JP2012511039A - 固定用量組合せのためのタムスロシンペレット剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・ペレット剤の直径は、両方のカプセル剤の表面間の空間を効果的に埋めることが可能となるように調整される
・それぞれのペレット剤中のタムスロシンの充填量は、合計で治療上有効な用量のタムスロシン全部を含む、一定だが、かなり限定された量のペレット剤の集合体が得られるように調整される
・タムスロシンペレット剤マトリックスおよび/または被覆の定性的および定量的組成物は、カプセル剤溶解後にタムスロシンの望ましい放出速度を可能とするように調整される。
本発明は、タムスロシン含有ペレット剤の集合体の形態のタムスロシン用量と、少なくとも1つのその他の薬学的に活性な物質の用量とを物理的に分離して含有する、組合せ投与形態の経口投与のために適合されたタムスロシン含有ペレット剤の集合体であって、
ペレット剤は、キャリアマトリックス中に均一に分散された塩酸タムスロシンを含み、
(i) 集合体中のペレット剤は、1.4mm未満のサイズを有し、有利には、ペレット剤の少なくとも90%が0.30mmよりも大きいサイズを有し、
(ii) ペレット剤の集合体中の塩酸タムスロシンの平均含有量は、乾燥ペレット剤に基づいて換算して、0.15〜3.00重量パーセントの間である、
集合体を提供する。
a) 0.15〜3.00%の塩酸タムスロシンとマトリックス形成材料との混合物をペレット化し、その後に、形成したペレット剤コアを乾燥して耐酸性コートにより被覆する工程と、
b) 孔径1.4mmの篩によりペレット剤の集合体を篩い分けて、篩を通過する集合体を収集する工程と、
c) 随意に、工程b)で得られた集合体を孔径0.30mmの篩により篩い分けて、篩を通過しない集合体を収集する工程とを含む、
上記仕様のタムスロシン含有ペレット剤の製造方法も提供する。
タムスロシン含有ペレット剤の集合体の形態のタムスロシン用量と、少なくとも1つのその他の薬学的に活性な物質の用量とを物理的に分離して含有する、組合せ投与形態の経口投与のために用いられてもよい、有効な改変放出性のタムスロシン含有ペレット剤集合体を製造することができることが発見された。1つの例においては、たとえば良性前立腺肥大の治療において、タムスロシンと同時投与されうる活性物質は、テストステロン−5α−レダクターゼ阻害剤である。特に、このような投与形態は、内側のより小さなカプセルが、タムスロシンと共に同時投与されるべき少なくとも1つの活性物質の用量を含む医薬製剤を含有し、かつ、内側と外側カプセルの間の空間が、必要なタムスロシンの用量を全体で含む本発明のタムスロシンペレット剤の集合体で満たされる、2つの同心円状に配置されるカプセル剤(「カプセルインカプセル」)により有利に代表されてもよい。このような投与形態は、詳細には、別の特許出願の主題となる。
(i) 集合体中のペレット剤は、1.4mm未満のサイズを有し、随意に、その少なくとも90%が0.30mm超のサイズも有し、
(ii) ペレット剤の集合体中の塩酸タムスロシンの平均含有量は、乾燥したペレット剤の質量で換算して、0.15〜3.00重量パーセントの間であり、
キャリアマトリックス中に均一に分散された塩酸タムスロシンを含むペレット剤の集合体であることが、見出された。
標準溶液として技術分野では周知であるが、明確にするために、擬似胃液(SGF)および擬似腸液(SIF)の組成を、以下に記載する。
HCl 適量 pH1.2
NaCl 0.2%
水 適量 1000ml
SIF(パンクレアチンを含まないUSP擬似腸液)組成:
KH2PO4 6.8g
NaOH 適量 pH6.8
水 適量 1000ml
本発明のペレット剤の製造に有用である有利な技術は、押出−球形化技術である。好ましい方法において、最終的なペレット剤の全質量の0.15〜3.00重量%に該当する塩酸タムスロシンの計算量を、たとえば微結晶セルロースなどのペレット形成キャリアの計算量と混合して、そのブレンドを、たとえばアクリルポリマーなどの放出制御剤の水溶液または水性分散液と高剪断ミキサー中で混合する。結果として得られるキャリアマトリックス中のタムスロシンの湿潤顆粒は、有利には約1.0mmの対応する篩アパーチャを有する対応する機器中で、押出および球形化される。次に、形成された湿潤ペレット剤コアは、残留水含有量が所定限界範囲内、有利には2〜10質量%の間、好ましくは2〜5質量%の間となるまで、好適なドライヤ中で乾燥される。
・塩酸タムスロシンをタルクおよび微結晶セルロースと高剪断ミキサー中で混合し、均質な粉末ブレンドを形成した。
・オイドラギット、クエン酸トリエチルおよび水の懸濁液を別の容器中で調製した。
・懸濁液を粉末ブレンドに添加し、その混合物を95rpmで造粒した。
・生成した顆粒物を下記の設定で押出および球形化した。
攪拌翼スピード: 20rpm
篩アパーチャ: 1.0mm
シャトルボックスファイル時間: 約184秒
球形化機スピード: 500rpm
球形化時間: 3分
・形成されたペレット剤を、乾燥減量(LOD)値が2〜4%の間になるまで流動層ドライヤ中で乾燥させた。
・被覆懸濁液を、クエン酸トリエチル、水、オイドラギットL30 D−55およびタルクを混合することにより調製した。
・ペレット剤を流動層コーター中に配置し、コアペレット剤の質量の50%に該当する被覆懸濁液の量が消費されるまで(被覆の10%質量に該当)、1.8mmのスプレーノズルにより60℃で被覆した。
・被覆されたペレット剤を1.4mmの網目を通して篩い分けた。
105℃で湿度計により測定した残留水の含有量は、2〜4%の間である。
pH6.8バッファ(SIF)中の溶解プロファイルは、1時間で40〜60%、6時間で≧80%である。
Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”(治療学的同等性評価を
有する認可された薬品)(「オレンジブック」)に、FLOMAX(登録商標)に対応して列挙されている。
持続放出プロファイルを得ることに関して有利な被覆層を有する医薬ペレット剤組成物を開示している。0.1〜1.5mmの範囲内の直径を有し、タムスロシン塩と、不活性のペレット形成キャリアと、放出制御剤と、随意に水とを含有するペレット剤コアを、各ペレット剤は含む。各ペレット剤コアは、外側層コートにより囲われており、外側層コートは、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、1〜25質量%範囲内の量の薬学上許容される耐酸性ポリマーを含む。複数のペレット剤は、初めの2時間の間に25%未満のタムスロシンを放出することを含む、100rpmでPh. Eur. バスケット方法を用いた擬似
胃液中での溶解放出プロファイルを示す。好ましくは、ペレット剤コアは、(塩酸タムスロシンの観点で換算して)0.05〜5.0%のタムスロシン塩を含有する。外側層コートの質量は、好ましくは、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、8〜12%の範囲内である。すべての百分率は質量%である。
を防ぎ、かつ、マトリックス材料が腸内で放出を改変する、被覆された単一体ペレット剤の形態のタムスロシンの製剤は、治療的観点から有利であり、組合せ投与形態としても維持されるべきである。しかしながら、一方で、同時投与されるべき第2の薬を単にペレット剤マトリックス内のタムスロシンに加えれば、得ることができない放出速度をそのような薬が示す必要がありうる。さらに、第2の薬がタムスロシンまたはマトリックス材料と反応して、不要な副生成物および不純物を生じる可能性がある。第三に、ペレット剤への製剤化を不可能にするような性質を第2の薬が有する可能性がある。このような場合、両方の薬は、共にかつ同時に投与されても、最終投与形態内で物理的に分離された製剤で投与されるべきである。
・ペレット剤の直径は、両方のカプセル剤の表面間の空間を効果的に埋めることが可能となるように調整される
・それぞれのペレット剤中のタムスロシンの充填量は、合計で治療上有効な用量のタムスロシン全部を含む、一定だが、かなり限定された量のペレット剤の集合体が得られるよう
に調整される
・タムスロシンペレット剤マトリックスおよび/または被覆の定性的および定量的組成物は、カプセル剤溶解後にタムスロシンの望ましい放出速度を可能とするように調整される。
本発明は、タムスロシン含有ペレット剤の集合体の形態のタムスロシン用量と、少なくとも1つのその他の薬学的に活性な物質の用量とを物理的に分離して含有する、組合せ投与形態の経口投与のために適合されたタムスロシン含有ペレット剤の集合体であって、
ペレット剤は、キャリアマトリックス中に均一に分散された塩酸タムスロシンを含み、
(i) 集合体中のペレット剤は、1.4mm未満のサイズを有し、有利には、ペレット剤の少なくとも90%が0.30mmよりも大きいサイズを有し、
(ii) ペレット剤の集合体中の塩酸タムスロシンの平均含有量は、乾燥ペレット剤に基づいて換算して、0.15〜3.00重量パーセントの間である、
集合体を提供する。
a) 0.15〜3.00%の塩酸タムスロシンとマトリックス形成材料との混合物をペレット化し、その後に、形成したペレット剤コアを乾燥して耐酸性コートにより被覆する工程と、
b) 孔径1.4mmの篩によりペレット剤の集合体を篩い分けて、篩を通過する集合体を収集する工程と、
c) 随意に、工程b)で得られた集合体を孔径0.30mmの篩により篩い分けて、篩を通過しない集合体を収集する工程とを含む、
上記仕様のタムスロシン含有ペレット剤の製造方法も提供する。
タムスロシン含有ペレット剤の集合体の形態のタムスロシン用量と、少なくとも1つのその他の薬学的に活性な物質の用量とを物理的に分離して含有する、組合せ投与形態の経口投与のために用いられてもよい、有効な改変放出性のタムスロシン含有ペレット剤集合体を製造することができることが発見された。1つの例においては、たとえば良性前立腺肥大の治療において、タムスロシンと同時投与されうる活性物質は、テストステロン−5α−レダクターゼ阻害剤である。特に、このような投与形態は、内側のより小さなカプセルが、タムスロシンと共に同時投与されるべき少なくとも1つの活性物質の用量を含む医薬製剤を含有し、かつ、内側と外側カプセルの間の空間が、必要なタムスロシンの用量を全体で含む本発明のタムスロシンペレット剤の集合体で満たされる、2つの同心円状に配置されるカプセル剤(「カプセルインカプセル」)により有利に代表されてもよい。このような投与形態は、詳細には、別の特許出願の主題となる。
な集合体は、
(i) 集合体中のペレット剤は、1.4mm未満のサイズを有し、随意に、その少なくとも90%が0.30mm超のサイズも有し、
(ii) ペレット剤の集合体中の塩酸タムスロシンの平均含有量は、乾燥したペレット剤の質量で換算して、0.15〜3.00重量パーセントの間であり、
キャリアマトリックス中に均一に分散された塩酸タムスロシンを含むペレット剤の集合体であることが、見出された。
れている。このようなアクリルポリマーとの混和物からの活性成分の放出は、環境pHに依存しても、しなくてもよい。
、ペレット形成の方法において最も好適な溶媒および/または造粒液であるが、その後ほぼ完全に除去される。しかしながら、一旦被覆が腸液中に溶解すると、時には著しく拡散速度に影響することがあるため、好ましくはコアの乾燥した組成物中に水が存在することが重要である。したがって、ペレット剤コアは、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、水が乾燥したコア中に2〜10質量%の量、好ましくは2〜5質量%で残留することを要件とすることが好ましい。
ンが、100rpmのバスケット装置による擬似胃液中で初めの2時間の間放出される、溶解放出プロファイルを示すことが好ましい。したがって、本発明の被覆されたペレット剤が一旦摂取されると、タムスロシンは、胃環境中のペレット剤の滞留時間中に放出を最小限に抑えることを特徴とする速度で、体内に放出される。より有利には、ペレット剤のコアサイズおよび組成物ならびに被覆の材料および相対量は、結果として得られるペレット剤の集合体が、100rpmでPh. Eur. バスケット方法を用いた擬似腸液(ここでp
H6.8のリン酸バッファと呼ぶことがある)中で、1時間で30〜65%、好ましくは40〜60%のタムスロシンの放出速度、および/または6時間で80%超のタムスロシンの放出速度のうち少なくとも1つを示すように選択される。
標準溶液として技術分野では周知であるが、明確にするために、擬似胃液(SGF)および擬似腸液(SIF)の組成を、以下に記載する。
HCl 適量 pH1.2
NaCl 0.2%
水 適量 1000ml
SIF(パンクレアチンを含まないUSP擬似腸液)組成:
KH2PO4 6.8g
NaOH 適量 pH6.8
水 適量 1000ml
本発明のペレット剤の製造に有用である有利な技術は、押出−球形化技術である。好ましい方法において、最終的なペレット剤の全質量の0.15〜3.00重量%に該当する塩酸タムスロシンの計算量を、たとえば微結晶セルロースなどのペレット形成キャリアの計算量と混合して、そのブレンドを、たとえばアクリルポリマーなどの放出制御剤の水溶液または水性分散液と高剪断ミキサー中で混合する。結果として得られるキャリアマトリックス中のタムスロシンの湿潤顆粒は、有利には約1.0mmの対応する篩アパーチャを有する対応する機器中で、押出および球形化される。次に、形成された湿潤ペレット剤コアは、残留水含有量が所定限界範囲内、有利には2〜10質量%の間、好ましくは2〜5質量%の間となるまで、好適なドライヤ中で乾燥される。
未満のサイズを有するペレット剤である画分は廃棄する。そうすると、最終集合体中のペレット剤は1.4mm未満のサイズを有し、その少なくとも90%が0.3mm超のサイズも有する。
・塩酸タムスロシンをタルクおよび微結晶セルロースと高剪断ミキサー中で混合し、均質な粉末ブレンドを形成した。
・オイドラギット、クエン酸トリエチルおよび水の懸濁液を別の容器中で調製した。
・懸濁液を粉末ブレンドに添加し、その混合物を95rpmで造粒した。
・生成した顆粒物を下記の設定で押出および球形化した。
攪拌翼スピード: 20rpm
篩アパーチャ: 1.0mm
シャトルボックスファイル時間: 約184秒
球形化機スピード: 500rpm
球形化時間: 3分
・形成されたペレット剤を、乾燥減量(LOD)値が2〜4%の間になるまで流動層ドライヤ中で乾燥させた。
・被覆懸濁液を、クエン酸トリエチル、水、オイドラギットL30 D−55およびタルクを混合することにより調製した。
・ペレット剤を流動層コーター中に配置し、コアペレット剤の質量の50%に該当する被覆懸濁液の量が消費されるまで(被覆の10%質量に該当)、1.8mmのスプレーノズルにより60℃で被覆した。
・被覆されたペレット剤を1.4mmの網目を通して篩い分けた。
105℃で湿度計により測定した残留水の含有量は、2〜4%の間である。
pH6.8バッファ(SIF)中の溶解プロファイルは、1時間で40〜60%、6時間で≧80%である。
Claims (18)
- タムスロシン含有ペレット剤の集合体の形態のタムスロシン用量と、少なくとも1つのその他の薬学的に活性な物質の用量とを物理的に分離して含有する、組合せ投与形態の経口投与のためのタムスロシン含有ペレット剤の集合体であって、
前記ペレット剤は、キャリアマトリックス中に均一に分散された塩酸タムスロシンを含み、
(i) 集合体中の前記ペレット剤は、約1.4mm未満のサイズを有し、有利には、ペレット剤の少なくとも90%が0.30mmよりも大きいサイズを有し、
(ii) ペレット剤の集合体中の塩酸タムスロシンの平均含有量は、乾燥ペレット剤に基づいて換算して、約0.15〜3.00重量パーセントの間である、
集合体。 - 前記ペレット剤は、キャリアコアマトリックス中に均一に分散された塩酸タムスロシンを含むコアと、耐酸性アクリルポリマーを含み、タムスロシンを含まない被覆層とを含む、請求項1に記載の集合体。
- キャリアマトリックスは、
好ましくは微結晶セルロースであり、および/または好ましくはペレット形成キャリアの量が、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、50〜95質量%である、ペレット形成キャリアと、
好ましくは透水性アクリルポリマー、好ましくはメタクリル酸および/またはアクリルもしくはメタクリル酸エステルの共重合体を含み、好ましくは、放出制御剤の量が、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して2.5〜25質量%である、放出制御剤と、
好ましくは、水の含有量が、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、2〜10%、好ましくは2〜5%である、水とを含む、
請求項1〜2に記載のペレット剤の集合体。 - 前記ペレット剤コアは、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、0.2〜0.5%質量の塩酸タムスロシンと、50〜95%質量の微結晶セルロースと、1〜25%質量のアクリルポリマーと、2〜10%質量の水と、0〜25%質量のその他の薬学上許容される賦形剤とを含む、請求項2または3に記載の集合体。
- 耐酸性ポリマーは、耐酸性アクリルポリマー、好ましくはオイドラギットLポリマーを含む、請求項2〜4に記載の集合体。
- 前記被覆層の組成は、乾燥量に基づいて換算して、25〜95質量%の前記耐酸性アクリルポリマーを含む、請求項2〜5に記載の集合体。
- 前記被覆層の前記質量は、乾燥ペレット剤コアに基づいて換算して、乾燥したペレット剤コアの重量の2.5〜17質量%、好ましくは8〜15質量%の範囲内である、請求項2〜6に記載の集合体。
- 複数のペレット剤として測定したときの溶解放出プロファイルは、100rpmでPh. Eur. バスケット方法を用いて、擬似胃液中に、初めの2時間の間に25%未満のタムスロシンが放出されることを特徴とする、請求項1〜7に記載の集合体。
- 被覆された前記医薬ペレット剤は、
1時間で30〜65%、好ましくは40〜60%のタムスロシン、および/または
6時間で80%超のタムスロシンを放出することを含む、
100rpmでPh. Eur. バスケット方法を用いたpH6.8のリン酸バッファ中の溶解放出プロファイルを示す、請求項1〜8に記載の集合体。 - タムスロシン投与形態中に含有されるタムスロシンの全量は、塩酸タムスロシンとして換算して、0.1〜1mgの範囲内であり、好ましくは、前記タムスロシンの全量は0.1、0.2、0.4、または0.8mgである、請求項1〜9に記載の集合体。
- 組合せ投与形態は、カプセル剤である、請求項1〜10に記載の集合体。
- その他の薬学的に活性な物質の用量は、カプセル剤の形態に製剤化される、請求項1〜11に記載の集合体。
- 以下の工程:
a) 0.15〜3.00%の塩酸タムスロシンとマトリックス形成材料との混合物をペレット化し、その後に、形成したペレット剤コアを乾燥して耐酸性コートにより被覆する工程と、
b) 孔径1.4mmの篩によりペレット剤の集合体を篩い分けて、篩を通過する集合体を収集する工程と、
c) 随意に、工程b)で得られた集合体を孔径0.30mmの篩により篩い分けて、篩を通過しない集合体を収集する工程とを含む、
請求項1〜12のいずれか1項に記載のタムスロシン投与形態のためのペレット剤の集合体の製造方法。 - ペレット化は、好ましくは約1.0mmの篩アパーチャを通して、押出−球形化により行なわれる、請求項13に記載の方法。
- 前記被覆工程は、流動層コーター中で行なわれる、請求項13または14に記載の方法。
- ペレット剤の集合体を含むタムスロシン投与形態と、薬学的に活性な物質を含む少なくとも1つのその他の投与形態とを含む組合せ投与形態を製造するための、請求項1〜12に記載の、および/または請求項13〜15の方法により得られる、ペレット剤の集合体の使用。
- 良性前立腺肥大の症状を治療するための経口投与可能な医薬の製造における、請求項1〜12に記載の、および/または請求項13〜15の方法により得られる、ペレット剤の使用。
- 医薬、好ましくは良性の前立腺肥大の症状の医薬において、少なくとも1つのその他の薬学的に活性な物質との固定用量組合せ治療において使用するための、請求項1〜12に記載の、および/または請求項13〜15の方法により得られる、タムスロシン含有ペレット剤の集合体。
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