JPH0873345A - 医薬製剤 - Google Patents
医薬製剤Info
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- JPH0873345A JPH0873345A JP21030694A JP21030694A JPH0873345A JP H0873345 A JPH0873345 A JP H0873345A JP 21030694 A JP21030694 A JP 21030694A JP 21030694 A JP21030694 A JP 21030694A JP H0873345 A JPH0873345 A JP H0873345A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】中性域で溶出性が低下する薬物を、溶出性を向
上させるための有機酸と共に造粒し、さらに水不溶性の
高分子化合物からなる皮膜で被覆した。造粒する際に好
ましくは、薬物と有機酸を安定性を向上させるための隔
壁を設け互いに接触しないように造粒する。 【効果】中性域で水溶性が低下し、経口投与時に吸収率
が低下する薬物を、消化管内のｐＨやシェアストレスに
関わり無く一定の薬物の放出をすることができ、しかも
製剤自体の優れた安定性を有する。
上させるための有機酸と共に造粒し、さらに水不溶性の
高分子化合物からなる皮膜で被覆した。造粒する際に好
ましくは、薬物と有機酸を安定性を向上させるための隔
壁を設け互いに接触しないように造粒する。 【効果】中性域で水溶性が低下し、経口投与時に吸収率
が低下する薬物を、消化管内のｐＨやシェアストレスに
関わり無く一定の薬物の放出をすることができ、しかも
製剤自体の優れた安定性を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物の持続的な効果を
得るため、薬物の放出を制御することができる医薬製剤
に関する。詳しくは、中性域で水溶性が低下し、このた
め経口投与時に吸収率が低下する薬物を、消化管内のｐ
Ｈやシェアストレスに関わり無く一定の薬物の放出がで
き、更に、薬物の有効利用をはかるための安定性および
放出率の向上に優れた医薬製剤に関する。
得るため、薬物の放出を制御することができる医薬製剤
に関する。詳しくは、中性域で水溶性が低下し、このた
め経口投与時に吸収率が低下する薬物を、消化管内のｐ
Ｈやシェアストレスに関わり無く一定の薬物の放出がで
き、更に、薬物の有効利用をはかるための安定性および
放出率の向上に優れた医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】中性域で水溶性が低下するよ
うな薬物の場合、その溶解度を確保する方法としては、
固溶体を形成させる技法が知られている。この方法を用
い薬物を徐放化する手段としては、高分子化合物中に薬
物を配合し非晶質状態として、徐放性製剤としている例
がある。しかしながら、固体分散体は、それを構成して
いる高分子化合物の溶解性に支配されたり、胃酸の影響
で酸性側での溶解性が高すぎたり、安定性を確保するこ
とが難しかった。
うな薬物の場合、その溶解度を確保する方法としては、
固溶体を形成させる技法が知られている。この方法を用
い薬物を徐放化する手段としては、高分子化合物中に薬
物を配合し非晶質状態として、徐放性製剤としている例
がある。しかしながら、固体分散体は、それを構成して
いる高分子化合物の溶解性に支配されたり、胃酸の影響
で酸性側での溶解性が高すぎたり、安定性を確保するこ
とが難しかった。
【０００３】また、徐放化する方法としては、水不溶性
高分子の皮膜の中に、薬物と緩衝作用のある塩類を配合
し、皮膜中のｐＨを一定にする事でｐＨの影響を受けな
い放出制御製剤、及び同様の技術としてジクロフエナク
ナトリウムに有機酸を配合することにより、有機酸量の
増加に従って薬物の溶解度が下がることを利用し徐放化
する方法が知られている。しかしながら、これらの技術
は、いずれもが溶解性を一定レベルまで低下させる方法
であり、中性域で溶解性が下がるような薬物の溶解性を
向上させる方法で、徐放化した製剤は知られていない。
高分子の皮膜の中に、薬物と緩衝作用のある塩類を配合
し、皮膜中のｐＨを一定にする事でｐＨの影響を受けな
い放出制御製剤、及び同様の技術としてジクロフエナク
ナトリウムに有機酸を配合することにより、有機酸量の
増加に従って薬物の溶解度が下がることを利用し徐放化
する方法が知られている。しかしながら、これらの技術
は、いずれもが溶解性を一定レベルまで低下させる方法
であり、中性域で溶解性が下がるような薬物の溶解性を
向上させる方法で、徐放化した製剤は知られていない。
【０００４】したがって本発明の目的は、安定性に優
れ、中性領域で溶解度が下がる医薬品の中性領域での難
溶化を回避でき、消化管内での吸収性を向上させ優れた
バイオアベイラビリティーを保証できる医薬製剤を提供
することにある。
れ、中性領域で溶解度が下がる医薬品の中性領域での難
溶化を回避でき、消化管内での吸収性を向上させ優れた
バイオアベイラビリティーを保証できる医薬製剤を提供
することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、以下の本発明を見いだした。
結果、以下の本発明を見いだした。
【０００６】（１） 中性域で水溶性が低下する薬物を
有機酸と共に造粒して得られた薬剤を、スプレーコーテ
ィング等により形成される水不溶性の高分子化合物から
なる皮膜で被覆したことを特徴とする医薬製剤。
有機酸と共に造粒して得られた薬剤を、スプレーコーテ
ィング等により形成される水不溶性の高分子化合物から
なる皮膜で被覆したことを特徴とする医薬製剤。
【０００７】（２） 前記薬物と前記有機酸が互いに接
触しないように隔壁を設けて造粒したことを特徴とする
上記（１）に記載の医薬製剤。
触しないように隔壁を設けて造粒したことを特徴とする
上記（１）に記載の医薬製剤。
【０００８】（３） 前記医薬製剤の内部構造が、中心
部から外側に向けて有機酸−薬物−水不溶性の高分子化
合物からなる皮膜の順に形成された構造を有することを
特徴とする上記（１）乃至（２）に記載の医薬製剤。
部から外側に向けて有機酸−薬物−水不溶性の高分子化
合物からなる皮膜の順に形成された構造を有することを
特徴とする上記（１）乃至（２）に記載の医薬製剤。
【０００９】（４） 前記薬物が、下記一般式（１）で
表されるチオウレア誘導体、ノスカピン、キニーネ及び
シメチジンの少なくとも一つである上記（１）乃至
（３）に記載の医薬製剤。
表されるチオウレア誘導体、ノスカピン、キニーネ及び
シメチジンの少なくとも一つである上記（１）乃至
（３）に記載の医薬製剤。
【００１０】
【化２】
【００１１】［式中Ｒ1及びＲ2は同一または異なって、
それぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が
一緒になって、−（ＣＨ2）Ｘ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Ｙ
−（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しＸ及び
Ｙは０及至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは−
ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１または
２であり、ｍは０及至２整数を示し、ｎは１及至５の整
数を示す。］。
それぞれ低級アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が
一緒になって、−（ＣＨ2）Ｘ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Ｙ
−（式中Ｒ3は水素または低級アルキル基を示しＸ及び
Ｙは０及至２の整数を示す）を有する基を示し、Ａは−
ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１または
２であり、ｍは０及至２整数を示し、ｎは１及至５の整
数を示す。］。
【００１２】（５） 前記有機酸が、クエン酸、コハク
酸、酒石酸及びリンゴ酸の少なくとも一つからなる上記
（１）乃至（４）に記載の医薬製剤。
酸、酒石酸及びリンゴ酸の少なくとも一つからなる上記
（１）乃至（４）に記載の医薬製剤。
【００１３】（６） 前記薬物１００重量部に対して、
前記有機酸の比率が５０重量部以上である上記（１）乃
至（５）に記載の医薬製剤。
前記有機酸の比率が５０重量部以上である上記（１）乃
至（５）に記載の医薬製剤。
【００１４】（７） 前記水不溶性の高分子化合物から
なる皮膜が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル
共重合体乳濁液及び／又はエチルセルロースである上記
（１）乃至（６）に記載の医薬製剤。
なる皮膜が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル
共重合体乳濁液及び／又はエチルセルロースである上記
（１）乃至（６）に記載の医薬製剤。
【００１５】本発明の医薬製剤の主要な形態は、中性域
で水溶性が低下する薬物と微視的な隔壁で隔てて有機酸
とともに造粒し、これを水不溶性の高分子化合物からな
る皮膜で被覆した医薬製剤である。この本発明よって、
今まで徐放化が困難であった多くの薬物の徐放化もしく
は薬物の放出の制御が可能になる。
で水溶性が低下する薬物と微視的な隔壁で隔てて有機酸
とともに造粒し、これを水不溶性の高分子化合物からな
る皮膜で被覆した医薬製剤である。この本発明よって、
今まで徐放化が困難であった多くの薬物の徐放化もしく
は薬物の放出の制御が可能になる。
【００１６】本発明の医薬製剤において、有機酸が薬物
の溶解を助けるが、一方で有機酸と反応し分解するよう
な塩基性薬物では、隔壁が、保存状態における安定性の
確保に寄与する。
の溶解を助けるが、一方で有機酸と反応し分解するよう
な塩基性薬物では、隔壁が、保存状態における安定性の
確保に寄与する。
【００１７】また本発明の医薬製剤において、有機酸と
薬物と高分子化合物からなる皮膜の関係が中心部から外
側に向かって有機酸−薬物−高分子化合物からなる皮膜
となる構造とする事で、溶解した有機酸が、薬物を効率
的に溶解し、高分子化合物からなる皮膜を通過して放出
させる事ができ有機酸の無駄が無くなる。逆の構造であ
ると、一部の溶解した有機酸が薬物層を通らず放出され
てしまい薬物の溶解に寄与しない。
薬物と高分子化合物からなる皮膜の関係が中心部から外
側に向かって有機酸−薬物−高分子化合物からなる皮膜
となる構造とする事で、溶解した有機酸が、薬物を効率
的に溶解し、高分子化合物からなる皮膜を通過して放出
させる事ができ有機酸の無駄が無くなる。逆の構造であ
ると、一部の溶解した有機酸が薬物層を通らず放出され
てしまい薬物の溶解に寄与しない。
【００１８】また本発明の医薬製剤において、この有機
酸を酸性の塩とする事も可能であるが、薬物の充分な溶
解性を得るためには、有機酸と比較して大量の塩が必要
となり、製剤が大型となり、服用が困難となるため、有
機酸の方が有用性が高い。
酸を酸性の塩とする事も可能であるが、薬物の充分な溶
解性を得るためには、有機酸と比較して大量の塩が必要
となり、製剤が大型となり、服用が困難となるため、有
機酸の方が有用性が高い。
【００１９】本発明の医薬製剤は、上述した構造にする
事により、有機酸に不安定な薬物も容易にしかも薬物が
有効に使用されるように製剤化できる。
事により、有機酸に不安定な薬物も容易にしかも薬物が
有効に使用されるように製剤化できる。
【００２０】本発明の医薬製剤に主に使用する薬物とし
ては何ら限定される物ではなく、中性域で水溶性が低下
する薬物が挙げられる。さらに具体的には一般式（１）
で表されるチオウレア誘導体、ノスカピン、キニーネ、
シメチジンなどの塩基性薬物が挙げられる。
ては何ら限定される物ではなく、中性域で水溶性が低下
する薬物が挙げられる。さらに具体的には一般式（１）
で表されるチオウレア誘導体、ノスカピン、キニーネ、
シメチジンなどの塩基性薬物が挙げられる。
【００２１】上述した本発明で使用するチオウレア誘導
体は、ヘコリバクターピロリに対する抗菌作用および抗
潰瘍作用を有する結晶性の粉末であり、一般に中性域で
難溶性である。このチオウレア誘導体の典型例として
は、例えば下記の一般式（２）で表されるＴＲＭ−１１
５が挙げられる。
体は、ヘコリバクターピロリに対する抗菌作用および抗
潰瘍作用を有する結晶性の粉末であり、一般に中性域で
難溶性である。このチオウレア誘導体の典型例として
は、例えば下記の一般式（２）で表されるＴＲＭ−１１
５が挙げられる。
【００２２】
【化３】
【００２３】本発明に使用する有機酸としては、生体に
無毒であれば良く、例えば、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸などがあげられる。有機酸の配合量は、高
分子皮膜中で薬物を溶解させるだけの量があればよく、
一般的に薬物に１００重量部に対し、有機酸は５０重量
部以上あればよい。
無毒であれば良く、例えば、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸などがあげられる。有機酸の配合量は、高
分子皮膜中で薬物を溶解させるだけの量があればよく、
一般的に薬物に１００重量部に対し、有機酸は５０重量
部以上あればよい。
【００２４】本発明に使用する皮膜となる水不溶性の高
分子化合物としては、アクリル酸エチル・メタアクリル
酸メチル共重合体乳濁液（市販名：オイドラギットＮＥ
３０Ｄ、レーム・ファーマ社）、エチルセルロース、ポ
リ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマー等、又は高ｐＨ溶液（ｐＨ６.５
以上）で溶解するが水には不溶のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル
酸・アクリル酸メチルコポリマー等があげられる。
分子化合物としては、アクリル酸エチル・メタアクリル
酸メチル共重合体乳濁液（市販名：オイドラギットＮＥ
３０Ｄ、レーム・ファーマ社）、エチルセルロース、ポ
リ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマー等、又は高ｐＨ溶液（ｐＨ６.５
以上）で溶解するが水には不溶のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル
酸・アクリル酸メチルコポリマー等があげられる。
【００２５】水不溶性の高分子化合物の量（皮膜のみ）
は当業者によって定められる限界の範囲内において変動
させることができる。具体的には造粒物に対して１〜５
０重量％、より好ましくは１〜３０重量％である。
は当業者によって定められる限界の範囲内において変動
させることができる。具体的には造粒物に対して１〜５
０重量％、より好ましくは１〜３０重量％である。
【００２６】本発明の医薬製剤において、薬物と有機酸
の間の微視的な隔壁としては何ら限定されないが、例え
ば粉末コーティング、成膜性物質のコーティングなどが
挙げられる。
の間の微視的な隔壁としては何ら限定されないが、例え
ば粉末コーティング、成膜性物質のコーティングなどが
挙げられる。
【００２７】粉末コーティングに使用できる成分として
は、一般に医薬品に用いられる賦形剤であれば良く、例
えば乳糖、デンプン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、
キシリトール、ソルビトール、結晶セルロース、タルク
などが挙げられる。
は、一般に医薬品に用いられる賦形剤であれば良く、例
えば乳糖、デンプン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、
キシリトール、ソルビトール、結晶セルロース、タルク
などが挙げられる。
【００２８】また、成膜性物質は、生体にとって無毒性
であればよく、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
であればよく、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００２９】上述した隔壁としてのコーティング剤に
は、他にも可塑剤など、例えばアセチル化モノグリセリ
ド、ジエチルフタレート、トリアセチン、クエン酸トリ
エチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブ
チル、プロピレングリコール、トリブチリン、ポリエチ
レングリコール、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油などを
添加しても良い。さらに、付着防止剤として、タルク、
酸化チタンなどを加えても良い。
は、他にも可塑剤など、例えばアセチル化モノグリセリ
ド、ジエチルフタレート、トリアセチン、クエン酸トリ
エチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブ
チル、プロピレングリコール、トリブチリン、ポリエチ
レングリコール、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油などを
添加しても良い。さらに、付着防止剤として、タルク、
酸化チタンなどを加えても良い。
【００３０】さらに、本発明の医薬製剤に速放性の製剤
（本医薬製剤の皮膜に易溶性のフィルムを用いるか、放
出速度に影響をしない程度に徐放皮膜を薄く被覆する
か、もしくは皮膜を被覆しない製剤）を任意に混合（例
えば、顆粒剤、該顆粒剤をカプセルに詰めたカプセル剤
などとして）することにより、徐放速度をコントロール
することもできる。
（本医薬製剤の皮膜に易溶性のフィルムを用いるか、放
出速度に影響をしない程度に徐放皮膜を薄く被覆する
か、もしくは皮膜を被覆しない製剤）を任意に混合（例
えば、顆粒剤、該顆粒剤をカプセルに詰めたカプセル剤
などとして）することにより、徐放速度をコントロール
することもできる。
【００３１】本発明の医薬製剤は主に経口投与剤として
用いられる。
用いられる。
【００３２】本発明の医薬製剤の具体的な投与形態とし
ては、ヒトへの経口用カプセル剤、顆粒等の一般に広く
用いられる製剤とする時は、直径５００〜２０００μｍ
の球形の粒子とし数百個の粒子を一つのカプセルに充填
して投与する方法などが挙げられる。また、直径１０ｍ
ｍ程度の丸剤として動物用強制投与剤としたり、直径１
０ｃｍの球体として魚用医薬品として用いることができ
る。
ては、ヒトへの経口用カプセル剤、顆粒等の一般に広く
用いられる製剤とする時は、直径５００〜２０００μｍ
の球形の粒子とし数百個の粒子を一つのカプセルに充填
して投与する方法などが挙げられる。また、直径１０ｍ
ｍ程度の丸剤として動物用強制投与剤としたり、直径１
０ｃｍの球体として魚用医薬品として用いることができ
る。
【００３３】本発明の医薬製剤の製法は、何ら限定され
る事ではなく、薬物の混合方法、隔壁の形成方法、皮膜
の被覆方法などは全て公知となっている常法に従って行
うことができる。
る事ではなく、薬物の混合方法、隔壁の形成方法、皮膜
の被覆方法などは全て公知となっている常法に従って行
うことができる。
【００３４】具体的な例として、球形の核物質に結合液
をスプレーしながら有機酸層、隔壁層、薬物層を層状に
粉末コーティングし、最後に水不溶性の高分子皮膜をコ
ーティングする方法が挙げられる。
をスプレーしながら有機酸層、隔壁層、薬物層を層状に
粉末コーティングし、最後に水不溶性の高分子皮膜をコ
ーティングする方法が挙げられる。
【００３５】
【実施例】以下、実施例を示し本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００３６】（実施例１）ヒドロキシプロピルセルロー
スを無水エタノールに溶かし、５％（ｗ／ｗ）の結合液
−１を得た。結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ３
０５：旭化成工業）に結合液−１をスプレーしながら酒
石酸のピンミル粉砕物をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３
６０：フロイント産業）を用い粉末コーティングした。
スを無水エタノールに溶かし、５％（ｗ／ｗ）の結合液
−１を得た。結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ３
０５：旭化成工業）に結合液−１をスプレーしながら酒
石酸のピンミル粉砕物をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３
６０：フロイント産業）を用い粉末コーティングした。
【００３７】乾燥後、隔壁として乳糖を同様にＣＦグラ
ニュレターを用い粉末コーティングした。乾燥後、さら
にＴＲＭ−１１５と乳糖を１：１で混合した粉末を同様
にＣＦグラニュレターで粉末コーティングした。乾燥
後、オイドラギットＮＥ３０Ｄを含むコーティング液−
１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコーティ
ングし、下記に示す製剤を得た。
ニュレターを用い粉末コーティングした。乾燥後、さら
にＴＲＭ−１１５と乳糖を１：１で混合した粉末を同様
にＣＦグラニュレターで粉末コーティングした。乾燥
後、オイドラギットＮＥ３０Ｄを含むコーティング液−
１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコーティ
ングし、下記に示す製剤を得た。
【００３８】・結合液−１ ヒドロキシプロピルセルロース ５ 部 無水エタノール ９５ 部
【００３９】・コーティング液−１ オイドラギットＮＥ３０Ｄ １００ 部 タルク ３０ 部 精製水 １７０ 部
【００４０】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 酒石酸 ２０ 部 結合液−１ ７.２部 第２層（隔壁） 乳糖 ６０ 部 結合液−１ ２６.４部 第３層 ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−１ ５０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００４１】（比較例１）酒石酸の代わりに乳糖を用い
る以外は、実施例１と同じ手法で調製した下記に示す製
剤を得た。
る以外は、実施例１と同じ手法で調製した下記に示す製
剤を得た。
【００４２】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例１における第１層及び第２層） 乳糖 ３０ 部 結合液−１ ３３.６部 第２層（実施例１における第３層） ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−１ ５０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００４３】（実施例２）結晶セルロース（粒）（セル
フィアＣＰ３０５：旭化成工業）に実施例１で調製した
結合液−１をスプレーしながら酒石酸のピンミル粉砕物
をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３６０：フロイント産
業）を用い粉末コーティングした。乾燥後、隔壁として
乳糖を同様にＣＦグラニュレターを用い粉末コーティン
グした。
フィアＣＰ３０５：旭化成工業）に実施例１で調製した
結合液−１をスプレーしながら酒石酸のピンミル粉砕物
をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３６０：フロイント産
業）を用い粉末コーティングした。乾燥後、隔壁として
乳糖を同様にＣＦグラニュレターを用い粉末コーティン
グした。
【００４４】乾燥後、さらにＴＲＭ−１１５と乳糖を
１：１で混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉
末コーティングした。乾燥後、エチルセルロース１０Ｎ
Ｆを含むコーティング液−２を流動層（ＳＴＲＥＡ−
１：パウレック）でコーティングし、下記に示す製剤を
得た。
１：１で混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉
末コーティングした。乾燥後、エチルセルロース１０Ｎ
Ｆを含むコーティング液−２を流動層（ＳＴＲＥＡ−
１：パウレック）でコーティングし、下記に示す製剤を
得た。
【００４５】・コーティング液−２ エチルセルロース１０ＮＦ ５ 部 タルク ４ 部 クエン酸トリエチル ３ 部 エタノール ８８ 部
【００４６】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 酒石酸 ２０ 部 結合液−１ ７.２部 第２層（隔壁） 乳糖 ６０ 部 結合液−１ ２６.４部 第３層 ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−２ １００ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００４７】（比較例２）酒石酸の代わりに乳糖を用い
る以外は、実施例２と同じ手法で調製した下記に示す製
剤を得た。
る以外は、実施例２と同じ手法で調製した下記に示す製
剤を得た。
【００４８】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例２における第１層及び第２層） 乳糖 ３０ 部 結合液−１ ３３.６部 第２層（実施例２における第３層） ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−２ １００ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００４９】（実施例３）ノンパレル１０３（フロイン
ト産業）に実施例１で調製した結合液−１をスプレーし
ながら酒石酸のピンミル粉砕物をＣＦグラニュレーター
（ＣＦ３６０：フロイント産業）を用い粉末コーティン
グした。乾燥後、隔壁として乳糖を同様にＣＦグラニュ
レターを用い粉末コーティングした。
ト産業）に実施例１で調製した結合液−１をスプレーし
ながら酒石酸のピンミル粉砕物をＣＦグラニュレーター
（ＣＦ３６０：フロイント産業）を用い粉末コーティン
グした。乾燥後、隔壁として乳糖を同様にＣＦグラニュ
レターを用い粉末コーティングした。
【００５０】乾燥後、さらにキニーネと乳糖を１：２で
混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉末コーテ
ィングした。乾燥後、実施例１で調製したコーティング
液−１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコー
ティングし、下記に示す製剤を得た。
混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉末コーテ
ィングした。乾燥後、実施例１で調製したコーティング
液−１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコー
ティングし、下記に示す製剤を得た。
【００５１】・処方 核 ノンパレル１０３ ３０ 部 第１層 酒石酸 ６０ 部 結合液−１ ２１ 部 第２層（隔壁） 乳糖 １８０ 部 結合液−１ ７５ 部 第３層 キニーネ １０ 部 乳糖 ２０ 部 結合液−１ １５ 部 皮膜 コーティング液−１ ２７０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００５２】（比較例３）酒石酸の代わりに乳糖を用い
る以外は、実施例３と同じ手法で調製した下記に示す製
剤を得た。
る以外は、実施例３と同じ手法で調製した下記に示す製
剤を得た。
【００５３】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例３における第１層及び第２層） 乳糖 ３０ 部 結合液−１ ３３.６部 第２層（実施例３における第３層） キニーネ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−１ １００ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００５４】（実施例４）結晶セルロース（粒）（セル
フィアＣＰ３０５：旭化成工業）に実施例１で調製した
結合液−１をスプレーしながらクエン酸のピンミル粉砕
物をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３６０：フロイント産
業）を用い粉末コーティングした。乾燥後、隔壁として
乳糖を同様にＣＦグラニュレターを用い粉末コーティン
グした。
フィアＣＰ３０５：旭化成工業）に実施例１で調製した
結合液−１をスプレーしながらクエン酸のピンミル粉砕
物をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３６０：フロイント産
業）を用い粉末コーティングした。乾燥後、隔壁として
乳糖を同様にＣＦグラニュレターを用い粉末コーティン
グした。
【００５５】乾燥後、さらにノスカピンと乳糖を１：１
で混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉末コー
ティングした。乾燥後、実施例１で調製したコーティン
グ液−１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコ
ーティングし、下記に示す製剤を得た。
で混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉末コー
ティングした。乾燥後、実施例１で調製したコーティン
グ液−１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコ
ーティングし、下記に示す製剤を得た。
【００５６】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 クエン酸 ４０ 部 結合液−１ １４ 部 第２層（隔壁） 乳糖 ６０ 部 結合液−１ ２６.４部 第３層 ノスカピン ５ 部 乳糖 ５ 部 結合液−１ ７.５部 皮膜 コーティング液−１ ２８ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００５７】（比較例４）クエン酸の代わりに乳糖を用
いる以外は、実施例４と同じ手法で調製した下記に示す
製剤を得た。
いる以外は、実施例４と同じ手法で調製した下記に示す
製剤を得た。
【００５８】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例４における第１層及び第２層） 乳糖 １００ 部 結合液−１ ４０.４部 第２層（実施例４における第３層） ノスカピン ５ 部 乳糖 ５ 部 結合液−１ ７.５部 皮膜 コーティング液−１ ２８ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００５９】（実施例５）結晶セルロース（粒）（セル
フィアＣＰ３０５：旭化成工業）に実施例１で調製した
結合液−１をスプレーしながらコハク酸のピンミル粉砕
物をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３６０：フロイント産
業）を用い粉末コーティングした。乾燥後、隔壁として
乳糖を同様にＣＦグラニュレターで粉末コーティングし
た。
フィアＣＰ３０５：旭化成工業）に実施例１で調製した
結合液−１をスプレーしながらコハク酸のピンミル粉砕
物をＣＦグラニュレーター（ＣＦ３６０：フロイント産
業）を用い粉末コーティングした。乾燥後、隔壁として
乳糖を同様にＣＦグラニュレターで粉末コーティングし
た。
【００６０】乾燥後、さらにシメチジンと乳糖を１：１
で混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉末コー
ティングした。乾燥後、実施例１で調製したコーティン
グ液−１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコ
ーティングした。
で混合した粉末を同様にＣＦグラニュレターで粉末コー
ティングした。乾燥後、実施例１で調製したコーティン
グ液−１を流動層（ＳＴＲＥＡ−１：パウレック）でコ
ーティングした。
【００６１】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 コハク酸 ２０ 部 結合液−１ ７ 部 第２層 乳糖 ６０ 部 結合液 ２５ 部 第３層 シメチジン ２０ 部 乳糖 ２０ 部 結合液−１ １６ 部 皮膜 コーティング液−１ ５２ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００６２】（比較例５）コハク酸の代わりに乳糖を用
いる以外は、実施例５と同じ手法で調製した下記に示す
製剤を得た。
いる以外は、実施例５と同じ手法で調製した下記に示す
製剤を得た。
【００６３】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例５における第１層及び第２層） 乳糖 ８０ 部 結合液−１ ３２ 部 第２層（実施例５における第３層） シメチジン ２０ 部 乳糖 ２０ 部 結合液−１ １６ 部 皮膜 コーティング液−１ ５２ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００６４】（比較例６）実施例１に相当する製剤の隔
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
【００６５】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 酒石酸 ２０ 部 結合液−１ ７.２部 第２層（実施例１における第３層） ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 １００ 部 結合液−１ ８６.４部 皮膜 コーティング液−１ ５０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００６６】（比較例７）実施例３に相当する製剤の隔
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
【００６７】・処方 核 ノンパレル１０３ ３０ 部 第１層 酒石酸 ６０ 部 結合液−１ ２１ 部 第２層（実施例３における第３層） キニーネ １０ 部 乳糖 ２００ 部 結合液−１ ９０ 部 皮膜 コーティング液−１ ２７０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００６８】（比較例８）実施例４に相当する製剤の隔
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
【００６９】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 クエン酸 ４０ 部 結合液−１ １４ 部 第２層（実施例４における第３層） ノスカピン ５ 部 乳糖 ６５ 部 結合液−１ ３３.９部 皮膜 コーティング液−１ ２８ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００７０】（比較例９）実施例５に相当する製剤の隔
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
壁を無くし、その分の乳糖を薬物層に加えた下記に示す
製剤を得た。
【００７１】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層 コハク酸 ２０ 部 結合液−１ ７ 部 第２層（実施例５における第３層） シメチジン ２０ 部 乳糖 ８０ 部 結合液−１ ４１ 部 皮膜 コーティング液−１ ５２ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【００７２】（試験例１）溶出試験 上記調製した実施例１〜５及び比較例１〜５の各製剤に
つき第１２改正日本薬局方記載の溶出試験（第２法）に
従い、下記試験条件下で所定時間経過後の溶出率をそれ
ぞれ測定した。
つき第１２改正日本薬局方記載の溶出試験（第２法）に
従い、下記試験条件下で所定時間経過後の溶出率をそれ
ぞれ測定した。
【００７３】当該溶出試験は製剤からの薬物の溶出を試
験するもので、胃液を想定した第１液と、腸液を想定し
た第２液を試験液として行った。
験するもので、胃液を想定した第１液と、腸液を想定し
た第２液を試験液として行った。
【００７４】・試験条件 試験液：第１液（ｐＨ１.２）９００ｍｌ 第２液（ｐＨ６.８）９００ｍｌ 回転数：５０ｒｐｍ
【００７５】なお、測定条件は、実施例１，実施例２，
比較例１，比較例２は、ＵＶ３００nm、実施例３，比較
例３は、第１液使用時はＵＶ２５０nm、第２液使用時は
ＵＶ２３５nm、実施例４，比較例４はＵＶ２４０nm、実
施例５，比較例５はＵＶ２３０nmにて測定した。
比較例１，比較例２は、ＵＶ３００nm、実施例３，比較
例３は、第１液使用時はＵＶ２５０nm、第２液使用時は
ＵＶ２３５nm、実施例４，比較例４はＵＶ２４０nm、実
施例５，比較例５はＵＶ２３０nmにて測定した。
【００７６】実施例１および比較例１は図１、実施例２
および比較例２は図２、実施例３および比較例３は図
３、実施例４および比較例４は図４、実施例５および比
較例５は図５にその結果を示す。
および比較例２は図２、実施例３および比較例３は図
３、実施例４および比較例４は図４、実施例５および比
較例５は図５にその結果を示す。
【００７７】結果が示す通り、図１〜５で実施例は第１
液および第２液に溶出性に差は見られないが、比較例で
は第１液は実施例と同様な溶出性を示すが、第２液では
溶出性に明らかに差がみられた。つまり、胃中にある間
は両製剤とも一定量の薬物が放出されるが、腸へ移った
後は比較例の製剤ではほとんど薬物は放出されずバイオ
アベイラビリティーが低下することが予想できる。
液および第２液に溶出性に差は見られないが、比較例で
は第１液は実施例と同様な溶出性を示すが、第２液では
溶出性に明らかに差がみられた。つまり、胃中にある間
は両製剤とも一定量の薬物が放出されるが、腸へ移った
後は比較例の製剤ではほとんど薬物は放出されずバイオ
アベイラビリティーが低下することが予想できる。
【００７８】（試験例２）経口吸収試験 雄性ビーグル犬（体重１０〜１２Kg）３匹を１昼夜絶食
させ、摂食した後、実施例１の製剤を薬物（ＴＲＭ−１
１５）の投与量が３.２mg/Kgとなるように投与し経時的
に薬物の血漿中濃度を測定した。また、２週間の休薬期
間をおいて比較例１を用い同様に試験した。結果を表１
に示す（表中、Ｃｍａｘは最高血中濃度、ＡＵＣは血中
濃度曲線下面積を示す）。
させ、摂食した後、実施例１の製剤を薬物（ＴＲＭ−１
１５）の投与量が３.２mg/Kgとなるように投与し経時的
に薬物の血漿中濃度を測定した。また、２週間の休薬期
間をおいて比較例１を用い同様に試験した。結果を表１
に示す（表中、Ｃｍａｘは最高血中濃度、ＡＵＣは血中
濃度曲線下面積を示す）。
【００７９】
【表１】
【００８０】表１から明らかなように、有機酸が処方さ
れていない比較例１ではＣｍａｘ，ＡＵＣとも有機酸が
処方されている実施例１より低くかった。
れていない比較例１ではＣｍａｘ，ＡＵＣとも有機酸が
処方されている実施例１より低くかった。
【００８１】（試験例３）実施例１および比較例６の顆
粒をアルミニウム包装し４０℃で保存し、経時的にサン
プリングし、定量および色差を測った。色差の測定は、
顆粒を粉体セル（ＣＲ−Ａ５０：ミノルタカメラ）にと
り、色彩色差計（ＣＲ−２００：ミノルタカメラ）を使
用しイニシャルに対する色差（ΔＥ）で表した。結果を
表２に示す。なお、定量はＨＰＬＣで行い、開始時を１
００％として表した。
粒をアルミニウム包装し４０℃で保存し、経時的にサン
プリングし、定量および色差を測った。色差の測定は、
顆粒を粉体セル（ＣＲ−Ａ５０：ミノルタカメラ）にと
り、色彩色差計（ＣＲ−２００：ミノルタカメラ）を使
用しイニシャルに対する色差（ΔＥ）で表した。結果を
表２に示す。なお、定量はＨＰＬＣで行い、開始時を１
００％として表した。
【００８２】
【表２】
【００８３】表２から明らかなように、薬物と有機酸の
間に隔壁がある実施例ほとんど着色はみられないが、隔
壁のない比較例では、著しく着色していた。
間に隔壁がある実施例ほとんど着色はみられないが、隔
壁のない比較例では、著しく着色していた。
【００８４】
【発明の効果】本発明により、中性域で溶出性が低下す
る薬物と有機酸を造粒し、さらに水不溶性の高分子化合
物からなる皮膜で被覆した医薬製剤を提供することがで
きる。さらに本発明により、前記中性域で溶出性が低下
する薬物と有機酸が隔壁により互いに接触しないように
造粒され、水不溶性の高分子化合物からなる皮膜で被覆
した医薬製剤を提供することができる。
る薬物と有機酸を造粒し、さらに水不溶性の高分子化合
物からなる皮膜で被覆した医薬製剤を提供することがで
きる。さらに本発明により、前記中性域で溶出性が低下
する薬物と有機酸が隔壁により互いに接触しないように
造粒され、水不溶性の高分子化合物からなる皮膜で被覆
した医薬製剤を提供することができる。
【００８５】本発明の医薬製剤は、中性域で水溶性が低
下し、このため経口投与時に吸収率が低下する薬物を、
消化管内のｐＨやシェアストレスに関わり無く一定の薬
物の放出をすることができ、しかも製剤自体の優れた安
定性を有する。
下し、このため経口投与時に吸収率が低下する薬物を、
消化管内のｐＨやシェアストレスに関わり無く一定の薬
物の放出をすることができ、しかも製剤自体の優れた安
定性を有する。
【００８６】したがって、本発明の医薬製剤は、各種薬
物、特にヘコリバクターピロリに対する抗菌作用および
抗潰瘍作用を有するチオウレア誘導体、ノスカピン、キ
ニーネ及びシメチジンなど塩基性薬物を主成分とする医
薬製剤に有効に使用することができる。
物、特にヘコリバクターピロリに対する抗菌作用および
抗潰瘍作用を有するチオウレア誘導体、ノスカピン、キ
ニーネ及びシメチジンなど塩基性薬物を主成分とする医
薬製剤に有効に使用することができる。
【図１】 実施例１及び比較例１の製剤の薬物（ＴＲＭ
−１１５）の溶出試験の結果を示す。
−１１５）の溶出試験の結果を示す。
【図２】 実施例２及び比較例２の製剤の薬物（ＴＲＭ
−１１５）の溶出試験の結果を示す。
−１１５）の溶出試験の結果を示す。
【図３】 実施例３及び比較例３の製剤の薬物（キニー
ネ）の溶出試験の結果を示す。
ネ）の溶出試験の結果を示す。
【図４】 実施例４及び比較例４の製剤の薬物（ノスカ
ピン）の溶出試験の結果を示す。
ピン）の溶出試験の結果を示す。
【図５】 実施例５及び比較例５の製剤の薬物（シメチ
ジン）の溶出試験の結果を示す。
ジン）の溶出試験の結果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１２月１２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４２】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例１における第１層及び第２層） 乳糖 ８０ 部 結合液−１ ３３.６部 第２層（実施例１における第３層） ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−１ ５０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】・処方 核 セルフィアＣＰ３０５ １０ 部 第１層（実施例２における第１層及び第２層） 乳糖 ８０ 部 結合液−１ ３３.６部 第２層（実施例２における第３層） ＴＲＭ−１１５ ４０ 部 乳糖 ４０ 部 結合液−１ ６０ 部 皮膜 コーティング液−２ １００ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】・処方 核 ノンパレル ３０ 部 第１層（実施例３における第１層及び第２層） 乳糖 ２４０ 部 結合液−１ ９６ 部 第２層（実施例３における第３層） キニーネ １０ 部 乳糖 ２０ 部 結合液−１ １５ 部 皮膜 コーティング液−１ ２７０ 部 平均粒径 １０００〜１６８０ μｍ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 31/435 31/44 ＡＤＺ 31/49 Ｃ０７Ｄ 317/60 319/18 405/12 ２１１ (72)発明者 渡邊 英二 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内
Claims (7)
- 【請求項１】中性域で水溶性が低下する薬物を有機酸と
共に造粒して得られた薬剤を、水不溶性の高分子化合物
からなる皮膜で被覆したことを特徴とする医薬製剤。 - 【請求項２】前記薬物と前記有機酸が互いに接触しない
ように隔壁を設けて造粒されていることを特徴とする請
求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項３】前記医薬製剤の内部構造が、中心部から外
側に向けて有機酸−薬物−水不溶性の高分子化合物から
なる皮膜の順に形成された構造を有することを特徴とす
る請求項１乃至請求項２に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】前記薬物が、下記一般式（１）で表される
チオウレア誘導体、ノスカピン、キニーネ及びシメチジ
ンの少なくとも一つである請求項１乃至請求項３に記載
の医薬製剤。 【化１】 ［式中Ｒ1及びＲ2は同一または異なって、それぞれ低級
アルキル基を示すか、またはＲ1及びＲ2が一緒になっ
て、−（ＣＨ2）Ｘ−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）Ｙ−（式中Ｒ3
は水素または低級アルキル基を示しＸ及びＹは０及至２
の整数を示す）を有する基を示し、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−
または−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ｌは１または２であり、ｍ
は０及至２整数を示し、ｎは１及至５の整数を示す。］ - 【請求項５】前記有機酸が、クエン酸、コハク酸、酒石
酸及びリンゴ酸の少なくとも一つからなる請求項１乃至
請求項４に記載の医薬製剤。 - 【請求項６】前記薬物１００重量部に対して、前記有機
酸の比率が５０重量部以上である請求項１乃至請求項５
に記載の医薬製剤。 - 【請求項７】前記水不溶性の高分子化合物からなる皮膜
が、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体
乳濁液及び／又はエチルセルロースである請求項１乃至
請求項６に記載の医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21030694A JPH0873345A (ja) | 1994-09-05 | 1994-09-05 | 医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21030694A JPH0873345A (ja) | 1994-09-05 | 1994-09-05 | 医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873345A true JPH0873345A (ja) | 1996-03-19 |
Family
ID=16587231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21030694A Pending JPH0873345A (ja) | 1994-09-05 | 1994-09-05 | 医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0873345A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002034268A1 (fr) * | 2000-10-23 | 2002-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine |
| EP2272506A2 (fr) | 2002-07-26 | 2011-01-12 | Flamel Technologies | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour administration per os |
| WO2013022059A1 (ja) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体含有医薬組成物 |
| US8652523B2 (en) | 2002-07-26 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Oral pharmaceutical formulation in the form of a plurality of microcapsules for prolonged release of active principle(s) with slow solubility |
| US9814684B2 (en) | 2002-04-09 | 2017-11-14 | Flamel Ireland Limited | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) |
| US9918975B2 (en) | 2010-03-19 | 2018-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for improving dissolution of anticoagulant agent |
-
1994
- 1994-09-05 JP JP21030694A patent/JPH0873345A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002034268A1 (fr) * | 2000-10-23 | 2002-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine |
| US7041317B2 (en) | 2000-10-23 | 2006-05-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained-release preparation containing 5-acetyl-4,6-dimethyl-2[2-[4-(2-methoxyphenyl) piperazinyl]ethylamino] pyrimidine trihydrochloride as active ingredient |
| US9814684B2 (en) | 2002-04-09 | 2017-11-14 | Flamel Ireland Limited | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) |
| US10004693B2 (en) | 2002-04-09 | 2018-06-26 | Flamel Ireland Limited | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) |
| EP2272506A2 (fr) | 2002-07-26 | 2011-01-12 | Flamel Technologies | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour administration per os |
| US8652523B2 (en) | 2002-07-26 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Oral pharmaceutical formulation in the form of a plurality of microcapsules for prolonged release of active principle(s) with slow solubility |
| US8821935B2 (en) | 2002-07-26 | 2014-09-02 | Flamel Technologies | Microcapsules with modified release of active principles with low solubility for oral delivery |
| US9918975B2 (en) | 2010-03-19 | 2018-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for improving dissolution of anticoagulant agent |
| WO2013022059A1 (ja) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体含有医薬組成物 |
| KR20140054029A (ko) * | 2011-08-10 | 2014-05-08 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 디아민 유도체 함유 의약 조성물 |
| US9402907B2 (en) | 2011-08-10 | 2016-08-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing diamine derivative |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20031224 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |