CN1882315B - 固态医药制剂形式 - Google Patents

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CN1882315B CN200480034021XA CN200480034021A CN1882315B CN 1882315 B CN1882315 B CN 1882315B CN 200480034021X A CN200480034021X A CN 200480034021XA CN 200480034021 A CN200480034021 A CN 200480034021A CN 1882315 B CN1882315 B CN 1882315B
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Abstract

本发明涉及含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自具有2，3-双取代的托烷(tropane)结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质的固态医药制剂形式。本发明还涉及该制剂形式的制备及其在制备治疗或预防中枢神经系统疾病或障碍的药物中的用途。

Description

固态医药制剂形式
技术领域
本发明是关于一种含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自具有2，3-双取代的托烷(tropane)结构的单胺神经递质再吸收抑制剂(MonoamineNeurotrasmitter Re-uptake Inhibitors)的活性物质的固态医药制剂、其制备及其在制备用于治疗或预防中枢神经系统的疾病或障碍的药物组合物中的用途。
现有技术
具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂为具有重要药理学特性的化合物。举例而言，在治疗中枢神经系统疾病诸如与阿尔兹海默氏症或帕金森氏症有关的痴呆中，其可提供很大的治疗效益。
这些化合物已知于例如国际专利申请WO 93/09814和WO 97/30997中，其中也提出了这种化合物的不同制剂。
基于这种化合物的极高活性潜力，需要一种具有高稳定性和低含量活性物质的制剂。由于活性物质含量少，这种制剂在含量的均匀性方面对生产过程有着很高的要求。用传统生产方法诸如直接制片或湿法制粒难以获得所需含量的高均匀性。
因此本发明的目标是基于提供一种具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的固态医药制剂，其具有高稳定性，于体内可快速溶解，并且具有良好生物利用度以及高的含量均匀性。
目前已惊奇地发现，如果将选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的活性物质的溶液喷涂在载体物质上和/或该制剂或该喷涂介质含有湿式粘合剂，则可以克服以传统方式制备的制剂的缺点，尤其是关于含量均匀性的缺点。
发明简述
因此本发明涉及含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质的固态医药制剂，其
(a)可通过将活性物质溶液喷涂于至少一种载体上而获得，并且
(b)任选地含有一种或多种湿式粘合剂，优选在喷涂溶液中。
本发明还涉及一种制备这种医药制剂的方法，其中
(a)任选地在助剂存在下，将选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质溶解于适宜的溶剂中；
(b)将该获得的溶液喷涂在一种或多种固态载体上；
(c)任选地加入其它载体和助剂；
(d)将所得的混合物成形并且任选地进行压制；以及
(e)任选地涂布适宜的薄膜涂层。
最后，本发明涉及如权利要求1的医药制剂在制备用于治疗或预防选自抑郁、各种痴呆、帕金森氏症或肥胖症的中枢神经疾病或障碍的药物组合物中的用途。
附图简述
图1说明依据本发明的呈薄膜-涂覆片剂形式的医药制剂在有或没有湿式粘合剂时含有1毫克式IA化合物在pH为1.2时的溶解特性。
图2说明依据本发明的呈薄膜-涂覆片剂形式的医药制剂在其有或没有湿式粘合剂时含有1毫克式IA化合物在pH为6.8时的溶解特性。
发明详述
通常，具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂为式(I)的抑制剂，如例如在国际专利申请WO 93/09814和WO 97/30997中所公开：
或其医药可接受的酸加成盐或其N-氧化合物，其中
R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3为CH2-X-R′，
其中X代表O、S或NR″；其中
R″为氢或烷基；并且
R′为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；杂芳基，其可经下列基团单取代或多取代：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
苯基苯基；
吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中
R11为烷基、环烷基或环烷基烷基；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基；
n为0或1；并且
R12为O-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
或
O-CO-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
CH＝NOR′；其中R′为氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可经下列基团取代：-COOH、-COO-烷基、-COO-环烷基；或苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代；
R4为苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或杂芳基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代。
优选的为式I化合物，其中
R3为1，2，4-噁二唑-3-基，其可在5位置经下列基团取代：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和环芳基的取代基单取代或多取代；
苯基苯基；或
苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
R3为1，2，4-噁二唑-5-基，其可在3位置经下列基团取代：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
苯基苯基；或
苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R3为CH2-X-R′，其中
X为O、S或NR″；而R″代表氢或烷基；并且
R′代表烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基。
也优选的为式(I)的化合物，其中
R3为CH＝NOR′；其中
R′代表氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其可经下列基团取代：-COOH、-COO-烷基、-COO-环烷基和苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代。
也优选的为式(I)的化合物，其中
R4代表苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代。
尤为优选的为式(I)的化合物，其中R4代表苯基，其可经氯单取代或双取代。
也优选的为那些具有单胺神经递质再吸收抑制活性的2，3-双取代的托烷衍生物，它是(1R，2R，3S)构型。
尤其优选的为式(I)的化合物，其中R3为
-CH2-X-R′，其中X为O或S，并且R′代表甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；
-CH＝NO R′，其中R′代表氢或烷基；或
1，2，4-噁二唑-5-基，其可在3位置经烷基取代。
也优选的，R代表氢、甲基、乙基或丙基。
式I的优选化合物为其中R4为3，4-二氯苯基的化合物。
也优选的为式I1的化合物：
其中
R1代表氢原子或C1-6烷基，尤其为氢、甲基或乙基；
R2代表卤原子或CF3或氰基，尤其为氟、氯或溴；
R3代表氢原子或C1-6烷基或C3-6环烷基-C1-3-烷基，尤其为甲基、乙基或丙基；并且
m为0或1至3的整数，尤其为1或2；
或其互变异构体、医药可接受的盐、溶剂合物或生理功能衍生物。
上文及后文所用的“C1-6烷基”的术语包括甲基和乙基，以及直链和支链的丙基、丁基、戊基和己基。尤为优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
上文及后文所用的“C3-6环烷基”的术语包括环状丙基、丁基、戊基和己基，诸如环丙基和环己基。
上文及后文所用的“卤素”的术语包括氟、氯、溴和碘，其中氟和氯尤其优选。
上文及后文所用的“生理功能衍生物”的术语包括在生理条件下从式(I)的化合物获得的衍生物，诸如例如N-氧化物。
上文及后文所用的“医药可接受的酸加成盐”的术语包括其与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸形成的酸加成盐；其中，以盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸和柠檬酸的盐尤其优选。最优选为柠檬酸的盐。
在尤为优选的实施方案中，式(I)化合物是选自下列化合物：
(1R，2R，3S)-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(2-萘基)托烷；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苯甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙氧羰甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-羧甲基-2-醛肟；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苯甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-甲基苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲基醛肟盐酸盐；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-甲丙基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-环丙基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙基-醛肟；
(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-降托烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-环丙基甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-乙硫基(ethylthio)甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羟基甲基-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羟基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(叔-丁氧基羰基)-2-羟基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-羟基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-乙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(2-羟基乙基)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-(2-萘基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-苯甲酰氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(2-萘基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-苯甲基-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-甲基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(1-萘基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-苯基苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-叔-丁基-苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-托烷；或其医药可接受的盐。
最优选的为式IA化合物：
Figure GA20178972200480034021X01D00091
或其医药可接受的盐，尤其是其柠檬酸盐。
优选的本发明的医药制剂含有达5.00重量％的选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，优选为0.01至3.00重量％，特别是0.10至1.50重量％，最优选为0.10至0.80重量％，该百分率基于所应用的该活性物质的具体盐。
也优选的为一种可通过喷涂该活性物质的溶液而获得的医药制剂形式，而溶剂含有水、醇和任选地湿式粘合剂。溶剂醇和水的比率可从100∶0至0∶100(重量百分比)，优选为20∶80至80∶20(重量百分比)，尤其优选为40∶60至60∶40(重量百分比)。
优选的湿式粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(Povidon)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(Copovidon)、纤维素衍生物诸如甲羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素，特别是羟丙基纤维素(HPC)。
另一优选的实施方案中，当喷涂时该活性物质主要以结晶形式沉淀在载体材料上。
在本发明范围内，碳水化合物诸如乳糖或甘露醇，尤其为精细粉碎的乳糖和乳糖单水合物，以及糖醇类诸如甘露醇、山梨醇或木糖醇，尤其为甘露醇作为载体材料特别重要。已经证明这些载体在发明的制剂中尤为有益。因此，在优选方面本发明涉及含有至少一种式I化合物的制剂形式，该制剂形式除了含有该活性物质外，还含有乳糖，特别是含有精细粉碎的乳糖和乳糖单水合物作为载体材料。
根据本发明，片剂中所含组分乳糖与活性物质间的重量比范围为约200∶1至约20∶1。优选乳糖与活性物质的比的范围为约150∶1至约50∶1。优选的基于本发明片剂的总量，乳糖重量比范围为50-80重量％，优选为约55-75重量％。
也优选的为其中载体材料是选自碳水化合物和干燥粘合剂的医药制剂形式。
上文及后文的“干燥粘合剂”的术语意指适于将其它组分互相粘合的助剂。本发明的优选的粘合剂是选自下列物质：
粉状纤维素、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（Povidon)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(Copovidon)、纤维素衍生物，尤其为甲羟丙基纤维素(例如Methocel E 5 P)，以及这些化合物的混合物。优选含有粉状纤维素、尤其为微晶纤维素和/或Copovidon作为粘合剂。最优选为微晶纤维素。
由于这种由微晶纤维素、无水乳糖和乳糖单水合物的特别优选的载体组合物，得到具有优良机械稳定性以及同时可快速释放活性物质且因此有良好生物利用度的片剂。
如果将上述之一的干燥粘合剂加入至本发明的制剂中，乳糖与粘合剂的重量比优选为约5∶1至约1∶2，优选为约3∶1至约1∶1，尤其优选为约2.5∶1至1.5∶1。
此外，其中助剂选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂(partingcompounds)和湿润剂中的医药制剂形式也是优选的。
在本发明范围内，这些分解剂必要时也可称为崩解剂。根据本发明其优选选自羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidon)、交联羧甲基纤维素钠盐(Croscarmellose sodium salt)(纤维素羧甲醚钠盐，交联的)、羧甲基纤维素、干燥的玉米淀粉及其混合物。在本发明范围内，使用羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮尤其优选，并且优选是交联羧甲基纤维素钠盐。如果使用上述分解剂，基于本发明的片剂总量，其量以重量计，优选为约0.5-10重量％，最优选为约1.0-5.0重量％。
可在本发明范围内使用的润滑剂包含例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸镁和甘油三山嵛酸酯。根据本发明，优选使用植物性硬脂酸镁。如果使用上述助流剂或流动调节剂或润滑剂，基于本发明的制剂总量，其量以重量计，优选为约0.1-10重量％，优选为约0.5-5重量％，特别优选为0.6至1.0重量％之间。
在优选的实施方案中，本发明的制剂形式是一种片剂，尤其为薄膜-涂覆的片剂。
通常，该薄膜涂层基本上是由一种或多种薄膜成形剂、一种或多种用于增加弹性、所谓的增塑剂的试剂、一种或多种分离剂、一种或多种颜料和任选地一种或多种着色剂。
优选的薄膜-涂覆片剂为其中薄膜-涂层基本上由下列组成(基于该薄膜涂层的总量)的那些片剂：
-35至65重量％的至少一种薄膜成形剂，尤其为HPMC；
-3.5至10重量％的至少一种用于增加弹性的试剂，尤其为PEG；
-5至20重量％的至少一种涂层，尤其为硅酸盐；
-10至40重量％的至少一种颜料，尤其为二氧化钛；
-0至10重量％的至少一种着色剂，尤其为氧化铁，
如前述权利要求中之一的优选医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分组成：
(i)选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，优选为式(I)化合物，尤其为式(IA)的化合物；
(ii)一种或多种选自碳水化合物和干燥粘合剂的载体材料，优选为乳糖和纤维素；
(iii)一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐的助剂，优选为HMC、交联CMC Na和硬脂酸镁；
(iv)薄膜涂层，其基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的试剂、一种或多种分离剂、一种或多种颜料和任选地一种或多种着色剂所组成。
尤其优选薄膜涂覆的片剂形式的医药制剂，其基本上由下列组分组成：
(i)0.01至5.00重量％的选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂中的活性物质，优选为0.02至3.00重量％的式I的活性物质；
(ii)80.00至95.00重量％的一种或多种选自碳水化合物和干燥粘合剂的载体材料，尤其为由下列组分组成的载体材料：
a.27.5至32.5重量％的无水乳糖；
b.27.5至32.5重量％的乳糖单水合物；
c.25.0至30.0重量％的微晶纤维素；
(iii)1.00至10.00重量％的一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐的助剂，尤其为2.00至8.00重量％的一种或多种选自HPC、交联CMC Na和硬脂酸镁的助剂；
(iv)0至10.00重量％的薄膜涂层，其基本上由下列物质组成：一种或多种膜成形剂、一种或多种增塑剂组成的，1.00至5.00重量％的包括HPMC、MHPC、PEG、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁的薄膜涂层，或数种颜料和任选地一种或多种着色剂，尤其为1.00至5.00重量％的包括HPMC、MHPC、PEG、
一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁的薄膜涂层。
为了制备本发明的制剂，将该活性物质溶解于溶剂中，任选地溶于有湿式粘合剂存在下的溶剂中，将其喷涂于载体上，尤其是作为载体的精细粉碎的无水乳糖、乳糖单水合物和微晶纤维素，混合，过筛，然后干燥。所得的产物任选与其它载体材料混合(尤其是微晶纤维素和/或乳糖)与分解剂(尤其为交联CMC Na)混合，最后与助流剂(尤其为硬脂酸镁)混合。然后将所得的该混合物在适宜的压片机中压制以制造本发明的片剂。
制造具有合适耐裂强度并因而具有所需的崩解时间的片剂所需的压片力根据所应用的冲孔工具的形状及尺寸而定。优选的压片力范围为2至30千牛顿之间，尤其为5-26千牛顿。较高压片力可能会导致片剂中的活性物质延迟释出，较低压片力可能会导致产出机械性不稳定的片剂。该片芯可以是不同形状；优选圆的双拱的或双凸形和卵形或长方形。
然后制备膜成形剂和增塑剂的水溶液，使不能溶的分离剂与颜料分散于其中，并将最终的悬浮液涂布于片剂。
以下实施例用于示例性地说明本发明的制剂。它仅是作为可能示例性说明要描述的步骤，而非以其内容限制本发明。
实施例1
制备包括下列成分的薄膜涂覆的片剂：
I.组成
Figure GA20178972200480034021X01D00121
Figure GA20178972200480034021X01D00131
II.产品描述
  片剂   薄膜涂覆片剂
  形状   圆形，凸面(WR13.5毫米)，带有小面   圆形，凸面(WR13.5毫米)，带有小面
  颜色   白色   橙红色
  标称重量   240毫克   245毫克
  直径   约9.0毫米   约9.0毫米
  高度   约3.5毫米   约3.6毫米
  抗破裂性   约75牛顿   约100牛顿
  分解时间   测量值：＜5分钟   测量值：＜5分钟
III.制备
A)片剂
1次配料的最终混合物和片剂：15000克相当于62500片剂
1.粒化流体
在适宜的配料容器中，放入(环境温度)
(15)纯净水和                    1120.000克
(14)96％的乙醇PAR INT           1680.000克
然后依次搅入
(05)羟丙基纤维素(Klucel EF Pharm)INT    150.000克
与
(01)式(IA)的柠檬酸盐                    99.063克
并使其溶解。
固体含量：             249.063克        __________
                                        3049.063克
加工参数：
搅拌器：               SPN-搅拌器
转速/持续时间：        约250-450转/分
2.制粒
在适宜的单罐式制粒机中加入
(02)乳糖细粉INT                         4963.437克
(03)乳糖单水合物(Tablettose)INT         4875.000克
知
(04)101型微晶体纤维素INT                4500.000克
均匀混合并且用
粒化流体               1.               3049.063克
使其润湿，
固体含量：             249.063克
并使其粒化然后干燥                      __________
                                        14587.500克
加工参数：
强化混合机：Zanchetta Roto P 50
Figure GA20178972200480034021X01D00141
Figure GA20178972200480034021X01D00151
喷头：1.1毫米
喷射压力：约2巴
倾斜角：100°(在干燥和冷却期间)
在干燥和冷却期间，混合机是间歇运行，即混合1分钟，然后静止2分钟。
3.干法过筛
用适宜的筛选机粉碎该干燥颗粒。
加工参数：
筛选机：Comil 197 S
筛孔尺寸：RS 2007
间隔环：DR 125
4.最终混合物
在适宜的自由沉降混合机中将
经干法过筛的材料    3.                    14587.500克
与
(07)交联羧甲基纤维素钠，(Ac-di-Sol)INT    300.000克
混合，然后加入预筛分至0.5毫米的
(06)植物性硬脂酸镁INT                     112.500克
并混合均匀。                              __________
                                          15000.000克
加工参数：
自由沉降混合机：Servolift Kubus 60 1
混合速度：      10转/分
旋转数：        100U(Ac-di-Sol INT)
                30U(MgSt.INT)
5.片剂
于适宜的压片机中，
压制该最终混合物4.                        15000.000克
以形成片剂。
标称重量：  240毫克
加工参数：
压片机：    Korsch EK0
工具：      9mm WR 13.5，双凸面带有平面+BI标识
压片速度    4级
压力：      约11-12千牛顿
B)薄膜涂覆片剂
一次配料2640克＝11000片剂
        2695克＝11000薄膜涂覆片剂
6.涂覆悬浮液/溶液
(15)纯水                                   261.800克
(08)羟丙基甲基纤维素(MethocelE5Prem)INT    27.500克
(07)Macrogol 6000INT                       2.750克
在适宜的容器中放入(15)
于室温下，搅入(08)和(07)并使其
溶解(最少15分钟)。
固体含量          30.250克                 __________
                                           292.050克
7.涂覆悬浮液/分散液
(15)纯水                                   112.200克
(10)二氧化钛INT                            13.750克
(11)滑石粉INT                              8.250克
(12)氧化铁黄17015INT                       1.375克
(13)氧化铁红17009INT                       1.375克
在适宜的容器中加入(15)
于室温下，应用分散机Ultra-Turrax
使(10)、(11)、(12)和(13)悬浮在其中
并且搅拌30分钟。
固体含量            24.750克               __________
                                           136.950克
8.涂覆悬浮液
涂覆悬浮液/溶液    6.                      292.050克
涂覆悬浮液/分散液  7.                      136.950克
将分散液7.搅入溶液6.中，然后搅拌5分钟。
固体含量           55.000克                __________
                                           429.000克
9.薄膜涂层
于适宜的薄膜涂覆装置中
将片芯             5.                      2640.000克
用涂覆悬浮液       8.                      429.000克
涂覆使其重量达到245毫克。
固体含量           55.000克                __________
                                           2695.000克
实施例2
用类似于实施例1的方法相应地制备无涂层的片剂，其中式(IA)的活性物质溶液是以柠酸酸盐形式溶于水和乙醇的，但不加入羟丙基纤维素而在载体材料上涂覆。
实施例3
I.组成
Figure GA20178972200480034021X01D00171
Figure GA20178972200480034021X01D00181
II.产品描述
 片剂  薄膜涂覆片剂
  形状  圆形，凸面(WR9毫米)，带有平面  圆形，凸面(WR9毫米)，带有小平面
 片剂  薄膜涂覆片剂
  颜色  白色  橙红色
  标称重量  90毫克  92.5毫克
  直径  约6.0毫米  约6.1毫米
  高度  约2.9毫米  约3.0毫米
  抗破裂性  约45牛顿  约60牛顿
  分解时间  测量值：＜5分钟  测量值：＜5分钟
III.制备
A)片剂
1次配料的最终混合物和片剂：18000克相当于200000片剂
1.造粒液体
将
(15)纯水和                              664.092克
(14)96％的乙醇PAR INT                   993.422克
置于适宜容器中(环境温度)。
然后依次搅入
(04)羟丙基纤维素(Klucel EF Pharm)INT    180.000克
与
(01)式(IA)的柠檬酸盐                39.600克
并使其溶解。
固体含量：                          219.600克
                                    1877.114克
加工参数：
搅拌器：       SPN-搅拌器
转速/持续时间：约250-450转/分
2.制粒
将
(02)精细乳糖INT                     6085.400克
(03)乳糖单水合物(Tablettose)INT     5800.000克
置于适宜的单罐式制粒机中，
混合均匀并且用
造粒液体      1.                    1877.114克
使其润湿。
固体含量：    219.600克
使其造粒然后干燥。                  _________
                                    12105.000克
加工参数：
强化混合机：Zanchetta Roto P 50
Figure GA20178972200480034021X01D00191
喷头：1.1毫米
喷射压力：约2巴
倾斜角：100°(在干燥和冷却期间)
在干燥和冷却期间混合器是连续运行，5转/分。
3.干法过筛
用适宜的筛选机粉碎该干燥颗粒。
加工参数：
筛选机：Comil 197 S
筛孔尺寸：RS 2007
间隔环：DR 125
4.最终混合物
在适宜的自由沉降混合机中将
经干法过筛的材料     3.                    12105.000克
与
(05)101型微晶体纤维素INT                   5400.000克
(07)交联羧甲基纤维素-NA，(Ac-di-Sol)INT    360.000克
混合，然后加入预筛分至0.5毫米的
(06)植物性硬脂酸镁   INT                   135.000克
并混合均匀。                               __________
                                           18000.000克
加工参数：
自由沉降拌合机：     Servolift Kubus 601
混合速度：           10转/分
旋转数：             100U(Ac-di-Sol INT，
                     101型MCC)
                     30U(MgSt.INT)
5.片剂
于适宜的压片机中，
压制该最终混合物     4.                    18000.000克
以形成片剂。
标称重量：           90毫克
加工参数：
压片机：             Fette P1200
工具：             6毫米WR 9，
                   双凸面带有平面+BI标识
压片速度           150.000片剂/小时
压力：             约7-9千牛顿
B)薄膜涂覆片剂
一次配料2640克＝29333片剂
        2713克＝29333薄膜涂覆片剂
6.涂覆悬浮液/溶液
(15)纯水                                   384.163克
(08)羟丙基甲基纤维素(Methocel E5 Prem)INT  36.666克
(07)将Macrogol 6000INT                     3.667克
在合适的容器中放入(15)
在室温下搅入(08)和(07)并
并使其溶解(最少15分钟)。
固体含量           40.333克
                                           424.496克
7.涂覆悬浮液/分散液
(15)纯水                                   164.623克
(10)二氧化钛INT                            18.304克
(11)滑石粉INT                              11.000克
(12)氧化铁黄17015INT                       1.848克
(13)氧化铁红17009INT                       1.848克
在适宜的容器中加入(15)
在环境温度下，应用分散机Ultra-Turrax
使(10)、(11)、(12)和(13)悬浮于其中
并且搅拌30分钟。
固体含量           33.000克                __________
                                           197.623克
8.涂覆悬浮液
涂覆悬浮液/溶液    6.                      424.496克
涂覆悬浮液/分散液  7.                      197.623克
将分散液7.搅入溶液6.中然后搅拌5分钟。
固体含量           73.333克                __________
                                           622.119克
9.薄膜涂层
于适宜的薄膜涂覆装置中
将片芯             5.                      2639.970克
用涂覆悬浮液       8.                      622.119克
涂覆使其重量达到92.5毫克。
固体含量           73.333克                __________
                                           2713.303克
实施例4溶出速率的研究
将如实施例1和2的片剂分别以50转/分或75转/分的搅拌速度，分别溶于900毫升的pH为1.2的模拟胃液中，或pH为6.8的模拟肠菌丛(0.05M的磷酸盐缓冲液)中。通过高效液相色谱仪测定溶解的式(IA)化合物的含量。
随时间的溶出进展情况示于图1和2中。
其中，符号的含义如下：
-■-有湿式粘合剂的实施例1
-◆-无湿式粘合剂的实施例2

Claims (39)

1.一种固态医药制剂形式，其含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，其通过将该活性物质的溶液喷涂于至少一种载体上而制得。
2.权利要求1的固态医药制剂形式，其含有一种或多种固态载体和/或助剂以及选自单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质，该活性物质为式I的化合物：
Figure FA20179123200480034021X01C00011
或其医药可接受的酸加成盐或其N-氧化物，其中
R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3为CH2-X-R′，
其中X代表O、S或NR″；其中
R″为氢或烷基；及
R′为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；
杂芳基，其可经下列基团单取代或多取代：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；    
苯基苯基；
吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中
R11为烷基、环烷基或环烷基烷基；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基；
n为0或1；及
R12为O-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
O-CO-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
CH＝NOR′；其中R′为氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可经下列基团取代：-COOH；-COO-烷基；-COO-环烷基；或苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代；
R4为苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或杂芳基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代，
其特征为其含有至少一种湿式粘合剂。
3.如权利要求1的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式I的化合物：
或其医药可接受的酸加成盐或其N-氧化物，其中
R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3为CH2-X-R′，
其中X代表O、S或NR ″；其中
R″为氢或烷基；及
R′为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；
杂芳基，其可经下列基团单取代或多取代：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
苯基苯基；
吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；
噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
苯甲基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中
R11为烷基、环烷基或环烷基烷基；苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或噻吩基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或苯甲基；
n为0或1；及
R12为O-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
O-CO-苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代；或
CH＝NOR′；其中R′为氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可经下列基团取代：-COOH；-COO-烷基；-COO-环烷基；或苯基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基单取代或多取代；
R4为苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或杂芳基，其可经选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基单取代或多取代。
4.权利要求2的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式I1的化合物：
其中：
R1代表氢原子或C1-6烷基；
R2代表卤原子或CF3或氰基；
R3代表氢原子或C1-6烷基或C3-6环烷基-C1-3-烷基；及
m为0或1至3的整数；
或其互变异构体、医药可接受的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。
5.权利要求3的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式I1的化合物：
Figure FA20179123200480034021X01C00042
其中：
R1代表氢原子或C1-6烷基；
R2代表卤原子或CF3或氰基；
R3代表氢原子或C1-6烷基或C3-6环烷基-C1-3-烷基；及
m为0或1至3的整数；
或其互变异构体、医药可接受的盐、溶剂合物或生理功能的衍生物。
6.权利要求4的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式IA的化合物：
Figure FA20179123200480034021X01C00043
或其医药可接受的盐。
7.权利要求5的医药制剂形式，其特征为该活性物质为式IA的化合物：
Figure FA20179123200480034021X01C00051
或其医药可接受的盐。
8.如上述权利要求1-7中任一项的医药制剂形式，其中该溶剂含有水、醇和任选地湿式粘合剂。
9.如上述权利要求2、4或6中任一项的医药制剂形式，其特征为其含有羟丙基纤维素作为湿式粘合剂。
10.权利要求8的医药制剂形式，其特征为其含有羟丙基纤维素作为湿式粘合剂。
11.如上述权利要求1-7中任一项的医药制剂形式，其特征为该活性物质在喷涂时主要以结晶形式沉淀在载体材料上。
12.权利要求8的医药制剂形式，其特征为该活性物质在喷涂时主要以结晶形式沉淀在载体材料上。
13.权利要求9的医药制剂形式，其特征为该活性物质在喷涂时主要以结晶形式沉淀在载体材料上。
14.如上述权利要求1-7中任一项的医药制剂形式，其特征为该载体材料选自碳水化合物和干燥粘合剂。
15.权利要求8的医药制剂形式，其特征为该载体材料选自碳水化合物和干燥粘合剂。
16.权利要求9的医药制剂形式，其特征为该载体材料选自碳水化合物和干燥粘合剂。
17.权利要求11的医药制剂形式，其特征为该载体材料选自碳水化合物和干燥粘合剂。
18.权利要求14的医药制剂形式，其特征为该载体材料基本上由乳糖和纤维素组成。
19.权利要求18的医药制剂形式，其特征为该载体材料基本上由无水乳糖、乳糖单水合物和微晶纤维素组成。
20.如上述权利要求1-7中任一项的医药制剂形式，其特征为该助剂选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和润湿剂。
21.权利要求8的医药制剂形式，其特征为该助剂选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和润湿剂。
22.权利要求9的医药制剂形式，其特征为该助剂选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和润湿剂。
23.权利要求11的医药制剂形式，其特征为该助剂选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和润湿剂。
24.权利要求14的医药制剂形式，其特征为该助剂选自湿式粘合剂、润滑剂、分解剂、分离剂和润湿剂。
25.权利要求20的医药制剂形式，其特征为该助剂基本上由纤维素衍生物和脂肪酸的盐组成，其中所述的纤维素衍生物选自甲羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素。
26.权利要求25的医药制剂形式，其特征为该助剂基本上由羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成。
27.如上述权利要求1-7中任一项的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
28.权利要求8的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
29.权利要求9的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
30.权利要求11的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
31.权利要求14的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
32.权利要求20的医药制剂形式，其特征为它是一种薄膜涂覆片剂。
33.如权利要求27的医药制剂形式，其特征为该薄膜涂层基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的试剂、一种或多种分离剂、一种或多种颜料和任选地一种或多种着色剂组成。
34.如权利要求33的医药制剂形式，其特征为该薄膜涂层含有羟丙基甲基纤维素、甲羟丙基纤维素、聚乙二醇、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁。
35.如上述权利要求1-7中任一项的医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分构成：
(i)选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质；
(ii)一种或多种选自碳水化合物和干燥粘合剂的载体材料；
(iii)一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐的助剂，其中所述的纤维素衍生物选自甲羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素；
(iv)基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的试剂、一种或多种颜料和任选地一种或多种着色剂组成的薄膜涂层。
36.权利要求35的医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分组成：
(i)0.01至5.00重量％的选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质；
(ii)80.00至95.00重量％的一种或多种选自碳水化合物和干燥粘合剂的载体材料；
(iii)1.00至10.00重量％的一种或多种选自纤维素衍生物和脂肪酸的盐的助剂，其中所述的纤维素衍生物选自甲羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素；
(iv)0至10.00重量％的薄膜涂层，其基本上由一种或多种膜成形剂、一种或多种用于增加弹性的试剂、一种或多种颜料和任选地一种或多种着色剂组成。
37.权利要求36的医药制剂形式，其特征为其基本上由下列组分组成：
(i)0.02至3.00重量％的式I的活性物质；
(ii)由下列成分组成的载体材料；
d.27.5至32.5重量％的无水乳糖；
e.27.5至32.5重量％的乳糖单水合物；
f.25.0至30.0重量％的微晶纤维素；
(iii)2.00至8.00重量％的一种或多种选自HPC、CMC和硬脂酸镁的助剂；
(iv)1.00至5.00重量％的薄膜涂层，其包括HPMC、PEG、一种或多种硅酸盐、二氧化钛和一种或多种氧化铁。
38.一种制备如权利要求1至37中任一项的医药制剂形式的方法，其特征为
(a)使选自具有2，3-双取代的托烷结构的单胺神经递质再吸收抑制剂的活性物质任选地在助剂的存在下溶解于适宜溶剂中；
(b)将该所得溶液喷涂于一种或多种固态载体上；
(c)任选地加入其它载体和助剂；
(d)将所得的混合物成形并任选地进行压制；及
(e)任选地涂布适宜的薄膜涂层。
39.如权利要求1至37中任一项的医药制剂在制备用于治疗或预防选自抑郁、各种痴呆、帕金森氏症或肥胖的中枢神经疾病或障碍的药物组合物中的用途。
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