750 NL/분으로 설정하였다.

얻어진 조립물 4 배치분을 실시예 1 과 동일하게 건조시켜, 필름 코팅정으로 하였다. 얻어진 필름 코팅정을, 실시예 1 과 동일하게 pH 6.8 인산염 완충액에 있어서의 용출 시험에 제공하였다.

그 결과, 실생산 스케일에 있어서도, 조립 중의 조립물의 최대 수분값 (％) 을 10 ％ 이하로 유지하여 조립한 조립물을 사용해서 제조한 필름 코팅정은, pH 6.8 인산염 완충액에 있어서, 높은 용출성 (용출 시험 개시 후 30 분에서 70 ％ 이상, 또한 용출 시험 개시 후 60 분에서 80 ％ 이상) 을 나타내고, 정제 간에 용출 거동의 편차도 보이지 않았다.

산업상 이용가능성

본 발명에 의해, 중성 영역에 있어서 양호한 용출 거동을 나타내는, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 의약 조성물 및 그 제조 방법이 제공된다.

Claims

(A) 하기 식 (I)
[화학식 1]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(B) 당 알코올류 및 수팽윤성 첨가제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 부형제,
(C) 붕괴제, 및
(D) 결합제를,
조립(造粒) 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 조립하는 공정을 포함하는, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 조립물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
조립 중의 조립물의 최대 수분값이 8 ％ 이하인 방법.
제 1 항에 있어서,
부형제로서, 적어도 1 이상의 당 알코올류 및 적어도 1 이상의 수팽윤성 첨가제를 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서,
당 알코올류가 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨인 방법.
제 1 항에 있어서,
당 알코올류가 만니톨인 방법.
제 1 항에 있어서,
수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분 또는 결정 셀룰로오스인 방법.
제 1 항에 있어서,
수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인 방법.
제 5 항에 있어서,
당 알코올류가 만니톨이고, 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인 방법.
제 1 항에 있어서,
붕괴제가 크로스포비돈 또는 카르복시메틸스타치나트륨인 방법.
제 1 항에 있어서,
붕괴제가 크로스포비돈인 방법.
제 1 항에 있어서,
결합제가 하이드록시프로필셀룰로오스인 방법.
제 1 항에 있어서,
조립이 유동층 조립인 방법.
제 1 항에 있어서,
(A) 의 성분이 하기 식 (Ia)
[화학식 2]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 방법.
삭제
(A) 하기 식 (I)
[화학식 3]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(B) 당 알코올류 및 수팽윤성 첨가제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 부형제,
(C) 붕괴제, 및
(D) 결합제를,
조립 중의 조립물의 최대 수분값을 10 ％ 이하로 유지하는 조건하에서 조립하는 공정을 포함하는, 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법.
제 15 항에 있어서,
조립 중의 조립물의 최대 수분값이 8 ％ 이하인 방법.
제 15 항에 있어서,
부형제로서, 당 알코올류 및 수팽윤성 첨가제를 사용하는 방법.
제 15 항에 있어서,
당 알코올류가 만니톨, 자일리톨 또는 에리트리톨인 방법.
제 15 항에 있어서,
당 알코올류가 만니톨인 방법.
제 15 항에 있어서,
수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분 또는 결정 셀룰로오스인 방법.
제 15 항에 있어서,
수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인 방법.
제 19 항에 있어서,
당 알코올류가 만니톨이고, 수팽윤성 첨가제가 부분 알파화 전분인 방법.
제 15 항에 있어서,
붕괴제가 크로스포비돈 또는 카르복시메틸스타치나트륨인 방법.
제 15 항에 있어서,
붕괴제가 크로스포비돈인 방법.
제 15 항에 있어서,
결합제가 하이드록시프로필셀룰로오스인 방법.
제 15 항에 있어서,
조립이 유동층 조립인 방법.
제 15 항에 있어서,
(A) 의 성분이 하기 식 (Ia)
[화학식 4]

로 나타내는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염 1수화물인 방법.
제 15 항에 있어서,
얻어진 조립물을 건조시키는 공정을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서,
얻어진 조립물을 타정하는 공정을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서,
조립 공정 후에 코팅 공정을 포함하는 방법.
제 30 항에 있어서,
코팅제가 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 코팅제인 방법.
제 30 항에 있어서,
코팅제가 하이프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 코팅제인 방법.
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