NO320498B1

NO320498B1 - Oral sammensetning med modifisert frigjoring for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, samt anvendelse av 5-ASA eller et farmasoytisk akseptabelt salt eller ester derav for fremstilling av et medikament.

Info

Publication number: NO320498B1
Application number: NO19982904A
Authority: NO
Inventors: Soren Halskov; Svenn Kluever Jepsen
Original assignee: Ferring Farma Lab
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2005-12-12
Also published as: CZ289290B6; SK83498A3; BG63484B1; IL124858A; BG102556A; PL186790B1; EE03740B1; NZ325201A; UA67721C2; HUP0001084A3; JP4714836B2; CN1155369C; JPH11510191A; AU1366197A; AU702934B2; TR199801158T2; DE69615400T3; KR19990076584A; PL327323A1; IL124858A0

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører oral sammensetning med modifisert frigjøring for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, samt anvendelse av 5-ASA eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav for fremstilling av et medikament.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbedrede orale farmasøytiske sammensetninger for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), som Crohns sykdom. Colitis Ulcerosa og relaterte sykdommer, f.eks. en uklas-sifiserbar form av nevnte sykdommer eller en diagnostisert undertype av én av sykdommene.

Sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter som aktiv bestanddel 5-aminosalisylsyre (5-ASA) eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav, og er tilpasset for modifisert og målrettet frigjøring av 5-ASA i de syke deler av tarmsystemet, for således å oppnå en fordelaktig og klinisk viktig frigjøring og effektprofil av 5-ASA. Således forbedres formen for administrering og frigjøring sammenlignet med kjente terapeutiske regimer.

Oppfinnelsens bakgrunn

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen er individuelt belagte granuler tilpasset for oral administrering av samme, dvs. sammensetningen er en "granulatsammensetning" klar for bruk. Granulatsammensetningen ifølge oppfinnelsen er en fordelaktig administreringsform i mange kliniske situasjoner, f.eks. med hensyn til pasienter med vanskeligheter for svelging og med hensyn til barn som ikke ønsker å svelge

tabletter.

En videre fordel er at granulene ifølge oppfinnelsen kan pakkes i enhetsdoseformer som omfatter større mengder av aktiv 5-ASA, for eksempel i poser (sachets) eller biter (sticks).

I prinsippet er det, i motsetning til det maksimale innhold i tabletter og kapsler, ingen øvre grense for mengden av aktive bestanddeler i en enhetsdoseform av sammensetningen

ifølge oppfinnelsen.

Således er det en fordel med granulatsammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse at den gjør det mulig med forbedret sammenpasning av verdiene med hensyn til terapiregimet, en viktig klinisk parameter for behandling av kroniske sykdommer.

Som helhet bør det bemerkes at spørsmålet om en tilfredsstillende sammenpasning er spesielt viktig i tilfellet IBD, ettersom feil respons ved medisinsk behandling i mange tilfeller nødvendiggjør kirurgi, med standard kirurgisk operasjon ved behandling av ulcerativ colitis (ulcerøs kolitt), hvilken i mange tilfeller er total protokolektomi (fjerning av colon og rektum).

Med patentskriftene US 4496553 og 4980173 (Halskov) tilveiebringes en fremgangsmåte for behandling av IBD ved oral administrering av 5-ASA-sammensetninger bestående av i hovedsak fritt 5-ASA og bærere, hvilke vil styre frigjøringen av en effektiv mengde 5-ASA.

Imidlertid er det, i motsetning til den foreliggende oppfinnelse, ikke nevnt administrering av 5-ASA granuler som sådan, og sammensetningene som er beskrevet for klinisk bruk var alle i form av tabletter. Angivelsene i nevnte US-patenter, innbefattende eksemplene, er helt uten antydninger mot en spesifikk type granulsammensetninger for direkte oralt inntak. Ingen steder i de nevnte patentskrifter foreslås det å utvikle eller administrere en granulatsammensetning.

Imidlertid blir det i eksemplene i de ovennevnte US-patentskrifter presset sammensetninger av granulater for å danne tabletter med en diameter på 13,5 mm og en vekt på 650 mg/tablett, inneholdende 250 mg 5-ASA. De resulterende

tabletter be benyttet i kliniske forsøk.

I eksemplene i US-patentskriftene ble det beskrevet to mellomliggende (intermediære) sammensetninger av granulater, én av dem omfattende 5-ASA, og den andre i form av et "hjelpegranulat" uten 5-ASA, idet hjelpegranulatet fremstilles og tilblandes for å lette tablettsammenpressingen som involverer tilsats av talk og en smøremiddelblanding.

I US patentskrift 4980173 kreves nærmere bestemt en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter med vedvarende frigjøring, anvendbare for behandling av Colitis Ulcerosa eller Crohns sykdom, omfattende trinnene (a) å fremstille et første granulat av 5-ASA eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav og omtrent 10 vekt% (innhold av faste stoffer basert på 5-ASA) av polyvinylpyrrolidon i et organisk løsningsmiddel for derved å tilveiebringe granuler med en partikkelstørrelse fra 0,7 til 1 mm, ved fordampning av løsningsmidlet, (b) å påføre på granulatene en beleggsammensetning, omfattende en løsning i et organisk løsningsmiddel av et farmasøytisk akseptabelt beleggingsmateriale som gradvis vil frigjøre den aktive bestanddel ved ankomst i tynntarmen, hvorved belagte granulater tilveiebringes ved fordampning av løsningsmidlet, (c) å blande det første granulat med ca. 5 vekt%, beregnet etter det totale faststoffinnhold, av et smøremiddel og en konvensjonell farmasøytisk tablettbærer i en mengde i samsvar med den ønskede størrelse og det aktive bestanddelinnhold i tabletten, og (d) å danne tabletter fra den resulterende blanding. Beleggingsmaterialet er fortrinnsvis et cellulosederivat.

I den internasjonale søknad W094/28911 beskrives blant annet orale farmasøytiske sammensetninger med pH-regulerende virkning, særlig for å heve en unormal pH i tarmsystemet, omfattende et belagt pH-regulerende alkalisk materiale, fortrinnsvis kalsiumkarbonat. Sammensetningen kan formuleres som enterobelagte granulater eller tabletter. Sammensetningen kan videre omfatte en terapeutisk virksom bestanddel, f.eks. 5-ASA. Slike sammensetninger kan formuleres som kombinasjonsgranulater, hvor 5-ASA er belagt som beskrevet ovenfor med henvisning til US patentskrift 4496553, eller som kombinasj onstabletter.

De spesifikke krav til frigjøringsegenskapene for 5-ASA for granulsammensetningene, slik disse er identifisert av oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse, og er definert ved den foreliggende oppfinnelse, blir ikke beskrevet eller foreslått noe sted i de nevnte US-patentskrifter eller i W094/28911, hverken alene eller med hentydninger eller rettledninger om hvorledes de spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen skal oppnås, idet utførelsesformene av den foreliggende oppfinnelse løser problemene som er identifisert og således tilveiebringer fordeler på en måte som er uforutsigbar for fagpersoner.

Oppsummering av oppfinnelsen

Med den foreliggende oppfinnelse blir det nå overraskende tilveiebragt granulater med særlig fordelaktig og klinisk viktig gastro-tarmsystemfrigjøring av 5-ASA, med bestemte geometriske former for hver av granulene i kombinasjon med de valgte og tilblandede bestemte typer av hj elpebestanddeler.

Med granulatsammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse blir det nå overraskende tilveiebragt en fordelaktig frigjøringsprofil som sikrer en klinisk viktig bio-tilgjengelighet. En slik anvendbar bio-tilgjengelighet oppnås på grunn av de følgende egenskaper: kun en liten frigjøring av 5-ASA i magen oppnås, mens en vesentlig mengde 5-ASA er tilgjengelig i en hensiktsmessig tidsperiode i tynntarmen, og en vesentlig mengde 5-ASA er tilgjengelig i tykktarmen.

Således blir det, som én av de viktigste utførelses-former, med oppfinnelsen tilveiebragt en oral sammensetning med modifisert frigjøring for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, hvor sammensetningen sikrer biotilgjengelighet av 5-aminosalisylsyre (5-ASA) i både tynntarmen og tykktarmen, og består av

individuelt belagte granuler, hvor hver granul omfatter: en kjerne bestående hovedsakelig av 5-aminosalisylsyre (5-ASA) eller et

farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, og et fysiologisk akseptabelt sfaeroniseringshjelpemiddel, fortrinnsvis et cellulosederivat, særlig mikrokrystallinsk

cellulose, og

et belegg som omslutter kjernen, idet

belegget omfatter et hastighetsbegrensende barrieremateriale forskjellig fra amylose, fortrinnsvis en semipermeabel polymer,

særlig etylcellulose; og

hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 80 %, mer foretrukket mer enn 90.%, er i hovedsak sfæriske som definert ved et aspektforhold (slik det her er definert) i området 1,00 - 1,25, fortrinnsvis i området 1,00 - 1,20, mer foretrukket i området 1,00 - 1,15; og

hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 70 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av de individuelle granuler i sammensetningen, fremviser sikteverdier i området > 0,5 mm og < 1,4 mm, fortrinnsvis i området £ 0,7 mm og < 1,1; og

sammensetningen fremviser følgende in vitro oppløsningshastigheter [ved måling i et modellsystem som gjør bruk av simulert tarmsystemfluid i USP .Paddle System 2, operert ved 37 °C med omrøringshastighet 100 r/min]:

a) i området 2-20 %, fortrinnsvis i området 5-

25 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 15

minutter i modellsystemet;

b) i området 20-50 %, fortrinnsvis i området 25-45 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 60

minutter i modellsystemet;

c) i området 30-70 %, fortrinnsvis i området 40-60 %, av totalt 5.ASA frigjøres etter 90

minutter i modellsystemet;

d) i området 50-90 %, fortrinnsvis i området 55-80 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter

150 minutter i modellsystemet;

e) i området 75-100 % av totalt 5-ASA

frigjøres etter 240 minutter i

modellsystemet.

I den foreliggende kontekst benyttes "5-ASA" til også å omfatte farmasøytisk akseptable salter og estere derav.

Saltene av 5-ASA kan være syretilsatssalter, særlig saltsyre, men enhver farmasøytisk akseptabel, ugiftig organisk

eller uorganisk syre kan benyttes.

Også salter dannet med karboksylsyregrupper kan benyttes. Som eksempler kan nevnes alkalimetallsalter {K, Na), jordalkalimetallsalter (Ca, Mg), men igjen kan ethvert farmasøytisk akseptabelt ugiftig salt bli benyttet. Saltene av Na og Ca foretrekkes.

Anvendbare estere er f.eks.:

rettkjedede eller forgrenede C1-C1B alkylestere, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl, myristyl, cetyl, og stearyl, etc: rettkjedede eller forgrenede Cz-Cia alkenylestere, f.eks. vinyl, allyl, undecenyl, oleyl, linolenyl, etc,

C3-Ca sykloalkylestere, f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl, etc.,

arylestere, f.eks. fenyl, toluyl, xylyl, naftyl, etc.,

alisykliske estere, f.eks. mentyl etc, eller aralkylestere, f.eks. benzyl, fenetyl, etc.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en anvendelse slik det er definert i patentkrav 9.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en oral sammensetning i form av granuler utformet for direkte oral administrering, dvs. granulene tilfredsstiller de farmasøytiske behov uten å formuleres f.eks. som tabletter eller f.eks. å formuleres i kapsler.

Spesifikke problemer måtte i så henseende overvinnes, for det første bør alle de individuelle granuler være i stand til å passere relativt raskt gjennom ventrikkelen uten vesentlig oppløsning av 5-ASA, og deretter bør en fraksjon av 5-ASA distribueres både i tynntarmen og tykktarmen og oppholde seg der i tilstrekkelig tid til å frembringe den stedsbestemte virkning.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en oral sammensetning med modifisert frigjøring for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, idet sammensetningen sikrer biotilgjengelighet av 5-aminosalisylsyre (5-ASA) i både tynntarmen og tykktarmen, og omfatter: individuelt belagte granuler, hvor hver granul omfatter:

en kjerne omfattende 5-aminosalisylsyre (5-

ASA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt

eller en ester derav, og en fysiologisk akseptabel første hjelpebestanddel,

fortrinnsvis et cellulosederivat, særlig

mikrokrystallinsk cellulose, og

et belegg som omslutter kjernen, idet

belegget omfatter en andre

hjelpebestanddel, fortrinnsvis en

semipermeabel polymer, særlig

etylcellulose,- og

hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 80 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av granulene er i hovedsak kuleformede som definert ved et aspektforhold i området 1,0-1,25, fortrinnsvis i området 1,00-1,20, mer foretrukket i området 1,00-1,15; og

hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 70 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av granulene i sammensetningen fremviser sikteverdier i området 0,5-2,0 mm, fortrinnsvis i området 0,7-1,1 mm; og

sammensetningen fremviser følgende in vitro oppløsningshastigheter [ved måling i et modellsystem ved bruk av simulert tarmsystemfluid i USP Paddle System 2, operert ved 37 °C med omrøringshastighet 100 r/min]: a) i området 2-20 %, fortrinnsvis 5-15 %, av det totale 5-ASA frigjøres etter 15

minutter i modellsystemet;

b) i området 20-50 %, mer foretrukket 25-45 %,

av det totale 5-ASA frigjøres etter 60

minutter i modellsystemet;

c) i området 30-70 %, fortrinnsvis 40-60 %, av

det totale 5-ASA frigjøres etter 90

minutter i modellsystemet;

d) i området 50-90 %, fortrinnsvis 55-80 %, av det totale 5-ASA frigjøres etter 150

minutter i modellsystemet;

e) i området 75-100 % av det totale 5-ASA

frigjøres etter 240 minutter i

modellsystemet.

I den foreliggende kontekst er "en første hjelpebestanddel11 et hjelpemiddel til sfæronisering, fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose. En "andre hjelpebestanddel" er et beleggingsmateriale som fortrinnsvis virker som en hastighetsbegrensende barriere mot diffusjon, men kan også virke som en eroderbar, degraderbar hastighetsbegrensende barriere. Den foretrukne bestanddel er etylcellulose.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen fremviser følgende in vivo 5-ASA-frigjøringsparametre: gitt at den gastriske tømming er innen det normale område, har 50 % av granulene forlatt magen i løpet av 60 minutter etter inntak av sammensetningen, fortrinnsvis innen 30 minutter.

Videre fremviser sammensetningen følgende in vivo 5-ASA-frigjøringsparametre: gitt at gjennomløpstiden i tynntarmen er innen det normale område, er 50 % av granulene til stede i tynntarmen 3-6 timer etter inntak av sammensetningen.

Videre fremviser sammensetningen følgende in vivo 5-ASA-frigj øringsparametre: gitt at gjennomløpstiden i tykktarmen er innen det normale område, er 50 % av granulene til stede i tykktarmen 12-50 timer etter inntak av sammensetningen.

Gjennomløpstiden for ulike farmasøytiske sammensetninger har vært tema for mange studier.

Bechgaard, II, Acta Pharmaceutica Technologica 28(2), 1982, studerte de kritiske faktorer som påvirker tarmsystemabsorpsjonen, og fokuserte på gjennomløpstiden gjennom tarmsystemet, og pH. Hun påpekte den markerte forskjell i gjennomløpstid mellom enkeltdoseenheter, dvs. orale farmasøytiske sammensetninger bestående av en ikke-desintegrerende enhet og multidoseenheter, dvs. orale farmasøytiske sammensetninger bestående av en enhet som desintegrerer i magen til et stort antall underenheter.

For enkeltdoseringsformer rapporterer Bechgaard gastrisk tømming i området 0 til 24 timer, mens de nyere studier angir (Bogentoft et al.) at for multidoseenheter varierer tidene fra 1,5 til 2,5 timer ved fasting til 2,3 til 3 timer ved ikke-fastende tilstand.

Bechgaard rapporterer ikke total gjennomløpstid gjennom tarmsystemet, men bare gjennomløpstiden fra munnen til cøkum. Igjen er det en meget vesentlig variasjon for enkeltenhetsdosene varierende fra 5 til 40 timer, mens innløpstiden for multidoseenhetene ligger innen et mye smalere område. Bechgaard oppnådde resultater som viste en stor variasjon som en funksjon av tettheten av pelletene, hvilket imidlertid ikke kunne verifiseres av Bogentoft (6,1 ±0,9 til 7,1 ± 0,8 timer).

Pentasa<®->sammensetningen i henhold til de ovennevnte US-patentskrifter er en multidosesammensetning, og frigjøringen av 5-ASA fra Pentasa under normal og akselerert gjennomløpstid gjennom tarmsystemet for 7 sunne frivillige er blitt undersøkt av Christensen, L.A. et al., Br. J. Clin. Pharmac (1987), 23, 365-369.

Daglig dose var 1500 Pentasa, normal gjennomløpstid (NTT) var 24 timer (16-26 timer) og akselerert gjennomløpstid (ATT), bevirket av et laksativ, var 5 timer (4-9 timer). Gjennomsnittlig totalt utbytte (24 timer, 4-ASA + acetyl-5-ASA) var 87 % (61-129 %) (NTT) og 81 % (56-100 %) (ATT), henholdsvis\;(P > 0,10). En nesten fullstendig frigjøring av 5-ASA fra Pentasa finner sted under NTT. Ved ATT-forhold frigjøres ca. 88 %, hvilket indikerer at Pentasa er en akseptabel kilde for 5-ASA også ved diarrétUstander.

Idet kun en relativt liten gruppe frivillige ble undersøkt hadde 6 av de frivillige NTT i området fra 24 til 26 timer, og 1 hadde en NTT på 16 timer.

pH-profilen og regionale gjennomløpstider for den normale tarm er blitt målt ved en radiotelemetrianordning av

Fallingborg, J., et al., Aliment. Pharmacol. therap. (1989) 3.605-613. pH i tarmkanalen ble målt hos 39 sunne personer ved bruk av en pH-følsom, radiosendende kapsel. 13 personer ble undersøkt to ganger. Plasseringen av kapselen ble bestemt med røntgen. pH steg fra 6,4 i duodenum til 7,3 i de distale deler av tynntarmen. Hos 17 personer sank pH med 0,1-0,8 pH-enheter i løpet av den siste timen av gjennomløp gjennom tynntarmen. pH var 5,7 i cøkum, men steg til 6,6 i rektum. Gastrisk oppholdstid var 1,1 time, tynntarmgjennomløpstid var 8 timer, og den koloniske gjennomløpstid var 17,5 timer (gjennomsnittsverdier). Resultatene gir en bedre basis for å forutsi nivået og hastigheten for frigjøring av aktive bestanddeler fra pH-avhengige orale sammensetninger med vedvarende frigjøring, og å bekrefte dataene oppnådd av Christensen op.eit.

Ytterligere fordeler med sammensetningen i henhold til oppfinnelsen er relatert til forbedringer med hensyn til samsvarhet og reproduserbarhet av farmasøytiske egenskaper, innbefattende laboratorieegenskaper, og særlig reproduserbarhet av beleggingstekniske parametre.

Beskrivelse av fremstillingsprosessen

5-ASA og den første hjelpebestanddel veies ut i det

forutbestemte forhold, f.eks. hvor vekt%-innholdet av 5-ASA av den totale vekt av granulen varierer fra 30-90 %, fortrinnsvis fra 40-80 %, mer foretrukket fra 50-60 %, mest foretrukket ca. 50 %.

Bestanddelene blandes grundig i en blandebeholder.

Neste trinn er en granuleringsprosess som omfatter å blande bestanddelene med et granuleringsmiddel, fortrinnsvis vann, f.eks. i området 70-90 vekt% vann av totalmengden 5-ASA og hjelpebestanddeler. Granuleringen utføres fortrinnsvis i blandebeholderen.

En fordel med dette trinn ved prosessen er at det kan utføres med vann, slik at bruk av organiske løsningsmidler unngås.

I et etterfølgende trinn kan en ekstrudering utføres ved å ekstrudere den ovennevnte blanding gjennom sikter med

porer med diameter på f.eks. 1,0 mm.

Det etterfølgende trinn innebærer sfæronisering av blandingen ved å benytte sfæroniseringsapparatur på "blandingen, fortrinnsvis en NICA-sfæronisator. Prosessen overvåkes nøye, og hastigheten og de benyttede tidsintervaller justeres i henhold til instruksjonene fra apparaturen, f.eks. opereres ved den maksimale tillatte hastighet, og således oppnås størrelsen og formen for 5-ASA granulene slik det her er spesifisert.

Etter sfæroniseringstrinnet overføres granulene til et omhvirvlet sjikt-tørkesystem, og etter tørking belegges granulene individuelt med den andre hjelpebestanddel, fortrinnsvis etylcellulose, idet hjelpebestanddelen oppløses f.eks. i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, særlig i en konsentrasjon på 0,1-5 vekt%.

Overvåkingen av granulenes tilblivende spesifiserte former og størrelser kan utføres ved følgende prosedyre;

I. Bildeprosessering og analyse:

Et kommersielt tilgjengelig mikroskop og analyseprogramvare ble tilveiebragt fra Leica ("Leica Q500MC Image Analysis System") og ble benyttet til å bestemme dimensjonene og aspektforholdet for de fremstilte granuler.

Aspektforholdet som her benyttes er definert som forholdet av lengden dividert med bredden. Lengden defineres som lengden av den lengste dimensjon for granulen. Bredden defineres som lengden av den korteste dimensjon for granulen.

Prøver ble opptatt tilfeldig, f.eks. i triplikat.

Sammensetningene i henhold til oppfinnelsen skulle oppfylle følgende kriterier:

hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 80 %,

mer foretrukket mer enn 90 %, av granulene er i hovedsak sfæriske som definert ved et aspektforhold i området 1,00-1,25,

fortrinnsvis i området 1,00-1,20, mer

foretrukket innen 1,00-1,15.

II. Videre kan partikkelstørrelsesfordelingen for granulene i sammensetningen bestemmes med LEICA ANALYSIS SYSTEM som beskrevet ovenfor, og dessuten på følgende måte: Representative prøver av en granulsammensetning siktes over en siktstabel av varierende sikter, ved bruk av faste tider og oscillasjon, idet siktene normalt er: 1,40 mm - 1,25 mm - 1,12 mm -1,00 mm - 0,710 mm .- 0,50 mm - 0,355 mm - 0,250 mm.

Sammensetningene i henhold til oppfinnelsen skulle oppfylle følgende kriterier: hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 70 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av granulene i sammensetningen oppviser sikteverdier i området 0,5-2,0 mm fortrinnsvis i området 0,7-1,1 mm.

Videre testes de fremstilte granulsammensetninger i et in vitro modellsystem for oppløsningsprofiler og ved bruk av simulert tarmsystemfluid, 0,1 M Na fosfatbuffer, pH 7,5, i en USP Paddle System, operert ved 37 °C med omrøringshastighet 100 r/min. Porsjoner som fremviser oppløsningsprofiler som beskrevet nedenfor velges for kliniske formål. De foretrukne oppløsningsprofiler for granulene i henhold til oppfinnelsen er som følger:

a) i området 2-20 %, fortrinnsvis innen 5-15

%, av det totale 5-ASA frigjøres etter 15

minutter i modellsystemet;

b) i området 20-50 %, fortrinnsvis innen 25-45

%, av det totale 5-ASA frigjøres etter 60

minutter i modellsystemet;

c) i området 30-70 %, fortrinnsvis innen 40-60

%, av det totale 5-ASA frigjøres etter 90

minutter i modellsystemet;

d) i området 50-90 %, fortrinnsvis innen 55-80

%, av det totale 5-ASA frigjøres etter 150

minutter i modellsystemet;

e) i området 75-100 % av det totale 5-ASA

frigjøres etter 240 minutter i

modellsystemet.

Detaljert beskrivelse av de geometriske/strukturelle egenskaper til granulene

Granulene ifølge oppfinnelsen velges slik at de fremviser følgende geometriske/strukturelle egenskaper: hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 80 %, mer foretrukket' mer enn 90 %, av granulene er i hovedsak sfæriske, som definert ved et aspektforhold innen området 1,00-1,25, fortrinnsvis innen 1,0-1,20, mer foretrukket innen 1,00-1,15; og

hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 70 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av granulene i sammensetningen fremviser sikteverdier i området 0,5-2,0 mm, fortrinnsvis i området 0,7-1,1 mm.

Foretråkken utførelsesform av oppfinnelsen

(Porsjon 322202) - se Figur 2

For foretrukne granuler i henhold til oppfinnelsen ble de følgende resultater oppnådd (målinger basert på 75 målinger av granuler oppnådd ved tilfeldig prøvetaking).

Lengde

Med hensyn til lengden av granulene, slik det her er definert som lengden av den lengste dimensjon av granulen, ble følgende verdier oppnådd:

Minimum = 0,751 - maksimum = 1,101 mm.

dvs. området var fra 0,75 til 1,10 mm.

Granulene viste lengdeverdier som varierte innenfor (gjennomsnitt ± 1 SD): 0,881 mm + 0,068 mm = fra 0,813 mm til 0,949 mm - og granulene hadde maksimal lengde varierende innenfor gjennomsnittsverdien + 2 SD: 0,881 mm ± 0,136 mm = fra 0,745 mm til 1,017 mm. Således fremviste majoriteten (95 %) av granulene en lengde ( lengden av den lengste dimensjon) på 0, 75 mm til 1, 02 mm.

Bredde

Med hensyn til bredden av granulene, her definert som lengden av den korteste dimensjon for granulen, ble følgende verdier oppnådd:

Minimum = 0,674 - maksimum = 0,920 mm,

dvs. området var fra 0,67 til 0,92 mm.

Granulene hadde verdier for bredden som varierte innenfor (gjennomsnitt 1 SD): 0,800 mm ± 0,058 mm = fra 0,742 mm til 0,858 mm - og innenfor (gjennomsnitt + 2 SD): 0,800 mm ± 0,116 mm = fra 0,684 mm til 0,916 mm. Slik det ses fremviste hoveddelen (95 %) av granulene bredde ( lengde av den korteste dimensjon) fra 0, 68 mm til 0, 92 mm.

Aspektforhold

Med hensyn til aspektforholdet, som her er definert som forholdet mellom lengden dividert på bredden, (hvor lengden er definert som lengden av den lengste dimensjon av granulen og bredden er definert som lengden av den korteste dimensjon av granulen) ble følgende verdier oppnådd:

Minimum = 1,029 - maksimum = 1,250

dvs. området for aspektforholdene var fra 1,03 til 1,25.

Granulene fremviste aspektforhold som varierte innen (gjennomsnitt ± 1 SD): 1,102 ± 0,044 = fra 1,058 til 1,146 - og innenfor (gjennomsnitt ± 2 SD): = 1,102 ± 0,088 mm = fra 1,014 til 1,190. Slik det fremgår fremviste majoriteten (97 %) av granulen et aspektforhold fra 1, 01 til 1, 19.

Foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen

(Porsjon 437601) - se Figur 4

For foretrukne granuler ifølge oppfinnelsen ble følgende resultater oppnådd (målinger basert på 75 målinger på granuler oppnådd ved tilfeldig prøvetaking)

Lengde

Med hensyn til lengden av granulen, som her er definert som lengden av den lengste dimensjon av granulen, ble følgende verdier oppnådd:

Minimum = 0,712 mm - maksimum = 1,010 mm,

dvs. området var fra 0,71 til 1,01 mm.

Granulene hadde lengdeverdier varierende innenfor (gjennomsnitt ± 1 SD): 0,834 mm ± 0,070 mm = fra 0,764 mm til 0,904 mm; og innenfor (gjennomsnitt ± 2 SD): 0,834 mm ± 0,140 mm = fra 0,694 mm til 0,974 mm. Slik det fremgår fremviste majoriteten (98 %) av granulene en lengde ( lengden av lengste dimensjon) fra 0, 69 mm til 1, 02 mm.

Bredde

Med hensyn til bredden av granulene, her definert som lengden av den korteste dimensjon av granulen, ble følgende verdier oppnådd:

Minimum = 0,648 mm - maksimum = 0,907 mm.

dvs. området var fra 0,65 til 0,91 mm.

Granulene hadde verdier for bredde varierende innenfor (gjennomsnitt ± 1 SD): 0, 759 mm ± 0,069 mm = fra 0,690 mm til 0,828 mm; og innenfor (gjennomsnitt ± 2 SD): 0,759 mm + 0,138 mm = fra 0,621 mm til 0,897 mm. Slik det fremgår fremviste majoriteten (95 %) av granulene bredde ( lengde av korteste dimensjon) fra 0, 62 mm til 0, 90 mm.

Aspekt forhold

Med hensyn til aspektforholdet, her definert ved forholdet lengden dividert på bredden, (hvor lengden er definert som lengden av den lengste dimensjon av granulen, og bredden er definert som lengden av den korteste dimensjon av granulen) ble følgende verdier oppnådd:

Minimum = 1,016 - maksimum = 1,266,

dvs. området for aspektforholdene var fra 1,02 til 1,27.

Granulene fremviste aspektforhold varierende innenfor (gjennomsnitt ± 1 SD): 1,100 ± 0,046 = fra 1,054 til 1,146; og innenfor (gjennomsnitt ± 2 SD): 1,100 0,092 mm = fra 1,008 til 1,192. Slik det fremgår fremviste majoriteten (ca. 95 %) av granulene aspektforhold fra 1, 01 til 1, 19.

Anvendelse ifølge oppfinnelsen

En hoved-utførelsesform av oppfinnelsen er en anvendelse av 5-ASA eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), særlig Crohns sykdom, colitis ulcerosa, en uklassifisert form av nevnte sykdommer, eller en diagnostisert undertype av sykdommene, idet medikamentet er den orale sammensetning ifølge oppfinnelsen.

Begrepet "farmakologisk virksom mengde" som her benyttes, representerer en mengde av en sammensetning ifølge oppfinnelsen hvilken er i stand til å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i individet som behøver dette. Den bestemte dose av 5-ASA hvilken administreres i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil selvfølgelig bli bestemt av de bestemte omstendigheter som vedrører saken, innbefattende den bestemte tilstand og det patologiske sted som skal behandles, kjønn, alder, og vekten av individet, og lignende betraktninger.

Den foreliggende oppfinnelse er også anvendbar ved opprettholdt behandling av mer eller mindre kronisk inflammatorisk tarmsykdom, blant annet fordi systemiske virkninger og andre ugunstige virkninger på grunn av 5-ASA er neglisjerbare. Således kan relativt langvarige behandlingssykluser hvor det gjøres bruk av relativt høye totalmengder av medikamenter foreskrives, med den tilhørende reduserte risiko for ugunstige virkninger.

Den tilsiktede del av den gastrointestinale trakt er en tilsiktet del i den proksimale tynntarm, den midtre tynntarm, den distale tynntarm, cøkum, den ascenderende colon, den transverse colon, den descenderende colon, den sigmoide colon (S-formet tykktarmdel) og/eller rektum.

En utførelsesform av oppfinnelsen er en sammensetning hvor 5-ASA er i en enhetsdoseform og omfatter 5-ASA i mengder egnet for administrering av fra 250 mg til 12 g, fortrinnsvis fra 500 mg til 6 g, mer foretrukket fra 500 mg til 4 g, for eksempel i enhetsdoseformer hver omfattende 500 mg, lg, 2 g, 5 g eller 6 g.

Begrepet "enhetsdoseform" refererer til fysikalsk diskrete enheter egnet som enhetsdoser for klinisk bruk, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde 5-ASA beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske virkning.

Videre er sammensetningen fortrinnsvis en sammensetning hvor 5-ASA forsynes som enkeltdoseformer i forseglede pakninger for åpning umiddelbart før bruk, f.eks.

poser (sachets) eller biter (sticks).

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 viser en bildeanalyse av sfæriske granuler av en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen, fremstilt som beskrevet nedenfor. Fig. 2 viser de korresponderende aspektforhold-bestemmelser, oppnådd med LEICA Q500MC Image Analysis System. Fig. 3 og 4 viser tilsvarende data oppnådd fra en annen porsjon. Fig. 5 er en grafisk fremstilling av de foretrukne oppløsningshastighetsintervaller for granulene ifølge oppf innelsen. Fig. 6 er en grafisk fremstilling som viser de samme oppløsningshastighetsintervaller som i Fig. 5, men som også viser data oppnådd fra et sammenlignende eksperiment: Det ses at oppløsningsprofilen med de konvensjonelle granuler er meget forskjellige fra profilene for granulene ifølge oppfinnelsen. Fig. 7 er en grafisk fremstilling av data oppnådd fra sfæriske granuler ifølge oppfinnelsen. Testprosedyren var som for Fig. 6. Resultatene er innenfor de foretrukne grenser. Fig. 8 er en grafisk fremstilling av data oppnådd med sfæriske granuler ifølge oppfinnelsen. Testprosedyren var som for Fig. 6. Resultatene er innenfor de foretrukne grenser. Fig. 9 er en grafisk fremstilling som viser resultatene beskrevet i Fig. 6 og 7 og 8, med samme graf. Fig. 10 viser en tabell som vedrører in vivo gastrisk tømmetid og colon-ankomsttid for sfæriske granuler. Fig. 11 og Fig. 12 viser resultater fra det samme kliniske studium som beskrevet på Fig. 10:

plasmakonsentrasjonskurver av 5-ASA.

Eksempel 1

Fremstilling av granulsammensetninger i henhold til oppfinnelsen

5000 g 5-ASA og 5000 g mikrokrystallinsk cellulose ble veid ut og nøye blandet i en fastlagt tid og ved en

fastlagt hastighet. 8000 g renset vann ble helt inn i blandebeholderen og bestanddelene ble blandet.

Blandingen ble ekstrudert gjennom 1,0 mm-sikter og sfæronisert ved fastlagt tid og hastighet. Etter nøye overvåket sfaeronisering, ved bruk av maksimal hastighet (790 r/min) med NICA-sfæroniseringsapparaturen (NICA S2-450) i et fastlagt tidsintervall, f.eks. 5 minutter, tilpasset mengden granulblanding tilført til apparaturen, ble de sfæroniserte granuler overført til et omhvirvlet sjikt-tørkesystem. Etter tørking ble pelletene sprøytebelagt med etylcellulose oppløst i aceton.

Til slutt ble granulene analysert og selektert som beskrevet ovenfor, med hensyn til geometriske egenskaper.

For bestemmelse av partikkelstørrelsesfordelingen ble vanligvis 400 gram granuler benyttet. Bestemmelsen ble utført med en Retsch laboratoriesiktemaskin av type VIBRO (1.400 - 1.250 - 1.120 - 1.000 - 0.710 - 0.500 - 0.355 - 0.250 mm). Reguleringen for oscillasjonsamplituden ble innstilt på 60 i 10 minutter.

De spesifikke porsjoner av granuler fremstilt som beskrevet ovenfor er ytterligere karakterisert på de tilhørende tegninger.

Beskrivelse av tester og resultater

En bildeanalyse av sfæriske granuler av en foretrukken utførelsesform (porsjon 322201) ifølge oppfinnelsen er vist på Fig. 1.

Fig. 2 er en tabell som viser korresponderende geometriske egenskaper oppnådd fra samme porsjon, innbefattende data bestemt for lengde, bredde og aspektforhold - alt oppnådd ved bruk av LEICA Q500MC Image Analysis System. Normalt tas ca. 3 x 300 mg granuler tilfeldig for bildeprosessering og -analyse.

Fig. 3 og 4 viser bildeanalyse og geometriske data oppnådd fra porsjon 437601.

Testprosedyre for oppløsningshastigheter: Oppløsningshastighetene in vi tro ble testet med simulert tarmsystemfluid ved bruk av et USP Paddle system 2 Dissolution System. Følgende betingelser ble anvendt:

Oppløsningsfluid: 0,1 M Na-fosfatbuffer

pH = 7,5

Fluidvolum: 1000 ml

Temperatur: 37 °C

Omrøringshastighet: 100 r/min

En grafisk fremstilling av de foretrukne oppløsningshastighetsintervaller for granulene ifølge oppfinnelsen er vist på Fig. 5.

Sammenlignings studium

Et sammenlignende studium ble utført ved bruk av en porsjon av noen granuler som representerer et 5-ASA-granulat fremstilt som et mellomprodukt før tilsats av tablettbestanddeler og komprimering til tabletter, dvs. et intermediært 5-ASA-granulat, som fremstilt før formuleringen av konvensjonelle 5-ASA-tabletter. Sammenligningsresultåtene viste at slike "konvensjonelle" granuler ikke tilveiebragte egenskapene som for granulene ifølge den foreliggende oppfinnelse. De konvensjonelle granuler benyttet i det sammenlignende studium var granuler fremstilt av en homogen blanding av 5 % polyvinylpyrrolidon og 95 % 5-ASA, og granulert og ekstrudert (1,0 mm sikt), og deretter belagt med etylcellulose.

6 porsjoner ble testet.

Fig. 6 er en grafisk fremstilling som viser de samme oppløsningshastighetsintervaller som på Fig. 5, men som også viser data oppnådd fra et sammenlignende eksperiment:

Det fremkommer at oppløsningsprofilen med de konvensjonelle granuler er meget forskjellig fra profilene med granulene ifølge oppfinnelsen. Fig. 7 er en grafisk fremstilling av data oppnådd med sfæriske granuler ifølge oppfinnelsen (porsjon 322202). Testprosedyren var som for Fig. 6. Resultatene er innenfor de foretrukne grenser. Fig. 8 er en grafisk fremstilling av data oppnådd med sfæriske granuler ifølge oppfinnelsen (porsjon 437601). Testprosedyren var som for Fig. 6. Resultatene er innenfor de foretrukne grenser.

Fig. 9 er en grafisk fremstilling som viser resultatene fremstilt på Fig. 6 {sammenligningsdata) og Fig. 7 og Fig. 8, på samme graf.

Testprosedyre in vivo

Fordelingen av sfæriske granuler ble undersøkt hos 8 sunne frivillige. Eksperimentene ble utført i henhold til en Clinical Study Protocol fra Pharmaceutical Profiles Ltd., Nottingham, UK, ved bruk av radioaktiv-merkede <153>Sm-granuler for lokalisering av posisjonen for de fordelte sammensetninger. Resultatene er vist på Fig. 10, som er en tabell som viser gastrisk tømmetid og colon-ankomsttid for de testede sfæriske granuler.

Fig. 11 og Fig. 12 viser ytterligere resultater fra det kliniske studium: plasmakonsentrasjonskurver av 5-ASA etter administrering (1000 mg enkeltdose) av

granulsammensetningen ifølge oppfinnelsen.

Claims

1. Oral sammensetning med modifisert frigjøring for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, hvor sammensetningen sikrer biotilgjengelighet av 5-aminosalisylsyre (5-ASA) i både tynntarmen og tykktarmen, og består av individuelt belagte granuler, hvor hver granul omfatter: -en kjerne bestående hovedsakelig av 5- ainosalisylsyre (5-ASA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, og et fysiologisk akseptabelt sfæroniseringshjelpemiddel, fortrinnsvis et cellulosederivat, særlig mikrokrystallinsk cellulose, og -et belegg som omslutter kjernen, idet belegget omfatter et hastighetsbegrensende barrieremateriale forskjellig fra amylose, fortrinnsvis en semipermeabel polymer, særlig etylcellulose; og hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 80 %, mer foretrukket mer enn 90 %, er i hovedsak sfæriske som definert ved et aspektforhold (slik det her er definert) i området 1,00 - 1,25, fortrinnsvis i området 1,00 - 1,20, mer foretrukket i området 1,00 - 1,15; og hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 70 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av de individuelle granuler i sammensetningen, fremviser sikteverdier i området > 0,5 mm og < 1,4 mm, fortrinnsvis i området > 0,7 mm og < 1,1; og sammensetningen fremviser følgende in vitro oppløsningshastigheter [ved måling i et modellsystem som gjør bruk av simulert tarmsystemfluid i USP Paddle System 2, operert ved 37 °C med omrøringshastighet 100 r/min]: a)i området 2-20 %, fortrinnsvis i området 5-25 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 15 minutter i modellsystemet,- b) i området 20-50 %, fortrinnsvis i området 25-45 %, . av totalt 5-ASA frigjøres etter 60 minutter i modellsystemet; c) i området 30-70 %, fortrinnsvis i området 40-60 %, av totalt 5.ASA frigjøres etter 90 minutter i modellsystemet; d) i området 50-90 %, fortrinnsvis i området 55-80 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 150 minutter i modellsystemet; e) i området 75-100 % av totalt 5-ASA frigjøres etter 240 minutter i modellsystemet.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvilken fremviser følgende in vivo 5-ASA-frigjøringsparametre: gitt at gastrisk tømming er innenfor det normale område, har 50 % av granulene forlatt magen innen 60 minutter etter inntak av sammensetningen, fortrinnsvis innen 30 minutter.

3. Sammensetning ifølge krav 1, hvilken fremviser følgende in vivo 5-ASA-frigjøringsparametre: gitt at gjennomløpstiden i tynntarmen er innen det normale område, er 50 % av granulene til stede i tynntarmen 3-6 timer etter inntak av sammensetningen.

4. Sammensetning ifølge krav 1, hvilken fremviser følgende in vivo 5-ASA-frigjøringsparametre: gitt at gjennomløpstiden gjennom tykktarmen er innen det normale område, er 50 % av granulene til stede i tykktarmen 12-50 timer etter inntak av sammensetningen.

5. Sammensetning ifølge krav 1, hvor det prosentvise vektinnhold av 5-ASA av totalvekten av hver granul er i området 30-90 %, fortrinnsvis 40-80 %, mer foretrukket 50-60 %.

6. Sammensetning ifølge krav 1, hvor 5-ASA er i en enhetsdoseform og omfatter 5-ASA i mengder egnet for administrering av fra 250 mg til 12 g, fortrinnsvis fra 500 mg til 6 g, mer foretrukket fra 500 mg til 4 g, f.eks. i enhetsdoseformer hvilke hver omfatter 500 mg, lg, 2 g, 5 g eller 6 g.

7. Sammensetning ifølge krav 1, hvor 5-ASA tilføres som enhetsdoseformer i forseglede pakninger for åpning umiddelbart før bruk, f.eks. poser (sachets) eller biter (sticks).

8. Sammensetning ifølge krav 1, hvor den inflammatoriske tarmsykdom er Crohns sykdom, colitis ulcerosa, en uklassifisert form av nevnte sykdommer, eller en diagnostisert undertype av sykdommene.

9. Anvendelse av 5-ASA eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), særlig Crohns sykdom, colitis ulcerosa, en uklassifisert form av nevnte sykdommer, eller en diagnostisert undertype av sykdommene, idet medikamentet består av individuelt belagte granuler, hvor hver granul omfatter: -en kjerne i hovedsak bestående av 5-aminosalisylsyre (5-ASA) (eller et salt eller en ester derav) og et fysiologisk akseptabelt sfæroniseringshjelpemiddel, fortrinnsvis et cellulosederivat, særlig mikrokrystallinsk cellulose, og -et belegg som omslutter kjernen, idet belegget omfatter et hastighetsbegrensende barrieremateriale forskjellig fra amylose, fortrinnsvis en semipermeabel polymer, særlig etylcellulose; og hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 80 %, mer foretrukket mer enn 90 %, er i hovedsak sfæriske som definert ved et aspektforhold (slik det her er definert) i området 1,00 - 1,25, fortrinnsvis i området 1,00-1,20, mer foretrukket i området 1,00-1,15; og hoveddelen av granulene, fortrinnsvis mer enn 70 %, mer foretrukket mer enn 90 %, av de individuelle granuler av sammensetningen, fremviser sikteverdier i området > 0,5 mm og < 1,4 mm, fortrinnsvis i området > 0,7 mm og < 1,1; og sammensetningen fremviser følgende in vitro oppløsningshastigheter [ved måling i et modellsystem ved bruk av simulert tarmsystemfluid i USP Paddle System 2, operert ved 37 °C med omrøringshastighet 100 r/min]: a) i området 2-20 %, fortrinnsvis i området 5-14 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 15 minutter i modellsystemet; b) i området 20-50 %, fortrinnsvis i området 25-45 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 60 minutter i modellsystemet; c) i området 30-70 %, fortrinnsvis i området 40-60 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 90 minutter i modellsystemet; d) i området 50-90 %, fortrinnsvis i området 55-80 %, av totalt 5-ASA frigjøres etter 150 minutter i modellsystemet; e) i området 75-100 % av totalt 5-ASA frigjøres etter 240 minutter i modellsystemet.