JP2813809B2 - 有核顆粒製剤およびその製造法 - Google Patents
有核顆粒製剤およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、顆粒強度が強くしかも主薬の安定性にすぐ
れた有核顆粒の製剤およびその製造法に関する。
れた有核顆粒の製剤およびその製造法に関する。
近年、薬物放出制御システム（ドラッグデリバリーシ
ステム）に関する検討が数多く行わて、特に経口投与剤
形としては、顆粒に各種コーティングを施したいわゆる
コーティング顆粒を用いることが多くなり、そのまま顆
粒剤にするか、あるいはカプセルに充填したカプセル剤
として開発されている。
ステム）に関する検討が数多く行わて、特に経口投与剤
形としては、顆粒に各種コーティングを施したいわゆる
コーティング顆粒を用いることが多くなり、そのまま顆
粒剤にするか、あるいはカプセルに充填したカプセル剤
として開発されている。
該理由としては、生物薬剤学的な観点から、錠剤に比
べて顆粒剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても個
体差がみられず、また食事の影響もほとんど受けないこ
とが挙げられる。
べて顆粒剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても個
体差がみられず、また食事の影響もほとんど受けないこ
とが挙げられる。
該剤形には、均一なコーティングが容易に可能な真球
度が高く、粒度分布の小さい球形顆粒が適しており、近
年、遠心流動型コーティング造粒装置（以下、CF装置と
省略する。）が多用されている。
度が高く、粒度分布の小さい球形顆粒が適しており、近
年、遠心流動型コーティング造粒装置（以下、CF装置と
省略する。）が多用されている。
該顆粒を製造するためには得られた球形顆粒の表面
を、胃溶性、腸溶性、徐放性被膜等でコーティングする
が、該コーティング法として一般的には、流動層コーテ
ィングが行なわれている。
を、胃溶性、腸溶性、徐放性被膜等でコーティングする
が、該コーティング法として一般的には、流動層コーテ
ィングが行なわれている。
ところが、主薬と被膜成分との間に相互作用がある場
合、またはそれがなくても流動層コーティングの初期に
球形顆粒のケズレによる主薬成分の脱離等を防止する目
的で、一般的に主薬層と被膜の間に不活性な賦形剤から
なる中間層を施すことが行なわれている。
合、またはそれがなくても流動層コーティングの初期に
球形顆粒のケズレによる主薬成分の脱離等を防止する目
的で、一般的に主薬層と被膜の間に不活性な賦形剤から
なる中間層を施すことが行なわれている。
しかし、中間層を施す方法では主薬層と中間層との組
成が異なるため、境界面での結合が不充分となり顆粒強
度が弱くなることが多く、それを被覆するために用いら
れる流動層コーティングにおいては、その初期に球形顆
粒の破壊、ケズレ等の障害がしばしば生じる。該障害
は、顆粒剤において被膜の目的をそこなうのみならず、
顆粒製造時の収率にも大きな影響を及ぼすため顆粒強度
が強く、しかも主薬と被膜が反応しない球形顆粒の製造
が要望されていた。
成が異なるため、境界面での結合が不充分となり顆粒強
度が弱くなることが多く、それを被覆するために用いら
れる流動層コーティングにおいては、その初期に球形顆
粒の破壊、ケズレ等の障害がしばしば生じる。該障害
は、顆粒剤において被膜の目的をそこなうのみならず、
顆粒製造時の収率にも大きな影響を及ぼすため顆粒強度
が強く、しかも主薬と被膜が反応しない球形顆粒の製造
が要望されていた。
本発明者らは、この様な事情に鑑み、CF装置を用い
て、顆粒強度が強く、しかも主薬と被覆とが直接接触し
ない球形顆粒について鋭意検討した結果、本発明を完成
した。
て、顆粒強度が強く、しかも主薬と被覆とが直接接触し
ない球形顆粒について鋭意検討した結果、本発明を完成
した。
即ち本発明は、 （１）．被膜剤成分との間で相互作用を起こす主薬と賦
形薬とを配合した粉末散布剤で核が被覆され、被覆層中
の主薬と賦形薬の配合比が内部から被覆層表面に向けて
徐々に変化し、該表面は実質的に賦形薬で構成されてな
る有核顆粒をさらに被膜剤で被覆してなる被覆有核顆粒
製剤、および （２）．被膜剤成分との間で相互作用を起こす主薬と賦
形剤とを配合した粉末散布剤で核顆粒を水性結合剤の噴
霧下に被覆し、該粉末散布在中の主薬と賦形剤の配合比
を被覆のはじめから終わりに向けて徐々に変化させ、被
覆の終わりにおいては該粉末散布剤が実質的に賦形剤で
構成された有核顆粒をさらに被膜剤で被覆することを特
徴とする被覆有核顆粒製剤の製造法である。
形薬とを配合した粉末散布剤で核が被覆され、被覆層中
の主薬と賦形薬の配合比が内部から被覆層表面に向けて
徐々に変化し、該表面は実質的に賦形薬で構成されてな
る有核顆粒をさらに被膜剤で被覆してなる被覆有核顆粒
製剤、および （２）．被膜剤成分との間で相互作用を起こす主薬と賦
形剤とを配合した粉末散布剤で核顆粒を水性結合剤の噴
霧下に被覆し、該粉末散布在中の主薬と賦形剤の配合比
を被覆のはじめから終わりに向けて徐々に変化させ、被
覆の終わりにおいては該粉末散布剤が実質的に賦形剤で
構成された有核顆粒をさらに被膜剤で被覆することを特
徴とする被覆有核顆粒製剤の製造法である。
本発明における主薬としては、顆粒剤として投与され
るものならば特に限定されず、例えば、消火器系薬物と
しては後述するベンツイミダゾール系薬物、パンクレア
チンなどが、抗生物質としてはエリスロマイシン、エリ
スロマイシンステアレートなどが、代謝系薬物としては
セラペプターゼなどが挙げられる。
るものならば特に限定されず、例えば、消火器系薬物と
しては後述するベンツイミダゾール系薬物、パンクレア
チンなどが、抗生物質としてはエリスロマイシン、エリ
スロマイシンステアレートなどが、代謝系薬物としては
セラペプターゼなどが挙げられる。
上記のベンツイミダゾール系薬物は次の式 〔式中、R1は水素，アルキル，ハロゲン，シアノ，カル
ボキシ，カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキ
ル，カルバモイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキ
シ，アルコキシ，ヒドロキシアルキル，トリフルオロメ
チル，アシル，カルバモイルオキシ，ニトロ，アシルオ
キシ，アリール，アリールオキシ，アルキルチオまたは
アルキルスルフィニルを、R2は水素，アルキル，アシ
ル，カルボアルコキシ，カルバモイル，アルキルカルバ
モイル，ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボニル
メチル，アルコキシカルボニルメチル，アルキルスルホ
ニルを、R3およびR5は同一または異って水素，アルキ
ル，アルコキシまたはアルコキシアルコキシを、R4は水
素，アルキル，フッ素化されていてもよいアルコキシま
たはアルコキシアルコキシを、ｍは０ないし４の整数を
それぞれ示す。〕で表わされ、具体例としては２−
〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミ
ダゾール,5−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−3,5−
ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツ
イミダゾール等が挙げられる（アメリカ特許第4045563
号明細書，アメリカ特許第4255431号明細書，ヨーロッ
パ特許第45200号公開公報，アメリカ特許第4472409号明
細書，ヨーロッパ特許第5129号公開公報，イギリス特許
第2134523号公開公報，ヨーロッパ特許第174726号公開
公報，ヨーロッパ特許第175464号公開公報およびヨーロ
ッパ特許第208452号公開公報）。
ボキシ，カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキ
ル，カルバモイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキ
シ，アルコキシ，ヒドロキシアルキル，トリフルオロメ
チル，アシル，カルバモイルオキシ，ニトロ，アシルオ
キシ，アリール，アリールオキシ，アルキルチオまたは
アルキルスルフィニルを、R2は水素，アルキル，アシ
ル，カルボアルコキシ，カルバモイル，アルキルカルバ
モイル，ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボニル
メチル，アルコキシカルボニルメチル，アルキルスルホ
ニルを、R3およびR5は同一または異って水素，アルキ
ル，アルコキシまたはアルコキシアルコキシを、R4は水
素，アルキル，フッ素化されていてもよいアルコキシま
たはアルコキシアルコキシを、ｍは０ないし４の整数を
それぞれ示す。〕で表わされ、具体例としては２−
〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミ
ダゾール,5−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−3,5−
ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツ
イミダゾール等が挙げられる（アメリカ特許第4045563
号明細書，アメリカ特許第4255431号明細書，ヨーロッ
パ特許第45200号公開公報，アメリカ特許第4472409号明
細書，ヨーロッパ特許第5129号公開公報，イギリス特許
第2134523号公開公報，ヨーロッパ特許第174726号公開
公報，ヨーロッパ特許第175464号公開公報およびヨーロ
ッパ特許第208452号公開公報）。
本発明において、核として用いる顆粒としては、例え
ばショ糖（75重量部）をコーンスターチ（25重量部）で
自体公知の方法によりコーティングしたノンパレル（No
npareil）および結晶セルロースを用いた球形顆粒等が
挙げられ、該核顆粒の平均粒度は、一般に14〜80メッシ
ュである。
ばショ糖（75重量部）をコーンスターチ（25重量部）で
自体公知の方法によりコーティングしたノンパレル（No
npareil）および結晶セルロースを用いた球形顆粒等が
挙げられ、該核顆粒の平均粒度は、一般に14〜80メッシ
ュである。
また、水性結合剤としては水、エタノール、これらの
混合溶液あるいは、下記の結合剤の水および（または）
エタノール溶液等が挙げられる。溶液の濃度は一般に0.
1〜80％（W/V）、好ましくは0.5〜70％（W/V）である。
該結合剤としては、例えばグラニュー糖、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、プルラン、アラビアゴム
等が挙げられ、これらの二種類以上を併用してもよい。
混合溶液あるいは、下記の結合剤の水および（または）
エタノール溶液等が挙げられる。溶液の濃度は一般に0.
1〜80％（W/V）、好ましくは0.5〜70％（W/V）である。
該結合剤としては、例えばグラニュー糖、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、プルラン、アラビアゴム
等が挙げられ、これらの二種類以上を併用してもよい。
本発明の粉状散布剤に用いられる賦形剤は例えば、乳
糖、コーンスターチ、グラニュー糖、結晶セルロース、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−HPC）、
軽質無水ケイ酸等である。さらに粉状の添加剤を配合し
てもよく、該添加剤としては、例えば結合剤（例、α化
デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラ
ン、デキストリン、アラビアゴム等）、崩壊剤（例、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン等）、
安定化剤（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ
−システイン等）、着色剤（例、タルク、ベンガラ、タ
ール系色素等）などが用いられる。
糖、コーンスターチ、グラニュー糖、結晶セルロース、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−HPC）、
軽質無水ケイ酸等である。さらに粉状の添加剤を配合し
てもよく、該添加剤としては、例えば結合剤（例、α化
デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラ
ン、デキストリン、アラビアゴム等）、崩壊剤（例、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン等）、
安定化剤（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ
−システイン等）、着色剤（例、タルク、ベンガラ、タ
ール系色素等）などが用いられる。
本発明の有核顆粒の製造においては、該散布剤は主薬
単独あるいは主薬と上記賦形剤を均一に混合した散布剤
１と主薬を含まない上記賦形剤だけからなる散布剤２を
用いるのがよい。
単独あるいは主薬と上記賦形剤を均一に混合した散布剤
１と主薬を含まない上記賦形剤だけからなる散布剤２を
用いるのがよい。
次に、本発明の有核顆粒の製造法について詳述する。
顆粒の製造はCF装置が望ましいが、パンコーターなどそ
れに代わるものでもよい。核顆粒に水性結合剤を噴霧し
ながら粉状の散布剤１および散布剤２で該顆粒を被覆す
る方法としては、散布機を２台用いて散布剤１および散
布剤２をそれぞれ散布しても、散布剤１台で別々のホッ
パーから供給された散布剤１および散布剤２を混合後に
散布してもよい。水性結合剤として総散布剤量の比率
（重量）は約1:1〜1:3が適当である。散布剤１と散布剤
２の比率は薬物の種類やその投与量などによって異なる
が約1:3〜3:1が適当である。散布剤１と散布剤２の比率
の変化はそれぞれ次のいずれでもよいし、またはその組
合せでもよいが、これらは本発明を限定するものではな
い。散布剤１および２の散布法についてさらに詳述す
る。すなわち、 （１） 散布剤１を徐々に減少させ、散布剤２を徐々に
増加させる。この減少と増加の速度は、直線的でも曲線
的でも段階状でもよく、またはその組合せでもよい。
顆粒の製造はCF装置が望ましいが、パンコーターなどそ
れに代わるものでもよい。核顆粒に水性結合剤を噴霧し
ながら粉状の散布剤１および散布剤２で該顆粒を被覆す
る方法としては、散布機を２台用いて散布剤１および散
布剤２をそれぞれ散布しても、散布剤１台で別々のホッ
パーから供給された散布剤１および散布剤２を混合後に
散布してもよい。水性結合剤として総散布剤量の比率
（重量）は約1:1〜1:3が適当である。散布剤１と散布剤
２の比率は薬物の種類やその投与量などによって異なる
が約1:3〜3:1が適当である。散布剤１と散布剤２の比率
の変化はそれぞれ次のいずれでもよいし、またはその組
合せでもよいが、これらは本発明を限定するものではな
い。散布剤１および２の散布法についてさらに詳述す
る。すなわち、 （１） 散布剤１を徐々に減少させ、散布剤２を徐々に
増加させる。この減少と増加の速度は、直線的でも曲線
的でも段階状でもよく、またはその組合せでもよい。
（２） 散布剤１をしばらく一定速度で散布した後、減
少させてもよい。あるいは散布剤２をしばらく一定速度
で散布した後、増加させてもよく、またはその組合せで
もよい。
少させてもよい。あるいは散布剤２をしばらく一定速度
で散布した後、増加させてもよく、またはその組合せで
もよい。
（３） 散布剤１を途中で増加させた後、減少させても
よい。あるいは散布剤２を途中で減少させた後、増加さ
せてもよく、またはその組合せでもよい。こうして、徐
々に散布剤１の比率を低下させ最終月には散布剤２だけ
を散布することによって境界面がなく顆粒表面には主薬
がなく実質的に賦形薬で表面が構成される球形有核顆粒
が製造できる。製造温度は特に調整する必要はなく、一
般に室温（１〜30℃）でよい。また、乾燥後篩過するこ
とにより粒度のそろった球形の有核顆粒が得られる。用
いられる篩としては例えば12〜32メッシュの丸篩が挙げ
られ、12メッシュを通過し、32メッシュを通過しない顆
粒を選別すればよい。
よい。あるいは散布剤２を途中で減少させた後、増加さ
せてもよく、またはその組合せでもよい。こうして、徐
々に散布剤１の比率を低下させ最終月には散布剤２だけ
を散布することによって境界面がなく顆粒表面には主薬
がなく実質的に賦形薬で表面が構成される球形有核顆粒
が製造できる。製造温度は特に調整する必要はなく、一
般に室温（１〜30℃）でよい。また、乾燥後篩過するこ
とにより粒度のそろった球形の有核顆粒が得られる。用
いられる篩としては例えば12〜32メッシュの丸篩が挙げ
られ、12メッシュを通過し、32メッシュを通過しない顆
粒を選別すればよい。
かくして得られた顆粒強度の強い有核顆粒を、自体公
知の方法により胃溶性、腸溶性あるいは徐放性被膜で被
覆して安定な顆粒が製造できる。またそれぞれの膜を組
合せたものでもよい。さらに自体公知の方法でカプセル
につめてカプセル剤としてもよいし、賦経済を加え打錠
し錠剤としてもよい。また、被膜を施さない場合もこの
方法を適用することで表面からの主薬のケズレ等が防止
できる。
知の方法により胃溶性、腸溶性あるいは徐放性被膜で被
覆して安定な顆粒が製造できる。またそれぞれの膜を組
合せたものでもよい。さらに自体公知の方法でカプセル
につめてカプセル剤としてもよいし、賦経済を加え打錠
し錠剤としてもよい。また、被膜を施さない場合もこの
方法を適用することで表面からの主薬のケズレ等が防止
できる。
該胃溶性被膜剤としてはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられ、
添加剤として可塑剤（ヒマシ油、ツイーン80など）、着
色剤（タルク、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素な
ど）などを配合しても良い。
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられ、
添加剤として可塑剤（ヒマシ油、ツイーン80など）、着
色剤（タルク、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素な
ど）などを配合しても良い。
該腸溶性被膜剤としてはセルロースアセテートフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、
アクリル酸系共重合物）などが挙げられ、同様に可塑
剤、着色剤などを配合しても良い。
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、
アクリル酸系共重合物）などが挙げられ、同様に可塑
剤、着色剤などを配合しても良い。
該徐放性被膜剤としてはエチルセルロース、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマー、ワックス類などが
挙げられ、同様に可塑剤、着色剤などを配合しても良
い。
ルキルメタアクリレートコポリマー、ワックス類などが
挙げられ、同様に可塑剤、着色剤などを配合しても良
い。
本発明において、核は粉末散布剤による被覆層形成を
支持し、主薬は被覆層内に含有されると共にその濃度が
徐々に変化するので主薬と賦形剤との間の境界面の形成
が抑制されて全体的に強度を保ち、また被覆層表面は実
質的に賦形薬で構成されるので主薬は被覆層内部に安全
に保護されると共に主薬が被覆層表面に存在することに
よる種々の悪影響が防止される。
支持し、主薬は被覆層内に含有されると共にその濃度が
徐々に変化するので主薬と賦形剤との間の境界面の形成
が抑制されて全体的に強度を保ち、また被覆層表面は実
質的に賦形薬で構成されるので主薬は被覆層内部に安全
に保護されると共に主薬が被覆層表面に存在することに
よる種々の悪影響が防止される。
以下に実施例および実験例を挙げて本発明をされに詳
細に説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。
細に説明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。
実施例１ ノンパレル（20〜28メッシュ）1650gをCF装置（CF−3
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00rpmとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース水溶
液（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあ
らかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１と散布剤
２の割合を10:0から0:10に30分間で連続的にかつ直線的
に変化させながら散布速度95g/minで散布コーティング
した後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用いて12から
32メッシュの球形顆粒を得た。
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00rpmとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース水溶
液（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあ
らかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１と散布剤
２の割合を10:0から0:10に30分間で連続的にかつ直線的
に変化させながら散布速度95g/minで散布コーティング
した後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用いて12から
32メッシュの球形顆粒を得た。
〔散布剤１〕＊ 化合物Ａ 450g 炭酸マグネシウム 336g グラニュー糖 797g コーンスターチ 454g 〔散布剤２〕 グラニュー糖 492g コーンスターチ 300g 化合物A:2−〔〔３−メチル−４−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル〕
ベンツイミダゾール 実施例２ 実施例１で得た顆粒1500gを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
オロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル〕
ベンツイミダゾール 実施例２ 実施例１で得た顆粒1500gを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
オイドラギット L30D−55 743g （固形物として223g） タルク 67g ポリエチレングリコール6000 22g 酸化チタン 22g ツイーン80 10g 水 1536ml 実施例３ 実施例２で得られた腸溶性顆粒1475.2gを下記の静電
気防止剤と混合した後、カプセル充填機（パークデービ
ス社製、米国）を用いて１カプセル当り370mgを１号カ
プセルに充填したカプセル剤を製造した。
気防止剤と混合した後、カプセル充填機（パークデービ
ス社製、米国）を用いて１カプセル当り370mgを１号カ
プセルに充填したカプセル剤を製造した。
タルク 2.4g エアロジル 2.4g 実施例４ 実施例１で得た顆粒1500gを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風55℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を40ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
（大河原社製、日本）に入れ、送風55℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を40ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
ヒドロキシプロピルメチル 300g セルロースフタレート ヒマシ油 30g タルク 6g アセトン 3000ml 実施例５ ノンパレル（20〜28メッシュ）1650gをCF装置（CF−3
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00prmとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース水溶
液（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあ
らかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１の半量を
95g/minで散布コーティングし、その後、残った散布剤
１と散布剤２の割合を10:0から0:10に20分間で連続的に
かつ直線的に変化させながら散布速度95g/minで散布コ
ーティングした後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用
いて12から32メッシュの球形顆粒を得た。
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00prmとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース水溶
液（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあ
らかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１の半量を
95g/minで散布コーティングし、その後、残った散布剤
１と散布剤２の割合を10:0から0:10に20分間で連続的に
かつ直線的に変化させながら散布速度95g/minで散布コ
ーティングした後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用
いて12から32メッシュの球形顆粒を得た。
〔散布剤１〕 化合物Ａ 450g 炭酸マグネシウム 336g グラニュー糖 797g コーンスターチ 454g 〔散布剤２〕 グラニュー糖 492g コーンスターチ 300g 実施例６ 実施例５で得た顆粒1500を流動層コーティング機（大
河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコント
ロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで噴霧
して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆粒を
得た。
河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコント
ロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで噴霧
して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆粒を
得た。
オイドラギット L30D−55 743g （固形物として223g） タルク 67g ポリエチレングリコール6000 22g 酸化チタン 22g ツイーン80 10g 水 1536ml 実施例７ ノンパレル（20〜28メッシュ）1650gをCF装置（CF−3
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00rpmとし、室温でヒドロキシプロピルセロース水溶液
（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあら
かじめ混和して得られた下記組成の散布剤１と散布剤２
の割合を10:0から0:10に30分間で連続的にかつ直線的に
変化させながら散布速度95g/minで散布コーティングし
た後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用いて12から32
メッシュの球形顆粒を得た。
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00rpmとし、室温でヒドロキシプロピルセロース水溶液
（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあら
かじめ混和して得られた下記組成の散布剤１と散布剤２
の割合を10:0から0:10に30分間で連続的にかつ直線的に
変化させながら散布速度95g/minで散布コーティングし
た後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用いて12から32
メッシュの球形顆粒を得た。
〔散布剤１〕 化合物Ａ 450g 炭酸マグネシウム 336g グラニュー糖 597g コーンスターチ 300g Ｌ−HPC 354g 〔散布剤２〕 グラニュー糖 300g コーンスターチ 246g Ｌ−HPC 246g 実施例８ 実施例７で得た顆粒1500gを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
（大河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
オイドラギット L30D−55 743g （固形物として223g） タルク 67g ポリエチレングリコール6000 22g 酸化チタン 22g ツイーン80 10g 水 1536ml 実施例９ ノンパレル（20〜28メッシュ）1650gをCF装置（CF−3
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00rpmとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース水溶
液（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあ
らかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１の半量を
95g/minで散布コーティングし、その後、残った散布剤
１と散布剤２の割合を10:0から0:10に20分間で連続的に
かつ直線的に変化させながら散布速度95g/minで散布コ
ーティングした後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用
いて12から32メッシュの球形顆粒を得た。
60,フロイント社製、日本）に入れ、ローター回転数を2
00rpmとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース水溶
液（２％（W/V））1250mlを35ml/minで噴霧しながらあ
らかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１の半量を
95g/minで散布コーティングし、その後、残った散布剤
１と散布剤２の割合を10:0から0:10に20分間で連続的に
かつ直線的に変化させながら散布速度95g/minで散布コ
ーティングした後、40℃、16時間真空乾燥し、丸篩を用
いて12から32メッシュの球形顆粒を得た。
〔散布剤１〕 化合物Ａ 450g 炭酸マグネシウム 336g グラニュー糖 597g コーンスターチ 300g Ｌ−HPC 354g 〔散布剤２〕 グラニュー糖 300g コーンスターチ 246g Ｌ−HPC 246g 実施例10 実施例７で得た顆粒1500gを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
（大河原社製、日本）に入れ、送風60℃、品温40℃にコ
ントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を25ml/minで
噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶性有核顆
粒を得た。
オイドラギット L30D−55 743g （固形物として223g） タルク 67g ポリエチレングリコール6000 22g 酸化チタン 22g ツイーン80 10g 水 1536ml 実験例 実施例１の方法で製造した有核顆粒Ａ、実施例５の方
法で製造した有核顆粒Ｂ、および対照として実施例１の
散布剤１でコーティングした後散布剤２でコーティング
した有核顆粒Ｃ、実施例１の散布剤１と散布剤２を混和
した散布剤でコーティングした有核顆粒Ｄを製造した。
得られた該有核顆粒A,BおよびＣ（12〜32メッシュ品）
のそれぞれ5gを、50mlのステンレスシリンダー（50ml
容、直径32mm）に入れ、粉砕機（スペックス社製、スペ
ックスミル）で30分間振盪したのち32メッシュの丸篩で
篩過し篩上の量を測定して残存率を求め顆粒強度を求め
た。結果を第１表に示す。
法で製造した有核顆粒Ｂ、および対照として実施例１の
散布剤１でコーティングした後散布剤２でコーティング
した有核顆粒Ｃ、実施例１の散布剤１と散布剤２を混和
した散布剤でコーティングした有核顆粒Ｄを製造した。
得られた該有核顆粒A,BおよびＣ（12〜32メッシュ品）
のそれぞれ5gを、50mlのステンレスシリンダー（50ml
容、直径32mm）に入れ、粉砕機（スペックス社製、スペ
ックスミル）で30分間振盪したのち32メッシュの丸篩で
篩過し篩上の量を測定して残存率を求め顆粒強度を求め
た。結果を第１表に示す。
さらに該有核顆粒ＡおよびＢを実施例２の腸溶性フィ
ルム液でコーティングした腸溶性顆粒ＡおよびＢを製造
した。また対照として有核顆粒Ｄを実施例２の腸溶性フ
ィルム液でコーティングした腸溶性顆粒Ｄを製造した。
得られた該腸溶性顆粒を50℃、75％RHの条件下で１週間
保存した後の外観変化を観察した。結果を第２表に示
す。
ルム液でコーティングした腸溶性顆粒ＡおよびＢを製造
した。また対照として有核顆粒Ｄを実施例２の腸溶性フ
ィルム液でコーティングした腸溶性顆粒Ｄを製造した。
得られた該腸溶性顆粒を50℃、75％RHの条件下で１週間
保存した後の外観変化を観察した。結果を第２表に示
す。
以上の結果、本発明の有核顆粒は顆粒強度が強いため
均一な腸溶性コーティングをする事が可能で、かつ安定
性も優れている。
均一な腸溶性コーティングをする事が可能で、かつ安定
性も優れている。
本発明によれば、胃溶性、腸溶性、徐放性被膜などの
コーティングに適した強度に優れかつ主薬と上記被膜と
の反応を防止できる製剤が提供される。
コーティングに適した強度に優れかつ主薬と上記被膜と
の反応を防止できる製剤が提供される。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−83921（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−301816（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/50 - 9/52,9/14,9/16 A61K 9/28 - 9/36
Claims (4)
- 【請求項１】被膜剤成分との間で相互作用を起こす主薬
と賦形薬とを配合した粉末散布剤で核が被覆され、被覆
層中の主薬と賦形薬の配合比が内部から被覆層表面に向
けて徐々に変化し、該表面は実質的に賦形薬で構成され
てなる有核顆粒をさらに被膜剤で被膜してなる被覆有核
顆粒製剤。 - 【請求項２】被膜剤成分との間で相互作用を起こす主薬
と賦形薬とを配合した粉末散布剤で核顆粒を水性結合剤
の噴霧下に被覆し、該粉末散布在中の主薬と賦形剤の配
合比を被覆のはじめから終わりに向けて徐々に変化さ
せ、被覆の終わりにおいては該粉末散布剤が実質的に賦
形的に賦形的で構成された有核顆粒をさらに被膜剤で被
覆することを特徴とする被覆有核顆粒製剤の製造法。 - 【請求項３】被膜成分との間で相互作用を起こす主薬が
ベンズイミダゾール系薬物である請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】被膜成分との間で相互作用を起こす主薬が
ベンズイミダゾール系薬物である請求項２記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1156085A JP2813809B2 (ja) | 1989-06-19 | 1989-06-19 | 有核顆粒製剤およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1156085A JP2813809B2 (ja) | 1989-06-19 | 1989-06-19 | 有核顆粒製剤およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0320215A JPH0320215A (ja) | 1991-01-29 |
| JP2813809B2 true JP2813809B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=15619974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1156085A Expired - Lifetime JP2813809B2 (ja) | 1989-06-19 | 1989-06-19 | 有核顆粒製剤およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2813809B2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| JP2820829B2 (ja) * | 1991-03-07 | 1998-11-05 | 武田薬品工業株式会社 | 有核散剤およびその製造方法 |
| DE10260919A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen und Nahrungsergänzungsmitteln mit Konzentrationsgradienten im Überzug |
| US8449911B2 (en) | 2003-03-12 | 2013-05-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core |
| JP4480426B2 (ja) | 2004-03-09 | 2010-06-16 | 芦森工業株式会社 | シートベルト装置 |
| CN101843597A (zh) * | 2004-08-13 | 2010-09-29 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途 |
| CA2784881C (en) * | 2005-02-25 | 2016-02-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
| KR102258769B1 (ko) * | 2011-10-14 | 2021-06-01 | 지엘팜텍주식회사 | 장용소화효소제 및 그 제조방법 |
| US10105322B2 (en) * | 2014-10-08 | 2018-10-23 | Synthetic Biologics, Inc. | Beta-lactamase formulations and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| JPH0832625B2 (ja) * | 1987-01-29 | 1996-03-29 | 武田薬品工業株式会社 | 有核顆粒およびその製造法 |
-
1989
- 1989-06-19 JP JP1156085A patent/JP2813809B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0320215A (ja) | 1991-01-29 |
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