KR20110102339A

KR20110102339A - 고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛

Info

Publication number: KR20110102339A
Application number: KR1020117013876A
Authority: KR
Inventors: 데니 요한 마레인 반 덴 휴벨; 요하네스 빌헬무스 모리스 바이저스; 디륵 팜페린
Original assignee: 신톤 비.브이.
Priority date: 2008-12-09
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2011-09-16
Also published as: AU2008365126A1; US20110244033A1; EA201170784A1; BRPI0823313A2; WO2010066268A1; EP2373297A1; MX2011006012A; JP2012511039A

Abstract

본 발명은 물리적으로 분리된 탐술로신 포함 펠렛의 개체군 형태의 탐술로신 투여량과 적어도 하나의 약제학적 활성 물질의 또 다른 투여량을 함유하고, 상기 펠렛은 담체 매트릭스에 균일하게 분포된 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함하고, 여기서 (i) 상기 개체군에서의 펠렛은 크기가 약 1.4 mm이고, 유리하기는 펠렛의 최소한 90%는 크기가 0.30 mm보다 크고; 그리고 (ii) 펠렛의 개체군에서 탐술로신 하이드로클로라이드의 평균 함량은, 건조 펠렛을 기준으로 약 0.15~3.00 중량%인 복합 제형의 경구 투여용 탐술로신-포함 펠렛의 개체군, 이와 같은 펠렛의 개체군을 제조하는 방법, 및 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛{TAMSULOSIN PELLETS FOR FIXED DOSE COMBINATION}

본 발명은 코팅된 탐술로신 펠렛 및 그로부터 제조된 단위 제형에 관한 것이다.

탐술로신은 식 (1)의 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]-아미노]프로필] -2-메톡시-벤젠술폰아미드의 일반명이다.

이것은 심부전증 및 양성 전립선 비대의 치료에 유용한 알파-교감신경 차단 활성을 갖는 약제학적 활성 물질로서 EP 34432 및 US 4731478에 기재된다.

탐술로신 하이드로클로라이드 약제는, 소변 용량 및 빈도수 문제와 같은 양성 전립선 비대 (BPH로도 알려짐) 증상의 치료용으로, 미국에서 FLOMAX® (Boehringer Ingelheim), 일본에서 HARNAL® (Yamanouchi) 및 유럽에서 OMNIC® (Yamanouchi)를 포함하여 여러 상품명으로 시판된다. 승인된 약물 제품은 탐술로신 하이드로클로라이드 0.4 mg이 복수 개의 펠렛에 포함된 경구 투여용 캡슐 제형을 포함한다. 캡슐은 펠렛으로부터 탐술로신의 제어된 방출을 제공하고, 하루 1회 투여 형태이지만, 필요하다면 2개의 캡슐이 사용될 수 있고, 즉 최대 단일 1회 투여량은 0.8 mg이다. U.S.4,772,475는 미국 식품의약청의 치료적 동등성 평가에 의해 승인된 약품 리스트 (U.S. Food and Drug Administration's Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (the "Orange Book"))에 FLOMAX®에 상응하는 것으로 기재되어 있다.

US 4,772,475 (EP 194838, EP 533297)는 탐술로신, 미세결정질 셀룰로스 및 방출 조절제를 함유하는 여러 개의 과립 단위를 포함하는 제어-방출 약제학적 제형을 기재한다. 과립은 과립 매트릭스로부터 점진적으로 탐술로신을 방출한다.

신톤의 WO 2004/043449는 활성 성분으로서 탐술로신을 포함하고 연장된 방출 프로파일을 얻는 것과 관련하여 유리한 코팅층을 갖는 약제학적 펠렛 조성물을 기재한다. 각각의 펠렛은 펠렛 코어를 포함하고, 이것의 직경은 0.1~1.5 mm 이내이고, 탐술로신염, 불활성 펠렛-형성 담체, 방출 조절제, 및 임의로 물을 포함한다. 각각의 펠렛 코어는 외층 코팅으로 둘러싸이고, 이것은 건조 펠렛 코어 기준으로 계산된 양으로, 1~25 중량% 범위의 약제학적으로 허용가능한 내산성 중합체를 포함한다. 다수의 펠렛은 100 rpm에서 Ph. Eur. 바스켓법을 사용하여 모의 유액(simulated gastric fluid)에서 처음 2시간 동안 탐술로신의 25% 미만을 방출하는 것을 포함하는 분해 방출 프로파일을 나타낸다. 바람직하기는 펠렛 코어는 탐술로신 염의 0.05~5.0% (탐술로신 하이드로클로라이드으로 계산)를 함유한다. 외층 코팅의 중량은 바람직하기는 건조 펠렛 코어 기준으로 계산하여 8~12%의 범위이다. 모든 백분률은 중량%이다.

의료에서, 종종 탐술로신을 다른 활성 물질과 함께 투여하는 것이 고려된다. 이와 같은 다른 물질은 아마도 같은 또는 다른 약효군(therapeutic class)일 것이고 탐술로신과 상승적 방식으로 작용할 것이다. 물론 두 가지 활성 물질들을 별개로 투여하는 것이 가능하고, 그러나 몇몇 경우, 고정 비율로의 탐술로신과 다른 약물을 단일 제형으로 투여하는 것이 더 유리하다. 많은 이와 같은 제안이 선행 기술에 기재되어 있다.

현재 의료 체험에 따르면, 탐술로신의 치료적 효과는, 탐술로신이 체액에서의 탐술로신의 방출 속도를 치료적 요구에 따라 조절하는 중합성 매트릭스에 투여되고, 그것에 의해 위에서의 방출 속도가 제한될 때 잘 두드러진다. 그러므로, 신톤의 WO 2004/043449에 의해 제안된 바와 같은 코팅된 일체형 펠렛 형태의 탐술로신의 제제화는, 코팅 재료는 위에서의 방출을 막고 매트릭스 재료는 장에서의 방출을 조절하므로, 치료적 관점에서 유리하고, 복합제 제형에서도 유지되어야 한다. 그러나, 한편 함께 투여될 제2의 약물은 이러한 약물이 펠렛 매트릭스로 탐술로신에 단순 첨가된다면 얻을 수 없는 방출 속도를 나타낼 것이 요구될 것이다. 이에 더하여, 제2의 약물은 탐술로신과 또는 매트릭스 재료와 반응하여 원하지 않는 부산물 및 불순물을 생성할 수 있다. 세 번째, 제2의 약물은 이것을 펠렛으로 제제화하는 것을 허용하지 않는 성질을 가질 수도 있다. 이와 같은 경우, 두 약물 모두는, 비록 함께 동시에 투여되지만, 최종 제형 내에 물리적으로 분리된 제제로 투여되어야 한다.

예를 들면, 의료에서, 예를 들면, 양성 전립성 비대에 탐술로신과 함께 투여될 수 있는 활성 물질은 테스토스테론-5α-리덕타제 억제제, 예를 들면, 피나스네라이드 또는 두타스테라이드이다. WO 03090753는 탐술로신과 피나스테라이드 또는 두타스테라이드의 복합 의약의 가능성을 제안하지만, 이것은 실제로 치료적으로 효과적이고 둘 다의 화합물의 다른 물리적 성질에 관하여 가질 수 있는 실제 복합 조성물의 예를 제공하지는 않는다. WO 2006055659는 두타스테라이드와 탐술로신의 고정 용량 조성물 (FDC)을 제안하고, 여기서 두타스테라이드는 연성 겔로 제형화되고 탐술로신은 비드 형태로 제형화되고, 상기 비드는 탐술로신이 층들 중 하나에 병합되어 있는 다층 조성물을 포함한다. 외관상, 체액에서의 방출 경로 중 탐술로신의 안정적 방출 속도를 갖는 다층 비드를 제작하는 것은 기술적으로 상당히 어렵고 제형의 단순화가 바람직할 것이다.

이 문제점의 가능한 기술적 해결책은, 비록 이것이 본 발명의 주제는 아니지만, 탐술로신에 함께 투여될 약물이 장전된 내부 캡슐 및 내부 캡슐을 완전히 덮는 외부 캡슐을 포함하는 제형을 제작하는 것과, 내부 및 외부 캡슐 사이의 공간에 탐술로신-함유 코팅 펠렛을 놓는 것이다. 그리고 나서, 투여 후, 탐술로신 조성물과 기타 의약은(둘 다의 캡슐의 껍질의 순차적 분해 후) 캡슐로부터 독립적으로 방출되고 그리고 나서 이들은 그들 자신의 치료적으로 유효한 방식으로 체액과 상호작용한다. 기술적 해결책을 도 1에 개략적으로 나타내었다.

탐술로신 펠렛을 이와 같은 복합 제형으로 제형화되도록 조절하기 위해, 여러 조건들이 동시에 만족되어야 하고, 특히

- 펠렛의 직경은 양 캡슐들의 표면 사이의 공간을 효율적으로 채울 수 있도록 조절되고

- 각각의 펠렛에서의 탐술로신의 적재(loading)는 전체적으로 치료에 효과적인 탐술로신의 투여량을 포함하는 펠렛의 특정 양, 그러나 상당히 제한된 양의 개체군을 얻도록 조절되고

- 탐술로신 펠렛 매트릭스 및/또는 코팅의 정량적 및 정성적 조성은 캡슐의 분해 후 탐술로신의 원하는 방출 속도를 허용하도록 조절되어야 한다.

탐술로신 펠렛의 크기 및 조성이 상기 요구사항을 통과하도록 조절하는 방법의 적절한 기술적 해결책은 선행기술에서 설명되지 않았고 따라서 이것을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명은 물리적으로 분리된, 펠렛을 포함하는 탐술로신 개체군 형태의 탐술로신 투여량과 약제학적으로 활성인 물질의 적어도 하나의 다른 투여량을 함유하는 복합 제형의 경구투여를 위해 채택된 탐술로신-포함 펠렛의 개체군을 제공하고, 상기 펠렛은 담체 매트릭스에 균일하게 분산된 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함하고, 여기서

(i) 상기 개체군에서의 펠렛의 크기는 1.4 mm 미만이고, 그리고 유리하기는 펠렛의 최소한 90%는 크기가 0.30 mm 보다 크고, 그리고

(ii) 펠렛의 개체군에서 탐술로신 하이드로클로라이드의 평균 함량은 건조 펠렛을 기준으로 0.15~3.00 중량%이다.

본 발명은 또한 상기의 탐술로신-포함 펠렛의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은

a) 탐술로신 하이드로클로라이드 0.15~3.00% 및 매트릭스-형성재의 혼합물을 펠렛화하고, 이어서 형성된 펠렛 코어를 건조시키고 그리고 내산성 코팅으로 코팅하고

b) 펠렛의 개체군을 구멍 직경이 1.4 mm인 체로 체질하고 그리고 체를 통과한 개체군을 수집하고

c) 임의로, 단계 b)에서 얻은 개체군을 구멍 직경이 0.30 mm인 체로 체질하고 그리고 체를 통과하지 않은 개체군을 수집하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 고정 용량 복합형태로 탐술로신과 적어도 하나의 다른 약제학적 활성 물질을 공동-투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기에 따른 탐술로신 펠렛의 용도를 제공한다.

도 1은 본 발명의 복합 제형의 한 구현예를 나타내는 도면이다

물리적으로 분리된, 탐술로신 포함 펠렛의 개체군 형태의 탐술로신 투여량 및 적어도 하나의 약제학적 활성 물질의 다른 투여량을 함유하는 복합 제형의 경구 투여용으로 사용될 수 있는, 효과적으로 개변된 방출 탐술로신-포함 펠렛 개체군이 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.

예를 들면, 양성 전립선 비대를 치료하는데, 탐술로신과 공동투여될 수 있는 활성 물질은, 예를 들면, 테스토스테론-5α-리덕타제 억제제이다. 특히, 이와 같은 제형은 동심원적으로 배치된(concentrically placed) 두 개의 캡슐("캡슐-내-캡슐")로 유리하게 나타낼 수 있고, 여기서, 내부의 더 작은 캡슐은 탐술로신과 공동 투여될, 적어도 하나의 활성 물질의 투여량을 포함하는 약제학적 제제를 함유하고, 내부와 외부 캡슐 사이는, 전체로, 요구되는 탐술로신 투여량을 포함하는, 본 발명의 탐술로신 펠렛의 개체군으로 채워진다. 이와 같은 제형은, 상세히는 또 다른 출원의 주제일 수 있다.

유리하기는 또 다른 약물과 고정-용량 복합물로 투여되는 탐술로신-포함 펠렛의 적절한 개체군이 담체 매트릭스에서 균일하게 분산되어 있는 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함하는 펠렛의 개체군이라는 것을 발견하였고, 여기서:

(i) 상기의 개체군 중의 펠렛은 크기가 1.4 mm 미만이고 그리고, 임의로, 펠렛의 최소한 90%는 크기가 0.30 mm 보다 크고

(ii) 펠렛의 개체군 중의 탐술로신 하이드로클로라이드의 평균 함량은 건조 펠렛의 중량을 기준으로 0.15~3.00 중량%이다.

본 발명의 펠렛은 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함하는 펠렛 코어와 펠렛-형성제, 방출 조절제, 그리고 임의로 물을 포함하는 담체 매트릭스를 포함한다.

펠렛-형성 담체는 활성 성분 및 다른 부형제를, 약제학적 실시에서 통상적으로 펠렛이라 불리는, 본질적으로 구형 미립재에 결합시킬 수 있는 불활성 재료이다. 펠렛 코어의 바람직한 조성물에서, 미세결정질 셀룰로스 (다른 용어로는 결정질 셀룰로스)는 적절한 불활성 담체로서 작용한다. 또한, 알파 락토스, 덱스트린, 만니톨, 또는 키토산, 단독 또는 조합물이 펠렛-형성 담체로 사용될 수 있다. 펠렛-형성 담체의 바람직한 양은 건조 펠렛 코어 기준으로 50~95 중량%이다.

방출 조절제는 활성 물질이 특정 환경적 조건하에서 및/또는 특정 방출 속도로 조성물로부터 방출되도록 하는 부형제이다. 본 발명에서, 바람직한 약제(agent)는 약제학적으로 허용가능한 중합체이고, 가장 바람직하기는 수 투과성 중합체이다. 예를 들면, 다양한 유형의 아크릴산 중합체, 폴리비닐 아세테이트 및/또는 셀룰로스 유도체, (예를 들면, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 개변된 유사체)가 사용될 수 있다. 조성물 중에서 방출제(들)의 바람직한 양은 건조 펠렛 코어 기준으로 계산하여, 2.5~25 중량%이다.

아크릴 중합체는 펠렛 코어에서 바람직한 방출 조절제이다. 본 발명에서, "아크릴 중합체"는 상표명 Carbopol으로 시판되는 바와 같은, 아크릴산의 약제학적으로 허용가능한 중합체, 또는 상표명 Eudragit으로 시판되는 메타클린산 및/또는 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 공중합체를 의미한다. 이와 같은 화합물은 예를 들면, Handbook of Pharmaceutical excipients, edited by A.H.Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3rd ed. (2000)에 정의된다. 이와 같은 아크릴 중합체와의 혼합물로부터 활성 물질의 방출은 환경 pH에 의존하거나 또는 의존하지 않는다.

바람직하기는, 아크릴 중합체는 내산성 아크릴 중합체이고, 이것은 pH에 따라 탐술로신을 방출한다. 이와 같은 중합체는 Eudragit L 제품, 특히 Eudragit L 30 D를 포함한다. Eudragit L 30 D-55 는 또한 유화제로서 소듐 라우릴 셀페이트와 폴리소르베이트 80을 함유하는 아크릴레이트 중합체의 30% (m/V) 수성 분산제로서 이용가능하다.

선택적으로, 두 가지 유형의 방출 조절제가 탐술로신 방출의 시간-의존 및 pH-의존 조절 둘 다를 유도하도록 함께 조합될 수 있다. 주변 pH와 독립적으로 활성 물질을 방출하는 약제의 사용은 펠렛 코어 표면이 체액과 접촉된 후 투여량이 쏟아져나오는 것을 막고, 활성 물질을 pH 독립적으로 방출되는 약제는 활성 성분의 대부분이 위장관의 원하는 부분으로 방출되도록 집중시킨다. pH에 독립적으로 물질을 방출하는 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.

펠렛 코어를 제조하는 것은 통상적으로, 바람직하기는 물을 포함하는, 과립화 액체의 존재하에 수행된다. 물은 펠렛 형성 과정에서 가장 적합한 용매 및/또는 과립화 액체이지만, 이것은 나중에 거의 완전히 제거된다. 그럼에도 불구하고, 물은 일단 코팅이 장액에 용해되면, 때때로 상당히 확산 속도에 영향을 미치기 때문에 코어의 건조 조성물에 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 펠렛 코어는 바람직하기는 물이 건조 코어에, 건조 펠렛 코어를 기준으로 계산하여, 2~10 중량%, 그리고 바람직하기는 2~5 중량%의 양으로 남아 있을 것을 요구한다.

"다른" 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 존재한다면, 일반적으로 펠렛화 과정 내의 조성물에 적절한 특성을 제공하는데 사용되고, 그리고 그중에서도 특히,가소제 (예를 들면, 트리에틸시트레이트) 또는 점착방지제(예를 들면, 탈크)를 포함한다.

건조 후 펠렛 코어는 통상적으로 건조 코어의 총 중량을 기준으로, 탐술로신 하이드로클로라이드 0.2~2.5 중량%; 미세결정질 셀룰로스 50~95 중량%; 아크릴 중합체 1~25 중량%, 바람직하기는 2.5-10 중량%; 물 2~10 중량%, 바람직하기는 2~5 중량%; 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 0~25 중량%, 바람직하기는 0.5~25 중량%를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바에 따르면, "건조된 코어"는 코팅을 위해 준비되도록 실질적으로 건조되었고 그리고 제품에 남은 용매 함량이 15% 이하, 더욱 바람직하기는 10% 이하인 코어를 의미한다.

이에 더하여, 본 발명의 펠렛은 펠렛 코어를 둘러싸는 코팅층을 포함하고, 이것은 약제학적으로 허용가능한 내산성 중합재, 바람직하기는 내산성 아크릴 중합체를 포함한다. 통상적으로, 건조 펠렛 코어 기준으로 산출된 상기 코팅층의 중량은 건조 펠렛 코어 중량의 2.5~17%, 가장 바람직하기는 8~15% (w/w)이다.

약제학적으로 허용가능한 내산성 재료는 본질적으로 펠렛 코어가 유액과 접촉하는 것을 막고 그러므로 위에서 방출될 탐술로신의 양을 최소화한다. 바람직한 코팅재는 내산성 아크릴 중합체를 포함한다. "내산성 아크릴 중합체"는 유리 카르복실기를 갖는 상기 아크릴 중합체의 특이 종류이다. 이와 같은 중합체는 산성 수성 매질에서는 녹지 않고, 반면 이들은 중성 또는 염기성 수성 매질에서 녹는다. 바람직한 내산성 아크릴 중합체는 Eudragit L 30 D-55과 같은, Eudragit L 시리즈를 포함한다. 이 아크릴 중합체는 수성 현탁액으로 이용할 수 있고, 또한 소량의 유화제를 포함하고, 적절한 코팅 장비에서 코팅에 직접 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 면에서, 펠렛 코어의 제조에 사용된 "아크릴 중합체"는 유리하기는 펠렛 코팅의 "내산성 아크릴 중합체"와 동일하다.

코팅층은, 선택적으로 또는 조합하여, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 등과 같은 다른 내산성 중합체를 또한 포함할 수 있다. 이에 더하여, 코팅 조성물은 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 탈크와 같은 점착 방지제가 공정 중 코팅된 과립들의 점착을 피하기 위해 첨가될 수 있다. 유사하기는, 트리에틸시트레이트와 같은 가소제가 최종 필름 코팅의 특징을 개선시킬 수 있다.

코팅층 조성물 중 내산성 중합체, 특히 아크릴 중합체의 양은 건조 코팅층을 기준으로 바람직하기는 25~95 중량%, 더욱 바람직하기는 30~75 중량%, 및 통상적으로 50~75 중량%이다. 바람직하기는 아크릴산 중합체는 외부 층 코팅에서 유일한 내산성 중합체이다. 코팅층의 나머지는 상기와 같이 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 다른 내산성 중합체(들)이다.

본 발명의 펠렛은, 바람직하기는 다수의 펠렛에서 측정했을 때, 분해 방출 프로파일을 나타내고, 여기서 탐술로신의 25% 미만, 바람직하기는 탐술로신의 15% 미만, 그리고 가장 바람직하기는 10% 미만이 바스켓 장치에서 100 rpm으로 모의 위액 중 첫 2시간 동안 방출된다. 따라서, 본 발명의 코팅 펠렛이 일단 수집되면, 탐술로신은 위 환경에서 펠렛이 유지되는 시간 동안 방출을 최소화함에 의해 특징되는 속도로 신체로 방출된다. 더욱 유리하기는, 펠렛 코어 크기 및 조성물은 코팅 재료 및 상대량과 함께, 생성된 펠렛의 개체군이, 100 rpm에서 Ph.Eur.basket method을 사용하여, 모의 장액 (때때로 pH 6.8의 인산염 완충액으로 언급됨)에서 다음의 방출 속도 중 적어도 하나를 나타내도록 선택된다:

한 시간에 탐술로신 30-65%, 바람직하기는 40-60%, 및/또는

6시간에 탐술로신 80% 이상.

더욱 바람직하기는, 펠렛은 두 방출 속도 모두를 만족시킨다.

모의 유액 (SGF) 및 모의 장액 (SIF)의 조성물은 비록 표준 용액으로 본 분야에 잘 알려져 있지만, 명확하기 위해 아래에 명시한다:

SGF (펩신 없는 USP 모의 유액) 조성물:

HCl qs pH 1.2

NaCl 0.2 %

물 qs 1000 ml

SIF (판크레아틴 없는 USP 모의 장액) 조성물:

KH₂PO₄ 6.8 g

NaOH qs pH 6.8

물 qs 1000 ml

본 발명의 펠렛을 제조하는데 유용한 유리한 기술은 압출-구형화(extrusion-spheronization) 기술이다. 바람직한 공정에서, 최종 펠렛의 총 중량의 0.15~3.00 중량%에 상응하는, 탐술로신 하이드로클로라이드의 이론적 양을 펠렛-형성 담체, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스의 이론적 양과 섞고, 혼합물을 방출-조절제, 예를 들면, 아크릴 중합체의 수용액 또는 분산액과 고-전단 혼합기에서 혼합한다. 생성된 담체 매트릭스 중의 탐술로신 습식 과립체를 압출하고 바람직하기는 약 1.0 mm에 상응하는 체 구멍을 갖는 상응하는 장치에서 구형화한다. 형성된 습식 펠렛 코어를 적절한 건조기에서 잔류 물의 함량의 미리 정해진 한계로, 유리하기는 2~10 중량%, 바람직하기는 2~5 중량%으로 건조시킨다.

생성된 펠렛 코어에서 남은 물 함량은 예를 들면, 펠렛의 샘플을 취하고 그것을 중량 손실을 측정하면서 105℃에서 오븐에서 어닐링하여 조절할 수 있다.

펠렛 코어를, 통상적으로 내산성 아크릴 중합체를 포함하는 코팅 조성물로 코팅하는 공정은 유동화 베드 코팅기, 또는 코팅 팬과 같은 어느 적절한 장비로 수행될 수 있다. 코팅 과정의 결과는 펠렛 샘플을 회수하고 상기와 같은 모의 위액에서 탐술로신의 방출 속도를 측정함에 의해 반복적으로 확인할 수 있다. 그러나, 원하는 양의 방출이 달성되지 않으면, 남은 코팅된 펠렛의 코팅 공정은 원하는 결과가 얻어질 때까지 반복될 수 있다. 물론, 원하는 속도를 나타내는 완제품을 얻기 위해 다양한 방출 속도를 갖는 여러 가지 코팅 펠렛의 중간-제품(sub-lot)을 혼합하는 것도 가능하다. 하나의 중간-제품이 원하는 펠렛 크기 분포를 가져오지 않는다면, 부정적 효과를 다른 중간 제품으로 완화시킬 수 있다.

일단 코팅된 펠렛이 생산되면, 이들은 구멍 직경이 1.4 mm인 체를 통해 체질된다. 체 구멍을 통과하는 분획을 수집하고, 통과하지 않은 분획은 버린다. 체질된 펠렛의 전체 개체군은 1.4 mm 미만의 크기를 갖는다. 임의로, 이와 같은 개체군은 구멍 직경이 0.3 mm인 체를 통해 추가로 체질 될 수 있고 체를 통과하고 크기가 0.3 mm 미만인 펠렛들의 분획은 버린다. 그리고 나서 최종 개체군에서 펠렛은 크기가 1.4 mm 미만이고 그들의 최소한 90%는 0.3 mm 보다 크다.

펠렛의 최종 개체군은 최종 제형의 제작에 사용하기 위해 적절한 용기에 보관된다.

위에서 가르쳐준 바와 같이, 생산된 펠렛은 고정용량 복합물 내에 다른 치료적으로 활성인 물질과 탐술로신의 공동-투여를 위한 투여량 단위로 제제화될 것이다. 적합한 투여량 단위는, 예를 들면, 탐술로신과 공동-투여될 약물을 포함하는 조성물이 장전된 내부 캡슐이 놓인 외부 캡슐이고, 전체 탐술로신 투여량을 포함하는 다수의 상기 탐술로신-함유 코팅 펠렛은 내부와 외부 캡슐 사이의 공간에 채워진다. 따라서, 단위 제형은 단위당 탐술로신 하이드로클로라이드 1.0~1 mg, 더욱 바람직하기는 단위당 탐술로신 하이드로클로라이드 0.1, 0.2, 0.4 또는 0.8 mg의 탐술로신 투여량을 포함하는 다수의 펠렛을 함유한다. 제2의 약물은 마찬가지로 치료적으로 유효한 투여량으로 함유된다.

적합한 크기의 캡슐이 예를 들면, 경질 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 제조될 수 있다. 내부 캡슐의 크기는 바람직하기는 두 캡슐들의 표면 사이의 공간의 폭이 최소한 1.5 mm이도록 선택된다.

이와 같은 단위 투여량은 일반적으로 1일 1~3회, 바람직하기는 1일 1회 섭취된다. 실제로, 의사는 개개의 환자에게 가장 적합한 실제 투여량과 투여 처방전을 결정할 것이다.

단위 투여량의 탐술로신을 포함하는 본 발명의 코팅된 펠렛을 갖는 캡슐은 유리하기는 5~100 캡슐을 포함하는 적합한 포장으로 즉시 사용을 위해 전달될 수 있다. 이와 같은 포장은 유리하기는 10, 14, 20, 28 또는 30 캡슐을 포함하는 블리스터 팩, 또는 동일한 양의 캡슐을 함유하는 플라스틱 또는 유리 용기/병을 포함한다. 어느 적합한 약제학적으로 허용가능한 포장재가 포장 단위의 생산에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 탐술로신의 경구 투여용 코팅된 펠렛은, 예를 들면 증후성 양성 전립선 비대 또는 증식 (BPH) 또는 탐술로신으로 치료가능한 다른 질병(the Disorders)의 기능적 치료의 조절에 사용될 수 있다. 펠렛 코어로부터의 탐술로신의 위-내성 코팅 및 연장 방출은 혈중 탐술로신의 치료적 농도가 위에서 초기 쏟아짐 없이 충분히 긴 시간 동안 유지되는 것을 보장한다.

따라서, 본 발명은 또한, 탐술로신의 유효한 및/또는 예방적인 양을 그것이 필요한 환자에게 경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 탐술로신은 상기된 바와 같이 코팅된 펠렛으로 제형화된다. 따라서, 본 발명의 펠렛은 1일 1회 그리고 더욱 바람직하기는 식후 투여된다. 음식 섭취 후 투여는 환경에서 펠렛의 더 나은 분산 및 위장관 조직 손상의 최소화로 인해 유리하다.

본 발명은 또한 상기와 같은 코팅된 탐술로신-포함 펠렛의 용도, 그리고 하나 이상의 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 고정-투여량 복합 의약의 제조를 위한, 탐술로신 펠렛 조성물 자체를 제조하기 위한 상기 방법의 용도를 제공한다.

본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 설명되지만, 이것으로 제한하려는 의도는 아니다.

실시예 1: 평균 함량 0.224%의 탐술로신 하이드로클로라이드를 갖는 탐술로신 하이드로클로라이드 장-내성 펠렛

펠렛 조성:

제조 공정:

- 탐술로신 클로라이드를 탈크 및 미세결정질 셀룰로스와 고전단 혼합기에서 혼합하여 균질한 분말 블렌드를 형성하였다

- 유드라짓(Eudragit), 트리에틸 시트레이트 그리고 물의 현탁액을 별개의 용기에서 제조하였다

- 현탁액을 분말 블렌드에 첨가하고 혼합물을 95 rpm에서 과립화하였다

- 생성된 과립을 다음의 세팅에서 압출 및 구형화(spheronised)하였다:

주입기 속도 20 rpm

압축기 속도 20 rpm

체 구멍 1.0 mm

셔틀 상자 충전 시간 대략 184 초

Spheroniser 속도 500 rpm

Spheronizer 시간 3 분

- 형성된 펠렛을 유동화 베드 건조기에서 건조 감량(loss on drying:LOD) 값이 2~4%될 때까지 건조시켰다

- 트리에틸시트레이트, 물, 유드라짓 L30 D-55 및 탈크를 혼합하여 코팅 현탁물을 제조하였다

- 펠렛을 유동화 베드 코팅기에 놓고 코어 펠렛의 중량의 50%에 상응하는 코팅 현탁물의 양(코팅의 10 중량%에 해당)이 소비될 때까지 분사 노즐 1.8 mm를 통해 60C에서 코팅하였다

- 코팅된 펠렛을 1.4 mm 체를 통해 체질하였다.

펠렛 코팅 결과:

105 C에서 수분 측정기로 측정한 남은 물의 함량은 2~4 %였다.

1180, 850, 500 및 300 마이크로미터 스크린을 사용하여 체질하여 측정한 입자 크기 분포는 입자 크기의 98%가 300~1180 마이크로미터였다.

모의 위액에서의 분포 프로파일: 2시간에 10% 미만

pH 6-8 완충액 (SIF)에서의 분해 프로파일: 1시간에 40~60%, 6시간에 80% 초과

지금까지 본 발명을 기재하였고, 본 명세서에 기재된 개념과 구현예의 실제 구현에서 추가의 변화 및 변경은, 본 발명의 당업자에게 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 다음의 청구항에 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남 없이 본 발명의 실행에 의해 쉽게 이루어지거나 습득될 수 있다.

Claims

물리적으로 분리된, 펠렛을 포함하는 탐술로신의 개체군 형태의 탐술로신 투여량 및 약제학적 활성 물질의 하나 이상의 또 다른 투여량을 함유하는 복합 제형의 경구 투여용 탐술로신-포함 펠렛의 개체군으로, 상기 펠렛은 담체 매트릭스에 균일하게 분산된 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함하고, 여기서
(i) 개체군에서의 펠렛의 크기는 약 1.4 mm 미만이고, 유리하기는 펠렛의 최소한 90%는 크기가 0.30 mm보다 크고; 그리고
(ii) 펠렛의 개체군에서 탐술로신 하이드로클로라이드의 평균 함량은, 건조 펠렛을 기준으로 약 0.15~3.00 중량%인 것인 개체군.
제1항에 있어서, 상기 펠렛은 담체 코어 매트릭스에 균일하게 분산된 탐술로신 하이드로클로라이드를 포함하는 코어 및 내산성 아크릴 중합체를 포함하는 탐술로신-프리 코팅층을 포함하는 것인 개체군.
제1항 또는 제2항에 있어서, 담체 매트릭스는:
펠렛 형성 담체, 이것은 바람직하기는 미세결정질 셀룰로스이고, 및/또는 바람직하기는 펠렛 형성 담체의 양은 건조 펠렛 코어 기준으로 계산하여, 50~95 중량%이고;
방출 조절제, 이것은 바람직하기는 물 투과성 아크릴 중합체, 바람직하기는 메타크릴산 및/또는 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르를 포함하고, 여기서 바람직하기는 방출 조절제의 양은 건조 펠렛 코어를 기준으로 2.5~25 중량%이고; 그리고
물을 포함하고, 여기서 바람직하기는 물의 함량은 건조 펠렛 코어를 기준으로 2~10 %, 바람직하기는 2~5 %인 개체군.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 펠렛 코어는, 건조 펠렛 코어를 기준으로, 탐술로신 하이드로클로라이드 0.2~0.5 중량%, 미세결정질 셀룰로스 50~95 중량%, 아크릴 중합체 1~25 중량%, 물 2~10 중량%, 및 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제 0~25 중량%를 포함하는 것인 개체군.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 내산성 중합체는 내산성 아크릴 중합체, 바람직하기는 유드라짓(Eudragit) L 중합체를 포함하는 것인 개체군.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅층의 조성물은 건조물 기준으로 계산하여 상기 내산성 아크릴 중합체 25~95 중량%를 포함하는 것인 개체군.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 펠렛 코어를 기준으로 계산된 상기 코팅층의 중량은 건조 펠렛 코어의 2.5~17, 바람직하기는 8~15 중량%의 범위인 것인 개체군.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분해 방출 프로파일은, 100 rpm에서 Ph.Eur. basket method을 사용하여, 다수의 펠렛으로 측정하였을 때, 탐술로신의 25% 미만이 모의 위액에서 처음 2 시간 동안 방출된 것을 특징으로 하는 개체군.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 약제학적 펠렛은 100 rpm에서 Ph.Eur. 바스켓 방법을 사용하여, pH 6.8의 인산염 완충액에서, 1시간동안 탐술로신 30~65%, 바람직하기는 40~60%, 및/또는 6 시간 동안 탐술로신 80% 초과 방출을 포함하는 분해 방출 프로파일을 나타내는 것인 개체군.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 탐술로신 제형에 함유된 탐술로신의 총량은, 탐술로신 하이드로클로라이드로 계산하여 0.1~1 mg의 범위이고, 그리고 바람직하기는 상기 탐술로신의 총량은 0.1, 0.2, 0.4, 또는 0.8 mg인 것인 개체군.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 복합 제형은 캡슐인 것인 개체군.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 약제학적 활성물질의 투여량이 캡슐의 형태로 제제화되는 것인 개체군.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 탐술로신 제형을 위한 펠렛의 개체군의 제조방법으로, 상기 방법은:
a) 탐술로신 하이드로클로라이드 0.15~3.00%와 매트릭스-형성재의 혼합물을 펠렛화하고, 이어서 형성된 펠렛 코어를 건조시키고 그리고 내산성 코팅으로 코팅하고
b) 구멍 직경이 1.4 mm인 체로 펠렛의 개체군을 체질하고 그리고 체를 통과한 개체군을 수집하고
c) 임의로, 단계 b)에서 얻은 개체군을 구멍 직경이 0.30 mm인 체로 체질하고 그리고 체를 통과하지 않은 개체군을 수집하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
제13항에 있어서, 펠렛화는, 바람직하기는 약 1.0 mm의 체 구멍을 통한, 압출-구형화에 의해 형성되는 것인 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 코팅 단계는 유동화 베드 코팅기에서 수행되는 것인 방법.
펠렛의 개체군을 포함하는 탐술로신 제형 및 약제학적 활성물질을 포함하는 하나 이상의 다른 제형을 포함하는 복합 제형의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 및/또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻은 펠렛의 개체군의 용도.
양성 전립선 비대의 증상의 치료를 위한 경구적으로 투여할 수 있는 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 및/또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 얻어진 펠렛의 용도.
의약으로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 물질과 함께, 바람직하기는 양성 전립선 비대 증상의 고정 용량 복합 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 및/또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 얻어진 탐술로신 포함 펠렛의 개체군.