DE69615400T3

DE69615400T3 - 5-asa enthaltendes orales arzneimittel mit modifizierter freisetzung sowie verfahren zur behandlung von darmerkrankungen

Info

Publication number: DE69615400T3
Application number: DE69615400T
Authority: DE
Inventors: Klüver Svenn JEPSEN; Sören HALSKOV
Original assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring AS
Current assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring AS
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2008-08-07
Anticipated expiration: 2016-12-24
Also published as: CZ289290B6; SK83498A3; BG63484B1; IL124858A; BG102556A; PL186790B1; EE03740B1; NZ325201A; UA67721C2; HUP0001084A3; JP4714836B2; CN1155369C; JPH11510191A; AU1366197A; AU702934B2; TR199801158T2; KR19990076584A; PL327323A1; IL124858A0; ES2149733T5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte orale Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (EDE) wie Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa und verwandten Erkrankungen, zum Beispiel einer nichtklassifizierbaren Form der genannten Erkrankungen oder einer Unterart der genannten Erkrankungen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von EIDE.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt als Aktivbestandteil 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) oder pharmazeutisch zulässige Salze oder Ester derselben und eignet sich zur modifizierten und gezielten Freisetzung der genannten 5-ASA in den erkrankten Teilen des Darms, so daß ein vorteilhaftes und klinisch bedeutsames Freisetzungs- und Wirkungsprofil von 5-ASA erzielt wird. Dadurch werden die genannte Verabreichungsform und Freisetzung im Vergleich zu bekannten Behandlungsvorschriften verbessert.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus einzeln überzogenen Kügelchen, die als solche zur oralen Verabreichung geeignet sind, d. h. die Zusammensetzung ist ein gebrauchsfertiges "Granulat". Die erfindungsgemäße Granulatzusammensetzung stellt in vielen klinischen Situationen eine vorteilhafte Verabreichungsform dar, zum Beispiel bei Patienten mit Schluckbeschwerden und bei Kindern, die das Schlucken von Tabletten verweigern.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die erfindungsgemäßen Kügelchen in Einheitsdosierungsformen abgepackt werden können, die größere Mengen von Aktiv-5-ASA enthalten, zum Beispiel in Beutelchen oder in Stiftform.
Im Gegensatz zu dem Maximalgehalt von Tabletten und Kapseln gibt es für die Menge der Aktivbestandteile in einer Einheitsdosierungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Prinzip keine Obergrenze.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Granulatzusammensetzung besteht somit darin, daß sie eine verbesserte Einhaltung der Behandlungsvorschrift ermöglicht, die ein klinisch wichtiger Parameter bei der Behandlung chronischer Erkrankungen ist.
Allgemein ist zu beachten, daß die Frage einer zufriedenstellenden Einhaltung der Behandlungsvorschrift im Fall von EDE besonders wichtig ist, da ein Nichtansprechen auf die medizinische Behandlung in vielen Fällen chirurgische Maßnahmen notwendig macht, wobei die chirurgische Standardoperation zur Behandlung von Colitis ulcerosa häufig eine vollständige Proktokolektomie (Entfernung von Colon und Rectum) ist.
Die US-Patente 4.496.553 und 4.980.173 (Halskov) beschreiben ein Verfahren zur Behandlung von EDE mittels oraler Verabreichung von 5-ASA-Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus freier 5-ASA und Trägersubstanzen bestehen, durch welche die Freisetzung einer wirksamen Menge 5-ASA kontrolliert wird.
Im Gegensatz zu dieser Erfindung wird jedoch die Verabreichung der 5-ASA-Kügelchen, als solche nicht offenbart, und die für die klinische Anwendung beschriebenen Zusammensetzungen waren alle in Tablettenform. Die Offenbarung der genannten US-Patente, einschließlich der Beispiele, schweigt sich hinsichtlich der Herstellung eines spezifischen Typs von Granulatzusammensetzung zur direkten oralen Einnahme vollständig aus. An keiner Stelle wird in der genannten Patentschrift auf die Entwicklung oder Verabreichung einer Zusammensetzung in Granulatform Bezug genommen.
In den Beispielen der oben genannten US-Patente geht es daher um Präparate aus Granulaten, die zu Tabletten mit einem Durchmesser von 13,5 mm und einem Gewicht von 650 mg/Tablette, enthaltend 250 mg 5-ASA, gepreßt werden. Die daraus resultierenden Tabletten wurden im Rahmen klinischer Versuche verwendet.
In den Beispielen gemäß den US-Patenten wurden zwei Intermediär-Präparate aus Granulaten beschrieben, von denen eines 5-ASA enthielt und das andere ein "Helfer"-Granulat ohne 5-ASA war, wobei das genannte "Helfer"-Granulat hergestellt und zugemischt wird, um die mit dem Zusatz von Talkum und einer Gleitmittelmischung verbundene Tablettierung zu erleichtern.
Das Patent '173 beansprucht speziell ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit Langzeitwirkung, die bei der Behandlung von Colitis ulcerosa oder der Crohn-Krankheit von Nutzen sind, welches Verfahren folgende Schritte umfaßt:

a) Herstellen eines ersten Granulats aus 5-ASA oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder Ester derselben und etwa 10 Gew.-% (Feststoffgehalt auf 5-ASA-Basis) Polyvinyipyrrolidon in einem organischen Lösungsmittel, wobei nach Verdampfung des Lösungsmittels Kügelchen mit einer Teilchengröße von etwa 0,7 mm bis 1 mm zurückbleiben.
b) Überziehen der genannten Kügelchen mit einer Zusammensetzung, umfassend eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel eines pharmazeutisch zulässigen Überzugsmaterials, wodurch der Aktivbestandteil nach Erreichen des Dünndarms allmählich freigesetzt wird, so daß bei Verdampfung des Lösungsmittels überzogene Kügelchen zurückbleiben.
c) Mischen des ersten Granulats mit etwa 5 Gew.-96, bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt, eines Gleitmittels und einer an sich bekannten pharmazeutischen Tablettenträgersubstanz in einer Menge, die der gewünschten Größe und dem gewünschten Aktivbestandteilgehalt der Tablette entspricht und
d) Ausformen von Tabletten aus der daraus resultierenden Mischung.

Bei dem Überzugsmaterial handelt es sich vorzugsweise um ein Cellulosederivat.
Weder US 4.980.173 noch US 4.496.553 offenbaren die Anwendung eines Spheronizing-Hilfsmittels.
Die internationale Anmeldung WO 94/28911 beschreibt u. a. orale Arzneimittel mit pH-regulierender Wirkung, insbesondere zur Erhöhung eines subnormalen pH-Werts im Darm, welche ein überzogenes, pH-reguliertes alkalisches Material, vorzugsweise Kalziumkarbonat, enthalten. Die Zusammensetzung kann als enteroüberzogene Granulate oder als Tabletten formuliert werden. Die Zusammensetzung kann außerdem einen therapeutisch wirksamen Aktivbestandteil, zum Beispiel 5-ASA, aufweisen. Solche Zusammensetzungen können als Kombi-Granulate formuliert werden, bei denen die 5-ASA unter Bezugnahme auf das US-Patent Nr. 4.496.553 wie oben beschrieben überzogen wird oder die Form von Kombi-Tabletten hat.
Aus der internationalen Anmeldung WO 91/07949 ist eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bekannt, welche eine aktive Verbindung und amorphe Amylose umfaßt. Die aktive Verbindung kann 5-ASA sein; siehe Beispiel 4, a) der WO 91/07949 . Derartige Kügelchen besitzen einen Überzug aus Amylose und Ethylcellulose oder nur aus Ethylcellulose. Der letztere Fall dient nur zum Vergleich und ist kein Bestandteil des in WO 91/07949 beanspruchten Gegenstands. Aus Beispiel 4, a) geht hervor, daß die 5-ASA enthaltenden Kügelchen einen Siebwert von 1,40 bis 1,70 mm aufweisen können. Die in WO 91/07949 offenbarten Kügelchen haben Siebwerte, die sich von denen der erfindungsgemäßen Kügelchen unterscheiden.
Die spezifischen Anforderungen hinsichtlich der 5-ASA-Freisetzungseigenschaften der Granulatzusammensetzung, wie sie von den Erfindern identifiziert und durch die Erfindung definiert werden, wurden in den genannten US-Patenten oder in WO 94/28911 an keiner Stelle beschrieben oder vorgeschlagen, ganz zu schweigen davon, daß keinerlei Hinweis oder Anhaltspunkt darüber vorhanden ist, wie die spezifischen Ausführungsformen der Erfindung zu erreichen sind, welche die identifizierten Probleme lösen und somit auf nichtvorhersagbare Weise Vorteile bieten.
Überraschenderweise ergeben bestimmte geometrische Formen jedes einzelnen Kügelchens in Verbindung mit der Auswahl und Mischung bestimmter Typen von Helfer-Bestandteilen gemäß dieser Erfindung Kügelchen mit besonders vorteilhafter und klinisch bedeutsamer Freisetzung von 5-ASA im Gastrointestinaltrakt.
Überraschenderweise ergibt die erfindungsgemäße Granulatzusammensetzung ein vorteilhaftes Freisetzungsprofil, welches eine klinisch wichtige Bioverfügbarkeit sicherstellt. Eine solche nutzbare Bioverfügbarkeit wird aufgrund folgender charakteristischer Eigenschaften erzielt: im Magen wird 5-ASA nur in geringem Umfang freigesetzt, wohingegen im Dünndarm eine beträchtliche Menge 5-ASA während eines ausreichenden Zeitraums und im Dickdarm ebenfalls eine beträchtliche Menge 8-ASA zur Verfügung steht.
Nach einem ihrer Hauptaspekte sieht die Erfindung daher eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung vor, die folgendes darstellt:
eine orale Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung, welche eine Bioverfügbarkeit der genannten 5-ASA sowohl im Dünn- als auch im Dickdarm sicherstellt und aus einzeln überzogenen Kügelchen besteht, wobei jedes Kügelchen folgendes umfaßt:

• einen im wesentlichen aus 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder einem Ester derselben und einem physiologisch zulässigen Spheronizing-Hilfsmittel, vorzugsweise einem Cellulosederivat, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, bestehenden Kern, und
• einen Überzug, der den Kern umhüllt, wobei der Überzug ein ratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial umfasst, das ein diffusionsratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial oder ein erodierbares, abbaubares ratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial ist, vorzugsweise ein halbpermeables Polymer, insbesondere Ethylcellulose, und

a) innerhalb 2–20%, vorzugsweise innerhalb 5–15% der gesamten 5-ASA werden nach 15 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
b) innerhalb 20–50%, vorzugsweise innerhalb 25–45% der gesamten 5-ASA werden nach 60 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
c) innerhalb 30–70%, vorzugsweise innerhalb 40–60% der gesamten 5-ASA werden nach 90 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
d) innerhalb 50–90%, vorzugsweise innerhalb 55–80% der gesamten 5-ASA werden nach 150 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
e) innerhalb 75–100% der gesamten 5-ASA werden nach 240 Minuten in dem Modellsystem freigegeben.

In diesem Kontext ist der Begriff "5-ASA" so zu verstehen, daß er auch pharmazeutisch zulässige Salze und Ester derselben einschließt.
Die Salze von 5-ASA können Säureadditionssalze sein, wobei insbesondere das Hydrochlorid, jedoch auch jede andere pharmazeutisch zulässige, ungiftige organische oder anorganische Säure verwendet werden kann.
Auch mit der Carboxylsäuregruppe gebildete Salze können Verwendung finden. Als Beispiele sind zu nennen Alkalimetallsalze (K, Na), Erdalkalimetallsalze (Ca, Mg), jedoch kann auch wieder jedes pharmazeutisch zulässige, ungiftige Salz verwendet werden. Den Na- und Ca-Salzen wird der Vorzug gegeben.
In Frage kommen z. B. folgende Ester:
geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkylester, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylester usw.,
geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C₁₈-Alkenylester, z. B. Vinyl-, Allyl-, Undecenyl-, Oleyl-, Linolenylester usw.,
C₃-C₈-Cycloalkylester, z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylester usw.,
Arylester, z. B. Phenyl-, Toluyl-, Xylyl-, Naphthylester usw.,
alizyklische Ester, z. B. Menthylester usw. oder
Aralkylester, z. B. Benzyl-, Phenethylester usw.
Die Erfindung sieht eine orale Zusammensetzung in Form von Kügelchen vor, die für die direkte orale Verabreichung ausgelegt sind, d. h. die Kügelchen entsprechen den pharmazeutischen Anforderungen, ohne zum Beispiel als Tabletten oder zum Beispiel in Kapseln formuliert zu sein.
Spezifische Probleme müssen überwunden werden zunächst einmal sollten die einzelnen Kügelchen in der Lage sein, Ventrikel ohne signifikante Auflösung von 5-ASA relativ schnell zu passieren, und anschließend sollte ein Anteil der 5-ASA sowohl im Dünn- als auch im Dickdarm verteilt werden und dort für einen zur Ausübung der lokalisierten Wirkung ausreichenden Zeitraum verbleiben.
Die Erfindung sieht eine orale Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen vor, wobei die genannte Zusammensetzung eine Bioverfügbarkeit von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) sowohl im Dünn- als auch im Dickdarm sicherstellt und aus einzelnen überzogenen Kügelchen besteht, wobei jedes Kügelchen folgendes umfaßt:

Wie erwähnt, handelt es sich bei dem "Spheronizing-Hilfsmittel" vorzugsweise um mikrokristalline Cellulose. Das "ratenbegrenzende Ummantelungsmaterial" ist ein Überzugsmaterial, welches als diffusionsratenbegrenzende Ummantelung oder als erodierbare, abbaubare ratenbegrenzende Ummantelung wirkt. Bevorzugtes Material ist Ethylcellulose.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung übt folgende in vivo 5-ASA-Freisetzungsparameter aus:
sofern die gastrische Entleerung innerhalb des normalen Bereichs liegt, haben 50% der Kügelchen den Magen innerhalb 60 Minuten, vorzugsweise innerhalb 30 Minuten, nach Einnahme der Zusammensetzung verlassen.
Außerdem übt die Zusammensetzung folgende in vivo 5-ASA-Freisetzungsparameter aus:
sofern die Dünndarmdurchtrittszeit innerhalb des normalen Bereichs liegt, sind 50% der Kügelchen 3–6 Stunden nach Einnahme der Zusammensetzung im Dünndarm vorhanden.
Außerdem übt die Zusammensetzung folgende in vivo 5-ASA-Freisetzungsparameter aus:
sofern die Dickdarmdurchtrittszeit innerhalb des normalen Bereichs liegt, sind 50% der Kügelchen 12–50 Stunden nach Einnahme der Zusammensetzung im Dickdarm vorhanden.
Die Durchtrittszeit verschiedener pharmazeutischer Formulierungen war Gegenstand zahlreicher Untersuchungen.
Bechgaard, H., Acta Pharmaceutica Technologica 28(2), 1982, untersuchte die Gastrointestinalabsorption beeinflussenden kritischen Faktoren und konzentrierte sich auf die Gastrointestinal-Durchtrittszeit und den pH-Wert. Sie wies auf den deutlichen Unterschied in der Durchtrittszeit zwischen Einzel-Einheitsdosierungen, d. h. aus einer nichtzerfallenden Einheit bestehenden oralen Arzneimittelformulierungen, und Mehrfach-Einheitsdosierung, d. h. oralen Arzneimittelformulierungen, bestehend aus einer Einheit, die sich im Magen in eine Vielzahl von Untereinheiten auflöst, hin.
Für Einzel-Einheitsdosierungsformen berichtet Bechgaard über eine gastrische Entleerungszeit im Bereich von 0 bis 24 Stunden, während die jüngsten angeführten Untersuchungen (Bogentoft et al.) für Mehrfach-Einheitsdosierungsformen von 1,5 bis 2,5 Stunden in nüchternem Zustand und 2,3 bis 3 Stunden in nichtnüchternem Zustand schwanken.
Bechgaard berichtet nicht über die Gesamt-Darmdurchtrittszeit, sondern nur über die Durchtrittszeit zwischen Mund und Caecum. Wieder gibt es eine ganz erhebliche Schwankung bei Einzel-Einheitsdosierungen im Bereich von 5 bis 40 Stunden, während die Durchtrittszeit bei Mehrfach- Einheiten innerhalb eines engeren Bereichs liegt. Bechgaard erzielte Ergebnisse, die einen großen Schwankungsbereich als Funktion der Dichte der Pellets zeigen, jedoch von Bogentoft nicht verifiziert werden konnten (6,1 ± 0,9 bis 7,1 ± 0,8 Stunden).
Die Pentasa^®-Formulierung gemäß den oben genannten US-Patenten ist eine Mehrfach-Einheitsformulierung, und die Freisetzung von 5-SA aus Pentasa während, einer normalen und einer beschleunigten Darmdurchtrittszeit bei 7 gesunden Versuchspersonen wurde von Christensen, L. A. et al., Br. J. Clin. Pharmac. (1987), 23, 365–389, untersucht.
Die Tagesdosierung war 1500 Pentasa, die normale Durchtrittszeit (NTT) betrug 24 h (16–26 h), und die durch ein Laxativum bewirkte beschleunigte Durchtrittszeit (ATT) betrug 5 h (4–9 h). Die mittlere Gesamtausbeute (24 h, 5-SA + Acetyl-5-ASA) betrug 87% (61–129%) (NTT) bzw. 81% (56–100%) (ATT) (P > 0,10). Eine nahezu vollständige Freisetzung von 5-ASA aus Pentasa findet während der NTT statt. Unter ATT-Bedingungen werden etwa 88% freigesetzt, was darauf hinweist, daß Pentasa auch bei Diarrhöe-Zuständen eine zulässige Quelle von 5-ASA darstellt.
Wiewohl nur eine relativ kleine Gruppe von Versuchspersonen untersucht wurde, zeigten 6 Versuchspersonen NTT-Werte im Bereich von 24 bis 26 Stunden, und 1 Versuchsperson zeigte einen NTT-Wert von 16 Stunden.
Das pH-Profil und die regionalen Durchtrittszeiten durch den normalen Darmkanal wurden mittels einer Radiotelemetrie-Vorrichtung von Fällingborg, J. et al., Aliment. Pharmacol. Therap. (1989) 3, 605–613, gemessen. Der pH-Wert des Darmvolumens wurde bei 39 gesunden Personen unter Verwendung einer pH-sensitiven Radiotransmitter-Kapsel gemessen. Dreizehn Personen wurden zweimal untersucht. Die Lage der Kapsel wurde mittels Röntgenstrahlung festgestellt.
Der pH-Wert stieg von 6,4 im Duodenum auf 7,3 im distalen Teil des Dünndarms. Bei 17 Personen sank der pH-Wert während der letzten Stunden des Dünndarmdurchtritts um 0,1 bis 0,8 pH-Einheiten. Der pH-Wert betrugt im Caecum 5,7, stieg jedoch im Rectum auf 6,6 an. Die Magenverweilzeit betrug 1,1 h, die Dünndarm-Durchtrittszeit betrug 8 h, und die Colon-Durchtrittszeit betrug 17,5 h (Mittelwerte). Die Ergebnisse liefern eine zuverlässigere Grundlage für die Vorhersage des Niveaus und der Rate der Freisetzung von Aktivsubstanz aus pH-abhängigen oralen Präparaten mit Langzeitwirkung und bestätigen die von Christensen (loc. cit.) gewonnenen Daten.
Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung stehen mit Verbesserungen hinsichtlich der Einhaltung und Reproduzierbarkeit pharmazeutischer Charakteristika im Zusammenhang, darunter Laborcharakteristika, insbesondere Reproduzierbarkeit der Überzugstechnikparameter.
BESCHREIBUNG DES HERSTELLUNGSPROZESSES
5-ASA und Spheronizing-Hilfsmittel werden in dem festgelegten Verhältnis abgewogen, wobei z. B. der Gewichtsprozentsatz 5-ASA des Gesamtgewichts des genannten Kügelchens im Bereich von 30–90%, vorzugsweise von 40–80%, noch bevorzugter von 50–60% und am besten bei etwa 50% liegt.
Die Bestandteile werden in einem Mischbehälter gründlich vermischt.
Der nächste Schritt ist ein Granulierprozeß, bei dem die Bestandteile mit einem Granuliermittel, vorzugsweise Wasser, z. B. im Bereich von 70–90 Gew.-% Wasser der Gesamtmenge 5-ASA und andere Bestandteile gemischt werden. Die Granulierung erfolgt vorzugsweise in dem Mischbehälter.
Ein Vorteil dieses Prozeßschritts besteht darin, daß er mit Wasser ausgeführt werden kann, wodurch somit organische Lösungsmittel vermieden werden.
In einem nachfolgenden Schritt kann ein Strangpreßvorgang stattfinden, bei dem die oben genannte Mischung durch Siebe mit einem Porendurchmesser z. B. von 1,0 mm gepreßt wird.
Der nächste Schritt umfaßt die Sphäronisierung der Mischung durch Einlegen der Mischung in ein Spheronizing-Gerät, vorzugsweise einen NICA Spheronizer. Der Prozeß wird sorgfältig überwacht, und Geschwindigkeit sowie angewandtes Zeitintervall werden entsprechend den Anweisungen zum Gerät eingestellt, zum Beispiel bei der höchstzulässigen Geschwindigkeit betrieben, so daß die hier spezifizierte Größe und Form der 5-ASA-Kügelchen erreicht wird.
Nach der Sphäronisierungsstufe werden die Kügelchen in ein Fließbett-Trockensystem geleitet, und nach erfolgter Trocknung werden die Kügelchen einzeln mit dem ratenbegrenzenden Ummantelungsmaterial, vorzugsweise Ethylcellulose, überzogen, wobei das genannte Material z. B. in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, insbesondere in einer Konzentration von 0,1 bis 5% Gew./Gew. aufgelöst wird.
Die Überwachung der Herstellung von Kügelchen mit den vorgeschriebenen Palmen und Größen kann nach folgendem Verfahren stattfinden:

I. Bildverarbeitung und -analyse: Ein handelsübliches Mikroskop und handelsübliche Analyse-Software wurden bei Leica ("Leica Q500MC-Bildanalysesystem") eingekauft und wurde zur Bestimmung der Abmessungen und des Aspektverhältnisses der präparierten Kügelchen verwendet.

Der Begriff Aspektverhältnis, wie er hier verwendet wird, bezeichnet das Verhältnis der Länge dividiert durch die Breite. Die Länge wird als die Länge der längsten Abmessung des Kügelchens definiert. Die Breite wird als die Länge der kürzesten Abmessung des Kügelchens definiert.
Es wurden Stichproben, zum Beispiel Dreifachproben, genommen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollten folgende Kriterien erfüllen:
Die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 80%, noch bevorzugter mehr als 90% der Kügelchen, sind im wesentlichen kugelförmig, wie durch ein Aspektverhältnis innerhalb von 1,00–1,25, vorzugsweise innerhalb von 1,00–1,20, noch bevorzugter innerhalb von 1,00–1,15, definiert.

II. Weiterhin kann die Teilchengrößenverteilung der Kügelchen der Zusammensetzung mit dem oben beschriebenen LEICA-ANALYSESYSTEM und auch wie folgt bestimmt werden: Repräsentative Proben eines Granulatpräparats werden über einem Siebstapel unterschiedlicher Siebe unter Anwendung einer festen Zeit und Schwingung gesiebt, wobei die Siebe normalerweise folgende Abmessungen haben: 1,40 mm – 1,25 mm – 1,12 mm – 1,00 mm – 0,710 mm – 0,50 mm – 0,355 mm – 0,250 mm.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollten folgende Kriterien erfüllen:
Die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 70%, noch bevorzugter mehr als 90% der Kügelchen der Zusammensetzung, üben Siebwerte in dem Bereich von ≥ 0,5 mm und < 1,4 mm, vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,7 mm und ≤ 1,1 mm, aus.
Darüber hinaus werden die Granulatpräparate in einem in vitro Modellsystem für Auflösungsprofile und unter Verwendung von simulierter Darmflüssigkeit, 0,1 M Na-Phosphat-Puffer, pH 7,5, in dem bei 37°C und mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min betriebenen USP Paddle System 2 getestet. Chargen, die die unten beschriebenen Auflösungsprofile ausüben, werden für klinische Zwecke ausgewählt. Die bevorzugten Auflösungsprofile der erfindungsgemäßen Kügelchen sind wie folgt:

a) innerhalb 2–20%, vorzugsweise innerhalb 5–15%, der gesamten 5-ASA werden nach 15 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
b) innerhalb 20–50%, vorzugsweise innerhalb 25–45%, der gesamten 5-ASA werden nach 60 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
c) innerhalb 30–70%, vorzugsweise innerhalb 40–60%, der gesamten 5-ASA werden nach 90 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
d) innerhalb 50–90%, vorzugsweise innerhalb 55–80% der gesamten 5-ASA werden nach 150 Minuten in dem Modellsystem freigegeben;
e) innerhalb 75–100% der gesamten 5-ASA werden nach 240 Minuten in dem Modellsystem freigegeben.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER GEOMETRISCHEN/STRUKTURELLEN EIGENSCHAFTEN DER KÜGELCHEN
Erfindungsgemäße Kügelchen werden so ausgewählt, daß folgende geometrische/strukturelle Eigenschaften ausgeübt werden:
Die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 80%, noch bevorzugter mehr als 90% der Kügelchen, sind im wesentlichen kugelförmig, wie durch ein Aspektverhältnis innerhalb von 1,00–1,25, vorzugsweise innerhalb von 1,00–1,20, noch bevorzugter innerhalb von 1,00–1,15, definiert, und die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 70%, noch bevorzugter mehr als 90% der Kügelchen der Zusammensetzung, üben Siebwerte in dem Bereich von ≥ 0,5 mm und < 1,4 mm, vorzugsweise in dem Bereich von ≥ 0,7 mm und ≤ 1,1 mm, aus.
(CHARGE 322202) – siehe 2
Für bevorzugte erfindungsgemäße Kügelchen wurden folgende Resultate erzielt (auf der Grundlage von 75 Messungen an stichprobenartig entnommenen Kügelchen).
LÄNGE
Hinsichtlich der Länge des Kügelchens, wie sie hier als die Länge der längsten Abmessung des Kügelchens definiert wird, wurden folgende Werte erzielt:
Mindestwert = 0,751 mm – Höchstwert = 1,101 mm,
d. h. der Bereich war von 0,75 bis 1,10 mm.
Die Kügelchen zeigten variierende Längenwerte innerhalb von (Mittelwert ± 1 SD): 0,881 mm ± 0,068 mm = von 0,813 bis 0,949 mm – und die Kügelchen hatten eine maximale Länge, die innerhalb des Mittelwerts ± 2 SD variierte: 0,881 mm ± 0,136 mm = von 0,745 mm bis 1,017 mm. Die Mehrheit (95%) der Kügelchen wies somit eine Länge (die Länge der größten Abmessung) von 0,75 mm bis 1,02 mm auf.
BREITE
Hinsichtlich der Breite der Kügelchen, die hier als die Länge der kürzesten Abmessung des Kügelchens definiert ist, wurden folgende Werte erzielt:
Mindestwert = 0,674 mm – Höchstwert = 0,920 mm,
d. h. der Bereich war von 0,67 bis 0,92 mm.
Die Kügelchen hatten variierende Breitenwerte innerhalb von (Mittelwert ± 1 SD): 0,800 mm ± 0,058 mm = von 0,742 mm bis 0,858 mm – und innerhalb von (Mittelwert ± 2 SD): 0,800 mm ± 0,116 mm = von 0,684 mm bis 0,916 mm. Wie zu sehen ist, zeigte die Mehrheit (95%) der Kügelchen eine
Breite (die Länge der kürzesten Abmessung) von 0,68 mm bis 0,92 mm.
ASPEKTVERHÄLTNIS
Hinsichtlich des Aspektverhältnisses, welches hier als das Verhältnis der Länge dividiert durch die Breite definiert ist (wobei die Länge als die Länge der längsten Abmessung des Kügelchens und die Breite als die Länge der kürzesten Abmessung des Kügelchens definiert ist), wurden folgende Werte erzielt:
Mindestwert = 1,029 – Höchstwert = 1,250,
d. h. der Bereich der Aspektverhältnisse betrug von 1,03 bis 1,25.
Die Kügelchen zeigten variierende Aspektverhältnisse innerhalb von (Mittelwert ± 1 SD): 1,102 ± 0,044 = von 1,058 bis 1,146 – und innerhalb von (Mittelwert ± 2 SD): 1,102 ± 0,088 mm = von 1,014 bis 1,190. Wie zu sehen ist, zeigte die Mehrheit (97%) der Kügelchen
Aspektverhältnisse von 1,01 bis 1,19.
(CHARGE 437601) – siehe 4
Für bevorzugte erfindungsgemäße Kügelchen wurden folgende Resultate erzielt (auf der Grundlage von 75 Messungen an stichprobenartig entnommenen Kügelchen).
LÄNGE
Hinsichtlich der Länge des Kügelchen, wie sie hier als die Länge der längsten Abmessung des Kügelchens definiert wird, wurden folgende Werte erzielt:
Mindestwert = 0,712 mm – Höchstwert = 1,010 mm,
d. h. der Bereich war von 0,71 bis 1,01 mm.
Die Kügelchen zeigten variierende Längenwerte innerhalb von (Mittelwert ± SD): 0,834 mm ± 0,070 mm = von 0,764 bis 0,904 mm; und innerhalb von (Mittelwert ± 2 SD): 0,834 mm ± 0,140 mm = von 0,694 mm bis 0,974 mm. Wie zu sehen, wies die Mehrheit (98%) der Kügelchen eine Länge (die Länge der größten Abmessung) von 0,69 mm bis 1,02 mm auf.
BREITE
Hinsichtlich der Breite der Kügelchen, die hier als die Länge der kürzesten Abmessung des Kügelchens definiert ist, wurden folgende Werte erzielt:
Mindestwert = 0,648 mm – Höchstwert = 0,907 mm,
d. h. der Bereich war von 0,65 bis 0,91 mm.
Die Kügelchen zeigten variierende Breitenwerte innerhalb von (Mittelwert ± 1 SD): 0,759 mm ± 0,059 mm = von 0,690 bis 0,828 mm; und innerhalb von (Mittelwert ± 2 SD): 0,759 mm ± 0,138 mm = von 0,621 mm bis 0,897 mm. Wie zu sehen, wies die Mehrheit (95%) der Kügelchen eine Breite (die Länge der kürzesten Abmessung) von 0,62 mm bis 0,90 mm auf.
ASPEKTVERHÄLTNIS
Hinsichtlich des Aspektverhältnisses, welches hier als das Verhältnis der Länge dividiert durch die Breite definiert ist (wobei die Länge als die Länge der längsten Abmessung des Kügelchens und die Breite als die Länge der kürzesten Abmessung des Kügelchens definiert ist), wurden folgende Werte erzielt:
Mindestwert = 1,016 – Höchstwert = 1,266,
d. h. der Bereich der Aspektverhältnisse betrug von 1,02 bis 1,27.
Die Kügelchen zeigten variierende Aspektverhältnisse innerhalb von (Mittelwert ± 1 SD): 1,100 ± 0,046 = von 1,054 bis 1,146; und innerhalb von (Mittelwert ± 2 SD): 1,100 ± 0,092 mm von 1,008 bis 1,192. Wie zu sehen ist, zeigte die Mehrheit (ca. 95%) der Kügelchen Aspektverhältnisse von 1,01 bis 1,19.
BEHANDLUNG ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNGEN
Ein Hauptaspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (EDE), insbesondere von Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, einer unklassifizierten Form der genannten Erkrankungen oder einer diagnostizierten Unterart der genannten Erkrankungen, einschließlich der oralen Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Der Begriff "pharmakologisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die in der Lage ist, bei einer sie benötigenden Person die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen. Die genaue Dosis der erfindungsgemäß verabreichten 5-ASA richtet sich natürlich nach den besonderen Umständen des Falles, einschließlich des speziellen Zustands und der zu behandelnden pathologischen Stelle, dem Geschlecht, dem Alter und Gewicht der Person sowie ähnlichen Faktoren.
Die Erfindung ist auch nützlich bei der Erhaltungsbehandlung einer mehr oder weniger chronischen entzündlichen Darmerkrankung, u. a. weil systemische Wirkungen und andere Negativwirkungen von. 5-ASA vernachlässigbar sind. Daher können relativ lange Behandlungszyklen mit relativ hohen Gesamt-Arzneimittelmengen mit einem entsprechend reduzierten Risiko von nachteiligen Wirkungen verordnet werden.
Der Ziel-Teil des Gastrointestinaltrakts ist ein Ziel-Teil im proximalen Dünndarm, dem mittleren Dünndarm, dem distalen Dünndarm, dem Caecum, dem Colon ascendens, dem Colon transversum, dem Colon descendens, dem Colon sigmoideum und/oder dem Rectum.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, bei der die 5-ASA eine Einheitsdosierungsform ist und 5-ASA in Mengen enthält, die für die Verabreichung von 250 mg bis 12 g, vorzugsweise von 500 mg bis 6 g, noch bevorzugter von 500 mg bis 4 g geeignet sind, zum Beispiel in einer Einheitsdosierungsform mit jeweils 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g oder 6 g.
Der Begriff "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für die klinische Anwendung geeignet sind, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge 5-ASA enthält, die im Hinblick auf die Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist.
Außerdem handelt es sich bei der Zusammensetzung vorzugsweise um eine Zusammensetzung, bei der die 5-ASA als Einheitsdosierungsform in versiegelten Packungen geliefert wird, die unmittelbar vor dem Gebrauch zu öffnen sind, zum Beispiel in Beutelchen oder in Stiftform.
1 zeigt eine Bildanalyse von Kügelchen nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die gemäß nachstehender Beschreibung hergestellt werden.
2 zeigt die entsprechenden Aspektverhältnis-Bestimmungen, die mit dem LEICA Q500MC-Bildanalysesystem vorgenommen wurden.
Die 3 und 4 zeigen ähnliche Daten, die mit einer anderen Charge erzielt wurden.
5 ist eine grafische Darstellung der bevorzugten Auflösungsratenintervalle der erfindungsgemäßen Kügelchen.
6 ist eine grafische Darstellung der gleichen Auflösungsratenintervalle wie in 5, die jedoch auch Daten aus einem Vergleichsexperiment zeigt: Es ist zu erkennen, daß sich das Auflösungsprofil der an sich bekannten Kügelchen von den Profilen der erfindungsgemäßen Kügelchen stark unterscheidet.
7 ist eine grafische Darstellung von Daten, die mit erfindungsgemäßen Kügelchen erzielt wurden. Das Testverfahren war das gleiche wie in 6. Die Resultate liegen innerhalb der bevorzugten Grenzwerte.
8 ist eine grafische Darstellung von Daten, die mit erfindungsgemäßen Kügelchen erzielt wurden. Das Testverfahren war das gleiche wie in 6. Die Resultate liegen innerhalb der bevorzugten Grenzwerte.
9 ist eine grafische Darstellung der in den 6 und 7 und 8 in der gleichen Grafik beschriebenen Resultate.
10 zeigt eine Tabelle betreffend die in vivo gastrische Entleerungszeit und Colon-Ankunftszeit der Kügelchen.
Die 11 und 12 zeigen Resultate aus der gleichen klinischen Studie, wie sie in 10:
"Plasmakonzentrationsproben" von 5-ASA beschrieben wurden.
BEISPIEL 1
DIE HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄSSEN GRANULATZUSAMMENSETZUNGEN
5000 g 5-SA und 5000 g mikrokristalline Cellulose wurden abgewogen und bei einer bestimmten Zeit und Geschwindigkeit vorsichtig gemischt. 8000 g gereinigtes Wasser wurde in den Mischbehälter gegossen und die Bestandteile wurden gemischt.
Die Mischung wurde durch 1,0 mm-Siebe stranggepreßt und bei einer festen Zeit und Geschwindigkeit sphäronisiert. Nach sorgfältig überwachter Sphäronisierung unter Anwendung der maximalen Geschwindigkeit (790 U/min) des NICA-Spheronizing-Geräts (NICA S2-450) während eines festen Zeitraums, z. B. 5 Minuten, auf die im Gerät verwendete Granulatmischungsmenge wurden die sphäronisierten Kügelchen einem Fließbett-Trockensystem zugeführt. Nach erfolgter Trocknung wurden die Pellets mit in Aceton gelöster Ethylcellulose sprühbeschichtet.
Schließlich wurden die Kügelchen gemäß obiger Beschreibung hinsichtlich der geometrischen Eigenschaften analysiert und ausgewählt.
Zur Bestimmung der Teilchengrößenverteilung wurden normalerweise 400 g Kügelchen verwendet. Die Bestimmung erfolgte mit einer Retsch-Laborsiebmaschine vom Typ VIBRO (1,400 – 1,250 – 1,120 – 1,000 – 0,710 – 0,500 – 0,355 – 0,250 mm). Die Schwingungsamplitudenregelung wurde 10 Minuten lang auf 60 eingestellt.
Die gemäß obiger Beschreibung hergestellten spezifischen Chargen von Kügelchen werden durch die beigefügten Zeichnungen weiter charakterisiert.
BESCHREIBUNG DER TESTS UND RESULTATE
Eine Bildanalyse von Kügelchen einer bevorzugten Ausführungsform (Charge 322201) der Erfindung ist in 1 dargestellt.
2 ist eine Tabelle mit den entsprechenden geometrischen Eigenschaften, die mit der gleichen Charge erzielt wurden, einschließlich Daten zur Darstellung von Länge, Breite und der Aspektverhältnis-Bestimmungen – alle mit dem LEICA Q500MC-Bildanalysesystem ermittelt. Normalerweise werden für die Bildverarbeitung und -analyse ca. 3 × 300 mg Kügelchen stichprobenartig entnommen.
Die 3 und 4 zeigen Bildanalyse- und geometrische Daten für die Charge 437601.
Testverfahren für Auflösungsraten:
Die in vitro Auflösungsraten wurden mittels eines USP Paddle System 2 Dissolution System in simulierter Darmflüssigkeit getestet. Folgende Bedingungen fanden Anwendung:
Auflösungsflüssigkeit: 0,1 M Na-Phosphat-Puffer, pH = 7,5
Flüssigkeitsvolumen: 1000 ml
Temperatur: 37°C
Rührgeschwindigkeit 100 U/min
Eine grafische Darstellung der bevorzugten Auflösungsratenintervalle der erfindungsgemäßen Kügelchen ist in 5 dargestellt.
VERGLEICHSSTUDIE
Es wurde eine Vergleichsstudie mit einem Anteil von einigen Kügelchen durchgeführt, die einem 5-ASA-Granulat entsprachen, welches vor Zusatz von Tablettenbestandteilen und vor dem Tablettieren als Intermediärprodukt präpariert wurden, d. h. ein Intermediär-5-ASA-Granulat, wie es für die Formulierung der an sich bekannten 5-ASA-Tabletten hergestellt wird. Die Vergleichsresultate zeigten, daß solche "an sich bekannten" Kügelchen nicht die für die erfindungsgemäßen Kügelchen charakteristischen Eigenschaften lieferten. Die bei der Vergleichsstudie verwendeten, an sich bekannten Kügelchen waren solche, die aus einer homogenen Mischung von 5% Polyvinylpyrrolidon und 95% 5-ASA hergestellt und granuliert und stranggepreßt (1,00 mm-Sieb) sowie anschließend mit Ethylcellulose überzogen wurden.
Getestet wurden 6 Chargen.
6 ist eine grafische Darstellung der gleichen Auflösungsratenintervalle wie in 5, die jedoch auch Daten zeigt, welche bei einem Vergleichsexperiment gewonnen wurden: Es ist zu erkennen, daß sich das Auflösungsprofil der an sich bekannten Kügelchen stark von den Profilen der erfindungsgemäßen Kügelchen unterscheidet.
7 ist eine grafische Darstellung von Daten, die mit erfindungsgemäßen Kügelchen (Charge 322202) erzielt wurden. Das Testverfahren entsprach dem Verfahren gemäß 6. Die Resultate liegen innerhalb der bevorzugten Grenzwerte.
8 ist eine grafische Darstellung von Daten, die mit erfindungsgemäßen Kügelchen (Charge 437601) erzielt wurden. Das Testverfahren entsprach dem Verfahren gemäß 6. Die Resultate liegen innerhalb der bevorzugten Grenzwerte.
9 ist eine grafische Darstellung der in 6 (Vergleichsdaten) und 7 und 8 in der gleichen Grafik beschriebenen Resultate.
Testverfahren in vivo
Die Anordnungen der Kügelchen wurden bei acht gesunden Versuchspersonen untersucht. Die Experimente wurden entsprechend dem bei Pharmaceutical Profiles Ltd., Nottingham, VK, verwendeten Clinical Study Protocol unter Verwendung von radiomarkierten ¹⁵³Sm-Kügelchen zur Lokalisierung der Position der angeordneten Zusammensetzung durchgeführt. Die Resultate sind in 10 dargestellt, welche eine Tabelle enthält, die die gastrische Entleerungszeit und die Colon-Ankunftszeit der getesteten Kügelchen zeigt.
Die 11 und 12 zeigen weitere Resultate aus der klinischen Studie: Plasmakonzentrationskurven von 5-SA nach Verabreichung (1000 mg Einzeldosis) der erfindungsgemäßen Granulatzusammensetzung.

Claims

Orale Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, wobei die Zusammensetzung eine Bioverfügbarkeit von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) im Dick- und Dünndarm sicherstellt und aus einzeln überzogenen Kügelchen besteht, wobei jedes Kügelchen Folgendes umfasst: – einen im Wesentlichen aus 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz oder einem Ester desselben und einem physiologisch zulässigen Spheronizing-Hilfsmittel, vorzugsweise einem Cellulosederivat, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, bestehenden Kern – einen Überzug, der den Kern umhüllt, wobei der Überzug ein ratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial umfasst, das ein diffusionsratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial oder ein erodierbares, abbaubares ratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial ist, vorzugsweise ein halbpermeables Polymer, insbesondere Ethylcellulose, und die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 80%, noch bevorzugter mehr als 90% der Kügelchen im Wesentlichen kugelförmig sind, was durch ein Aspektverhältnis (definiert als das Verhältnis der Länge dividiert durch die Breite) innerhalb von 1,00–1,25, vorzugsweise innerhalb von 1,00–1,20, noch bevorzugter innerhalb von 1,00–1,15 definiert wird, und die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 70%, noch bevorzugter mehr als 90% der einzelnen Kügelchen der Zusammensetzung Siebwerte in dem Bereich von ≥ 0,5 mm und < 1,4 mm, vorzugsweise in dem Bereich von ≥ 0,7 mm und ≤ 1,1 mm ausüben, und die Zusammensetzung die folgenden in vitro Auflösungsraten ausübt [bei Messung in einem Modellsystem unter Verwendung einer simulierten Darmflüssigkeit im USP Paddle System 2 betrieben bei 37°C mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min.]: a) innerhalb 2–20%, vorzugsweise innerhalb 5–15% des gesamten 5-ASA wird nach 15 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; b) innerhalb 20–50%, vorzugsweise innerhalb 25–45% des gesamten 5-ASA wird nach 60 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; c) innerhalb 30–70%, vorzugsweise innerhalb 40–60% des gesamten 5-ASA wird nach 90 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; d) innerhalb 50–90%, vorzugsweise innerhalb 55–80% des gesamten 5-ASA wird nach 150 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; e) innerhalb 75–100% des gesamten 5-ASA wird nach 240 Minuten in dem Modellsystem freigegeben.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die die folgenden in vivo 5-ASA-Freisetzungsparameter ausübt: vorausgesetzt, die gastrische Leerung liegt innerhalb des normalen Bereichs, verlassen 50% der Kügelchen den Magen innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme der Zusammensetzung, vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die die folgenden in vivo 5-ASA-Freisetzungsparameter ausübt: vorausgesetzt, die Dünndarm-Durchtrittszeit liegt innerhalb des normalen Bereichs, befinden sich 50% der Kügelchen 3 – 6 Stunden nach Einnahme der Zusammensetzung im Dünndarm.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die die folgenden in vivo 5-ASA-Freisetzungsparameter ausübt: vorausgesetzt, die Dickdarm-Durchtrittszeit liegt innerhalb des normalen Bereichs, befinden sich 50% der Kügelchen 12–50 Stunden nach Einnahme der Zusammensetzung im Dickdarm.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Masseprozentsatz des 5-ASA des Gesamtgewichts jedes Kügelchens von 30–90%, vorzugsweise von 40–80%, noch bevorzugter von 50–60% reicht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-ASA in einer Einheitsdosierungsform vorliegt und 5-ASA in Mengen umfasst, die für die Verabreichung von 250 mg bis 12 g, vorzugsweise von 500 mg bis 6 g, bevorzugter von 500 mg bis 4 g geeignet sind, zum Beispiel in einer Einheitsdosierungsform, die jeweils 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g oder 6 g umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-ASA als Einheitsdosierungsformen in versiegelten Packungen geliefert wird, die unmittelbar vor Gebrauch geöffnet werden, z. B. Beutelchen oder Stifte.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, eine nicht klassifizierte Form dieser Erkrankungen oder eine diagnostizierte Unterart dieser Erkrankung ist.
Verwendung von 5-ASA oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Esters desselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere von Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, einer nicht klassifizierten Form dieser Erkrankungen oder einer diagnostizierten Unterart dieser Erkrankung, wobei das Medikament aus einzeln überzogenen Kügelchen besteht und jedes Kügelchen Folgendes umfasst: – einen im Wesentlichen aus 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) (oder einem Salz oder einem Ester desselben) und einem physiologisch zulässigen Spheronizing-Hilfsmittel, vorzugsweise einem Cellulosederivat, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, bestehenden Kern – einen Überzug, der den Kern umhüllt, wobei der Überzug ein ratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial umfasst, das ein diffusionsratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial oder ein erodierbares, abbaubares ratenbegrenzendes Ummantelungsmaterial ist, vorzugsweise ein halbpermeables Polymer, insbesondere Ethylcellulose, und die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 80%, noch bevorzugter mehr als 90% der Kügelchen im Wesentlichen kugelförmig sind, was durch ein Aspektverhältnis (definiert als das Verhältnis der Länge dividiert durch die Breite) innerhalb von 1,00–1,25, vorzugsweise innerhalb von 1,00–1,20, noch bevorzugter innerhalb von 1,00–1,15 definiert wird, und die Mehrheit der Kügelchen, vorzugsweise mehr als 70%, noch bevorzugter mehr als 90% der einzelnen Kügelchen der Zusammensetzung Siebwerte in dem Bereich von ≥ 0,5 mm und < 1,4 mm, vorzugsweise in dem Bereich von ≥ 0,7 mm und < 1,1 mm ausüben, und die Zusammensetzung die folgenden in vitro Auflösungsraten ausübt [bei Messung in einem Modellsystem unter Verwendung einer simulierten Darmflüssigkeit im USP Paddle System 2 betrieben bei 37°C mit einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min.]: a) innerhalb 2–20%, vorzugsweise innerhalb 5–15% des gesamten 5-ASA wird nach 15 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; b) innerhalb 20–50%, vorzugsweise innerhalb 25–45% des gesamten 5-ASA wird nach 60 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; c) innerhalb 30–70%, vorzugsweise innerhalb 40–60% des gesamten 5-ASA wird nach 90 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; d) innerhalb 50–90%, vorzugsweise innerhalb 55–80% des gesamten 5-ASA wird nach 150 Minuten in dem Modellsystem freigegeben; e) innerhalb 75–100% des gesamten 5-ASA wird nach 240 Minuten in dem Modellsystem freigegeben.