DE10106971A1 - Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält - Google Patents

Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält

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DE10106971A1
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Thomas Friedl
Michael Walz
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, enthaltend den muskarinischen Agonisten Talsaclidin und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung enthaltend den muskarinischen Agonisten Talsaclidin und Verfahren zu deren Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Talsaclidin (Wal2014) ist als muskarinischer Agonist eine Verbindung mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. Muskarinische Agonisten können beispielsweise bei der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit einen hohen therapeutischen Nutzen entfalten. Talsaclidin 1' weist die folgende chemische Struktur auf:
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, die den Wirkstoff Talsaclidin relativ rasch und vollständig freisetzt. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen, die durch eine gute Handhabbarkeit während des Herstellprozesses gekennzeichnet ist und dadurch die technische Herstellung in reproduzierbarer Art und Weise bei gleichbleibend hoher Qualität erlaubt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Vorstehend genannte Aufgaben werden durch die im Folgenden detailliert beschriebene Formulierung gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Talsaclidin 1' enthaltende Tablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem den Wirkstoff Talsaclidin enthaltenden Kern und einen diesen Kern ummantelnden Filmüberzug besteht. Die erfindungsgemäße Tablette kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Filmtablette bezeichnet werden.
Der Wirkstoff Talsaclidin liegt in der erfindungsgemäßen Formulierung vorzugsweise in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes 1 vor. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze des Talsaclidins ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat, wobei dem Talsaclidinfumarat erfindungsgemäß die größte Bedeutung zukommt. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Talsaclidin allerdings in einer wasserfreien Form zugesetzt. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in kristalliner, unvermahlener Form oder stiftvermahlener Form, bevorzugt allerdings in unvermahlener Form eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Wirkstoff in unvermahlener Form verwendet, bei dem die Teilchengrößenverteilung innerhalb folgender Grenzen liegt: D10 ≦ 20 µm, D50 ≦ 10-80 µm, D90 ≦ 300 µm. Besonders bevorzugt liegt die Teilchengrößenverteilung des in die erfindungsgemäße Formulierung eingesetzten Wirkstoffs in folgenden Bereichen: D10 ≦ 5-15 µm, D50 ≦ 25-75 µm, D90 ≦ 275 µm. Bei den vorstehend genannten Zahlenangaben für D10, D50 und D90 in µm (Mikrometer) handelt es sich um die Teilchengrößenbereiche innerhalb derer eine Durchgangssumme, von 10 Volumen- %, 50 Volumen-% bzw. 90 Volumen-% der gemessenen Partikel (kumulative Volumenverteilung) erreicht wird. Diese Werte wurden mit dem Verfahren der Laserdiffraktometrie bestimmt, im vorliegenden Fall speziell unter Anwendung einer sogenannten Trockendispergierung bei 2 bar Dispersionsdruck sowie einer Brennweite f = 500 mm, z. B. mit Hilfe eines Sympatec/RODOS Gerätes. Diese Methodik ist im Stand der Technik bekannt.
Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf Salze des Talsaclidins Bezug genommen, wird dies durch die Bezeichnung 1 kenntlich gemacht. Ein explizite Bezugnahme auf die Base Talsaclidin erfolgt dagegen durch Verwendung der Bezeichnung 1'.
Bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns der erfindungsgemäßen Filmtabletten ist Talsaclidin 1' erfindungsgemäß zu 0,5 bis 25-Gew%, bevorzugt 0,7 bis 20-Gew%, besonders bevorzugt etwa 0,9 bis 15 Gew% enthalten. Besonders bevorzugt liegt der Anteil von 1' zwischen 9 und 14-Gew% bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns. Wird Talsaclidin beispielsweise in Form des erfindungsgemäß bevorzugten Salzes 1 Talsaclidinfumarat in die erfindungsgemäße Formulierung eingesetzt, liegt der Anteil an 1 bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns der erfindungsgemäßen Filmtabletten erfindungsgemäß zwischen etwa 0,85 bis 43-Gew%, bevorzugt zwischen etwa 1,2 bis 34-Gew%, besonders bevorzugt zwischen etwa 1,5 bis 26 Gew% enthalten. Besonders bevorzugt liegt der Anteil von 1 im Falle von Talsaclidinfumarat zwischen etwa 15 und 24-Gew% bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns.
Der Kern der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung enthält neben dem Wirkstoff ferner wenigstens einen Hilfsstoff als Füllstoff/Trockenbindemittel. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt dabei modifizierter Lactose, insbesondere sprühgetrockneter Lactose als Hilfsstoff eine besondere Bedeutung zu. Dieser Hilfsstoff hat sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine Talsaclidin enthaltende Filmtablette, die im Kern neben dem Wirkstoff modifizierte Lactose, insbesondere sprühgetrocknete Lactose, besonders bevorzugt sprühgetrocknetes Lactosemonohydrat als Hilfsstoff enthält.
Unter spühgetrockneter Lactose ist solche Lactose zu verstehen, die durch Sprühagglomeration bei der Sprühtrocknung einer Suspension von α- Lactosemonohydratkristallen in einer wässrigen Lactose-Lösung entsteht. Durch den Sprühtrocknungsprozeß resultiert ein frei fließendes Pulver mit zur Direkttablettierung geeigneter Granulometrie (beispielsweise 80-100% < 250 µm) und einem amorphen Anteil von beispielsweise 5-25%, der für das hohe Bindevermögen von sprühgetrockneter Lactose verantwortlich ist.
Erfindungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis zwischen den im Kern der Filmtablette enthaltenen Komponenten modifizierte Lactose, bevorzugt sprühgetrocknete Lactose zu Wirkstoff 1' in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 70 : 1. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von modifizierter, bevorzugt sprühgetrockneter Lactose zu 1' in einem Bereich von etwa 1,5 : 1 bis etwa 35 : 1, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 8 : 1. Bevorzugt liegt der Gewichtsanteil der modifizierten, bevorzugt sprühgetrockneten Lactose bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns der erfindungsgemäßen Filmtablette in einem Bereich von etwa 20-70 Gew%, bevorzugt zwischen etwa 30-60 Gew%.
Der Kern der erfindungsgemäßen Filmtablette kann neben modifizierter, bevorzugt sprühgetrockneter Lactose und Wirkstoff ferner weitere Hilfsstoffe bzw. Füllstoffe enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt können solche Verbindungen eingesetzt werden, die als Trockenbindemittel fungieren können. Erfindungsgemäß bevorzugte Trockenbindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pulvercellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Povidon, Cellulosederivaten und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose und /oder microkristalline Cellulose, besonders bevorzugt mikrokristalline Cellulose enthalten. Wird eines der vorstehend genannten Bindemittel der erfindungsgemäßen Formulierung zugesetzt, so beträgt das Gewichtsverhältnis von modifizierter, bevorzugt sprühgetrockneter Lactose zu Bindemittel bevorzugt etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 4, bevorzugt etwa 4 : 1 bis etwa 1 : 3, besonders bevorzugt etwa 3 : 1 bis 1 : 2. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis von sprühgetrockneter Lactose zu Bindemittel in einem Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 1.
Der Kern der erfindungsgemäßen Filmtablette kann neben vorstehend genannten Bestandteilen ferner Zerfallsmittel enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können diese Zerfallsmittel gegebenenfalls auch als Sprengmittel bezeichnet werden. Diese sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumstärkeglykolat, Crospovidon, Croscarmellose, Natrium­ carboxymethylcellulose, getrocknete Maisstärke und Gemische davon. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und Croscarmellose, bevorzugt Natriumstärkeglykolat zur Anwendung. Werden vorstehend genannte Zerfallsmittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns der erfindungsgemäßen Filmtablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 1-10 Gew%, besonders bevorzugt bei etwa 3­ -8 Gew%.
Der Kern der erfindungsgemäßen Filmtablette kann als weitere Bestandteile ferner Fließregulierungsmittel enthalten. Als Fließregulierungsmittel kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum und Magnesiumstearat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Siliciumdioxid verwendet, besonders bevorzugt in kolloidaler, hochdisperser Form. Werden vorstehend genannte Fließregulierungsmittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns der erfindungsgemäßen Filmtablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1-5 Gew%, bevorzugt bei etwa 0,3-2 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 0,4 und 1,5 Gew%.
Der Kern der erfindungsgemäßen Filmtablette kann als weitere Bestandteile ferner Fließ-, Schmier- und Trennmittel enthalten. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Stearinsäure, Magnesiumstearat, Natrium-Stearylfumarat, Glyceroltribehenat und Gemische davon. Erfindungsgemäß bevorzugt werden Stearinsäure und Magnesiumstearat verwendet. Der Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns der erfindungsgemäßen Filmtablette liegt bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1-5 Gew%, bevorzugt bei etwa 0,5-3 Gew%, besonders bevorzugt bei etwa 1-2 Gew%. Eine besonders gute Formentrennwirkung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Filmtabletten wird erzielt, wenn Magnesiumstearat in einer Menge von wenigstens 1,0 Gew%, bevorzugt etwa 1,5 Gew% verwendet wird.
Der den Kern der erfindungsgemäßen Filmtabletten umschließende Film oder Filmüberzug enthält als einen wesentlichen Bestandteil einen Filmbildner, der ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Poly(ethylacrylat)methylmethacrylat, letzteres beispielsweise in Form von Eudragit NE 30 D. Alternativ dazu können ferner beispielsweise Eudragit RL 30 D oder auch Eudragit E 12.5 zum Einsatz gelangen. Vorstehend genannte Bestandteile können gegebenenfalls auch in Form ihrer Gemische zur Anwendung gelangen. Bevorzugte Filmbildner sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, wobei Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose erfindungsgemäß als Filmbildner besonders bevorzugt sind. Vorstehend aufgeführte Filmbildner können allein oder in Form ihrer Gemische zur Anwendung gelangen. Wird lediglich eine der vorstehend genannten Filmbildner verwendet, so kommt im Rahmen der vorliegenden Erfindung in diesem Zusammenhang der Hydroxypropylmethylcellulose ein besondere Bedeutung zu. Der Gewichtsanteil an Filmbildner bezogen auf die Gesamtmasse des Filmüberzugs der erfindungsgemäßen Filmtablette liegt bevorzugt in einem Bereich von etwa 20-95 Gew%, bevorzugt 30-90 Gew%.
Der Filmüberzug kann als weitere Bestandteile Emulgatoren und Weichmacher, wie beispielsweise Polyethylenglycol, Glycerin und Propylenglykol, gegebenenfalls in form ihrer Gemische enthalten. Bevorzugt gelangen Polyethylenglycole als Weichmacher zur Anwendung. Ohne den Gegenstand der Erfindung darauf zu beschränken seien als besonders bevorzugte Polyethylenglycole beispielsweise genannt Polyethylenglycol 400 und Polyethylenglycol 6000. Der Gewichtsanteil an Weichmacher bezogen auf die Gesamtmasse des Filmüberzugs der erfindungsgemäßen Filmtablette liegt bevorzugt in einem Bereich von etwa 1-30 Gew%, bevorzugt 3-25 Gew%, besonders bevorzugt bei 5-15 Gew%.
Der Filmüberzug der erfindungsgemäßen Filmtablette kann ferner Farbpigmente und Pigmentierhilfsstoffe enthalten. Beispielsweise seien genannt Eisenoxid, Titandioxid, Talkum und deren Gemische.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Filmtablette kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben vorgegangen werden.
In einem geeigneten Freifallmischer wird der Hilfsstoff sprühgetrocknete Lactose gemeinsam mit dem Wirkstoff 1 vermischt. Die daraus erhaltene Wirkstoffvormischung wird anschließend in einer geeigneten Siebmaschine gemischt. Dadurch wird der Anteil eventuell in das Herstellverfahren eingesetzter gröberer Wirkstoffpartikel reduziert. Je nach Partikelgröße der eingesetzten Verbindung 1 kann auf die Herstellung dieser Vormischung mit anschließendem Siebvorgang auch verzichtet werden.
Zu dieser Wirkstoffvormischung wird in einem weiteren Verfahrensschritt weiterer Hilfsstoff zugesetzt. Dabei kann neben derm Zusatz der sprühgetrockneten Lactose auch die Zugabe eines oder mehrerer weiterer Hilfsstoff erfolgen. Ferner können während dieses Verfahrensschritts optionale weitere Formulierungsbestandteile wie Zerfallhilfsmittel und Fließregulierungsmittel zugesetzt werden. Nach beendetem Mischvorgang wird die erhaltene Mischung erneut gesiebt. Diese Zwischensiebung ist der essentielle Schritt zur Erzielung einer Arzneibuch konformen Gehaltseinheitlichkeit der Mischung. Zu dieser gesiebten Wirkstoffmischung erfolgt sodann die Zugabe des Fließ-, Scmier- und Trennmittels.
Das so erhaltene Wirkstoff-Hilfstoffgemisch wird anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse zu den erfindungsgemäßen Filmtablettenkernen verpreßt. Hierbei sollte die Preßkraft z. B. im Falle von Tablettenkernen, die 36 mg Talsaclidin 1' enthalten, in einem Bereich von 5-15 kN, bevorzugt 8-12 kN gehalten werden. Höhere Preßkräfte können zu Tabletten mit verlangsamter Wirkstoff-Freisetzung führen. Niedrigere Preßkräfte können zu mechanisch instabilen Tabletten führen. Die Tablettenkerne können unterschiedliche Formate aufweisen, bevorzugt sind runde biplane oder bikonvexe und ovale oder oblong Formen.
Zur Herstellung der Filmüberzugssuspension werden die jeweils erforderlichen sowie die optionalen Bestandteile des Filmüberzugs in einem geeigneten Lösemittel aufgenommen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Wasser als Lösemittel verwendet. Bei Verwendung von Wasser als Lösemittel liegen die Bestandteile des Filmüberzugs zum Teil in dispergierter Form vor.
Nach Fertigstellung der Überzugssuspension werden die zuvor erhaltenen Tablettenkerne in einem geeigneten Coatinggerät in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Coatingverfahren mit dem gewünschten Film überzogen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration erfindungsgemäßerer Formulierungen. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
Beispiel 1
Kern
Talsaclidinfumarat 61,287 mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 99,363 mg
Mikrokristalline Cellulose 90,450 mg
Natriumstärkeglykolat 13,500 mg
Sliciumdioxid hochdispers 1,350 mg
Magnesiumstearat 4,050 mg
Total (Kern) 270,00 mg 
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose 3,500 mg
Polyethylenglycol 400 0,350 mg
Titandioxid 1,750 mg
Talkum 1,358 mg
Eisenoxid (gelb) 0,042 mg
Total (Überzug)   7,000 mg
Total (Filmtablette) 277,000 mg
Beispiel 2
Kern
Talsaclidinfumarat 5,11 mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 209,09 mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00 mg
Natriumstärkeglykolat 17,00 mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40 mg
Stearinsäure 3,40 mg
Total (Kern) 340,00 mg
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose 1,1416 mg
Polyethylenglycol 6000 1,4269 mg
Titandioxid 1,5696 mg
Talkum 4,5662 mg
Methacrylsäurecopolymer Eudragit 1,2843 mg
Total (Überzug)  10,000 mg
Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 3
Kern
Talsaclidinfumarat 10,21  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 203,99  mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00  mg
Natriumstärkeglykolat 17,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40  mg
Stearinsäure 3,40  mg
Total (Kern) 340,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 4
Kern
Talsaclidinfumarat 20,43  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 193,77  mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00  mg
Natriumstärkeglykolat 17,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40  mg
Stearinsäure 3,40  mg
Total (Kern) 340,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 5
Kern
Talsaclidinfumarat 40,86  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 173,34  mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00  mg
Natriumstärkeglykolat 17,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40  mg
Stearinsäure 3,40  mg
Total (Kern) 340,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 6
Kern
Talsaclidinfumarat 51,07  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 163,13  mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00  mg
Natriumstärkeglykolat 17,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40  mg
Stearinsäure 3,40  mg
Total (Kern) 340,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 7
Kern
Talsaclidinfumarat 61,29  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 152,91  mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00  mg
Natriumstärkeglykolat 17,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40  mg
Stearinsäure 3,40  mg
Total (Kern) 340,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 8
Kern
Talsaclidinfumarat 81,72  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 132,48  mg
Mikrokristalline Cellulose 102,00  mg
Natriumstärkeglykolat 17,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 3,40  mg
Stearinsäure 3,40  mg
Total (Kern) 340,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 350,000 mg
Beispiel 9
Kern
Talsaclidinfumarat 40,86  mg
Lactosemonohydrat (sprühgetrocknet) 66,24  mg
Mikrokristalline Cellulose 60,30  mg
Natriumstärkeglykolat 9,00  mg
Sliciumdioxid hochdispers 0,90  mg
Stearinsäure 2,70  mg
Total (Kern) 180,00  mg
Filmüberzug: analog Beispiel 2@ Total (Filmtablette) 185,000 mg

Claims (17)

1. Talsaclidin 1' enthaltende Tablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem den Wirkstoff Talsaclidin enthaltenden Kern und einen diesen Kern ummantelnden Filmüberzug besteht.
2. Tablette nach einem der Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern ferner den Hilfsstoff modifizierte Lactose, bevorzugt sprühgetrocknete Lactose enthält.
3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Talsaclidin in Form eines Säureadditionssalzes 1 vorliegt, welches ausgewählt ist aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure.
4. Tablette nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern Talsaclidin 1' zu 0,5 bis 25-Gew%, bevorzugt 0,7 bis 20-Gew% enthält.
5. Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis zwischen den im Kern der Filmtablette enthaltenen Komponenten modifizierte Lactose zu Wirkstoff 1' in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 70 : 1, vorzugsweise zwischen etwa 1,5 : 1 bis etwa 35 : 1.
6. Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern ferner ein Trockenbindemittel enthält.
7. Tablette nach einem der Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß im Kern das Gewichtsverhältnis von modifizierter Lactose zu Trockenbindemittel im Bereich von etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 4, bevorzugt etwa 4 : 1 bis etwa 1 : 3 liegt.
8. Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern ferner ein Zerfallsmittel enthält.
9. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, das der Gewichtsanteil des Zerfallsmittels bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns in einem Bereich von etwa 1-10 Gew% liegt.
10. Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern ferner ein Fließregulierungsmittel enthält.
11. Tablette nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, das der Gewichtsanteil des Fließregulierungsmittels bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns in einem Bereich von etwa 0,1-5 Gew% liegt.
12. Tablette nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern ferner Fließ-, Schmier- und Trennmittel enthält.
13. Tablette nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, das der Gewichtsanteil der Fließ-, Schmier- und Trennmittels bezogen auf die Gesamtmasse des Kerns in einem Bereich von etwa 0,1-5 Gew% liegt.
14. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der den Kern der erfindungsgemäßen Filmtabletten umschließende Film als einen wesentlichen Bestandteil einen Filmbildner, der ausgewählt ist aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Poly(ethylacrylat)methylmethacrylat, beispielsweise in Form von Eudragit NE 30 D, Eudragit RL 30 D, Eudragit E 12.5 und Gemische dieser Filmbildner enthält.
15. Tablette nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet daß der Gewichtsanteil an Filmbildner bezogen auf die Gesamtmasse des Filmüberzugs der erfindungsgemäßen Filmtablette in einem Bereich von etwa 20-95 Gew% liegt.
16. Tablette nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Filmüberzug als weiteren Bestandteil Emulgatoren und Weichmacher enthält.
17. Tablette nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichtsanteil an Weichmacher bezogen auf die Gesamtmasse des Filmüberzugs in einem Bereich von etwa 1-30 Gew% liegt.
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