CZ194698A3 - Orální farmaceutický přípravek obsahující 5-ASA s modifikovaným uvolňováním - Google Patents
Orální farmaceutický přípravek obsahující 5-ASA s modifikovaným uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ194698A3 CZ194698A3 CZ981946A CZ194698A CZ194698A3 CZ 194698 A3 CZ194698 A3 CZ 194698A3 CZ 981946 A CZ981946 A CZ 981946A CZ 194698 A CZ194698 A CZ 194698A CZ 194698 A3 CZ194698 A3 CZ 194698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- asa
- granules
- minutes
- total
- model system
- Prior art date
Links
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 120
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 36
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- -1 specifically Polymers 0.000 claims description 3
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100361772 Mus musculus Rptn gene Proteins 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005644 linolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010880 proctocolectomy Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
m i·· « # ♦ · # • ♦ « ♦ , ..i ··· ♦ · • · · ·· ·*
Orální farmaceutický přípravek obsahující 5-ASA s modifikovaným uvolňováním
Oblast techniky „_. ..Předkládaný vynález, poskytuje vylepšené orální farmaceutické přípravky pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění (IBD) jako je Crohnova choroba, colitis ulcerosa a související onemocnění, . jako jsou například neklasifikovatelné formy uvedených onemocnění a diagnostikované podtypy jednoho 2 uvedených onemocnění. Vynález také poskytuje metodu pro léčbu IBD. Přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje jako aktivní složku 5-aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery a jé adaptován pro modifikované a cílené uvolňování uvedené 5-ASA v částech střeva postižených:onemocněním, takže je získáno výhodné a klinicky důležité uvolňování a profil účinku 5-ASA. Tak je uvedená forma podání a uvolňování vylepšena ve srovnání se známými terapeutickými režimy.
I
Dosavadní stav techniký Přípravek podle předkládaného vynálezu jsou jednotlivě potažené granule pro orální podání jako takové, t.j. přípravek je "granulovaný" přípravek připravený pro použití. Granulovaný přípravek podle předkládaného vynálezu je výhodnou formou podání v mnoha klinických situacích, např. u pacienta majícího problémy s polykáním nebo u dětí, které nechtějí polykat tablety.
Další výhodou je to, že granule podle předkládaného vynálezu • « H • · · · · « · *» ·· • I. V w • * Φ * ♦ 2 1 < » * « · · • · * * · · ···· ·· ·* * mohou být baleny do jednotkových dávkových forem obsahujících větší množství aktivní 5-ASA, například do pytlíčků nebo do tyčinek. V podstatě zde není, oproti maximálnímu obsahu tablet nebo kapslí, horní limit množství aktivní složky v jednotkové dávkové formě přípravku podle předkládaného vynálezu. — — -
Proto je výhodou granulovaného přípravku podle předkládaného vynálezu to, že umožňuje zlepšit hodnoty "complience" s ohledem na terapeutický režim, což je klinický významný parametr pro léčbu chronických onemocnění.
Obecně, mělo by být uvedeno, že otázka uspokojivé "complience" je zejména významná v případě IBD, protože selhání odpovědi, na medikamentosní léčbu v mnoha případech vyžaduje chirurgický zákrok, kdy standartní chirurgickou operací v léčbě colitis ulcerosa jev mnoha případech totální proktokolektomie (odstranění tlustého střeva a konečníku). US patenty 4496553 a 4980173 (Halskov) poskytují způsob pro léčbu IBD orálním podáním 5-ASA přípravků skládajících se z volné 5-ASA a nosičů, které kontrolují. uvolňování účinného množství 5-ASA.
Nicméně, oproti předkládanému vynálezu, zde není zmíněno podání 5-ASA granulí jako takových, a přípravky popsané pro klinické použití jsou všechny ve formě tablet. Popis uvedených US patentů, včetně příkladů, vůbec nezmiňuje poskytnutí specifického typu granulovaného přípravku pro přímé orální podání. Nikde v uvedené patentové přihlášcě není naznačen vývoj nebo podání ·· · · * • · * • I ·· lw* · * « * * · * 3 · · · · . · ··· Μ *· granulovaného přípravku.
Tak, v příkladech výše uvedených US patentů, byly přípravky granulátů stlačeny do tablet o průměru 13,5 mm a hmotnosti 650 mg/tabletu obsahující 250 mg 5-ASA. Vzniklé tablety byly použity v klinických testech.' V příkladech US patentů byly popsány dva meziproduktové přípravky granulátů, z nichž jeden obsahoval 5-ASA a druhý byl "pomocný11 granulát bez 5-ASA, kde uvedený "pomocný" granulát byl připraven a smísen pro usnadnění komprese tablet vyžadující přidání talku a směsi kluzných látek. 173 patentů přesněji nárokuje způsob pro přípravu tablet se zpomaleným uvolňováním, použitelných v léčbě colitis ulcerosa nebo Crohnovi nemoci, kde způsob' obsahuje kroky: a) přípravy prvního granulátu z 5-ASA nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo. esteru a asi 10% (podle hmotnosti), (obsah pevné látky vzhledem k 5-ASA) polyvinylpyrrolidonu v organickém rozpouštědle, při čemž vzniknou granule o velikosti částic od asi 0,7 do 1 mm, po odpaření rozpouštědla. b) aplikace potahového přípravku na uvedené granule, kde uvedený potahový přípravek obsahuje roztok farmaceuticky přijatelného potahového materiálu v organickém rozpouštědle, který bude stupňovaně uvolňovat aktivní složku po příchodu do tenkého střeva, kdy potažené granule vzniknou po odpaření rozpouštědla. c) smísení prvního granulátu s asi 5% (podle hmotnosti, A · * v·’ ' · « · » •j-·»··- *··«·*· · ··* · · ·*«··* * · · |f*« ·· ·# · ** ·* počítané na celkový obsah pevné látky) kluzné, látky a běžným farmaceutickým tabletovým nosičem v množství odpovídajícím 1 požadované velikosti a obsahu aktivní složky v tabletě, a d) tvorbu tablet z výsledné směsi. -------Preferovaným..potahovým materiálem^je„d e r ivát celu1osy.
Mezinárodní přihláška WO 94/28911 popisuje i.a. orální farmaceutický přípravek mající efekt regulace pH, zejména pro vzestup podnormálního pH ve střevě, obsahující potahový alkalický materiál regulovaný pH, preferovaně uhličitan vápenatý. Přípravek může být formulován jako énterální potažený granulát nebo tablety. Přípravek může dále obsahovat terapeuticky aktivní složku, např. 5-ASA. Takové přípravky mohou být formulovány’; jako kombinované granuláty, kde 5-ASÁ je potažena jak je popsáno výše s odkazem na US patent č. 4496553 nebo jako kombinované tablety.
Specifické požadavky na vlastnosti uvolňování 5-ASA z granulovaného přípravku jak jsou identifikovány vynálezci a jak jsou definovány předkládaným vynálezem, nebyly nikde popsány nebo naznačeny v uvedených US patentech nebo ve WO 94/28911, ve kterých není jakákoliv narážka nebo návod, jak se dobrat ke specifickým provedením vynálezu, kde uvedená provedení řeší identifikované problémy a tak poskytuje výhody nepředpovídaným způsobem.
Podstata vynálezu Překvapivě, podle předkládaného vynálezu, určité geometrické tvary každé granule v kombinaci s volbou a se smísením s určitým
• *
, ' fc t V.·»» ^ U 4 «· * * • # · *♦ ·* typem pomocných přísad poskytuje granule s výhodným a klinicky významným gastro-intestínálním uvolňováním 5-ASA. Překvapivě, granulovaný přípravek podle předkládaného vynálezu poskytuje výhodný profil uvolňování zabezpečující klinicky významnou biodostupnost. Taková použitelná bíodostupnost je získána díky následujícim charakteristikámr je-získáno pouze--------- menšinové uvolňování 5-ASA v žaludku, zatímco významné množství 5-ASA je dostupné po vhodné časové období v tenkém střevu, a také je významné množství 5-ASA dostupné ve tlustém střevu.
Proto, v jednom z jeho hlavních aspektů, poskytuje vynález přípravek pro orální podání,' kde uvedený přípravek je: orální přípravek s modifikovaným uvolňováním zajišťujícím biodostupnost uvedené 5-ASA jak v tenkém, tak ve tlustém střevu, a obsahuje: induviduálně potažené granule, kde každá granule obsahuje: jádro obsahující 5-aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) (nebo její sůl nebo její ester) a fyziologicky přijatelnou první pomocnou složku, preferovaně derivát celulosy, konkrétně mikrokrystalickou celulosu; a potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah' obsahuje druhou pomocou složku, preferovaně semi-permeabilní polymer, konkrétně ethylcelulosu; a kde většina granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než 90% granulí je v podstatě sférických jak je definováno poměrem • * *..·· • 9 ··« · 9 · « 9 ·· « *v ♦ • · · 9 t 6« k · * • 19« 99 t· v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1,00 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15,- a kde většina granulí, preferovaně více než 70%, lépe více než 90% granulí přípravku vykazuje hodnoty síta v rozmezí 0,5 mm - 2, 00 mm, lépe v rozmezí 0,7 mm - 1,1 mm; a kde kompozice vykazuje následující in vitro stupně rozpouštění (jak je měřeno v modelovém systému využívajícím simulace střevní tekutiny v USP Paddle System 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm): a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po.15 minutách v modelovém systému; b) 20 - 50%, lépe 25 - 45%, celkové 5-ASA je uvolněno po 60 minutách v modelovém systému; c) 30 - 70%, lépe 40 - 60%, celkové 5-ASA je uvolněno po 90 minutách v modelovém systému; d) 50 - 90%, lépe 55 - 80%, celkové 5-ASA je uvolněno po 150 minutách v modelovém systému; e) 75 - 100% celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému. V prezentovaných souvislostech je "5-ASÁ" použita tak, že zahrnuje své farmaceuticky přijatelné sole a estery.
Sole 5-ASA mohou být adiční sole s kyselinami, zejména hydrochlorid, ale může být použita jakákoliv farmaceuticky ♦ ·· · • * ·' ' ·· · · « » · · · * • · « « < »··· ·· ·· přijatelná, netoxická organická nebo anorganická kyselina.
Také mohou být tvořeny sole se skupinou karboxylové kyseliny. Jako příklady mohou být zmíněny sole alkalických kovů {K, Na), sole kovů alkalických zemin (Ca, Mg), ale znovu, jakákoliv farmaceuticky přijatelná, netoxická sůl může být použita. Preferovány jsou Na- a Ca- sole.
Použitelné estery jsou například - estery C C alkylů s přímým.nebo s'rozvětveným řetězcem, např. methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl, myristyl, cetyl a stearyl, atd. - estery C2_Cie alkenylů s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, například vinyl, alyl, undecenyl, oleyl, linolenyl, atd. - estery C3-Cs cykloalkylů, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cykloktyl, atd. - arylové estery, například fenyl, toluyl, xylyl, naftyl atd. - alicyklické estery, např. menthyl atd., nebo - aralkylové estery, například benzyl, fenethyl, atd. Předkládaný vynález poskytuje orální přípravek ve formě granulí navržený pro přímé orální podání, t.j. granule vyhovující farmaceutickým požadavkům bez potřeby formulace do např. tablet . 8. * ··♦ • t · « % * * ♦ I · » · «* · i » ♦ ·· ♦ f 4 · ♦ ·♦ ·· nebo kapslí.
Musely být vyřešeny specifické problémy, nejprve, všechny jednotlivé granule by měly být schopné relativně rychlého přechodu skrz žaludek bez jakéhokoliv signifikantního rozpouštění 5-ASA, a potom, frakce 5-ASA by měla být distribuována jak v tenkém, tak v tlustém střevu a měla by tam být přítomna po dostečně dlouhou dobu pro projevení lokalizovaného účinku. Předkládaný vynález poskytuje orální přípravek s modifikovaným uvolňováním pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění, kde uvedený přípravek zajišťuje biodostupnost 5-aminosalicylóvé kyseliny (5-ASA) v tenkém i tlustém střevu, a obsahuje:. inauviduálně potažené granule, kde každá granule·obsahuje: jádro obsahující 5-aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester a fyziologicky přijatelnou první pomocnou složku, preferovaně derivát celulosy, konkrétně mikrokrystalickou celulosu; a potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah obsahuje druhou pomocou složku, preferovaně semi-permeabilní polymer, konkrétně ethylcelulosu; a kde většina granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než 90% granulí je v podstatě sférických jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1,00 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15; a kde většina granulí, preferovaně více než 70%, lépe více než 90% granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí 0,5 mm #*» « • * -·«" * · » # 9 9 Ψ · Λ · * · Ρ * y ···· ·» ·· - 2, Ο mm, lépe v rozmezí 0,7 mm - ι,ι mm; a kde kompozice vykazuje následující in vitro rychlost rozpouštění (jak je měřeno v modelovém systému využívajícím simulace střevní tekutiny v USP Paddle System 2 pracujícím při 37 °C _s_ rychlostí míchání 100 rpm) : a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po 15 minutách v modelovém systému; b) 20 - 50%, lépe 25 - 45%, celkové 5-ASA je uvolněno po 60 minutách v modelovém systému; c) 30 - 70%, lépe 40 - 60%, celkové 5-ASA je uvolněno po 90 minutách v modelovém systému; á) 50 - 90%, lépe 55 - 80%, celkové 5-ASA je.uvolněno po 150 minutách v modelovém systému; e) 75 - 100% celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému V presentovaných souvislostech je "první pomocná složka" sferonizační složka, preferovaně mikrokrystalická celulosa. "Druhá pomocná složka" je potahový materiál,' která preferovaně působí jako bariera omezující rychlost difuse, ale může to také být erodovatelná, degradovatelná rychlost omezující bariera. Preferovanou složkou je ethylcelulosa; Přípravek podle předkládaného vynálezu vykazuje následující in vivo parametry uvolňování 5-ASA: 10 ·· 10 ·· %
··« I · * t * II «· - za podmínek normálního vyprazdňování žaludku prochází 50% granulí žaludkem během 60 minut po podání přípravku, lépe během 30 minut.
Kromě toho, přípravek vykazuje následující parametry ^uvolňování 5-ΑΞΑ:__________________ - za podmínek normální doby průchodu tenkým střevem je 50% granulí přítomno v tenkém střevu 3-6 hodin po podání přípravku.
Kromě toho, přípravek vykazuje následující parametry uvolňování 5-ASA: ' - za podmínek normální doby průchodu tlustým střevem je 50% granulí přítomno v tlustém střevu 12 - 50 hodin po podání . přípravku.
Doba průchodu různých farmaceutických přípravků byla předmětem mnoha studií.
Bechgaard, II., Acta Pharmaceutica Technologica 28{2), 1982, studoval kritické faktory ovlivňující gastrointestinální absorpci a zaměřil se na dobu průchodu gastrointestinálním traktem a na pH. Dospěl k značnému rozdílu v době průchodu mezi jednotkovými dávkovými jednotkami, t.j. orálními farmaceutickými přípravky skládajícími se z jedné nerozložitelné jednotky a dávkováním o mnoha jednotkách, t,j, orálními farmaceutickými přípravky skládajícími se z jednotek, které se rozkládají v žaludku na velký počet podjednotek.
Pro jednotkové dávkové formy popisuje Bechgaard vyprazdňování 11 * * * » # · a*· « • » «··· ·· žaludku v rozmezí od 0 do 24 hodin, zatímco nejnovější citované studie (Bogentoft et al.) pro dávkové formy, o mnoha jednotkách se liší od 1,5 - 2,5 hodin na lačno do 2,3 až 3 hodin při jídle.
Bechgaard nepopisuje celkovou dobu průchodu střevem, ale pouze dobu průchodu· cd úst do. ceaca.-Opět..jsou zde..velké rozdíly pro jednotkové dávky v rozmezí 5 až 40 hodin, zatímco pro více jednotek leží doba průchodu v užším rozmezí. Bechgaard získal výsledky ukazující velké variace jako funkci hustoty pelet, které, nicméně, nemohly být ověřeny Bogentoftem (6,1 ± 0,9 až 7,1 ±0,8 hodin). Přípravek Pentasa* podle výše uvedených US patentů je přípravek o mnoha jednotkách a uvolňování 5-ASA z Pentasy v průběhu normální a urychlené doby průchodu střevem u 7 zdravých' dobrovolníků zkoumal Christensen, L.A. et al., Br. J. Clin. Pharmac. (1987), 23: 365 - 369.
Denní dávka byla 1500 Pentasy, normální doba průchodu (NTT) byla 24 hodin (16 - 26 h) a akcelerovaná doba průchodu (ATT), vyvolaná laxativy, byla 5 hodin (4 - 9 h). Medián celkového vstřebání (24 h, 4-ASA + acetyl-5-ASA) byl 87% (61 - 129%) (NTT) a 81% (56 - 100%) (ATT), v příslušném poořadí, (p > 0,10). Téměř kompletní uvolnění 5-ASA z Pentasy proběhlo během NTT. Při ATT bylo uvolněno okolo 88%, což ukazuje, že Pentasa je přijatelným zdrojem 5-ASA také u průjmových stavů. Ačkoliv byla zkoumána pouze relativně malá skupina dobrovolníků) 6 dobrovolníků mělo NTT v rozmezí 24 .- 26 hodin a 1 měl NTT 16 hodin, 12:*· 12:*· • · ·.. * • « · « • té ·· • · · · * • * ···« · # ·« · · pH profil a regionální doby průchodu normálním střevem byly měřeny radiotelemetrickým přístrojem podle Fallingborg, j. et al., Aliment. Pharmacol. Therap. (1989), 3: 605 - 613.pH v lumenu střeva bylo měřeno u 39 zdravých osob za použití pH sensitivní, radiotransmitující kapsle. Třináct osob bylo studováno dvakrát. Umístění kapsle bylo určeno rentgenovým^snímkem. pH narůstalo od 6,4 v duodenu do 7,3 v distální části tenkého střeva. U 17 osob pokleslo pH o 0,1 - 0,8 pH jednotek během posledních hodin průchodu tenkým střevem. pH bylo 5,7 v ceacu, ale zvýšilo se na 6,6 v rektu. Doba průchodu žaludkem byla 1,1 hodiny, tenkým střevem 8 hodin a'tlustým střevem 17,5 hodin (mediány hodnot). Výsledky poskytují pevný základ pro předpoklad hladiny a rychlosti uvolňování aktivní substance z orálního přípravku se zpomaleným uvolňováním závislým na pH a potvrzují citovaná data získaná Christensenem.
Popis procesu,výroby 5-ASA a první pomocná složka jsou naváženy v předem určeném poměru, např. kdy % hmotnosti 5-ASA z celkové hmotnosti uvedené granule je v rozsahu od 30 - 90%, lépe od 40 - 80%, ještě lépe od 50 - 60% a nejlépe okolo 50%.
Složky jsou důkladně promíchány v mísící nádobě.
Dalším krokem je proces granulace obsahující smísení složek s granulujícím činidlem, preferovaně s vodou, např. v rozsahu 70 -90% podle hmotnosti vody k celkovému množství 5-ÁSA a pomocných složek. Preferovaně je granulace provedena v mísící nádobě. Výhodou tohoto kroku je to, že může být proveden s vodou, což 13* ' · · ·' m ·*Φ * · · • · · *· • Μ* · * • · · ·· ·· umožňuje vyhnout se použití organických rozpouštědel. V dalším kroku může být provedeno protlačení výše uvedené směsi síty s póry o průměrů např. 1,0 mm. ___Další krok_ zahrnuje sferizaci směsi aplikací směsi do sferizačního přístroje, preferovaně do NICA sferonizátoru. Proces je pečlivě sledován a rychlost a použitý časový interval jsou upraveny podle návodu ke přístroji, například tak, aby přístroj pracoval při maximální dovolené rychlosti, takže se získá velikost a tvar 5-ASA granulí, jak je zde upřesněn.
Po kroku sferizace jsou granule přeneseny do sušícího systému s fluidní vrstvou a po sušení jsou granule individuálně potaženy druhou pomocnou složkou, preferovaně ethylcelulosou, kde uvedená pomocní složka je rozpuštěna například v organickém rozpouštědle, preferovaně acetonu, konkrétně v koncentraci od 0,1 do 5% hmotnost/hmotnost.
Sledování získávání granulí majících uvedené tvary a velikosti může být provedeno následujícím způsobem. I. Zobrazování a analýza.
Komerčně dostupný mikroskop a software pro analýzu byl získán od Leica ("Leica Q5QQMC Image Analysis System") a byl použit pro určení rozměrů a aspect ratio připravených granulí.
Poměr jak je zde použit je definován jako poměr délky dělené šířkou. Délka jě definována jako délka největšího rozměru granule. Šířka je definována jako délka nejkratšího rozměru granule.
Vzorky byly odebírány náhodně, například ve třech kopiích. Přípravky podle předkládaného vynálezu by měly splňovat následující^ kriterium:_____ - většina granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než 90% granulí je v podstatě sférických jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1.00 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15. II. Dále, distribuce velikosti částic granulí z přípravku.může být určena pomocí LEICA ANALYSIS SYSTEM jak byl popsán výše, a také následujícím způsobem:
Representativní vzorky granulovaného přípravku jsou prosety v řadě různých sít, za použití pevného času a oscilací, kdy síta mají typicky hodnoty: 1,40 mm - 1,25 mm - 1,12 mm - 1,00 mm - 0,710 mm - 0,50 mm -0,355 mm - 0,250 mm Přípravek podle předkládaného vynálezu by měl splňovat následující kriterium: většina granulí, preferovaně více než 70%, lépe více než 90% granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí 0,5 mm - 2,0 mm, lépe v rozmezí 0,7 mm - 1,1 mm; Dále, připravené granulované přípravky jsou testovány v in vitro modelovém systému pro získání profilů rozpouštění a za 15 ·. β . ri tsi · * · * ··«*·· · * * • •Μ* ·· *9 · «* ·· simulace střevní tekutiny, 0,1 M Na fosfátového pufru, pH 7,5, na USP Paddle System 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm. Šarže vykazující profily rozpouštění popsané dále jsou vybrány pro klinické účely. Preferované profily rozpouštění granulí podle předkládaného vynálezu jsou následující: a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po 15 minutách v modelovém systému; b) 20 - 50%, lépe 25 - 45%, celkové 5-ASA je uvolněno po 60 minutách v modelovém systému; · ^ c) 30 - 70%, lépe 40 - 60%, celkové 5-ASA je .uvolněno po. 90 minutách v modelovém systému; d) 50. - 90%, lépe 55 - 80%, celkové 5-ASA je uvolněno po 150 minutách v modelovém systému; e) . 75 - 100% celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému.
Podrobný popis geometrických/strukturálních charakteristik granulí
Granule podle předkládaného vynálezu jsou vybrány tak, aby splňovaly následující geometrické/strukturální charakteristiky: většina granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než 90% granulí by měla být v podstatě sférických jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1,00 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15; + ·· · * • · ·
Iff· ·· ·♦ většina granulí, preferovaně více než 70%, lépe více než 90% granulí přípravku by měla vykazovat hodnoty síta v rozmezí 0,5 mm -2, 0 mm, lépe v rozmezí 0,7 mm - 1,1 mm.
Preferovaná provedení vynálezu (Šarže 322202) - viz obrázek 2
Pro preferované granule podle předkládaného vynálezu byly získány následující výsledky (měření je založeno na 75 měřeních granulí získaných náhodným výběrem). Délka S ohledem na délku granulí jak je zde definována jako délka nej delšího rozměru granule byly získány následující hodnoty: , r·· . · .. +.i . -ň
Minimum = 0,751 mm - maximum = 1,101 mm, t.j., rozmezí bylo od 0,75 do 1,10 mm.
Granule vykazovaly hodnoty délky lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 0,881 mm ± 0,068 mm = od 0,813 mm do 0,949 mm - a granule měly maximální délku lišící se v rozmezí (průměr + 2 -SD)-:-0-,-88l™mm-±-0,136~ mm. --0-, 74 5 - mm _a ž ~ 1, 01-7- mm·. „.Takvět Šina.___ (95%) granulí vykazovala délku {délku největšího rozměru) od 0, 75 mm do 1,02 mm. Šířka S ohledem na Šířku granulí jak je zde definována jako délka nejkratšího rozměru granule byly získány následující hodnoty:
Minimum - 0,674 mm - maximum = 0,920 mm, t.j., rozmezí bylo od 0,67 do 0,92 mm.
Granule vykazovaly hodnoty šířky lišící se v rozmezí (průměr + 1 SĎ) : 0,800 mm + 0,058 mm = od 0,742 mm do 0,858 mm - a v rozmezí (průměr + 2 SD): 0;800 mm ± 0,116 mm = 0,684 mm až 0,916 mm. Ják je vidět, většina (95%) granulí vykazovala šířku (délku nejkratšího rozměru) od 0,68 mm.do 0,92 mm.
Poměr S ohledem na poměr jak je zde definován jako poměr délky dělené šířkou (kde délka je definována jako délka nejdelšího rozměru granule a šířka je definována jako délka nejkratšího rozměru granule) byly získány následující hodnoty:
Minimum = 1,029 mm - maximum = 1,250 mm, _____t. jc rozmezí poměrů bylo odrl, 03 do 1,25 ._____________________________
Granule vykazovaly poměry lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 1.102 ± 0,044 = od 1,058 do 1,146 - a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 1.102 ± 0,088 = 1,014 do 1,190. Jak je vidět, většina (97%) granulí vykazovala poměry od 1,01 do 1,19. 19 Ι·+ *# 9 9 9 9 9 • · • · * ♦·
Preferovaná provedení vynálezu (šarže 437601) - viz obrázek 4
Pro preferované granule podle předkládaného vynálezu byly získány následující výsledky (měření je založeno na 75 měřeních granulí získaných náhodným výběrem). Délka S ohledem na délku granulí jak je zde definována jako délka nejdelšího rozměru granule byly získány následující hodnoty: ·
Minimum = 0,712 mm - maximum = 1,010 mm, t.j., rozmezí bylo od 0,71 do 1,01 mm.
Granule vykazovaly hodnoty délky lišící se v rozsahu (průměr ± 1 SD): 0,834 mm ± 0,070 mm = od 0,7 64 mm do 0,904 mm; a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 0,834 mm + 0,140 mm = 0,694 mm’až 0, 974 mm. Jak je vidět, většina (98%) granulí vykazovala délku (délku největšího rozměru) od 0,69 mm do 1,02 mm. Šířka S ohledem na šířku granulí jak je zde definována jako délka nejkratšího rozměru granule byly získány následující hodnoty:
Minimum = 0,648 mm - maximum = 0,907 mm, t.j., rozmezí bylo od 0,65 do 0,91 mm.
» · « fMf ·* • · · * ντ*ϊ · ♦ · %·
Granule vykazovaly hodnoty šířky lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 0,759 mm ± 0,069 mm = od 0,690 mm do 0,828 mm - a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 0,759 mm ± 0,138 mm = 0,621 mm až 0,897 mm. Jak je vidět, většina (95%) granulí vykazovala šířku (délku nejkratšího rozměru) od 0,62 mm do 0,90 mm.
Poměr S ohledem na poměr jak je zde definován jako poměr délky dělené šířkou (kde délka je definována jako délka nejdelšího rozměru granule a šířka je definována jako délka nejkratšího rozměru granule) byly získány následující hodnoty:
Minimum = 1,016 mm - maximum = 1,266 mm,, t.j., rozmezí poměrů bylo od 1,02 do 1,27.
Granule vykazovaly poměry lišící se v (průměr ± 1 SD): 1.100 ± 0,046 od 1,054 do 1,146 - a v rozmezí (průměr ± 2- SD): 1.100 + 0,092 = 1,008 do 1,192. Jak je vidět, většina (95%)' granulí vykazovala poměry od 1,01 do 1,19. Léčba zánětlivých střevních onemocnění i
Hlavním aspektem vynálezu je způsob léčby zánětlivých střevních onemocnění (IBD), zejména Crohnovi nemoci, colitis ulcerosa, neklasifikovaných forem uvedených onemocnění, nebo diagnostikovaných podtypů uvedených onemocnění, obsahující orální podání farmakologicky účinného množství přípravku podle předkládaného vynálezu. 20 ·» ·· 20 ·» ·· Ι«· · • · • · ·'*'" · · · • · * ♦ ·«·· ·*
Termín "farmakologicky účinné množství" jak je zde použit, znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je schopné indukovat požadovaný terapeutický účinek u jedince, u kterého je žádoucí. Určitá dávka 5-ASA podaná podle předkládaného vynálezu bude, samozřejmě, záviset na jednotlivých okolnostech týkajících se případu?" včetně určitého 'šťávu.....a léčeného patologického místa, pohlaví, věku a hmotnosti jedince, a na podobných úvahách. Předkládaný vynález je také použitelný při udržovací léčbě více nebo méně chronických zánětlivých onemocněních střeva, mimo jiné proto, že systémové účinky'·a jiné nežádoucí účinky jsou díky 5-ASA zanedbatelné. Tak'mohou být předepsány relativně dlouhé cykly léčby s relativně vysokými celkovými dávkami léku se současným redukovaným:rizikem nežádoucích účinků. Cílovou Částí v gastrointestinálním traktu je cílová část v proximálním tenkém střevu, středním tenkém střevu, distálním tenkém střevu, ceacu, vzestupném tračníku, příčném tračníku:, sestupném tračníku, esovitém tračníku a/nebo konečníku.
Aspektem vynálezu je přípravek, kde 5-ASA je v jednotkové dávkové formě a obsahuje 5-ASA v množství vhodném pro podání od 250 mg do 12 g, lépe od 500 mg do 6 g, ještě lépe odo 500 mg do 4 g, například v jednotkové dávkové formě, kde každá dávka obsahuje 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g nebo 6 g.
Termín "jednotková dávková forma" označuje fyzikálně separovanou jednotku vhodnou jako jediná dávka pro klinické použití, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství 21 • ♦•••·· · ··· · · ·*·«·» · · · • ·»φ Μ ·· · ·♦ ·* 5-ASA vypočítané pro produkci požadovaného terapeutického účinku.
I Dále, přípravek je preferovaně přípravek, kde 5-ASA je dodána jako jednotková dávková forma v uzavřených balíčkách které jsou otevřeny bezprostředně před použitím, například v pytlíčkách nebo v tyčinkách. Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje zobrazovací analýzu sférických granulí podle preferovaného provedení vynálezu připravených jak je popsáno dále.
Obrázek 2 ukazuje odpovídající určení poměrů, jak bylo získáno LEIGA Q500MC Image Analysis System.
Obrázky 3 a 4 ukazují podobná data získaná pro jinou šarži. .t, '·
Obrázek 5 je grafické znázornění preferovaných intervalů.· rychlosti rozpouštění granulí, podle předkládaného vynálezu.
Obrázek 6 je grafické znázornění ukazující stejné intervaly rychlosti rozpouštění jako na obrázku 5, ale také ukazující data získaná ze srovnávacího pokusu.
Je možné pozorovat velmi liší od profilů že profily rozpouštění běžných granulí se granulí podle předkládaného vynálezu.
Obrázek 7 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu. Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů. 22 ·· 22 ·· • · * .· «i · *» «— *·"# · • « * ·· *
Obrázek 8 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu. Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů.
Obrázek 9 je grafické znázornění výsledků popsaných v obrázcích 6, 7 a 8 ve stejném grafu.
Obrázek 10 ukazuje tabulku vztahu in vivo odchodu ze žaludku a příchodu sférických granulí do střeva.
Obrázek 11 a obrázek 12 ukazují výsledky ze stejné klinické1 studie jakou popisuje obrázek 10; křivky plasmatických koncentrací 5-ASA. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 - Výroba.granulovaného přípravku podle předkládaného vynálezu 5000 g 5-ASA a 5000 g mikrokrystalické.celulosy bylo odváženo a pečlivě smícháno při pevně daném času a rychlosti. 8000 g přečištěné vody bylo nalito do mísící nádoby a složky byly smíseny. ——Směs-byla-prot-laSena.-přes.. 1, Q~ mm „ s í .t o„ a... s f.eroni z ována při______ pevně dané době a rychlosti. Po pečlivém sledování sferonizace, za použití maximální rychlosti (790 rpm) NICA sferonizačního přístroje (NICA S2-450) po fixní časový interval, například 5 minut, který byl adaptován na množství granulační směsi aplikované do přístroje, byly sferonizované granule přeneseny do sušícího systému s.fluidní vrstvou. Po sušení byly pelety spřayem potaženy ethylcelulosou rozpuštěnou v acetonu.
Nakonec byly granule analyzovány a selektovány jak bylo popsáno výše, s ohledem na geometrické vlastnosti. ____Pro určení .rozložení „velikosti částic ..bylo„typicky, použito 400 gramů granulí. Určení bylo provedeno za použití Retsch laboratorního prosívacího přístroje typu VIBRO (1,400 - 1,250 -1,120 - 1,000 - 0,710 - 0,500 - 0,355 - 0,25 mm). Kontrolní regulace amplitudy oscilace byla nastavena na 50 po 10 minut.
Jednotlivé šarže granulí připravených jak je popsáno výše jsou dále charakterizovány připojenými výkresy.
Popis testů a výsledků
Zobrazovací.analýza.sférických granulí preferovaného provedení (šarže 322201) podle předkládaného vynálezu je ukázána na obrázku 1.
Obrázek 2 je tabulka ukazující odpovídající geometrické charakteristiky získané ze stejné šarže, včetně dat představujících délku, šířku a poměr - vše bylo získáno pomocí LEICA Q500MC Image Analysis System. Typicky je náhodně vybráno -asi-~3-X'30Q-Tng granulí~pro* zobrazování-a-analýzu.------— -------
Obrázky 3 a 4 ukazují zobrazovací analýzu a geometrická data získaná z šarže 437601. 24 ·· • » • Φ » « * *»»· **
* k
Postup testu na rychlost rozpouštění:
In vitro rychlost rozpouštění byla testována v simulované střevní tekutině za použití USP Paddle systém 2 Dissolution System. Byly použity následující podmínky:
Rozpouštěcí tekutina: 0,1 M Na-fosfátový pufr, pH = 7,5.
Objem tekutiny: 1000 ml Teplota: 37 °C Rychlost míchání: 100 rptn
Grafické znázornění’ preferovaných intervalů rychlosti rozpouštění granulí podle předkládaného vynálezu je ukázáno, na obrázku 5.
Srovnávací studie- olf>
Srovnávací studie byla provedena.za použití. Části 'některých, .granulí představujících 5-ASA granulát' připravených jako meziprodukt před přidáním tabletových složek a kompresí do tablet, t.j. meziproduktového 5-ASA granulátu jak byl připraven před formulací běžných 5-ASA tablet. Výsledky srovnání ukázaly, že takové "běžné" granule.neposkytují vlastnosti charakteristické pro granule podle předkládaného vynálezu. Běžné granule použité ve- srovnávací- studii-byly-granule-vyrobené*. z. homogenní .„.směs i „,5 polyvinylpyrrolidonu a 95% 5-ASA, která byla granulována a protlačena (1,00 mm síto) a potom byly granule potaženy ethylcelulosou.
Bylo testováno 6 šarží. «I * 25 • t « * * *
·# M
-¾ :y- i ή.
Obrázek 6 je grafické znázornění ukazující stejné intervaly rychlosti rozpouštění jako na obrázku 5, ale také ukazující data získaná ze srovnávacího pokusu.
Je možné pozorovat, že profily rozpouštění běžných granulí se velmi liší__od__profilu granulí, podle.„předkládaného -vynálezu·..........- * i*
Obrázek 7 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu (šarže 322202). Postup testu byl jako na obrázku 6, výsledky spadají do preferovaných limitů.
Obrázek 8 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu (šarže 437601). Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů.
Obrázek 9 je grafické znázornění výsledků popsaných v obrázcích 6 (srovnávací data), 7 a. 8 =ve stejném grafu. 1
Postup testu in vivo
Vlastnosti sférických granulí byly zkoumány u osmi zdravých dobrovolníků. Pokusy byly provedeny podle Clinical Study Protocol použitého ve Pharmaceutical Profiles Ltd., Nottingham, UK., za použití radioaktivně značených ls3Sm granulí pro lokalizaci .po.z ice „připraveného -přípravkuVýsledky - j sou * ukázány" na" obrázku ”'1 10, který je tabulkou ukazující dobu odchodu ze žaludku a čas příchodu do střeva pro testované sférické granule.
Obrázek 11 a obrázek 12 dále ukazují výsledky ze klinické studie; křivky plasmatických koncentrací 5-ASA po podání (jedna dávka 1000 mg) granulovaného přípravku podle předkládaného vynálezu..
Claims (8)
- -- · ·· • · · • · 4 26 ·*·*' *·» :. Patentová n a r o k ^ 1. Orální přípravek s modifikovaným uvolňováním pro léčbu zánětlivých onemocnění střeva, kde přípravek zajišfuje biodostupnost 5-aminosalicylové kyseliny (5-ASA) jak v tenkém, tak ve tlustém střevu, a obsahuje: . induviduálně potažené granule, kde každá granule obsahuje: jádro obsahující 5-aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) nebo její sůl nebo její ester a fyziologicky přijatelnou první pomocnou složku, preferovaně derivát.ceíulosy, konkrétně mikrokrystalickou celulosu; a potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah obsahuje druhou pomocnou složku·, preferovaně semi-permeabilní polymer, konkrétně, ethylcelulosu; a kde většina granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než 90% granulí je v podstatě sférických jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1,00 - 1,20 a nejlépe 1,00 - 1,15; a kde většina granulí, preferovaně více než 70%, lépe více než 90% granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí 0,5 mm - j2, -OO-mmr—lépe- v rozmezí- 0,-7· mm-----1-,-1--mm;------------ ,________,w.____ a kde kompozice vykazuje následující in vitro rychlosti rozpouštění (při měření v modelovém systému využívajícím simulované střevní tekutiny v USP Paddle System 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm): VI I i » · » *· • * « » 9 k « # ·«· · « * * « ·*· ·** 27 ·*· *· ·* * ** * a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po 15 minutách v modelovém systému; b) 20 - 50%, lépe 25 - 45%, celkové 5-ASA je uvolněno po 60 minutách v modelovém systému; ~’"c) 30 - 70%, lépe 40 - 60%, celkové 5-ASA je uvolněno po 90 minutách v modelovém systému; d) 50 - 90%, lépe 55 - 80%, celkové 5-ASA je uvolněno po 150 minutách v.modelovém systému; e) 75 - 100% celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému.
- 2. Přípravek.podle nároku 1 vykazující následující parametry uvolňování,. 5-ASA. iii, vivo.: - za podmínek normálního vyprazdňování žaludku odchází 50%. granulí ze žaludku během 60 minut po podání přípravku, lépe během 30 minut.
- 3. Přípravek podle nároku 1 vykazující následující parametry uvolňování 5-ASA in vivo: - ža podmínek normální doby průchodu tenkým střevem je 50% granulí přítomno v tenkém střevu 3-6 hodin po podání přípravku.
- 4. Přípravek podle nároku 1 vykazující následující parametry . uvolňování 5-ASA in vivo:- é * ·«·* ··* v ** i » t«l · I · · *« «· . - za podmínek normální doby průchodu tlustým střevem je 50% granulí přítomno v tlustém střevu 12 - 50 hodin po podání přípravku.
- 5. Přípravek podle nároku 1, kde I hmotnosti 5-ASA z celkové hmotnosti uvedené granule je v rozmezí 30 - 90%, lépe 40 - 80% a nejlépe 50 - 60%. ...............................
- 6. Přípravek podle nároku 1, kde 5-ASA je jednotková dávková forma a obsahuje 5-ASA v množství vhodném pro podání od 250 mg do 12 g, lépe od 500 mg do 6 g, a ještě lépe od 500 mg'dci 4 g, například, jednotkové dávkové formy obsahují každá 500 mg,. 1 g, 2 g, 5 g nebo 6g.
- 7. Přípravek podle nároku i, kde 5-ASA je dodána jako jednotkové dávkové formy v uzavřených balíčcích, které mají- být otevřeny bezprostředně před.··použitím, například jako jsou pytlíčky nebo tyčinky.
- 8. Přípravek podle nároku 1, kde zánětlivou chorobou je Crohnova choroba, colitis ulcerosa, neklasifikovatelné formy uvedených onemocněni nebo diagnostikované podtypy uvedených ' onemocnění. 9^Použití 5-ASA nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo esteru a první a druhé pomocné složky pro výrobu léku pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění (IBD), zejména Crohnovi nemocz/ colitis ulcerosa, neklasifikovatelných forem uvedených onemocnění nebo diagnostikovaných podtypů uvedených onemocnění, kde uvedený lék obsahuje:] «· 1 · · • * 1 ♦ t * · • ml i · * *··« *· ·· * é * ft >' •M • · m ' ·· ·· induviduálně potažené granule, kde každá granule obsahuje: jádro obsahující S-^aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) nebo její sůl nebo její ester a fyziologicky přijatelnou první pomocnou složku, preferovaně derivát celulosy, konkrétně mikrokrystalickou celulosu; a - I potah obalující uvedené jádro', kde uvedený potah obsahuje druhou pomocnou :složku, preferovaně semi-permeabilní polymer, konkrétně ethyl celulosu; '' ' ' r . ' 1 a kde většina'granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než' 90% granulí je y podstatě sférických jak je definováno poměrem. ' í + ‘ v rozmezí 1,00-1,25, lépe 1,00 - 1,20 a nejlépe 1;Q0 - 1,15;, 1 U u 1 a kde většina granulí,- preferovaně' více než' 70%,' lépe více než 90% granulí:, přípravku'vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí 0,5 mm - 2,' 0Ό mm,' lépe v rozmezí 0,7 mm - 1,1 mm; f a kde kompozice' vykazuje následující in vitro rychlosti -rozpouštění (při. měření v modelovém systému využívajícím simulované Střevní tekutiny v USP Paddle System 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm): * a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je_uvplněno_pp_15______ "minutách v modelovém systému; b) 20 - 50%, lépe 25 - 45%, celkové 5-ASA je uvolněno po 60 minutách v modelovém systému; c) 30 - 70%, lépe 40 - 60%, celkové 5-ASA je uvolněno po 90 I'.." 30"Iminutách v modelovém systému; d) 50 - 90%, lépe 55 - 80%, celkové 5-ASA je uvolněno po 150 minutách v modelovém systému; e) 75 - 100% celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57595495A | 1995-12-21 | 1995-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ194698A3 true CZ194698A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ289290B6 CZ289290B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=24302375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981946A CZ289290B6 (cs) | 1995-12-21 | 1996-12-23 | Orální přípravek s modifikovaným uvolňováním |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0871434B2 (cs) |
| JP (1) | JP4714836B2 (cs) |
| KR (2) | KR100542544B1 (cs) |
| CN (1) | CN1155369C (cs) |
| AT (1) | ATE205704T1 (cs) |
| AU (1) | AU702934B2 (cs) |
| BG (1) | BG63484B1 (cs) |
| BR (1) | BR9612213A (cs) |
| CA (1) | CA2240281C (cs) |
| CZ (1) | CZ289290B6 (cs) |
| DE (2) | DE69615400T3 (cs) |
| DK (1) | DK0871434T4 (cs) |
| EE (1) | EE03740B1 (cs) |
| ES (1) | ES2149733T5 (cs) |
| HK (1) | HK1017615A1 (cs) |
| HU (1) | HU228856B1 (cs) |
| IL (1) | IL124858A (cs) |
| IS (1) | IS1834B (cs) |
| NO (1) | NO320498B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325201A (cs) |
| PL (1) | PL186790B1 (cs) |
| PT (1) | PT871434E (cs) |
| RU (1) | RU2181043C2 (cs) |
| SI (1) | SI0871434T2 (cs) |
| SK (1) | SK282669B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801158T2 (cs) |
| UA (1) | UA67721C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997023199A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| WO2000044353A1 (de) | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Losan Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| KR100859358B1 (ko) * | 2001-10-15 | 2008-09-22 | 훼링 비.브이. | 궤양성 대장염 및 크론병의 치료에 유용한5-아미노살리실산을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법 |
| AR036797A1 (es) * | 2001-10-15 | 2004-10-06 | Ferring Bv | Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn |
| WO2004093883A2 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Ferring B.V. | Sachet for a pharmaceutical composition |
| EP1547601A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Ferring B.V. | Coating method |
| RU2297835C1 (ru) | 2005-09-26 | 2007-04-27 | Закрытое акционерное общество "Партнер" | Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника |
| CN101538218B (zh) * | 2006-04-13 | 2013-05-29 | 纽若泰克制药株式会社 | 用于治疗或预防退行性和炎症性疾病的药物组合物 |
| MY155652A (en) * | 2008-08-22 | 2015-11-13 | Reckitt Benckiser Healthcare | Improvements in or relating to compositions |
| CN102238868A (zh) | 2008-10-03 | 2011-11-09 | 福尔克博士药物有限责任公司 | 使用颗粒状5-氨基水杨酸治疗肠病的组合物和方法 |
| EP2340812A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-06 | Ferring International Center S.A. | Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production |
| RU2463055C2 (ru) * | 2011-01-12 | 2012-10-10 | Петр Леонидович Щербаков | Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника |
| CN102319218B (zh) * | 2011-09-22 | 2014-10-01 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法 |
| US20150164920A1 (en) | 2012-03-30 | 2015-06-18 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Controlled release formulation comprising mesalamine |
| RU2752082C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-07-22 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство с гранулами, содержащими 5-аминосалициловую кислоту и фолиевую кислоту, с контролируемым высвобождением |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57500432A (cs) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| GB8926639D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
-
1996
- 1996-12-23 IL IL12485896A patent/IL124858A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 BR BR9612213-7A patent/BR9612213A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 NZ NZ325201A patent/NZ325201A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CA CA002240281A patent/CA2240281C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 KR KR1019980704656A patent/KR100542544B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EP EP96943884A patent/EP0871434B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 TR TR1998/01158T patent/TR199801158T2/xx unknown
- 1996-12-23 CN CNB96199679XA patent/CN1155369C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 SI SI9630388T patent/SI0871434T2/sl unknown
- 1996-12-23 EE EE9800191A patent/EE03740B1/xx unknown
- 1996-12-23 RU RU98111765/14A patent/RU2181043C2/ru active
- 1996-12-23 DE DE69615400T patent/DE69615400T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DK DK96943884T patent/DK0871434T4/da active
- 1996-12-23 JP JP52323797A patent/JP4714836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AU AU13661/97A patent/AU702934B2/en not_active Expired
- 1996-12-23 HU HU0001084A patent/HU228856B1/hu unknown
- 1996-12-23 UA UA98063228A patent/UA67721C2/uk unknown
- 1996-12-23 CZ CZ19981946A patent/CZ289290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 WO PCT/DK1996/000551 patent/WO1997023199A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-23 AT AT96943884T patent/ATE205704T1/de active
- 1996-12-23 KR KR1020057014255A patent/KR100598714B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 PT PT96943884T patent/PT871434E/pt unknown
- 1996-12-23 PL PL96327323A patent/PL186790B1/pl unknown
- 1996-12-23 SK SK834-98A patent/SK282669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ES ES96943884T patent/ES2149733T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 DE DE0871434T patent/DE871434T1/de active Pending
-
1998
- 1998-06-15 IS IS4772A patent/IS1834B/is unknown
- 1998-06-18 BG BG102556A patent/BG63484B1/bg unknown
- 1998-06-22 NO NO19982904A patent/NO320498B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-05 HK HK99102826A patent/HK1017615A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
| EP0103991A2 (en) | Analgesic capsule | |
| US20090017110A1 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| CZ194698A3 (cs) | Orální farmaceutický přípravek obsahující 5-ASA s modifikovaným uvolňováním | |
| EA037375B1 (ru) | Составы с замедленным высвобождением, содержащие колхицин, и способы их применения | |
| US6004581A (en) | Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases | |
| JP2012511039A (ja) | 固定用量組合せのためのタムスロシンペレット剤 | |
| US20160045523A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising phosphatidylcholine for the treatment of ulcerative colitis | |
| EP1128826B1 (en) | Chromone enteric release formulation | |
| JP2007516188A (ja) | アミスルプリドを含む新規な固形医薬組成物 | |
| KR20150003859A (ko) | 살살레이트의 지연 방출성 약제학적 조성물 | |
| US20140099378A1 (en) | Modified Release Formulations of Anti-Irritability Drugs | |
| GB2324962A (en) | Chromone compositions for bio-availability to the small intestine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161223 |