HU228856B1 - Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa for the treatment of bowel diseases - Google Patents

Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa for the treatment of bowel diseases Download PDF

Info

Publication number
HU228856B1
HU228856B1 HU0001084A HUP0001084A HU228856B1 HU 228856 B1 HU228856 B1 HU 228856B1 HU 0001084 A HU0001084 A HU 0001084A HU P0001084 A HUP0001084 A HU P0001084A HU 228856 B1 HU228856 B1 HU 228856B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
asa
composition
granules
model system
released
Prior art date
Application number
HU0001084A
Other languages
English (en)
Inventor
Soren Halskov
Svenn Kluever Jepsen
Original Assignee
Ferring Farma Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24302375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228856(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring Farma Lab filed Critical Ferring Farma Lab
Publication of HUP0001084A2 publication Critical patent/HUP0001084A2/hu
Publication of HUP0001084A3 publication Critical patent/HUP0001084A3/hu
Publication of HU228856B1 publication Critical patent/HU228856B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány javított orális gyógyászati készítményre vonatkozik, amely gyulladásos bélbeíegségek (ÍBD), például Crohn-hetegség, fekélyes colitis és hasonló betegségek, pékiául a fenti betegségek osztályozhatatlan formái vagy diagnosztizált altípusai kezelésére alkalmazhatók,
A találmány szerinti készítmény hatóanyagként S-amíno-szalictlsavaí (5--ASA) vagy annak gyógyászatílag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza,. és az 5-A.SA módosított vagy célzott felszabadítására, alkalmas a bél beteg részeiben, ágy, hogy az 5-AS'A előnyös és gyógyászatiig jelentős felszabadulás- és hatásprofílját biztosítja. Tehát a fenti adagolási forma és felszabadulás jobb, mint az ismert gyógyászati adagolást formák
A találmány szerinti készítményt egyedileg bevont granulált képezik, amelyek orális adagolásra alkalmasak, azaz a készítmény egy alkalmazásra kész granulátum készítmény, A találmány szerinti granula készítmény előnyös adagolási forma sok klinikai helyzetben, például akkor, ha a betegnek nyelést nehézségei vannak, vagy ha a gyermekek nem akarják lenyelni a tablettákat.
A találmány szerinti granula készítmény további előnye, hogy az 5-ÁSA hatóanyag nagyobb mennyiségeit tartalmazó egységdözis formákba lehet csomagolni, például tasakokba vagy rudacskákba.
A tabletták és kapszulák maximális hatóanyagtartalmával ellentétben a találmány szerinti egységdözis tonnában elvileg nincs a hatóanyag mennyiségének felső határa.
Ezért a találmány szerinti granula készítmény előnye, hogy lehetővé teszi a beteg készségesebb együttműködését a gyógyszerbevétel szempontjából, ami a krónikus betegségek kezelésében nagyon fontos gyógyászati paraméter.
XX 4*4* » « * * 4 4 « « X ««« 4 «4 « ♦ 4444 4 4 4 4 * *** 4 *4- 44« «χ
Általánosságban meg kell jegyezni, hogy a kielégítő együttműködés kérdés-e különösen fontos az 1BD esetében, mivel a gyógyászati kezelésre adott válasz hiányában sok esetben sebészeti beavatkozás válik szükségessé, és a fokélyes cöli'tis kezelésére szokásosan alkalmazott sebészeti beavatkozás sok esetben a teljes proktokoíektómia (a vastagbél és a végbél eltávolítása).
Az US 4496553 és 49-80173 számé szabadalmi leírásokban (Haiskov) eljárást ismertetnek ÍBD kezelésére 5-ASA készítmények orális adagolásával, amely készítmények lényegében szabad 5-ASA-bó-l és az 5-ASA hatásos mennyiségének felszabadulását szabályozó hordozóanyagokból állnak.
A találmánytól eltérően azonban nem tesznek említést az 5-ASA granulák adagolásáról, és a gyógyászati alkalmazásra javasolt készítmények minden esetben tabletta formái ónk, A fenti idézett szabadalmi leírásokban - beleértve a példákat is - nem tesznek említést közvetlen orális bevételre alkalmas, speciális grannla k-észitményrő-k A. fenti szabadalmi leírásokban sehol nem javasolják grannla készítmény előállítását vagy adagolását.
A fent idézett szabadalmi leírások példáiban a granulátum készítményeket tablettákká préselik, amelyek átmérője 13,5 mm, és tömege 650 mg/tabletta, az egyes tabletták 250 mg 5-ASA-t tartalmaznak. Az így kapott tablettákat alkalmazzák a klinikai vizsgálatokban.
A fenti szabadalmi leírások példáiban két granulátum köztiterméket ismertetnek, amelyek közül az egyik 5-ASA-t tartalmaz, míg a másik S-ASA nélküli, ún. egy segédgranulátum, ezt a segédgranulátumot azért állítják elő és keverik a készítményhez, hogy megkönnyítsék a tablettává préselést, am; (.alkum és egy csúsztatóelegy hozzáadásával jár.
Az US 4980173 számé szabadalmi leírásban közelebbről nyújtott hatóanyagfolszabadölást biztosító tabletták előállítását ismertetik, amelyek fokélyes colítis vagy Crobn-bctegség kezelésére alkalmasak, az eljárás az alábbi lépésekből áll:
a) 5-AS-A-ból vagy annak gyogyászaülag elfogadható sójából vagy észteréből és az 5-ASA mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 10 tomeg% polí{vinii-pirrolidnn)-ből szerves oldószerben egy első granulátumot * * * « « « * » β ίίχ * » « $ * *»-* * ♦'♦: ♦:*« «» állítanak elő, az oldószer elpároíogtatásával körülbelül 0,7 - 1 mm részeeskeraéretn grandiakat kapnak,
b) a .granulákra egy gyó gyászát! lag -elfogadható bevonóanyag szerves oldószeres oldatai tartalmazó bevonó ko-rapozíciót visznek fel. amely biztosítja a hatóanyag fokozatos felszabadulását a hatóanyagot a vékonybélbe kerülés után, az oldószer elpárologtatósával bevonatos granulákat kapnak,
e) az első granulátumot a teljes szilárdanyag-tartal-omra vonatkoztatva körülbelül 5 tömeg'% császtatóanyaggal és szokásos .gyógyászati tahlettázó hordozóanyaggal keverik össze a tabletta kívánt méretét és hatóanyagtartalmát biztosító mennyiségben, és
d) a kapott elegyet tablettává formázzák.
Be.vonóanyagként előnyösen eeli-ulőzszárm-azékot alkalmaznak.
Sem az US 4980173, sem az US 49-6553 számé szabadalmi iratban nem ismertetik gömbszemcsésítő segédanyag alkalmazását..
A WO- 94/2891 1 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban többek között pH-szabályozó hatással rendelkező orális gyógyászati kompozíciót ismertetnek, amely különösen a normálisnál alacsonyabb pH értékek emelésére alkalmas a belekben, ez a kompozíció egy bevonatos pH-.szabályozott lúgos anyagot, előnyösen kalcium-karbonátot -tartalmaz·. A kompozíciót -enterális bevonatú granulátumokká vagy tablettákká formázzák. A kompozíció tartalmazhat továbbá, egy gyógyászatílag hatásos anyagot, például 5-ASA-t. Az ilyen kompozíciókat kombinációs granulátumokká formázhatják, ahol az 5-ASA-t bevonattal látják el az US 44.96553 számú szabadalmi leírásban. ismertetett módon, vagy kombinációs tablettákká formázhatják.
A WO 9.1/0-79-49 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy késleltetett felszabadnlásű készítményt ismertetnek, amely készítmény egy hatóanyagot és amorf amilózt tartalmaz. A hatóanyag lehet 5-ASA, lásd például a WO 91/07949 4a) példáját Az ilyen granulált amilóz és etil-cellulóz bevonattal vagy csak etil-cellulóz bevonattal vaunak ellátva. Az utóbbit csak össze-4hasonlításként alkalmazzák, és nem része a WQ 91/07949 igénypontjaiban igényelt anyagnak, A 4a) példából kitűnik, hogy az 5-A.SA tartalmú granulák sxiíaértéke 1,40 - 1,70 mm. Tehát a WO 91/07949 számú publikációban ismertetett granulált szitaértéke különbözik a találmány szerinti granulálóétól.
A granula készítményben az 5-ASA felszabadulási tulajdonságaival szemben támasztott specifikus követelményeket, amelyeket a találmány értelmében felismertünk, és leírásunkban definiáltunk, sehol nem ismertették vagy javasolták a. technika állásában fent idézett US szabadalmi leírásokban vagy a WO 94/28911 publikációban, vagyis a technika állása nem tartalmazott semmiféle útmutatást a találmány szerinti specifikus kiviteli módok megvalósítására, amelyekkel a felismert problémákat megoldottuk, ezáltal a találmány szerinti előnyős megoldást előre nem várt módon biztosítottuk.
A találmány értelmében meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az egyes granulák jellegzetes geometriai alakja a. segéd- komponensek közelebbi típusának megválasztásával és. hozzákeverésével olyan granulákat. ereményez, amelyek az. 5-ASA különösen előnyös és gyógyászatiiag jelentős felszabadulását biztosítják a gyomor-bél-rendszerben.
A találmány szerinti granula kompozíció meglepő módon gyógyászatiiag jelentős biológiai hozzáférhetőséget biztosító, előnyös felszabadulási profillal rendelkezik. A fenti hasznos biológiai hozzáférhetőség az alábbi jellemzők miatt áll fenn: a gyomorban az 5-ASA minimális mennyisége válik szabaddá, míg az 5-ASA jelentős mennyisége megfelelő időtartamon keresztül a vékonybélben hozzáférhető, és az 5 -ASA jelentős mennyisége a vastagbélben is hozzáférhető.
Fentiek szerint a találmány egyik tárgya orális adagolásra alkalmas kompozíció, amely az 5-ASA biológiai hozzáférhetőségét mind a vékonybélben, mind a vastagbélben biztosító, módosított hatóanyagfelszahadulást biztosító orális kompozíció, és egyedileg bevont granuIákból áll, ahol minden egyes granula tartalmaz egy magot, amely S-aminö-szalieilsavat (5-ASA) vagy annak sóját vagy észterét és egy fiziológiásán elfogadható gömhszemcsésitö segédanyagot.
*4 »44 4 44 4«
- 5 »» . « * 4 4 444 » 4*44 $ *4* 4 χ» « 4 ♦·«» « * * **4 44 előnyösen egy c-ellulőzs-zánnazékot, különösen míkrokrislályo-s cellulózt tartalmaz, és egy, a magot körülvevő bevonatot, amely bevonat egy ssbesség-limíráló zárőanyagot tartalmaz, amely diíTazíősebességet limitáló záróanyag vagy erodálódó, lebontható, ssbesség-limitáló záröanyag, előnyösen egy szernipermeáb'ilis polimer, közelebbről etil-cellulóz; és a granulált többsége, előnyösen több, mint 80%-a, meg előnyösebben több, naint 90%-a alapvetően gömb alakú, a hosszúság/szélesség arányként definiált oldalarányuk alapján, ami 1,00 - 1,25, előnyösen 1,00 - 1,20, még előnyösebben 1,00 - 1,15; és a granulált többsége, előnyösen több, mint 70%-a, még előnyösebben több, mint 90%-a > 0,5 mm és < 1,4 mm közötti, előnyösen > 0,7 mm és < .1,1 mm közötti szitaértékkel rendelkezik; és a kompozíció az alábbi in vitro oldódási sebességgel rendelkezik (amelyet szimulált bélnedvet alkalmazó modellrendszerben mérünk USP 2, számú forgó lapátos- rendszerben, 37 eC-on, 100 íordulat/pere keverési sebességgel):
a) 15 perc elteltével az összes 5-ASA 2- válik a modellrendszerben; 20%~a, előnyösen 5-15%-a. szabaddá
b) 60 pere elteltével az összes 5-ASA baddá válik a modellrendszerben; 20-50%-a, előnyösen 25-45%-a sza-
c) 90 pere elteltével az összes 5-ASA baddá válik a modellrendszerben; 30-7()%~a, előnyösen 40-60%-a sza-
d) 150 pere elteltével az összes 5-A.SA baddá válik a modellrendszerben; 50-90%-a, előnyösen 55-80%-a sza~
o) 240 pere elteltével az összes 5-ASA 75-100%-a szabaddá válik a modellrendszerben.
A leírásban 5-ASA alatt értjük a gyógyászati lag elfogadható sókat és észtereket is.
Az 5-A.SA. sói savaddlciós sók, főleg ihdrokiond lehet, de bármely gyegyáj\ * * ♦ »-»·♦· «*« ~ V ~ *****χχκ» * «« «»Χ 4 szatilag elfogadható-,. nem-toxikus, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott só alkalmazható.
A karbo-xilcsoportt-a! alkotott sók Is alkalmazhatok. Példaként említhetjük az alkálifémsókat (kálium-, nátriumső), alkáli -földfém-sókat (kalcium-, magrfoziumsó), de gyógyászatllag elfogadható, nem-toxikus egyéb sókat is alkalmazhatunk. Előnyös a nátrium- és kalciumso. Megfelelő észterek például az egyenes vagy elágazó széniáneú, 1-18 szénatomos alkll-észterek, például metil-, etil-,, propíl-, izopropil-, butil-, izobutil-, amil-, hexil-, heptil-, oktil-, non.il-, decik, iaaril-, miriszül-, cetli- és sztearíl-észter, stb.;
egyenes vagy elágazó szénláncü, 2-18 szénatomo-s alkeníl-észterek, például vintí-, allil-, anáeeenib·, öleli--, linoleníl-eszter, stb.;
3-8 szénatomos cikioalki 1-észterek, például cíkíopropíl-, eiklobutii-, eifclopentil-, ciklohexíl-, ciklobeptil- és clklooktii-észter, stb.; ári 1-észterek, például féail-,. tolult-, xi.li.i-, nafíil-észter, stb.; aliciklus-ös észterek, például mentil-és/ier, stb., vagy araifcil-észterek, például benzil-, fenetil-észter,. stb.
A találmányt részletesen, az alábbiakban ismertetjük.
A találmány tárgya aramba formában lévő orális kompozíció, amely közvetlen orális adagolásra alkalmas, azaz a grandiak anélkül is megfelelnek a gyógyászati követelményeknek, hogy azokat például tablettákká vagy kapszulákká formáznánk.
Specifikus problémákat kellett megoldani, elsősorban az egyes grannláknak viszonylag gyorsan keli keresztülhaladniuk a gyomron az 5-ASA jelentős oldódása nélkül, és ezt követően az 5-ÁSA egy részének meg kell osztania a vékonybél és vastagbél között, és ott a helyt hatás kifejtéséhez elegendő ideig kell tartózkodnia,
A találmány módosított felszabadulása orális kompozícióra vonatkozik gyulladásos bélbetegségek kezelésére, amely kompozíció biztosítja az 5-amino««*« ** * * * « * * * «»« »♦*: « * « « « « « ♦ ** ♦ «»« sx szalietlsav Í5-ASA) biológiai hozzáférhetőségét mind a vékonybélben, mind a vastagbélben, és egyedileg bevont granulákböl áll, ahol minden egyes granula tartalmaz egy magot, amely 5-amino-szalicilsavai (5-ASA) vagy annak sóját vagy észteréi és egy fiziológiásán elfogadható gömhszemesésltő segédanyagot, előnyösen egy cellulő-zszármazékot, különösen mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és egy, a magot körülvevő bevonatot, amely bevonat egy sebesség-limltáló záróanyagot tartalmaz, amely diffáziósebességet limitáló záróanyag vagy erodálódó, lebontható, sebesség-limltáló záróanyag, előnyösen egy szentipenneábilis polimer, közelebbről etil-cellulóz; és a granulák többsége, előnyösen több, mint 80%-a, még előnyösebben több, mim 9054-a alapvetően gömb alakú, a hosszúság/szélesség arányként definiált oldalarányuk alapján, ami 11,0-0 - 1,25, előnyösen 1,00 - 1,20, még előnyösebben 1.,.00 - 1,15; és a granulák többsége, előnyösen több, mint 70%-a, még előnyösebben több, mini 90%-a > 0,5 mm és < 1,4 mm közötti, előnyösen > 0,7 mm és < 1,1 mm közötti szitaértékkel rendelkezik; és a kompozíció az alábbi in vitro oldódási sebességgel rendelkezik (amelyet szimulált bélnedvet alkalmazó modellrendszerben mérünk USP 2, számú forgólapátö-s- rendszerben, 37 °C-on, IÖ0 főrdulat/perc keverési sebességgel);
a) 15 pere elteltével az összes 5-ASA 2-2'Ö%-a, előnyösen 5-15%-.a szabaddá válik a modellrendszerben;
b) 60 pere elteltével az összes 5-ASA 20-50%-a, előnyösen 25-45%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
c) 90 pere elteltével az összes 5-ASÁ 30-70%-a, előnyösen 40-60%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
d) 150 pere elteltével az összes 5-ASA 50-90%-a, előnyösen 55-80%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
• 8 X » * Φ φ φ φ X φ««
X X*
e) 240 perc elteltével az összes 5-AS'A 75-100%-a szabaddá válik a m.od e 1 Íren d s z erfe en.
Az említettek szerint a gömbszemesésitő segédanyag előnyösen mikro·· kristályos cellulóz. A sehesség-limitáló záróanyag egy bevonó anyag, amely előnyösen a diffúzió^ sebességét limitáló gátként vagy erodálódó, lebontható, sebesség-limitáló gátként működik. Előnyös anyag az etil-cellulóz.
A találmány szerinti kompozíció az alábbi in vivő 5-ASA felszabadulási paraméterekkel rendelkezik:
normális mértékű gyomorkiürülés esetén a kompozíció bevétele után 60 percen belül, előnyösen 30 percen belül a granulák 50%-a elhagyja a gyomrot.
Ezenkívül a kompozíció az alábbi ín vivő 5-ASA felszabadulási paraméterekkel rendelkezik:
abban az esetben, ha a vékonybélben az áthaladási idő a normális tartományon belül van, a granulák 50%-a a kompozíció bevétele után 3-6 órán keresztül a vékonybélben van.
Ezenkívül a kompozíció az alábbi in vivő 5-ASA felszabadulási paraméterekkel rendelkezik:
abban az esetben, ha a vastagbélben az áthaladási idő a normális tartományon belül van, a granulák 50%-a a kompozició bevétele után 12-50 órán keresztül a vastagbélben van.
A. különféle gyógyászati készítmények áthaladási ideje már számos tanulmány tárgyát képezte.
Beebgaard 11. [Acta Pkarmaceutica Technologíca 28(2), (1982)1 tanulmányozta a gasztrointesztinális abszorpciót befolyásoló kritikus faktorokat, és a gasztrointesztinális áthaladási időt és nH-t vizsgálta közelebbről. Jelentős különbséget mutatott ki az egyszerű egységdózisok, azaz az egyetlen nemszéteső egységből álló orális gyógyászati készítmények és az összetett egységdózisok, azaz a gyomorban több alegységre széteső egységből álló orális gyógyászati készítmények áthaladási ideje között.
Φί
-9 Seehgaard szerint az egyszerű egységdózís formák a gyomorból 0-24 óra alatt ürülnek ki, míg az általa Idézett legújabb vizsgálatok szerint (Bogentoft és munkatársai) az összetett egységdózis formák kiürülést ideje 1,5-2,5 óra éhgyomorra, és 2,3-3 óra nem éhgyomorra.
Bechgaard nem· adta meg a teljes tnteszünális áthaladási időt, csak a szájtól vakbélig történő· áthaladás ideiét. Ismét jelentős különbségek voltak egyszerű •egységdózis esetén, amelyre az áthaladási idő 5-40 óra, míg a többszörös egységdózisok áthaladási ideje sokkal szőkébb tartományba esett, Beebgaard eredményei azt mutatták, hogy nagy eltérések vannak a szemcsék sűrűségének függvényében, ezt azonban Bogentoft eredményei nem tudták igazolni (ö, lxö,9 - 7,1 ±0,8 óra).
A fent említett Amerikai Egyesült Államok--beli szabadalmi leírásokban ismertetett Pentasa'6' készítmény Összetett egységdózis készítmény, és az 5ASA felszabadulását a Fentasa-ből normális és gyorsított inteszfináli-s· áthaladási idővel 7 egészséges önkéntesben Christensen L. A. és munkatársai vizsgálták [Br. L Clin Fharmac. 23, 365-369 (1987)},
A napi dózis 15GO Pentasa volt, a normális áthaladási idő (NTT.) 24 óra (16-26 óra), és a hashajtóval előidézett gyorsított áthaladási idő (ATT) 5 óra (4-9 óra) volt. Az átlagos, teljes visszanyerés (2:4 óra, 5-ASA -r aeetíl-5-ASA) 87% (61 129%, NTT), illetve 8í% (56-100%, ATT) volt. (F > 0,10). Az NTT során a Pentasa-ból az 5-ASA majdnem teljesen felszabadult,. ATT körülmények között körülbelül 88% szabadult fel, ami azt mutatja, hogy a Pentasa megfelelő 5-ASA forrás lehet hasmenései állapotban is.
Noha csak viszonylag kis számú önkéntest vizsgáltak, az önkéntesek közül 6 esetében az NTT 24-26 óra, mig 1 esetében 16 óra volt.
A normális bél pK-p.ro.fiÍját és regionális áthaladási idejét r-adiotelemefriás •eszközzel. Fállingborg I. és munkatársai határozták meg [Aliméul. Pharmaeoh therap. 3, 605-613 (1989)). Á bél belvilágának pH-ját 39 egészséges személyben mértek pH-érzékeny radioaktívat, sugárzó kapszula alkalmazásával. 1.3 személyt kétszer vizsgáltak. A kapszula helyzetét röntgensugárral határozták meg. A pH a dnodénuraban mért 6,4 értékről 7,3-ra emelkedett a
- 10 φ»» vékonybél disztális részében. 17 személyben a pH 0,1 -0,8 pH egységet csökkeni a vékonybélen, való áthaladás utolsó óráiban. A pH 5.7 volt a vakbélben, de ő,ö-ra emelkedett a végbélben. A gyomorban való tartózkodási idő 1,1 óra, a vékonybélen való keresztűlhaladás 8 óra, és a vastagbélen történd áthaladási idő 17,5 óra volt (átlagos értékek). Az eredmények biztosabb alapot szolgáltatnak pH-dependens nyújtott haíóanyagfelszabadulást biztosító orális készítményekből a hatóanyag szintjének és felszabadulási sebességének becslésére, és megerősítik Christensen (opmit.) adatait.
A találmány szerinti kompozíció további előnye a beteg általi elfogadás vonatkozásában és a gyógyászati jellemzők reprodukálhatóságának vonatkozásában elért javulásokkal kapcsolatos, beleértve a laboratóriumi jellemzőket, különösen a bevonó-techníkák paramétereinek reprodukálhatóságát is.
A találmány szerinti kompozíció előállítását az alábbi. eljárással valósíthatjuk meg.
Előre meghatározott arányban bemérjük az 5-ASA-t és a gömbszemeséshö segédanyagot, például az 5-ÁSA <ömeg%-a a granula őssztömegére vonatkoztatva 30-90%, előnyösen 40-80%, még előnyösebben 50-60'%, legelőnyösebben körülbelül 50% lehet.
A komponenseket alaposan összekeverjük, egy 'keverőtartályban..
A kővetkező lépés egy granuláló eljárás, amelynek során a komponenseket egy granulálószerrel, előnyösen vízzel összekeverjek, például 70-90% töme.g% vizet alkalmazunk az 5-ASA és a segédkomponensek összmennyiségére vonatkoztatva. A granulálási, előnyösen a keverőtartályban hajtjuk végre.
Az eljárás ezen lépésének előnye, hogy azt vízzel lehet végrehajtani, ezáltal elkerülhető a szerves oldószerek alkalmazása.
Ezt követő lépésben extrndáiást végezhetünk úgy, hogy a fent említett elegyet például 1,0 ram pőrusátraérőju szitán átnyomjuk.
Ezt követő lépésben az elegyet gömbszemesésitö berendezésben, előnyösen egy NICA gömbszemcsésítő berendezésben gömbszemcsésitiük. A folyamatot > χ «« í# « »
- 11 ♦ « X 4 4 «
4*4 «XX *4« X * 4 4 4* 4 4 * 4 *«»» * «4 4ΧΧ »4 gondosan figyeljük, és a sebességet és az alkalmazott időintervallumot a készülék használati utasításának megfelelően állítjuk be, például a maximálisan megengedett sebességen dolgozunk és úgy, hogy' a kívánt méretű és alakú 5-ASA grandiakat kapjuk.
Á gömbszemcsésítő lépés után a grandiakat fluid-ágyas szárítórendszerbe visszük át, majd szárítás után a granulákat egyedileg bevonjuk a sebességlimitáló záréanyaggal, előnyösen etil-cellulózzal, ezt a segédkomponenst egy szerves oldószerben, például acetonban oldjuk, nevezetesen 0,1 - 5 tőmeg.%· koneentráciőban.
A kívánt alakú és mérető granuíák előállítását az. alábbiak szerint követhetjük nyomon.
1. Leképező eljárás és analízis:.
Kereskedelmi forgalomból beszerezhető mikroszkópot és analízis szoftvert alkalmaztunk (Leica Q50OMC image Anslysis System) az előállított granulák méreteinek és oldal arányának megállapítására.
A leírásban oldalarány alatt a hosszúság/szélesség arányt értjük. A hosszúságot a grannla legnagyobb kiterjedésének hosszaként definiáljak. A szélességet a grannla legkisebb kiterjedésének hosszaként definiáljuk.
A mintákat véletlenszerűen vettük, például triplikátban.
A találmány szerinti kompozíciónak az alábbi kritériumokat kell kielégítenie:
a granulák többségének, előnyösen több, mini 80%-ának, még előnyösebben több. mint 90%-ának lényegében gömb alakúnak kell lennie, vagyis az oldalaránynak 1,00-1,25, előnyösen 1,00—1,20, még előnyösebben 1,00-1,15 tartományban kell lennie.
Π. A granulák részecskeméret-eloszlását vagy a fent említett Leica Analysís rendszerrel határozhatjuk meg, vagy az alábbi módon:
A grannla készítményből vett mintákat különböző méretű szitákból álló szitaállványon keresztülszííáljak, meghatározott időt és oszcillációt alkalmazva, a sziták mérete rendszerint az alábbi: 1,40 mm ·· 1,25 nun - 1,12 • 12Φ -φ »* »φ*φ « Φ « V XΦ * « ««.«. *«« X * **Φ* « Φ X Φ * *Φ Φ X» «ΦΦ *ψ mro - 1,00 is® - 9,710 mm - 0,5-0- mm - 0,355 mm - 0,250 a®.
A ialálm-áuy szerinti kompozíciónak az alábbi követelményeknek kell eleget tennie:
a granulák többsége, előnyösen több,, mint 70%-a, még előnyösebben több, mint 90%-a > 0,5 mm és < 1,4 a®, előnyösen > 0,7 mm és < 1,1 mm közötti tartományba eső szitaértékkel rendelkezik.
Ezenkívül az előállított granula készítményeket in vstro modellrendszerben vizsgáltuk oldódási profilúk meghatározására, szimulált bélnedv alkalmazásával, 0,1 mol/l koncentrációjú nátrium-foszfát pufferben (pH 7,5), USP 2, számú forgblapitos rendszert alkalmazva,. 37 eC-on, '100 fordulai/'ner-c keverési sebességgel. Klinikai vizsgálatokra az alábbi oldódási profilokkal rendelkező sarasokat választottuk ki. A találmány szerinti granulált előnyös, oldódási profiljai:
a) az összes 5-ASÁ 2-2Ű%-a, előnyösen 5-15%-a válik szabaddá 15 pere alatt a modellrendszerben;
b) az összes 5-ÁSA 20-50%-a, előnyösen 25-45%-a válik szabaddá 60 perc alatt a modellrendszerben:
e) az összes 5-ASA .30-70%-a, előnyösen 40-60%-a válik szabaddá 90 perc alatt a modellrendszerben;
d) az összes 5-ASA 50~90%~a, előnyösen 55-S0%-a válik, szabaddá 150 perc alatt a modellrendszerben;
e) az összes 5-ASA 75-100%-a válik szabaddá 240 perc alatt a modellrendszerben..
A találmány szerinti granulák geometriaiZszerkezeti jellemzőit az alábbiakban foglaljuk össze.
A találmány szerinti granuiákat úgy szelektáltuk, hogy az alábbi geometriai/szerkezeii jellemzőkkel rendelkezzenek:
a granulált többsége, előnyösen több, mint 80%-a, még előnyösebben több, mint 90%-a alapvetően gömb alakú, amelyet oldal arányukkal fejezünk ki.
«4> *·**♦ * * « ♦ «. * «ί Sí « «** β » «*«» « « « ♦ X *** * «« «4* *·♦ amely 1,0-0 - 1,25, előnyösen 1.,00 - 1,20, még előnyösebben 1,00 - 1,15; és a granulák többsége, előnyösen több, mint 70%-a, még előnyösebben több, mini 90%-a > 0,5 mm és < 1,4 mm, előnyösen > 0,7 mm és <1,1 mm közötti szí t aé rt ékke 1 rende Ik e zi k.
A találmány előnyős kiviteli alakjait az alábbiakban ismertetjük.
322202. számú sarzs - lásd 2, ábrát
A találmány szerinti előnyös granulákra az alábbi eredményeket kaptuk (az eredmények véletlenszerű mintavétellel nyert .grannlákon végzett 7.5 mérésen alapulnak).
Héé-szuság
A granula bosszúságára - amelyet a granula legnagyobb- kiterjedése bosszúságaként definiáltunk - az alábbi értékeket kaptuk:
minimális érték: 0,751 mm, maximális érték: 1,101 mm, azaz a tartomány 0,75 - 1,10 ram.
A grannlák hosszúsága (átlag * 1 8D): 0,881 mm. ± 0,068 ram ~ 0,813 mm - 0,940 mm: és a grannlák maximális hosszúsága (átlag ± 2 SD): 0,881 ram ± 0,136 mm ~ 0,745 mm - 1,0.1 ? mm. Tehát a grannlák többségének (95%-ársak} hosszúsága (azaz a -legnagyobb kiterjedés hossza) 0,75 mm - 1,02 mm. Szélesség
A grannlák szélességére vonatkozóan - amelyet a granula legkisebb kiterjedésének hosszúságaként definiáltunk - az alábbi értékeket kaptuk:
minimális értek: 0,674 mm, maximális érték: 0,920 mm, azaz a tartomány 0,67
- 0,92 mm,
A grannlák szélessége (átlagérték ± 1 SD): 0,800 mm ± 0,058 mm ~ 0,742 ram
- 0,858 ram; és (átlagérték ± 2 SD): 0,800 mm £ 0,116 mm ::: 0,684 ram 0,916 mm. Látható, hogy a granulák többségének (95%-ának) szélessége (azaz a legkisebb kiterjedés hossza) Ö,ú8 mm - 0,92 mm.
- 14« «« «φ»χ * * * V * ♦ φφ* *** «
ΚΦΦΦ « « « » φ * *φ φφφ *φ
Oláahrány
Az oldalarány alatt a leírásban a hosszúság/szélssseg arányt érijük (a. hosszúságot, mint a granala legnagyobb kiterjedésének hosszúságát, míg a szélességet a granuia legkisebb kiterjedésének hosszúságát definiáljak). Az alábbi értékeket kaptuk:
minimális érték: 1,029, maximális ériék; 1,250, azaz az oldalarány 1,03 és 1,25 között változik.
A granulák oldalarányának értékei (átlagérték ± 1 SD): 1,102 χ 0,044 1,058
- 1,146; és (átlagérték x 2 SD): 1,102 χ 0,088 - 1,014 - 1,190. Látható, hogy a granulák többségének (97%-ának) oldalaránya 1»ÖI ~ 1,19.
437601. számú sarzs ~ lásd 4. ábrái
A találmány szerinti előnyös granulálta az alábbi eredményeket kaptuk (az eredmények véletlenszerű mintavétellel nyert granulákon végzett 75 mérésen alapulnak).
Hosszúság
A granuia hosszúságára ~ amelyet a granala legnagyobb kiterjedésének hosszaként definiáltunk - az alábbi értékekei kaptuk:.
minimális érlek:: 0,712 mm, maximális érték: 1,01 Ö mm, azaz a tartomány 0,71
- 1,01 mm.
A granulák hosszúsága (átlag ±1 SD): 0,834 mm ± 0,070 mm :::: 0,764 mm 1),904 mm; és a granulák maximális hosszúsága (átlag x 2 SD): 0,834 mm x 0,140 mm - 0,694 mm · 0,974 mm. így a granulák többségének (98%-ának) hosszúsága (azaz a legnagyobb kiterjedés hossza) 0,69 mm - 1,02 mm.
Szélesség
A granulák szélességére vonatkozóan - amelyet a granuia legkisebb kiterjedésének hosszaként definiáltunk - az alábbi értékeket kaptuk:
minimális érték: 0,648 mm, maximális érték: 0,907 mm, azaz a tartomány 0,65 - 0,91 mm.
A granulák szélessége az alábbiak szerint változott (átlagérték 4 1 SD): 0,759
- 15X ♦ ΦΦ ΦΦΦφ ΦΦ**
ΦΦ * * » » φ * * φφφ φφ* * * ΦΦΦΦ Φ « 9 « ♦
ΦΦ* ♦ *Φ *** φφ mm ± 0,069 mm = 0,690 ®m - ö,82S ram: és (átlagérték ± 2 SD): 0,759 m® ± 0,13S mm ~ 0,621 mm - 0,897 mm. Látható, hogy a granttlák többségének (95%-áuak) szélessége (azaz a legkisebb kiterjedés- hossza) 0,62 mm - 0,90 mm.
dal arány
Az oldal arány alatt a leírásban a hosszúság/szélesség arányt értjük (a hosszúságot, mint a granula legnagyobb kiterjedésének hosszát, míg. a szélességet a grauala legkisebb kiterjedésének hosszát definiáljuk). Az alábbi értékeket kaptuk;
minimális érték: 1,016, maximális érték: 1,266, azaz az Gidaiarány 1,02 és 1,27 között változik,
A granulált oldalarányán-ak értékei (átlagérték ·±· 1 SD): 1,100 ± 0,046 = 1,054 - 1,146, és (átlagérték 4. 2 SD): 1,100 & 0,092 - 1,008 - 1,192. Látható, hogy a granulák többségének (95%-ának) oldalaránya I ,01 - 1,19.
Gyulladásos bélbetegségek kezelése
A találmány szerinti kompozf-ci-ó gyulladásos bélbetegségek (IDD) és különösen Crohn-féle betegség, fekélyes colitis. és a fenti betegségek osztályozhatatlan formái vagy diagnosztizált altípusai kezelésére alkalmazhatók oly módon, hogy a találmány szerinti kompozíciót gyógyászati fog hatásos mennyiségben orálisan adagoljuk.
Gyógyászatilag hatásos- mennyiség, alatt a leírásban a találmány -szerinti kompozíció olyan mennyiségét értjük, amely a kívánt gyógyászati hatás kiváltására képes -a kezelést igénylő egyedben. A találmány érteimében adagolt 5ASA dózisát természetesen minden egyes esetben a speciális körülmények ismeretében keli meghatározni, amelyek közé tartoznak a kezelendő betegség tünetei és lokalizációja, a beteg neme, életkora és testtömege, és hasonló faktorok.
A találmány szerinti kompozíció többé-kevésbé -krónikus gyulladásos bélbetegség fenntartó kezelésére is alkalmas; többek között azért, mivel az 5ASA-nak tulajdonítható szisztémás hatások és egyéb káros hatások eihanya- 16 φχφφ «*φφ *« * *· *
Φ Φ χ «4*χ ν ♦ Φ*ΦΦ Φ « *«.♦ Φ φφ Φ
-Μ·4goíhatök. így viszonylag hosszabb kezelési ciklusokban viszonylag nagy összmennyiségű gyógyszer adható be a káros hatások egyidejűleg csökkent rizikójával..
A gaszíroínteszfináks traktus célzott része a proximális vékonybél, a vékonybél középső része, a disztális vékonybél, a vakbél, a felszálló vastagbél, a harántirányú vastagbél, a leszálló vastagbél, a. szígmoíd vastagbél és/vagy a. végbél.
A találmány egyik kiviteli alakja egy kompozíció, amelyben az 5-ASA egységdózis formában van, és amely alkalmas az 5-ASA 250 mg - 12 g, előnyösen 500 mg - 6 g, meg előnyösebben 500 mg - 4 g mennyiségben történő adagolására, például egységdózis formában, amelyek mindegyike 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g vagy 6 g hatóanyagot tartalmaz.
Egységdózis forma alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek a klinikai gyakorlatban egységes adagolásra alkalmasak, és minden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás kiváltására meghatározott mennyiségben tartalmazza az 5-ASA-t.
Ezen túlmenően a találmány szerinti előnyös kompozíció az 5-ASA-t egységdőzis formában tartalmazza lezárt csomagokban, amelyeket közvetlenül az alkalmazás előtt kell kinyitni, ilyenek például a tasakok vagy rudacskák.
A leírás ábráit röviden .az alábbiakban ismertetjük.
Az 1. ábrán látható az alább ismertetett módon előállított, találmány szerinti előnyös kiviteli alaknak megfelelő gömbölyű granulák képanalízise.
A 2. ábrán láthatók a megfelelő oldalarány meghatározások, amelyeket LE1CA Q5Ö0MC képanalízis rendszerrel kaptunk.
A 3. és 4. ábrán hasonló adatok láthatók, amelyeket egy másik sarzzsal nyertünk.
Az 5, ábra a találmány szerinti granulák előnyős oldódási sebesség intervallumait mutatja grafikusan.
A 6. ábrán ugyanazon oldódási sebesség intervallumokat mutatják he grafikusan., mint az 5. ábrán, de egy összehasonlító kísértei adatait is feltüntettük. Látható, hogy a hagyományos granulák oldódási profilja nagyon eltér a találmány szerinti granulált profiljától.
A 7. ábrán láthatók a találmány szerinti gömbölyű granalakkal kapott adatok grafikusan. A vizsgálati, eljárás ugyanaz, mint a 6. ábra esetén. Az eredmények az előnyös határokon belül voltak.
A 8. ábrán láthatók a. találmány szerinti gömbölyű granulákkal kapott adatok grafikusan. A vizsgálati eljárás ugyanaz, mint a ö. ábra esetén.. Az eredmények az előnyős határokon belül voltak.
A 9. ábrán ugyanazon grafikonban láthatók a 6., 7. és 8. ábrán ismertetett adatok.
A 10. ábrán táblázatosán ismertetjük a találmány szerinti granulák gyomorból való kiürülés! idejét in vivő és a vastagbélbe érkezéshez szükséges idő.
A II. és 12. ábrán is a 10. ábrán bemutatott klinikai vizsgálatból származó eredmények láthatók: mégpedig az 5-ASA plazma-koncentrációját mulató görbék.
1. példa
Találmány széria ti granala kompozíció előállítása
500(1 g 5-ÁSA-t és 5000 g mikrokristályos cellulózt óvatosan elegyítünk meghatározott időn keresztül, meghatározó 11 sebességgel. A keverőtaríályha 8000 g tisztított vizet öntünk, és a komponenseket összekevertük.
Az eiegyet 1,0 mm-es szítán nyomjuk keresztül, és meghatározott időn keresztül, meghatározott, sebességgel gőmbszemcsésitjük. A N1CA; gömbszemcsésltö berendezést (NICA S2-45Ö) a berendezésbe bevitt granulaelegy mennyiségétől függően meghatározott időn kérésziül, például 5 percen át maximális sebességgel (790 lórdnlat/perc) üzemeltetjük, miközben a gombszemcsésitést gondosan nyomon követjük, majd a gömb szemcsést tett grarmlákat fiuíd-ágyas szárttörendszerbe visszük át. Szárítás után a szemcséket acetonban oldott etil-cellulózzal végzett permetezéssel bevonjuk.
-18 »» Φ > » ί « φ * «««. Φ*» <» * **## * « « Φ » **Φ * XX ΧΦΦ ·»«
Végül a grannlákat analizáljuk, és szelektáljuk a fent ismertetett módon, geometriai tulajdonságaik alapján,
A részecskeméret-eloszlás meghatározását rendszerint 4Ö0 g grannlán végeztük el. A meghatározást Retsch laboratóriumi szita géppel (VíBRO típus)- végeztük (1,400 - 1,250 - 1,120 - 1,000 - 0,710 - 0,500 - 0,35.5 0,2.50 mm). Az oszcilláció amplitúdója szabályozóját ő-ö-ra állítottuk, 10 percen keresztül.
A fenti módon előállított specifikus granula sarasokat a mellékelt ábrák se gí t s égé v e I j. el lem ez tűk.
A..yjz.§gálatok.liyjtelezése.és eredményei
Áz 1 · ábrán látható a találmány szerinti gömbölyű granulák. egy előnyös kiviteli alakjának (322201, számú sarzs) képanalízise.
A 2. ábrán táblázatosán mutatjuk be a fenti sarzzsal kapott geometriai jellemzőket, azaz a hosszúság, a szélesség és az oldalarány meghatározás adatait, amelyeket LBICA Q500MÜ képanalizáló rendszerrel kaptunk. Rendszerint körülbelül 3 x 300 mg granulál vettünk ki véletlenszerűen a képmeghatározáshoz és analízishez.
A 3. és 4. ábra mutatja a 437601. számú sarzzsal kapott képanalízist és geometriai adatokat.
Oldódási sebességek meghatározása
Az íu vitro oldódási sebességeket szimulált bélnedvben vizsgáltuk USF 2. számú forgó-lapátos rendszer alkalmazásával, az alábbi vizsgálati körülmények között;
kioldó folyadék; 0,1 mol/1 Na-foszfát puffer, pH ::: 7,5;
fólyadéktérfogat: 1900 ml;
hőmérséklet; 37 !>C;
keverési sebesség; 100 fordulat/pere.
A találmány szerinti granulák előnyös oldódási sebesség intervallumait grafikusan az 5. ábrán mutatjuk be.
19♦ **
Γ**
Q«szehanpnlitó..yizsgátat
Összehasonlító vizsgálatot végeztünk olyan 5-ASA-at tartalmazó granulátummal, amelyből mint közti termékből tablettázó komponensek hozzáadása után kompresszálással tablettákat lehet előállítani, azaz egy olyan köztitermék 5-ASÁ granulátumot vizsgáltunk, amelyből a szokásos 5-ASA tablettákat formálják. Az összehasonlító eredmények azt mutatják, hogy az ilyen hagyományos granulák nem rendelkeznek azokkal a tulajdonságokkal, amelyek a találmány szerinti granulák jellemzői. Az összehasonlító vizsgálatban alkalmazott hagyományos granulátumot 5% poli(vin.íI-pirrolidon) és 95% 5-ASA homogén ©legyéből állítottuk elő, granuláltuk és extraháltak (1,0 mm-es szitán), majd etil-cellulózzal bevontuk.
sarzsot vizsgáltunk.
A 6. ábrán ugyanazon oldódási sebesség intervallumokat mutatjuk be kusan, mint az 5. ábrán, de egy összehasonlító kísérlet adatait is feltüntettük, Látható, hogy a hagyományos granulák oldódási profilja nagyon eltér a találmány szerinti granulák profiljától.
A 7, ábrán láthatók a találmány szerinti gömbölyű granulákkal (3222Ö2. számú sarzs) kapod adatok grafikusan, A vizsgálati eljárás ugyanaz volt, mint a 6. ábra esetén. Az eredmények az előnyös határokon belül voltak,
A 8, ábrán láthatók a találmány szerinti gömbölyű granulákkal (437601. számú sarzs) kapott adatok grafikusan, A vizsgálati eljárás ugyanaz volt, mint a 6. ábra esetén. Az eredmények az előnyös határokon belül voltak.
A 9. ábrán láthatók a 6,, 7. és 8, ábrán bemutatott adatok ugyanazon grafikonban.
In vivő vizsgálat
A gömbölyű granulák megoszlását 8 egészséges önkéntesben vizsgáltuk, A kísérleteket a klinikai vizsgálati protokoll szerint hajtottuk végre (Pharmaceutical Profiles Ltd., Noitinghatn, UK) a beadott kompozíció helyzetének lokalizálására radioaktívon jelzett !>''Sm granutakat használtunk. Az eredményeket a iö. ábrán mutatjuk be, amelyben táblázatosán közöljük a
-20* * * »*» .«*«» » • *·* * ♦ * vizsgált gömbölyű grauulák gyomorból való kiürülést idejét és vastagbélbe •érkezésének idejét.
A 11. és 12. ábra ugyanezen klinikai vizsgálat további eredményeit, mutatja: az 5-ASÁ plazma-koncentráció görbéjét a találmány szerinti granula kompozíció beadása után (1000 mg egyszeri dózis).
* ♦ φφ « X * φ φ φφφ * ΚΦΦΦ φ *** * φφ
ΦΦ»φ Φφ«Κ X *** X * φ ® φφ

Claims (9)

  1. Szabad a Imi igén y ρontok
    1. Módosított hatóanyagfelszabadnlást biztosító orális kompozíció gyulladásos bélbetegségek kezelésére, amely az 5-ASA biológiai hozzáférhetőségét mind a vékonybélben, mind a vastagbélben biztosítja, és egyedileg bevont granulák'ból áll, ahol minden egyes granula tartalmaz.
    egy magot, amely 5-amino-sz.aiieilsavat (5-ASA) vagy annak sóját vagy észterét és egy fiziológiásán elfogadható gömbszemcsésítö segédanyagot, előnyösen egy eellulózszármazékot, különösen mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és egy, a magol körülvevő bevonatot, amely bevonat egy sebesség-limitáló záróanyagot tartalmaz, amely áíffóziősefeességet limitáló záróanyag vagy erodálódó, lebontható, sebesség-limiíáló záróanyag, előnyösen egy szemipermeábiíis polimer, közelebbről etil-cellulóz; ős a granulál; többsége, előnyösen több, mint 8-0%-a, még előnyösebben több, mint 90%-a alapvetően gömb alakú, a bosszűság/szélesség arányként definiált oldalarányuk alapján, ami 1..,00 - 1,25, előnyösen 1,00 - 1,20, még előnyösebben 1,00 - 1,15; és a grannlák többsége, előnyösen több, mint 70%-a, még előnyösebben, több, mint 90%-a > 0,5 mm és < 1,4 mm közötti, előnyösen > (1,7 mm és < 1,1 mm közötti szitaértékkel rendelkezik; és a kompozíció az alábbi in vitro oldódási sebességgel rendelkezik (amelyet szimulált bélnedvet alkalmazó modellrendszerben mérünk USP 2. számú forgólapátos rendszerben, 37 °C-on, 10(1 fordulat/pere keverési sebességgel):
    a) 15 pere elteltével az összes 5-ASA 2-20%-a, előnyösen 5-15%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
    b) 60 pere elteltével az összes 5-ASA 20-50%-a, előnyösen 25-45%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
    c) 90 pere elteltével az összes 5-ASA 30-70‘%-a. előnyösen 40-ő0%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
    ** κ *« «4 » < « * ♦ * 4*ϊ * **** « χ *«* * ΦΦ
    ά) 150 perc elteltével az összes 5-ASA 5-0-90%-a, előnyösen 55~§0%~a szabaddá válik a modellrendszerben;
    e) 240 pere elteltével az összes 5-ASA 75~löö%-a szabaddá válik a modellrendszerben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely az alábbi in vivő 5-ASA felszabadulási paraméterekkel rendelkezik:
    normális- mértékű gyomorkiürülés esetén a kompozíció bevétele után. 60 percen belük előnyösen 30 percen belül a granulák 50%-a elhagyja a gyomrot.
  3. 3. Az í. igénypont szerinti kompozíció, amely az alábbi in vivő 5-ASA felszabadulási paraméterekkel rendelkezik:
    normális mértékű vékonybélen való áthaladási idő eseten a .grandiak 50%-a. a kompozíció bevétele után 3-6 órán keresztül a vékonybélben van.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely az alábbi in vivő 5-ASA felszabadulási paraméterekkel rendelkezik:
    normális mértékű vastagbélen való áthaladási idő esetén a granulák 50%-a a kompozíció bevétele után 12-50 órán keresztül a vastagbélben van.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, ahol az egyes granulák 30-90 tömeg%, előnyösen 40-80 tÖmeg%, még előnyösebben 50-60 t-ömeg% 5-ASA-t tartalmaznak.
  6. 6. Az I. igénypont: szerinti kompozíció, ahol az 5-ASA egységdózis formában van, és 250 mg - 12 g, előnyösen 500 mg - 6 g, még előnyösebben 500 mg - 4 g hatóanyag beadására alkalmas mennyiségű 5-ASA-t tartalmaz, például minden egyes egységdózisban 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g vagy 6 g hatóanyag van.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely az 5-ASA-t egységdózis formában tartalmazza közvetlenül az alkalmazás előtt felnyitandó, lezárt csomagokban, például taszkokban vagy rudacskákban.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely gyulladásos bél-betegségként Crohn-féle betegség, fokeíyes colitis,. a fenti betegségek besorolatlan formájú, vagy diagnosztizált altípusa kezelésére alkalmas.
  9. 9. 5-ASA vagy annak gyógyászatiig elfogadható sója vagy észtere alkalmazása gyulladásos bőrbetegségek (1.BD-), különösen Crohn-féle betegség, fekélyes colitls, a fenti betegségek besorolatlan formája, vagy diagnosztizált altípusa kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, amely gyógyszer egyedileg bevont granulékből áll, ahol minden egyes granola tartalmaz egy magot, amely 5-amino-szalieÍlsavat (5-ASA) vagy annak sóját vagy észterét és egy fiziológiásán elfogadható gömbszemcsésítö segédanyagot, előnyösen egy ceilnlózszármazékot, különösen mikrokristályos cellulózt tartalmaz, és egy, a. magot körülvevő bevonatot, amely bevonat egy sebesség-limitáiő záró-anyagot tartalmaz, am elv diffuziósebességeí limitáló záróanyag vagy erodálódó, lebontható, sebesség-hmitáió záróanyag, előnyösen egy szemipermeábilis polimer, közelebbről etil-eenulőz; és
    a. granulák többsége, előnyösen több, mint 80%--a, még előnyösebben több, mint 90%-a alapvetően gomb alakú, a hosszúság/szélesség arányként, definiált -oldalirányuk alapján, ami 1,00 - 1,25, előnyösen l,t)9: - 1,20, még előnyösebben 1 ,/öí) - 1,15; és a granulák többsége, előnyösen több, mint 7'0%--a, még előnyösebben több, mint 9ö%-a > 0,5 mm és < 1,4 mm közötti, előnyösen > 0,7 mm és < 1,1 mm közötti szí-taértékkel rendelkezik; és a kompozíció az alábbi in vitro oldódási sebességgel rendelkezik (amelyet szimulált bélnedvet alkalmazó modellrendszerben mérünk US? 2. számú forgólapátos rendszerben, 37 cC-on, 100 foráulat/pere-keverési sebességgel):
    a) 15 perc elteltével az összes 5-ASA 2-20.%-a, előnyösen 5-15%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
    b) bű perc elteltével az összes 5-ÁSA 20-50%-a, előnyösen 25-45%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
    c) 90 perc elteltével az összes 5-ASA 30-70%-a, előnyösen 40-60%-a szabaddá válik a modellrendszerben;
    - 24 «»*» χχ««
    d) 150 perc éltekével az összes 5-ASA 50-90%-a, előnyösen 55-80%-a szabaddá válik a modellrendszerben.;
    e) 240 pere elteltével az összes 5-ASA 75-100%-a szabaddá válik a modellrendszerben.
HU0001084A 1995-12-21 1996-12-23 Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa for the treatment of bowel diseases HU228856B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57595495A 1995-12-21 1995-12-21
PCT/DK1996/000551 WO1997023199A1 (en) 1995-12-21 1996-12-23 Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa and method for the treatment of bowel diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001084A2 HUP0001084A2 (hu) 2000-11-28
HUP0001084A3 HUP0001084A3 (en) 2000-12-28
HU228856B1 true HU228856B1 (en) 2013-06-28

Family

ID=24302375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001084A HU228856B1 (en) 1995-12-21 1996-12-23 Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa for the treatment of bowel diseases

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0871434B2 (hu)
JP (1) JP4714836B2 (hu)
KR (2) KR100598714B1 (hu)
CN (1) CN1155369C (hu)
AT (1) ATE205704T1 (hu)
AU (1) AU702934B2 (hu)
BG (1) BG63484B1 (hu)
BR (1) BR9612213A (hu)
CA (1) CA2240281C (hu)
CZ (1) CZ289290B6 (hu)
DE (2) DE871434T1 (hu)
DK (1) DK0871434T4 (hu)
EE (1) EE03740B1 (hu)
ES (1) ES2149733T5 (hu)
HK (1) HK1017615A1 (hu)
HU (1) HU228856B1 (hu)
IL (1) IL124858A (hu)
IS (1) IS1834B (hu)
NO (1) NO320498B1 (hu)
NZ (1) NZ325201A (hu)
PL (1) PL186790B1 (hu)
PT (1) PT871434E (hu)
RU (1) RU2181043C2 (hu)
SI (1) SI0871434T2 (hu)
SK (1) SK282669B6 (hu)
TR (1) TR199801158T2 (hu)
UA (1) UA67721C2 (hu)
WO (1) WO1997023199A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
WO2000044353A1 (de) 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
JP4726414B2 (ja) * 2001-10-15 2011-07-20 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に使用するための５−アミノサリチル酸を含む医薬組成物の調製方法
US8282955B2 (en) 2001-10-15 2012-10-09 Ferring B.V. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease
EP1615619A2 (en) * 2003-04-23 2006-01-18 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
EP1547601A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Ferring B.V. Coating method
RU2297835C1 (ru) 2005-09-26 2007-04-27 Закрытое акционерное общество "Партнер" Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника
KR101333753B1 (ko) * 2006-04-13 2013-11-28 주식회사 아라온테크 세포 손상 및 염증 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물
EP2328549B1 (en) * 2008-08-22 2017-11-15 Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Limited Sore throat compositions
EP2334178A4 (en) 2008-10-03 2012-04-11 Falk Pharma Gmbh COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING THERAPEUTIC DISEASES WITH GRANULATED MESALAMINE
EP2340812A1 (en) 2009-12-18 2011-07-06 Ferring International Center S.A. Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production
RU2463055C2 (ru) * 2011-01-12 2012-10-10 Петр Леонидович Щербаков Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника
CN102319218B (zh) * 2011-09-22 2014-10-01 贝沃特医药技术(上海)有限公司 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法
WO2013144176A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Controlled release formulatin comprising mesalamine
RU2752082C1 (ru) * 2020-09-29 2021-07-22 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Средство с гранулами, содержащими 5-аминосалициловую кислоту и фолиевую кислоту, с контролируемым высвобождением

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57500432A (hu) * 1980-03-20 1982-03-11
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
GB8926639D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon

Also Published As

Publication number Publication date
SK83498A3 (en) 1999-01-11
EP0871434B2 (en) 2007-12-12
CA2240281A1 (en) 1997-07-03
IS1834B (is) 2002-11-15
WO1997023199A1 (en) 1997-07-03
CN1155369C (zh) 2004-06-30
DK0871434T4 (da) 2008-04-07
DE871434T1 (de) 2001-04-05
CZ289290B6 (cs) 2001-12-12
CN1207672A (zh) 1999-02-10
PL327323A1 (en) 1998-12-07
BR9612213A (pt) 1999-12-28
AU702934B2 (en) 1999-03-11
BG63484B1 (bg) 2002-03-29
EE03740B1 (et) 2002-06-17
DE69615400T3 (de) 2008-08-07
IL124858A0 (en) 1999-01-26
EP0871434B1 (en) 2001-09-19
ES2149733T3 (es) 2002-04-01
CA2240281C (en) 2007-02-27
NO320498B1 (no) 2005-12-12
PT871434E (pt) 2002-02-28
ES2149733T1 (es) 2000-11-16
TR199801158T2 (xx) 1998-09-21
NO982904L (no) 1998-06-22
AU1366197A (en) 1997-07-17
JP4714836B2 (ja) 2011-06-29
EE9800191A (et) 1998-12-15
PL186790B1 (pl) 2004-02-27
EP0871434A1 (en) 1998-10-21
JPH11510191A (ja) 1999-09-07
IS4772A (is) 1998-06-15
DE69615400T2 (de) 2002-05-23
DE69615400D1 (de) 2001-10-25
SK282669B6 (sk) 2002-11-06
NZ325201A (en) 1998-11-25
ATE205704T1 (de) 2001-10-15
KR20050087886A (ko) 2005-08-31
BG102556A (en) 1999-02-26
SI0871434T1 (en) 2002-04-30
HUP0001084A3 (en) 2000-12-28
IL124858A (en) 2003-03-12
UA67721C2 (en) 2004-07-15
KR100598714B1 (ko) 2006-07-10
HUP0001084A2 (hu) 2000-11-28
DK0871434T3 (da) 2002-01-07
CZ194698A3 (cs) 1998-10-14
ES2149733T5 (es) 2008-05-01
SI0871434T2 (sl) 2008-04-30
KR100542544B1 (ko) 2006-05-10
NO982904D0 (no) 1998-06-22
HK1017615A1 (en) 1999-11-26
KR19990076584A (ko) 1999-10-15
RU2181043C2 (ru) 2002-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5619342B2 (ja) 少なくとも１つの有効成分の放出を改変するためのマルチマイクロカプセル形態の経口医薬
CA1288050C (en) Nitrofurantoin dosage form
HU228856B1 (en) Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa for the treatment of bowel diseases
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
MXPA04003367A (es) Formulacion oral microparticulada galenica para la liberacion retrasada y controlada de principios activos farmaceuticos.
EP1235562B1 (en) Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US6004581A (en) Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
JP2003528905A (ja) スタブジン含有持続放出性ビーズ剤
US7666860B2 (en) Melt-formulated, multi-particulate oral dosage form
JPH0451528B2 (hu)
EP1539113A2 (en) Modified release ketoprofen dosage form
GB2429915A (en) Sustained release creatine formulation
EA007571B1 (ru) Микрокапсулы для отсроченного и регулируемого высвобождения периндоприла
CA2307547C (en) Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
EP4213817A1 (en) Multi-particulate pharmaceutical composition of quetiapine
CA2292247A1 (en) Chronotherapeutic formulations of diltiazem and the administration thereof
US20060153914A1 (en) Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof