DE102004012045A1

DE102004012045A1 - Feste pharmazeutische Zubereitungsform

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Publication number: DE102004012045A1
Application number: DE102004012045A
Authority: DE
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-03-11
Filing date: 2004-03-11
Publication date: 2005-09-29

Abstract

Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitungsform, enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen.
2. STAND DER TECHNIK
Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, sind Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. Sie können beispielsweise bei der Behandlung von zentralnervösen Leiden wie mit der Alzheimer Erkrankung verbundener Demenz oder der Parkinson Erkrankung einen hohen therapeutischen Nutzen entfalten.
Solche Verbindungen sind bekannt z. B. aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/09814 und WO 97/30997, worin auch verschiedene Darreichungsformen für solche Verbindungen vorgeschlagen werden.
Auf Grund des sehr hohen Wirkungspotenzials dieser Verbindungen, besteht ein Bedarf an Darreichungsformen mit hoher Stabilität und einem geringen Gehalt an Wirkstoff. Solche Darreichungsformen stellen auf Grund der niedrigen Wirkstoffbeladung hohe Anforderungen an den Herstellprozess in Bezug auf die Gehaltseinheitlichkeit. Die erforderliche hohe Gehaltseinheitlichkeit ist mit konventionellen Herstellungsprozessen wie einer direkten Tablettierung oder einer Nassgranulation nur schwer zu erzielen.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zu Grunde eine feste pharmazeutische Darreichungsform für Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3- disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, mit hoher Stabilität, schneller in-vitro Dissolution und guter Bioverfügbarkeit sowie hoher Gehaltseinheitlichkeit zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Nachteile herkömmlich hergestellter Darreichungsformen, insbesondere hinsichtlich der Gehaltseinheitlichkeit überkommen werden können, wenn man eine Lösung eines Wirkstoffs aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, auf einen Trägerstoff aufsprüht und/oder die Darreichungsform bzw. das Sprühmedium ein Feuchtbindemittel enthält.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung ist somit eine feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst, welche

(a) durch Aufsprühen einer Lösung des Wirkstoffs auf mindestens einen Trägerstoff erhältlich ist; und/oder
(b) mindestens ein Feuchtbindemittel, bevorzugt in der Sprühlösung, enthält.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zubereitungsformen, wobei man

(a) einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Hilfsstoffes löst;
(b) die erhaltene Lösung auf einen oder mehrere feste Trägerstoffe aufsprüht;
(c) gegebenenfalls weitere Träger- und Hilfsstoffe zusetzt;
(d) das erhaltene Gemisch formt und gegebenenfalls presst; und
(e) gegebenenfalls einem geeigneten Filmüberzug aufbringt.

Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression, jeder Form der Demenz, der Parkinson Erkrankung oder der Obesitas.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 beschreit das Auflösungsverhalten einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Filmtablette mit und ohne Feuchtbindemittel enthaltend 1 mg einer Verbindung der Formel IA bei einem pH-Wert von 1,2.
2 beschreit das Auflösungsverhalten einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Filmtablette mit und ohne Feuchtbindemittel enthaltend 1 mg einer Verbindung der Formel IA bei einem pH-Wert von 6,8.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der Regel handelt es sich bei den Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst um solche der Formel (I) wie sie zum Beispiel in den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/09814 und WO 97/30997 offenbart sind:
oder a pharmazeutisch verträglichen Säureadditions Salzen oder the N-Oxiden davon, worin
R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder 2-Hydroxyethyl ist;
R³ CH₂-X-R' ist,
wobei X O, S, oderr NR'' bedeutet; worin
R'' Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R' Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, oder -CO-Alkyl; Heteroaryl, welches ein oder mehrfach durch
Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl substituiert sein kann;
Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann;
Phenylphenyl;
Pyridyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann;
Thienyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
(CH₂)_nCO₂R¹¹, COR¹¹, or CH₂R¹², worin
R¹¹ Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; Pyridyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Thienyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
Benzyl;
n ist 0 or 1; und
R¹² ist O-phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
O-CO-Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder CH=NOR'; worin R' Wasserstoff; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl or Aryl ; welche wiederum durch -COOH; -COO-Alkyl;
-COO-Cycloalkyl substituiert sein können; oder Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, und Nitro substituiert sein kann;
R⁴ ist Phenyl, 3,4-Methylenedioxyphenyl, Benzyl, Naphthyl, oder Heteroaryl, welche ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R³ 1,2,4-Oxadiazol-3-yl ist, welches in der 5-Position substituiert sein kann durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl;
Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann;
Phenylphenyl; oder
Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
R³ 1,2,4-Oxadiazol-5-yl ist, welches in der 3-Position substituiert sein kann durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl;
Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann;
Phenylphenyl; oder
Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R³·CH₂-X-R', worin
X O, S, oder NR'' ist; wobei R'' Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; und
R' Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, oder-CO-Alkyl bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin
R³ is CH=NOR; wobei
R' für Wasserstoff; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl ; welche substituiert sein können durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aud durch -COOH; -COO-Alkyl; -COO-Cycloalkyl und Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, und Nitro substituiert sein kann.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin
R⁴ is Phenyl bedeutet, welches ein oder zweifach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ Phenyl bedeutet, welches ein oder zweifach durch Chlor substituiert ist.
Weiterhin bevorzugt sind solche 2, 3-disubstituierten Tropanderivate mit einer Monoamin Neurotransmitter Re-uptake inhibitorischen Aktivität, die eine (1R,2R,3S)-Konmfiguration aufweisen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R³
-CH₂-X-R' ist, wobei X O oder S ist, und R' für Methyl, Ethyl, Propyl, oder Cyclopropylmethyl steht;
-CH=NOR' ist; wobei R' für Wasserstoff oder Alkyl steht; oder
1,2,4-Oxadiazol-5-yl ist, welches in der 3-Position durch Alkyl substituiert sein kann.
Weiterhin bevorzugt bedeutet R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R⁴ 3,4-dichlorophenyl ist.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II,
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6 Alkylgruppe, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
R² für ein Halogenatom oder a eine CF₃ oder Cyanogruppe, insbesondere fFluor, Chlor oder Brom steht;
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6 Alkylgruppe oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl steht; und
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 ist;
oder ein Tautomer, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, oder ein physiologisches funktionelles Derivat davon.
Der Begriff "C_1-6 Alkyl" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst Methyl und Ethylgruppen, sowie geradketttige und verzweigte Propyl-, Butyl, Pentyl und Hexylgruppen. Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
Der Begriff "C_3-6 Cycloalkyl" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst cyclische Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen wie Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Der Begriff "halogen" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst includes Fluor, Chlor, Brom und Jod, davon sind Fluor und Chlor besonders bevorzugt.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst Derivate, welche von den Verbindungen der Formel (I) unter physiologischen Bedingungen erhalten werden, wie zum Beispiel N-Oxide.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" wie er vor- und nachstehend verwendet wird umfasst Säureadditionssalze, die gebildet werden mit Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulphonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure, die Salze der Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure and Zitronensäure sind besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist das Salz der Zitronensäure.
In einer besonders bevorzugten Ausführingsform sind die Verbindungen der Formel (I) ausgewählt as der Gruppe bestehend aus:
(1R,2R,3S)-2-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyi)tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-methylphenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Benyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-Phenyl-phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl)tropan;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-tropan-2-O-methyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-ethoxycarbonylmethyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(1-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methyl)-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-carboxymethyl-2-aldoxime;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)tropan-2-O-methyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(4-Methylphenyl)tropan-2-O-methyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(1,1-dimethylethyl)-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(4-Chlorophenyl)tropan-2-O-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(4-Chlorophenyl)tropan-2-O-methylaldoxime hydrochloride;
(1R,2R,3S)-3-(4-Chlorophenyl)tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3, 4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(2-propynyl)-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-(2-methylpropyl)-aldoxime;
(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-cyclopropylmethyl-aldoxime;
(1(1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorophenyl)tropan-2-O-ethyl-aldoxime;
(1R,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-nortropan;
(1R,2R,3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-cyclopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3- (4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-chlorophenyl)tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-Furanyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-ethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-methylphenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-(4-Phenylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(4-Chlorophenoxy-methyl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(4-Chlorophenoxy-methyl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(4-Chlorophenoxy-methyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(4-Chlorophenoxy-methyl)-3-(4-methylphenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(4-Benzoyloxy-methyl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(2-naphthyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-benzyl-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-chlorophenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-methylphenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(1-naphthyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-phenylphenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-t-butyl-phenyl)-tropan;
(1R,2R,3S)-2-(4-Fluoro-benzoyl)-3-(4-fluorophenyl)-tropan; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Meist bevorzugt ist die Verbindung der Formel IA
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, insbesondere das Citrat davon.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungsform bis zu 5,00 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 3,00 Gew.-%, insbesondere 0,10 bis 1,50 Gew-%, meist bevorzugt 0,20 bis 0,80 Gew-% eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren mit einem 2,3-disubstituierten Tropan Gerüst aufweist, wobei sich die Prozentangaben auf das jeweils eingesetzte Salz dieses Wirkstoffs beziehen.
Weiterhin bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitungsform erhältlich durch Aufsprühen einer Lösung des Wirkstoffes, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen Alkohol und gegebenenfalls ein Feuchtbindemittel enthält. Das Verhältnis der Lösungsmittel Alkohol und Wasser kann 100:0 bis 0:100 (Gew-%) betragen, bevorzugt 20:80 bis 80:20 (Gew-%), besonders bevorzugt 40:60 bis 60:40 (Gew-%).
Bevorzugte Feuchtbindemittel sind Polyvinylpyrrolidion (Povidon), Copolymerisate von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivate wie Methylhydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, insbesondere Hydroxypropylcellulose (HPC).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform präzipitiert der Wirkstoff beim Aufsprühen in überwiegend kristalliner Form auf dem Trägermaterial.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt dabei Kohlenhydraten wie Laktose oder Mannose, insbesondere feinverteilter Laktose und Laktose Monohydrat, aber auch oder Zuckeralkoholen wie Mannitol, Sorbit oder Xylit, insbesondere Mannitol als Trägermaterialien eine besondere Bedeutung zu. Diese Trägerstoffe haben sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine mindestens eine Verbindung der Formel I enthaltende Zubereitungsform, die neben dem Wirkstoff Laktose, insbesondere feinverteilte Laktose und Laktosemonohydrat als Trägerstoff enthält.
Erfindungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis zwischen den in der Tablette enthaltenen Komponenten Laktose zu dem Wirkstoff in einem Bereich von etwa 200:1 bis etwa 20:1. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Laktose zu dem Wirkstoff in einem Bereich von etwa 150:1 bis etwa 50:1. Bevorzugt liegt der Gewichtsanteil der Laktose bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette in einem Bereich von etwa 50 – 80 Gew-%, bevorzugt zwischen etwa 55 – 75 Gew-%.
Weiterhin bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitungsformen, wobei die Trägermaterialien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln.
Der Begriff „Trockenbindemittel" steht vor- und nachstehend für solche Hilfsmittel, die geeignet sind, andere Komponenten miteinander abzubinden. Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Pulvercellulose, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivaten, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z. B. Methocel E 5 P, und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose, besonders mikrokristalline Cellulose und/oder Copovidone enthalten. Am meisten bevorzugt ist mikrokristalline Cellulose.
Aufgrund dieser besonders bevorzugten Trägermittel-Kombination aus mikrokristalliner Cellulose, wasserfreier Laktose und Laktose Monohydrat werden Tabletten mit hoher mechanischer Stabilität und gleichzeitig rascher Wirkstoff-Freisetzung und damit guter Bioverfügbarkeit erhalten.
Wird eines der vorstehend genannten Bindemittel der erfindungsgemäßen Formulierung zugesetzt, so beträgt das Gewichtsverhältnis von Laktose zu Bindemittel bevorzugt etwa 5:1 bis etwa 1:2, bevorzugt etwa 3:1 bis etwa 1:1, besonders bevorzugt etwa 2,5:1 bis 1,5:1.
Weiterhin bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitungsformen, wobei die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Feuchtbindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Trennmittel und Netzmittel.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können diese Zerfallsmittel gegebenenfalls auch als Sprengmittel bezeichnet werden. Diese sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumstärkeglykolat, kreuzvernetztes Polyvinylpyrrolidone (Crospovidon), Croscarmellose Natriumsalz (Cellulose carboxymethylether Natriumsalz, quervernetzt), Carboxymethylcellulose, getrocknete Maisstärke und Gemische davon. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und, bevorzugt Croscarmellose Natriumsalz zur Anwendung. Werden vorstehend genannte Zerfallsmittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,5 – 10 Gew-%, besonders bevorzugt bei etwa 1,0 – 5,0 Gew-%.
Als Schmiermittel kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird pflanzliches Magnesiumstearat verwendet. Werden vorstehend genannte Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel bzw. Schmiermittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Darreichungsform bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1 – 10 Gew.-%, bevorzugt bei etwa 0,5 – 5 Gew-%, besonders bevorzugt zwischen 0,6 und 1,0 Gew-%.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zubereitungsform eine Tablette, insbesondere eine Filmtablette.
In der Regel besteht der Filmüberzug im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, den sogenannten Weichmachern, einem oder mehreren Trennmitteln, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen.
Bevorzugt ist eine Filmtablette, worin der Filmüberzug im wesentlichen aus

– 35 bis 65 Gew.-% mindestens eines Filmbildners, insbesondere HPMC;
– 3,5 bis 10% Gew.-% mindestens eines Mittels zur Erhöhung der Elastizität, insbesondere PEG;
– 5 bis 20 Gew.-% mindestens eines Coatings, insbesondere eines Silikates;
– 10 bis 40 Gew.-% mindestens eines Pigmentes, insbesondere Titandioxid
– 0 bis 10% Gew.-% mindestens eines Farbstoffes, insbesondere von Eisenoxiden.

Bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht:

(i) einem Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, vorzugsweise einer Verbindung der Formel (I), insbesondere die Verbindung der Formel (IA);
(ii) einem oder mehreren Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln, vorzugsweise Laktose und Cellulose;
(iii) einem oder mehreren Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren, vorzugsweise HMC, CMC Na, quervernetzt, und Magnesiumstearat;
(iv) einem Filmüberzug, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Trennmitteln, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.

Besonders bevorzugt ist eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer Filmtablette, die im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht:

(i) 0,01 bis 5,00 Gew.-% eines Wirkstoffs aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, insbesondere 0,02 bis 3,00 Gew.-% eines Wirkstoffs der Formel I;
(ii) 80,00 bis 95,00 Gew.-% eines oder mehrerer Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln, insbesondere Trägermaterialien bestehend aus:
a. 27,5 bis 32,5 Gew.-% wasserfreier Lactose;
b. 27,5 bis 32,5 Gew.-% Lactose Monohydrat;
c. 25,0 bis 30,0 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose;
(iii) 1,00 bis 10,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren, insbesondere 2,00 bis 8,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HPC, CMC Na, quervernetzt, und Magnesiumstearat;
(iv) 0 bis 10,00 Gew.-% eines Filmüberzuges, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Plastifizierungsmittel, einem 1,00 bis 5,00 Gew.-% eines Filmüberzuges umfassend HPMC, MHPC, PEG, ein oder mehrere Silikate, Titandioxid und ein oder mehrere Eisenoxide oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht, insbesondere 1,00 bis 5,00 eines Filmüberzuges umfassend HPMC, MHPC, PEG, ein oder mehrere Silikate, Titandioxid und ein oder mehrere Eisenoxide.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung wird der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Feuchtbindemittels gelöst, auf die Trägerstoffe, insbesondere feinverteilte, wasserfreie Laktose, Laktose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose als Bindemittel aufgesprüht, gemischt, gesiebt und anschließend getrocknet. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls Zerfallsmittel, insbesondere CMC Na, quervernetzt, mit dem Fließmittel, insbesondere Magnesiumstearat gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse zu den erfindungsgemäßen Tabletten verpresst.
Die Presskräfte, die benötigt werden, Tabletten der geeigneten Bruchfestigkeiten und damit der gewünschten Zerfallszeiten herzustellen, sind von den Formen und Größen der verwendeten Stempelwerkzeugen abhängig. Vorzugsweise ist Presskraft in einem Bereich von 2 – 20 kN, insbesondere von 5 – 15 kN. Höhere Presskräfte können zu Tabletten mit verlangsamter Wirkstoff-Freisetzung führen. Niedrigere Presskräfte können zu mechanisch instabilen Tabletten führen. Die Tablettenkerne können unterschiedliche Formate aufweisen, bevorzugt sind runde bigewölbte oder bikonvexe und ovale oder oblong Formen.
Anschließend wird eine Lösung des Filmbildners und des Weichmachers in Wasser hergestellt, die darin unlöslichen Trennmittel und Pigmente dispergiert und die resultierende Suspension auf die Tabletten aufgebracht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration erfindungsgemäßer Formulierungen. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
Beispiel 1
Es werden Filmtabletten hergestellt bestehend aus: I. ZUSAMMENSETZUNG
II. PRODUKTBESCHREIBUNG

III. HERSTELLUNG A) Tabletten

Prozessdaten:

Düsenkopf: 1.1 mm

Sprühdruck: ca. 2 bar

Schwenkwinkel: 100°(bei Trocknung und Kühlung)
Während der Trocknung und Kühlung sollte der Mischer auf Intervallschaltung laufen, d. h. 1 Minuten mischen, dann 2 Minuten Ruhephase.
3. Trockensiebung
Mit einer geeigneten Siebmaschine das getrocknete Granulat zerkleinern. Prozessdaten:

Siebmaschine: Comil 197 S

Siebgröße: RS 2007

Distanzring: DR 125
B) Filmtabletten
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden entsprechende nichtüberzogene Tabletten hergestellt, wobei eine Lösung des Wirkstoffes der Formel (IA) in Form des Citrats gelöst in Wasser und Ethanol jedoch ohne Zusatz von Hydroxypropylcellulose auf das Trägermaterial aufgebracht wird.
Beispiel 3 Untersuchung der Auflösungsgeschwindigkeit
Die Tabletten gemäß der Beispiele 1 und 2 werden jeweils in 900 ml einer simulierten Magenflüssigkeit von pH 1,2 bzw. einer simulierten Darmflora von pH 6,8 (0,05 M Phosphatpuffer) bei einer Rührgeschwindigkeit von 50 upm bzw. 75 upm gelöst. Der Gehalt an gelöster Verbindung der Formel (IA) wird durch HPLC bestimmt.
Der zeitliche Verlauf dieser Auflösung kann den 1 und 2 entnommen werden. Dabei bedeuten:

-∎-: Beispiel 1 mit Feuchtbindemittel
-♦-: Beispiel 2 ohne Feuchtbindemittel

Claims

Feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, erhältlich durch Aufsprühen einer Lösung dieses Wirkstoffes auf mindestens einen Trägerstoff.
Feste pharmazeutische Zubereitungsform enthaltend einen oder mehrere feste Träger- und/oder Hilfsstoffe und einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welche ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Feuchtbindemittel enthält.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung der Formel I ist
oder a pharmazeutisch verträglichen Säureadditions Salzen oder the N-Oxiden davon, worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder 2-Hydroxyethyl ist; R³ CH₂-X-R' ist, wobei X O, S, oderr NR'' bedeutet; worin R'' Wasserstoff oder Alkyl ist; und R' Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, oder -CO-Alkyl; Heteroaryl, welches ein oder mehrfach durch Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl substituiert sein kann; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; Pyridyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Thienyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Benzyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder (CH₂)_nCO₂R¹¹, COR¹¹, or CH₂R¹², worin R¹¹ Alkyl, Cycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl; Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; Phenylphenyl; Pyridyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Thienyl welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder Benzyl; n ist 0 or 1; und R¹² ist O-phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder O-CO-Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein kann; oder CH=NOR'; worin R' Wasserstoff; Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl or Aryl; welche wiederum durch -COOH; -COO-Alkyl; -COO-Cycloalkyl substituiert sein können; oder Phenyl, welches ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, und Nitro substituiert sein kann; R⁴ ist Phenyl, 3,4-Methylenedioxyphenyl, Benzyl, Naphthyl, oder Heteroaryl, welche ein oder mehrfach durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF₃, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Amino, Nitro, und Heteroaryl substituiert sein können.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, daduch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung der Formel II:
worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6 Alkylgruppe steht; R¹ für ein Halogenatom oder a eine CF₃ oder Cyanogruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6Alkylgruppe oder C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; oder ein Tautomer, ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, oder ein physiologisches funktionelles Derivat davon ist.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Verbindung der Formel IA ist
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche erhältlich durch Aufsprühen einer Lösung des Wirkstoffes, wobei das Lösungsmittel Wasser, einen Alkohol und gegebenenfalls ein Feuchtbindemittel enthält.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Feuchtbindemittel Hydroxypropylcellulose (HPC) ist.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff beim Aufsprühen in vorwiegend kristalliner Form auf dem Trägermaterial präzipitiert.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermaterialien ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermaterialien im wesentlichen bestehen aus Lactose und Cellulose.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermaterialien im wesentlichen bestehen aus wasserfreier Lactose, Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Feuchtbindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Trennmittel und Netzmittel.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe im wesentlichen aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren bestehen.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe im wesentlichen aus Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose Na, quervernetzt (Croscarmellose) und Magnesiumstearat bestehen.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Filmtablette ist.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Trennmitteln, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylhydroxypropylcellulose (MHPC), Polyethylenglykol (PEG), ein oder mehrere Silikate, Titandioxid, und ein oder mehrere Eisenoxide enthält.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) einem Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen; (ii) einem oder mehreren Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln; (iii) einem oder mehreren Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren; (iv) einem Filmüberzug, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) 0,01 bis 5,00 Gew.-% eines Wirkstoffs aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweisen; (ii) 80,00 bis 95,00 Gew.-% eines oder mehrerer Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenhydraten und Trockenbindemitteln; (iii) 1,00 bis 10,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-Derivaten und Salzen von Fettsäuren; _ (iv) 0 bis 10,00 Gew.-% eines Filmüberzuges, der im wesentlichen aus einem oder mehreren Filmbildnern, einem oder mehreren Mitteln zur Erhöhung der Elastizität, einem oder mehreren Pigmenten und gegebenenfalls einem oder mehreren Farbstoffen besteht.
Pharmazeutische Zubereitungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Komponenten besteht: (i) 0,02 bis 3,00 Gew.-% eines Wirkstoffs der Formel I; (ii) ein Trägermaterial bestehend aus: d. 27,5 bis 32,5 Gew.-% wasserfreier Lactose; e. 27,5 bis 32,5 Gew.-% Lactose Monohydrat; f. 25,0 bis 30,0 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose; (iii)2,00 bis 8,00 Gew.-% eines oder mehrerer Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HPC, CMC und Magnesiumstearat; (iv) 1,00 bis 5,00 eines Filmüberzuges umfassend HPMC, PEG, ein oder mehrere Silikate, Titandioxid und ein oder mehrere Eisenoxide.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) einen Wirkstoff aus der Gruppe der Monoamin Neurotransmitter Re-uptake Inhibitoren, welcher ein 2,3-disubstituiertes Tropan Gerüst aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Hilfsstoffes löst; (b) die erhaltene Lösung auf einen oder mehrere feste Trägerstoffe aufsprüht; (c) gegebenenfalls weitere Träger- und Hilfsstoffe zusetzt; (d) das erhaltene Gemisch formt und gegebenenfalls presst; und (e) gegebenenfalls einem geeigneten Filmüberzug aufbringt.
Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung zentralnervöser Erkrankungen oder Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression, jeder Form der Demenz, der Parkinson Erkrankung oder der Obesitas.