PL186790B1 - Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzania - Google Patents
Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL186790B1 PL186790B1 PL96327323A PL32732396A PL186790B1 PL 186790 B1 PL186790 B1 PL 186790B1 PL 96327323 A PL96327323 A PL 96327323A PL 32732396 A PL32732396 A PL 32732396A PL 186790 B1 PL186790 B1 PL 186790B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- asa
- granules
- minutes
- model system
- released
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 127
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims abstract description 115
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 24
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- -1 cyclopentyl cyclohexyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005644 linolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010880 proctocolectomy Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Abstract
1 Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierajaca 5-ASA o zmodyfikowanym uwalnianiu, do leczenia zapalnych chorób jelit, zapewniajaca biodostepnosc kwasu 5-amino-salicylowego (5-ASA) zarówno w jelicie cienkim jak i jelicie grubym, zna- m ienna tym, ze obejmuje: indywidualnie powlekane granulki, z których kazda zawiera - rdzen zawierajacy kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) Iub jego sól Iub ester dopuszczone do stosowania w farmacji i dopuszczony do fizjologicznego stosowania pierwszy skladnik pomocniczy ulatwiajacy sferonizacje, korzystnie pochodna celulozy, w szczególnosci m ikrokrystaliczna celuloze, oraz - powloczke otaczajaca wymieniony rdzen, wymieniona powloczka obejmuje substancje ograniczajaca szybkosc przenika- nia przez bariere, korzystnie pólprzepuszczalny polimer, zwlaszcza etyloceluloze; oraz wiekszosc granulek, korzystnie wiecej niz 80%, bardziej korzystnie wiecej niz 90% ilosci granulek, posiada ksztalt zasad- niczo kulisty, co okresla sie za pom oca wspólczynnika ksztaltu (definiowanego jako stosunek dlugosci do szerokosci), bedacego w granicach 1,00-1,25, korzystnie w granicach 1,00-1,20, bardziej korzystnie w granicach 1,00-1,15, oraz wiekszosc granulek, korzystnie wiecej niz 70%, bardziej korzystnie wiecej niz 90% ilosci granulek w kompozycji, utrzy- muje sie w granicach sit 0,5 i < 1,4 mm, korzystnie w zakresie 0,7 i < 1,1 mm, oraz kompozycja wykazuje ponizsze wartosci w badaniach szybkosci rozpuszczania w warunkach in vitro [pomiary przeprowa- dzano w modelowym ukladzie, przy uzyciu symulowanego plynu jelitowego wedlug USP Paddle System 2, w temperaturze 37°C przy szybkosci 100 obrotów/minute] a) 2-20%, korzystnie 5-15% calkowitej ilosci 5-ASA uwalnia sie w czasie 15 minut w ukladzie modelowym; b) 20-50%, korzystnie 25-45% calkowitej ilosci 5-ASA uwalnia sie w czasie 60 minut w ukladzie modelowym, c) 30-70%, korzystnie 40-60% calkowitej ilosci 5-ASA uwalnia sie w czasie 90 minut w ukladzie modelowym, d) 50-90%, korzystnie 55-80% calkowitej ilosci 5-ASA uwalnia sie w czasie 150 minut w ukladzie modelowym, e) 75-100% calkowitej ilosci 5-ASA uwalnia sie w czasie 240 minut w ukladzie modelowym. 9 Zastosowanie 5-ASA Iub jego soli Iub estru dopuszczonych do stosowania w farmacji w celu wytwarzania leku do le- czenia zapalnych chorób jelit (IBD), w szczególnosci choroby Crohna, wrzodziejacego zapalenia okreznicy, nieklasyfikowal- nych postaci wymienionych chorób Iub zdiagnozowanego podtypu jednej z wymienionych chorób, przy czym ..................... PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzania. Kompozycja ta przeznaczona jest do leczenia zapalnych chorób jelit (IBD), takich jak, choroba Crohna, wrzodziejącego zapalenia
186 790 okrężnicy i podobnych do nich chorób, na przykład, nieklasyfikowalne postacie wymienionych chorób lub zdiagnozowane podtypy jednej z wymienionych chorób.
Kompozycja według niniejszego wynalazku, jako aktywny składnik zawiera kwas 5aminosalicylowy (5-ASA) lub jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole lub estry i jest przygotowana do zmodyfikowanego i docelowego uwalniania wymienionego 5-ASA w chorej części jelita, takiego by zapewniało korzystne i klinicznie ważne uwalnianie oraz skuteczny profil 5-ASA. Tak więc, wymieniona forma podawania i uwalnianie są korzystniejsze w porównaniu ze znanymi sposobami prowadzenia terapii.
Kompozycje według wynalazku stanowią poszczególne, powlekane granulki, dostosowane do podawania doustnie, takie jak, na przykład, łatwa do stosowania granulowana kompozycja. Granulowana kompozycja według wynalazku jest korzystną do podawania formą w wielu klinicznych przypadkach, na przykład, dla pacjentów mających trudności z połykaniem oraz dla dzieci sprawiających trudności przy połykaniu tabletek.
Inną zaletą jest to, że granulki według wynalazku można pakować w postaci jednostkowych dawek zawierających większe ilości aktywnego 5-ASA, na przykład, w saszetki lub pałeczki.
Zasadniczo, w przeciwieństwie do maksymalnej zawartości tabletek i kapsułek, nie ogranicza się górnej granicy ilości aktywnych składników w jednostkowej dawce kompozycji według niniejszego wynalazku.
Tak wiec zaletą granulowanej kompozycji według niniejszego wynalazku jest zdolność poprawienia warunków prowadzenia terapii, klinicznie ważnych parametrów leczenia przewlekłych schorzeń.
Nade wszystko stwierdzić należy, że problem warunków prowadzenia terapii jest szczególnie ważny w przypadku zapalnych chorób jelit, ponieważ niepowodzenie prowadzonej terapii w wielu przypadkach zmusza do zabiegu chirurgicznego, przy czym, standardowym zabiegiem chirurgicznym w przypadku wrzodziejącego zapalenia okrężnicy jest całkowita proktokolektomia (usunięcie okrężnicy i odbytnicy).
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 496 553 i 4 980 173 (Halskov) przedstawiono sposób leczenia zapalnych chorób jelit za pomocą podawania doustnie, kompozycji z 5-ASA, zawierających wolny 5-ASA i nośniki, które sposobem kontrolowanym uwalniają skuteczną, ilość 5-ASa.
Jednak w przeciwieństwie do niniejszego wynalazku, nie zastrzeżono podawania 5ASA w postaci granulek, oraz wszystkie kompozycje opisane dla klinicznego stosowania wymieniono w postaci tabletek. Odkrycie w wymienionych patentach, w tym i w przykładach, całkowicie milczy o możliwości bezpośredniego podawania doustnie, specyficznego typu granulowej kompozycji. Nigdzie w wymienionym opisie patentowym nie wyrażono sugestii, co do rozwijania i podawania granulowej kompozycji.
Tak więc, w przykładach w powyżej wymienionych opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, opisano, że granulki poddaje się wytłaczaniu w celu utworzenia tabletek o średnicy 13,5 mm i wadze 650 mg/tabletkę, zawierających 250 mg 5-ASA. Otrzymane tabletki stosowano w klinicznych badaniach.
W przykładach opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, opisano dwa pośrednie preparaty granulowane, jeden z nich zawierający 5-ASA i drugi będący pomocniczym granulatem bez 5-ASA, przy czym wymieniony pomocniczy granulat wytwarza się i miesza się w celu ułatwienia wytłaczania tabletek, obejmującego dodawanie talku i mieszaniny środka poślizgowego.
W opisie patentowym 173 bardziej szczegółowo zastrzeżono sposób wytwarzania podtrzymujących uwalnianie tabletek, użytecznych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy lub choroby Crohna, obejmujący następujące etapy
a) wytwarzanie pierwszego granulatuz 5-ASA A jego soh luf» estru dopuszczonego do stosowania w farmacji i około 10% wagowych (stałe składniki w odniesieniu do 5-ASA) poliwinylozirolidonu w organicznym rozzosegzatniku i po oddestylowaniu rozsoszceelnika, uzyskanie granulek o wielkości cząstek od około 0,7 do 1 mm,
186 790
b) zastosowanie, na wymienione granulki, powlekającej kompozycji, zawierającej roztwór dopuszczonego do stosowania w farmacji środka powlekającego w organicznym rozpuszczalniku, który będzie stopniowo uwalniał aktywny składnik po wejściu do jelita cienkiego, tym samym po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się powleczone granulki,
c) mieszanie pierwszego granulatu z około 5% wagowymi, w przeliczeniu na całkowitą ilość stałych substancji, środkiem poślizgowym i konwencjonalnym, farmaceutycznym nośnikiem stosowanym do wytwarzania tabletek, w ilości zgodnej z pożądaną wielkością tabletki i zawartością w niej składnika aktywnego, oraz
d) utworzenie tabletek z otrzymanej mieszaniny.
Korzystnie jako środek powlekający stosuje się pochodną celulozy.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 94/28911 przedstawiono farmaceutyczne kompozycje do podawania doustnie, wykazujące działanie regulujące wartość pH, w szczególności powodujące podniesienie niższego od normalnego pH w jelicie, zawierające powlekającą alkaliczną substancję regulującą wartość pH, korzystnie węglan wapniowy. Kompozycję można formować w postaci granulek lub tabletek pokrytych powłokami umożliwiającymi rozpuszczanie w jelitach. Kompozycja może zawierać terapeutycznie aktywny środek, na przykład, 5-ASA. Takie kompozycje można formować w postaci kombinowanych granulatów, w których 5-ASA jest powlekany sposobem opisanym powyżej w wymienionym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 496 553 lub w postaci kombinowanych tabletek.
Szczególne właściwości uwalniania 5-ASA z granulowanej kompozycji jaką opisują niniejsi wynalazcy i zdefiniowano w niniejszym opisie patentowym nie były nigdzie opisane lub zasugerowane w wymienionym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki lub w opisie międzynarodowym numer WO 94/28911, pozostawiono jakąkolwiek sugestię lub kierunek uzyskania szczególnych właściwości wcieleń wynalazku, wymienione wcielenia rozwiązujące wymienione problemy i tym samym zapewniające zalety w niedający się przewidzieć sposób.
Niespodziewanie, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, szczególne geometryczne kształty każdej z granulek w kombinacji z wyborem i mieszaniem poszczególnych typów pomocniczych składników, dostarczyło granulki o szczególnie korzystnym i klinicznie ważnym żołądkowo-jelitowym uwalnianiu 5-ASA.
Niespodziewanie, granulowa kompozycja według niniejszego wynalazku zapewnia uwalnianie o korzystnym profilu zabezpieczając ważną klinicznie biodostępność. Taką użyteczną biodostępność uzyskuje się w wyniku dwóch poniższych charakterystyk: tylko niewielkiego uwalniania 5-ASA w żołądku, przy jednocześnie znacznej ilości 5-ASA uwalnianej w odpowiednim okresie w jelicie cienkim i równie znacznej ilości 5-ASA uwalnianej w jelicie grubym.
Według wynalazku farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA o zmodyfikowanym uwalnianiu, do leczenia zapalnych chorób jelit, zapewniająca biodostepność kwasu 5-aminosallcylowego (5-ASA) zarówno w jelicie cienkim jak i jelicie grubym charakteryzuje się tym, że obejmuje:
indywidualnie powlekane granulki, z których każda zawiera:
- rdzeń zawierający kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) lub jego sól lub ester dopuszczone do stosowania w farmacji i dopuszczony do fizjologicznego stosowania pierwszy składnik pomocniczy ułatwiający sferonizację, korzystnie pochodną celulozy, w szczególności mikrokrystaliczną celulozę, oraz
- powłoczkę otaczającą wymieniony rdzeń, wymieniona powłoczka obejmuje substancję ograniczaj ącą szybkość przenikania przez barierę, korzystnie półprzepuszczalny polime r, zwłaszcza etylocelulozę; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek, posiada kształt zasadniczo kulisty, co określa się za pomocą współczynnika kształtu (definiowanego jako stosunek długości do szerokości), będącego w granicach 1,001,25, korzystnie w granicach 1,00-1,20, bardziej korzystnie w granicach 1,00-1,15; oraz
186 790 większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek w kompozycji, utrzymuje się w granicach sit > 0,5 i < 1,4 mm, korzystnie w zakresie > 0,7 i < 1,1 mm; oraz kompozycja wykazuje poniższe wartości w badaniach szybkości rozpuszczania w warunkach in vitro [pomiary przeprowadzano w modelowym układzie, przy użyciu symulowanego płynu jelitowego według USP Paddle System 2, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę]:
a) 2-20%, korzystnie 5-15% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 15 minut w układzie modelowym;
b) 20-50%, korzystnie 25-45% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 60 minut w układzie modelowym;
c) 30-70%, korzystnie 40-60% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 90 minut w układzie modelowym;
d) 50-90%, korzystnie 55-80% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 150 minut w układzie modelowym;
e) 75-100% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 240 minut w układzie modelowym.
Według wynalazku zastosowanie 5-ASA lub jego soli lub estru dopuszczonych do stosowania w farmacji do wytwarzania leku do leczenia zapalnych chorób jelit (IBD), w szczególności choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, nieklasyfikowalnych postaci wymienionych chorób lub zdiagnozowanego podtypu jednej z wymienionych chorób, charakteryzuje się tym, że ten wytworzony lek obejmuje powlekane granulki zdefiniowane wyżej w farmaceutycznej kompozycji doustnej.
Tak więc, zgodnie z jednym z głównych aspektów, wynalazek dostarcza kompozycji do podawania doustnie, zaś wymieniona kompozycja będąca:
kompozycją doustną o zmodyfikowanym uwalnianiu, zapewniającą biodostępność wymienionego 5-ASA zarówno w jelicie cienkim jak i jelicie grubym i obejmująca:
indywidualnie powlekane granulki, każda z granulek zawiera:
* rdzeń zawierający kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) (lub jego sól lub ester) i dopuszczony do fizjologicznego stosowania pierwszy składnik pomocniczy, korzystnie pochodną celulozy, w szczególności mikrokrystaliczną celulozę, oraz * powłoczkę otaczającą wymieniony rdzeń, wymieniona powłoczka obejmuje drugi składnik pomocniczy, korzystnie półprzepuszczalny polimer, zwłaszcza etylocelulozę; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek, posiada kształt zasadniczo kulisty, co określa się za pomocą współczynnika kształtu, będącego w granicach 1,00-1,25, korzystnie w granicach 1,00-1,20, bardziej korzystnie w granicach 1,00-1,15; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek w kompozycji, utrzymuje się w granicach sit od 0,5 do 2,0 mm, korzystnie w zakresie 0,7-1,1 mm; oraz kompozycja wykazuje poniższe wartości w badaniach rozpadu w warunkach in vitro [pomiary przeprowadzano w modelowym układzie, przy użyciu symulowanego płynu jelitowego według USP Paddle System 2, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę]:
a) 2-20%, korzystnie 5-15% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 15 minut w układzie modelowym;
b) 20-50%, korzystnie 25-45% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 60 minut w układzie modelowym;
c) 30-70%, korzystnie 40-60% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 90 minut w układzie modelowym;
d) 50-90%, korzystnie 55-80% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 150 minut w układzie modelowym;
e) 75-100% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 240 minut w układzie modelowym.
186 790
W niniejszym opisie określenie „5-ASA” stosuje się również w odniesieniu do jego soli i estrów dopuszczonych do stosowania w farmacji.
Sole 5-ASA mogą być solami addycyjnymi z kwasem, w szczególności z chlorowodorem, lecz można stosować również dowolne, nietoksyczne kwasy organiczne i nieorganiczne.
Można wykorzystać również sole utworzone z karboksylową grupą kwasową. Na przykład, wymienić należy sole metali alkalicznych (potasu i sodu) i metali ziem alkalicznych (wapnia i magnezu) lecz używać można także dowolne, nietoksyczne sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Korzystnymi są sole sodowe i wapniowe.
Stosowanymi estrami są, na przykład, estry alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1-18 atomach węgla, takie jak, metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, amylowy, heksylowy, heptylowy, oktylowy, nonylowy, decylowy, laurylowy, myristylowy, cetylowy, stearylowy i tym podobne, estry alkenylowe o łańcuchu prostym Iub rozgałęzionym o 1-18 atomach węgla, takie jak, winylowy, allilowy, undecenylowy, oleilowy, linolenylowy i tym podobne, estry cykloalkilowe o 3-8 atomach węgla, takie jak, cyklopropytówy, cyklobutylowy, cyklopentylo\wą cykloheksylowy, cykloheptylowy, cyklooktylowy i tym podobne, estry arylowe, takie jak, fenylowy, toluilowy, ksylylowy, naftylowy i tym podobne, estry alicykliczne, takie jak, mentylowy i podobne lub estry aryloalldlowe, takie jak, benzylowy, fenetylowy i tym podobne.
Niniejszy wynalazek zapewnia doustną kompozycję w postaci granulek przeznaczonych do bezpośredniego podawania doustnie, to znaczy granulki zadowalająco spełniają farmaceutyczne wymagania bez konieczności formowania ich, na przykład, w postać tabletek lub na przykład w postać kapsułek.
Szczególny problem rozwiązany za pomocą niniejszego wynalazku polega na, po pierwsze szybkim przejściu przez górne odcinki drogi pokarmowej, bez znaczniejszego rozpuszczania 5-ASA i następnie, frakcje 5-ASA powinny zostać wydzielone w jelicie cienkim i w jelicie grubym i pozostać w nich w czasie dostatecznie długim dla zapewnienia lokalnego działania.
Niniejszy wynalazek zapewnia doustną kompozycję o zmodyfikowanym uwalnianiu przeznaczoną do leczenia zapalnych chorób jelit, wymieniona kompozycja zapewnia biodostępność kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) zarówno w jelicie cienkim jak i w jelicie grubym i obejmuje:
indywidualnie powlekane granulki, każda z granulek zawiera:
* rdzeń zawierający kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) lub dopuszczoną do stosowania w farmacji jego sól lub ester i dopuszczony do fizjologicznego stosowania pierwszy składnik pomocniczy, korzystnie pochodną celulozy, w szczególności mikrokrystaliczną celulozę, oraz * powłoczkę otaczającą wymieniony rdzeń, wymieniona powłoczka obejmuje drugi składnik pomocniczy, korzystnie półprzepuszczalny polimer, zwłaszcza etylocelulozę; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek, posiada kształt zasadniczo kulisty, co określa się za pomocą współczynnika kształtu, będącego w granicach 1,00-1,25, korzystnie w granicach 1,00-1,20, bardziej korzystnie w granicach 1,00-1,15; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek w kompozycji, utrzymuje się w granicach sit od 0,5 do 2,0 mm, korzystnie w zakresie 0,7-1,1 mm; oraz kompozycja wykazuje poniższe wartości w badaniach rozpadu w warunkach in vitro [pomiary przeprowadzano w modelowym układzie, przy użyciu symulowanego płynu jelitowego według USP Paddle System 2, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę]:
a) 2-20%, korzystniz 5-1ś% calkowiłej ilości 5-ASA uwalnia się wczasie 15 minut w układzie modelowym;
186 790
b) 20-50%, korzystnie 25-45% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 60 minut w układzie modelowym;
c) 30-70%, korzystnie 40-60% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 90 minut w układzie modelowym;
d) 50-90%, korzystnie 55-80% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 150 minut w układzie modelowym;
e) 75-100% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 240 minut w układzie modelowym.
W niniejszym opisie określenie „pierwszy czynnik pomocniczy” oznacza środek ułatwiający otrzymanie postaci kulistej, korzystnie mikrokrystaliczną celulozę. Określenie „drugi czynnik pomocniczy” oznacza środek powlekający, który korzystnie działa jako bariera ograniczająca szybkość dyfuzji, lecz może również działać jako ulegająca erozji, rozpadająca się bariera ograniczająca szybkość dyfuzji. Korzystnym takim składnikiem jest etyloceluloza.
Kompozycja według wynalazku wykazuje następujące parametry w badaniach uwalniania 5-ASA prowadzonych w warunkach in vivo:
wykazuje opróżnianie żołądka w normalnym zakresie, 50% granulek opuszcza żołądek w czasie 60 minut po podaniu kompozycji, korzystnie w czasie 30 minut.
Ponadto, kompozycja wykazuje następujące parametry w badaniach uwalniania 5-ASA prowadzonych w warunkach in vivo:
wykazuje czas przejścia przez jelito cienkie w normalnym zakresie, 50% granulek obecnych jest w jelicie cienkim po 3-6 godzinach po podaniu kompozycji.
Ponadto, kompozycja wykazuje następujące parametry w badaniach uwalniania 5-ASA prowadzonych w warunkach in vivo:
wykazuje czas przejścia przez jelito grube w normalnym zakresie, 50% granulek obecnych jest w jelicie grubym po 12-50 godzinach po podaniu kompozycji.
Czas przejścia różnych form farmaceutycznych był tematem licznych badań.
Bechgaard, H., Acta Pharmaceutica Technologica 28(2), 1982, badała czynniki krytyczne wpływające na absorpcję żołądkowo-jelitową i skupiła uwagę na czasie przejścia przez przewód pokarmowy oraz na wartości pH. Zwróciła uwagę na znaczną różnicę w czasie przejścia między dawką pojedynczą, tzn. doustną formą farmaceutyczną zawierającą jedną nierozdzielną część i dawką złożoną, tzn. doustną formą farmaceutyczną zawierającą części, które rozkładają się w żołądku do dużej liczby podczęści.
Dla form dawek pojedynczych Bechgaard donosi, że czas opróżniania żołądka jest w zakresie od 0 do 24 godzin, podczas gdy najnowsze przytaczane badania (Bogentoft i współpr.) dla form dawek złożonych różnią się od 1,5 do 2,5 godzin na czczo do 2,3 do 3 godzin w warunkach podawania po jedzeniu.
Bechgaard nie podaje ogólnego czasu przejścia przez jelita ale tylko czas przejścia od ust do jelita ślepego. Z tego względu występuje bardzo znaczne zróżnicowanie dla dawek pojedynczych w zakresie od 5 do 40 godzin, podczas gdy czas przejścia dla dawek złożonych leży w bardziej wąskim zakresie. Bechgaard otrzymała wyniki wykazujące duże zróżnicowanie jako funkcję gęstości tabletek, które jednak nie zostały potwierdzone przez Bogentoft (6,1 ± 0,9 do 7,1 ± 0,8 godzin).
Forma Pentosa®, według wspomnianych wcześniej opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, jest formą złożonej jednostki preparatu i uwalnianie 5-ASA z Pentasy w próbach z normalnym i przyspieszonym czasem przejścia przez jelita u 7 zdrowych ochotników badał L. A. Christensen i jego współpracownicy, Br.J.Clin.Pharmac. (1987), 23, 365-369.
Stosowano dzienną dawkę 1500 Pentasa, normalny czas przejścia (NTT) wyniósł 24 godziny (16-24 godziny) i przyspieszony czas przejścia (ATT), spowodowany przez środek przeczyszczający, wyniósł 5 godzin (4-9 godzin). Średnie ogólne odzyskanie (24 godziny, 4ASA + acetylo-5-ASA) wyniosło 87% (61-129%)(NTT) i odpowiednio 81% (56-100%) (ATT), (P>0,10). Prawie całkowite uwolnienie 5-ASA z Pentasy zachodzi w czasie NTT. W czasie warunl^(^’^r ATT około 88% jest uwalniane, wskazując, że Pentasa jest także możliwym do przyjęcia źródłem 5-ASA także w stanach biegunkowych.
186 790
Podczas, gdy tylko odpowiednio mała grupa ochotników była badana, u 6 z ochotników stwierdzono czas NTT w zakresie od 24 do 26 godzin, zaś 1 ochotnik wykazywał czas NTT wynoszący 16 godzin.
Profil wartości pH i odcinkowe czasy przejścia przez normalne jelita był mierzony urządzeniem radiotelemetrycznym według J. Fallingborga i jego współpracowników, Aliment. Pharmacol. Therap. (1989) 3, 605-613. Wartości pH w światłe jelit były mierzone u 39 zdrowych osób używając radiotransmitującej wrażliwej na pH kapsuły. 13 osób było badanych dwukrotnie. Umiejscowienie kapsuły było ustalane za pomocą promieni Roentgena. Wartości pH wzrastały od 6,4 w dwunastnicy do 7,3 w końcowej części jelita cienkiego. U 17 osób pH spadało o 0,1-0,8 jednostek pH podczas ostatnich godzin przejścia przez jelito cienkie. Wartość pH w jelicie ślepym wyniosła 5,7, ale rosła do 6,6 w odbytnicy. Czas przebywania w żołądku wynosił 1,1 godziny, czas przejścia przez jelito cienkie wynosił 8 godzin i czas przejścia przez okrężnice wynosił 17,5 godziny (wartości średnie). Wyniki dostarczają solidniejszej podstawy do przewidywania poziomu oraz szybkości uwalniania substancji aktywnej z doustnego preparatu, której podtrzymarne-uwolnienie zależne jest od pH i potwierdzają dane prezentowane przez Christensena w cytowanej pracy.
Dalsze zalety kompozycji według niniejszego wynalazku odnoszą się do poprawienia łatwości nadania i odtwarzalności charakterystyki farmaceutycznej, włączając charakterystykę laboratoryjną, zwłaszcza odtwarzalność parametrów techniki powlekania.
Opis procesu wytwarzania
5-ASA i pierwszy składnik pomocniczy odważano w ustalonej wcześniej proporcji, na przykład w % wagowych 5-ASA w odniesieniu do masy ogólnej wymienionych granulek wahających się od 30-90%, korzystnie od 40-80%, bardziej korzystnie od 50-60%, najkorzystniej około 50%.
Składniki dokładnie miesza się w zbiorniku do mieszania.
Kolejnym etapem jest proces granulacji składający się zmieszania składników z czynnikiem granulacyjnym, korzystnie z wodą, na przykład w zakresie 70-90% wagi wody w ogólnej ilości 5-ASA i składników pomocniczych. Korzystnie granulacje przeprowadza się w zbiorniku do mieszania.
Zaletą tego etapu procesu jest to, że może być przeprowadzany z wodą, w ten sposób unika się rozpuszczalników organicznych.
W kolejnym etapie, może być przeprowadzane wytłaczanie wspomnianej powyżej mieszaniny, przez sita o porach średnicy, na przykład 1,0 mm.
Następny etap obejmuje sferonizację mieszaniny przez zastosowanie aparatu sferonizującego, korzystnie sferonizera NICA. Proces jest starannie kontrolowany, zaś szybkość i długość przerw w pracy urządzenia stosowane są zgodnie z instrukcją obsługi aparatu, na przykład działanie z maksymalną dozwoloną szybkością pozwala na otrzymanie rozmiaru i kształtu granulek 5-ASA, jakie określono w niniejszym opisie.
Po etapie sferonizacji, granulki przenosi się do układu zapewniającego suszenie w złożu fluidyzacyjnym i po wysuszeniu, granulki są pojedynczo powlekane drugim składnikiem pomocniczym, korzystnie etylocelulozą, wymieniony składnik pomocniczy jest rozpuszczony, na przykład w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonie, w szczególności w stężeniu od 0,1-5% wagowych.
Kontrolowanie otrzymywania granulek posiadających określone kształty i wymiary może być przeprowadzane według następującego sposobu:
I. Opracowanie i analiza obrazu:
Tradycyjnie dostępny mikroskop i oprogramowanie do analizy otrzymano z Leica („Leica Q500MC Image Analysis System”) i zastosowano do określenia wymiarów i współczynnika kształtu sporządzonych granulek.
Współczynnik kształtu stosowany w niniejszym opisie jest definiowany jako stosunek długości do szerokości. Długość jest definiowana jako długość najdłuższego wymiaru granulki. Szerokość jest definiowana jako długość najkrótszego wymiaru granulki.
Próbki pobiera się losowo, na przykład potrójnie.
Kompozycje według niniejszego wynalazku powinny spełniać następujące wymogi:
186 790 większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% granulek jest oesadnigoo kulista, co określone jest przez współczynnik kształtu pomiędzy 1,001,25, korzystnie pomiędzy 1,00-1,20, bardziej korzystnie pomiędzy 1,00-1,15.
Π. Ponadto, rozkład pojedynczych wymiarów granulek kompozycji można określić systemem Leica Image Analysis System jak opisano powyżej, oraz także następującym sposobem:
reprezentacyjne próbki preparatu granulowanego przesiewa się przez komplet sit o różnych sitach, w ustalonym czasie i przy ustalonych drganiach. Typowe zestawy obejmują sita o następujących rozmiarach: 1,40 mm - 1,25 mm - 1,12 mm - 1,00 mm - 0,710 mm 0,50 mm - 0,355 mm - 0,250 mm.
Kompozycje według niniejszego wznelepko powinny spełniać następujące wymogi: większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% granulek kompozycji utrzymuje się w na sitach w zakresie pomiędzy 0,5 mm - 2,0 mm, korzystnie pomiędzy 0,70 mm -1,1 mm.
Ponadto przygotowane granulowane preparaty badano in vitro w modelowym układzie, w celu ustalenia profilu rozpuszczania, stosując symulowany płyn jelitowy, 0,1 M bufor z fosforanem sodowym, o pH 7,5, według USP Paddle System 2 w temperaturze 37°C przy szybkości mieszania 100 obr./minutę. Serie wykazujące profile rozpuszczania opisane poniżej są wybierane dla celów klinicznych. Korzystne profile rozpuszczania granulek według niniejszego wynalazku, są następujące:
a) pomiędzy 2-20%, korzystnie pomiędzy 5-15%, całej ilości 5-ASA jest uwalniane po 15 minutach w systemie modelowym;
b) pomiędzy 20-50%, korzystnie pomiędzy 25-45%, całej ilości 5-ASA jest uwalniane po 60 minutach w systemie modelowym;
c) pomiędzy 30-70%, korzystnie pomiędzy 40-60%, całej ilości 5-ASA jest uwalniane po 90 minutach w systemie modelowym;
d) pomiędzy 50-90%, korzystnie pomiędzy 55-80%, całej ilości 5-ASA jest uwalniane po 150 minutach w systemie modelowym;
e) pomiędzy 75-100% całej ilości 5-ASA jest uwalniane po 240 minutach w systemie modelowym.
Szczegółowy opis charakterystyki geometgygzno/sgAkturalnej granulek.
Granulki według niniejszego wznalepko są wybrane w ten sposób, że wykazują następującą geomettyczno/sttAktoralną charakterystykę:
większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% granulek jest zasadniczo kulistych, co określane jest przez współczynnik kształtu pomiędzy 1,001,25, korzystnie pomiędzy 1,00-1,20, begZpiej korzystnie pomiędzy 1,00-1,15, oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% granulek kompozycji utrzymuje się w granicach sit pomiędzy 0,50 mm - 2,0 mm, korzystnie pomiędzy 0,70 mm -1,1 mm.
Korzystne wykonanie wznelapko (szarża 322202) - patrz rys. figura 2.
Dla korzystnych granulek według niniejszego wynalazku, otrzymano następujące wyniki (pomiary uzyskane z 75 pomiarów granulek, przy losowym pobieraniu próbek).
Długość.
Odnośnie długości granulek, określonej w niniejszym opisie jako długość naJZ}użseegc wymiaru granulki, otrzymano następujące wartości:
Minimalna = 0,751 mm, maksymalna = 1,101 mm, tzn. w zakresie od 0,75 do 1,1 mm.
Granulki wykazywały wartości długości wahające się pomiędzy (średnia ± 1 SD): 0,881 mm ± 0,068 mm = od 0,813 mm do 0,949 mm - i granulki posiadały największą, długość wahającą się pomiędzy śretdriąi 2SD : 0,881 mm ±0,136 mm = od 0,745 mm do 1,017 mm. Tak więc, większość (95%) granulek wykazywała długość (długość najdłuższego wymiafu) od 0,75 mm do 1,02 mm.
Szerokość.
Odnośnie szerokości granulek, określonej w niniejszym opisie jako długość najkrótszego wymiefu granulki, otrzymano następujące wartości:
Minimalna = 0,674 mm - maksymalna = 0,920 mm, tzn. w zakresie od 0,67 do 0,92 mm.
186 790
Granulki miały wartości szerokości wahające się pomiędzy (średnia ± 1 SD) : 0,880 mm ± 0,058 mm = od 0,742 mm do 0,858 mm, pomiędzy (średnia ± 2 SD) : 0,880 mm ± 0,116 mm = od 0,684 mm do 0,916 mm, jak widać większość (95%) granulek wykazywało szerokość (długość najkrótezego wymiaru) od 0,68 mm do 0,92 mm.
Współczynnik kształtu.
Odnośnie współczynnika kształtu, określonego w niniejszym opisie jako stosunek długości do szerokości (długość definiowana jest jako długość najdłuższego wymiaru granulki, zaś szerokość definiowana jako długość najkrótszego wymiaru granulki), otrzymano następujące wartości: Minimalny = 1,029 - maksymalny = 1,250 tzn. zakres współczynnika kształtu był od 1,03 do 1,25.
Granulki wykazywały współczynnik kształtu wahający się pomiędzy (średnia ± 1 SD) : 1,102 ± 0,044 = od 1,058 do 1,146, pomiędzy (średnia ± 2 SD) : 1,102 ± 0,088 mm = od 1,014 do 1,190. Jak widać większość (97%) granulek wykazywało współczynnik kształtu od 1,01 do 1,19.
Korzystne wykonanie wynalazku, (szarża 437601) - patrz rys. figura 4.
Dla korzystnych granulek według niniejszego wynalazku, otrzymano następujące wyniki (wyniki uzyskane z 75 pomiarów granulek, przy losowym pobieraniu próbek).
Długość
Odnośnie długości granulek określonej w niniejszym opisie jako długość najdłuższego wymiaru granulki, otrzymano następujące wartości:
Minimalna = 0,712 mm - maksymalna = 1,010 mm, tzn. w zakresie od 0,71 do 1,01 mm.
Granulki wykazywały wartości długości wahające się pomiędzy (średnia ± 1 SD) : 0,834 mm ± 0,070 mm = od 0,764 mm do 0,904 mm, pomiędzy (średnia ± 2 SD): 0,834 mm ±0,140 mm = od 0,694 mm do 0,974 mm. Jak widać, większość (98%) granulek wykazywało długość (długość najdłuższego wymiaru) od 0,69 mm do 1,02 mm.
Szerokość.
Odnośnie szerokości granulek określonej w niniejszym opisie jako długość najkrótszego wymiaru granulki, otrzymano następujące wartości:
Minimalna = 0,648 mm - maksymalna = 0,907 mm, tzn. w zakresie od 0,65 do 0,91 mm.
Granulki miały szerokości wahające się pomiędzy (średnia ± 1 SD): 0,759 mm ± 0,069 mm = od 0,690 mm do 0,828 mm, pomiędzy (śre<dria± 2 SD): 0,759 mm ± 0,138 mm = od 0,621 mm do 0,897 mm. Jak widać większość (95%) granulek wykazywało szerokość (długość najkrótsźego wymiaru) od 0,62 mm do 0,90 mm.
Współczynnik kształtu.
Odnośnie współczynnika kształtu określonego w niniejszym opisie jako stosunek długości do szerokości (długość definiowana jest jako długość najdłuższego wymiaru granulki, i szerokość definiowana jako długość najkrótszego wymiaru granulki), otrzymano następujące wartości: Minimalny -1,016 - maksymalny = 1,226 tzn. współczynnik kształtu był od 1,02 do 1,27.
Granulki wykazywały współczynniki kształtu wahające się pomiędzy (średnia ± 1 SD): 1,100 ± 0,046 = od 1,054 do 1,146, pomiędzy (średnia ± 2 SD) : 1,100 ± 0,092 mm = od 1,008 do 1,192. Jak widać większość (około 95%) granulek wykazywało współczynnik kształtu od 1,01 do 1,19.
Leczenie zapalnych chorób jelit.
Kompozycję według wynalazku wykorzystuje się do leczenia zapalnych chorób jelit, w szczególności choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, niesklasyfikowanych form wymienionych chorób lub zdiagnozowanych podtypów wymienionych chorób, obejmującego doustne podawanie farmaceutycznie skutecznej ilości kompozycji według niniejszego wynalazku.
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” stosowane w niniejszym opisie, oznacza ilość składnika według niniejszego wynalazku, która jest zdolna do wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, u wymagających takiego leczenia pacjentów. Pojedyncza dawka 5ASA podawana zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku jest, oczywiście określona przez szczegółowe warunki występujące w danym przypadku, włączając szczegółowy
186 790 stan i patologiczne miejsce, które ma być leczone, płeć, wiek i waga osoby, oraz podobne względy.
Rozwiązanie według niniejszego wynalazku jest także użyteczne w podtrzymującym leczeniu bardziej lub mniej przewlekłych zapalnych chorób jelit, ponieważ skutki ogólnoustrojowe i inne szkodliwe działania uboczne wywołane przez 5-ASA są bez znaczenia. Dlatego, stosunkowo długie okresy leczenia, wymagające stosunkowo dużych ogólnych ilości leków mogą być zaakceptowane dzięki towarzyszącemu im zmniejszonemu ryzyku szkodliwych skutków ubocznych.
Docelową częścią przewodu pokarmowego jest docelowa część w proksymalnej części jelita cienkiego, środkowej części jelita cienkiego, dystalnej części jelita cienkiego, jelita ślepego, wstępującej części okrężnicy, poprzecznicy, zstępującej części okrężnicy, okrężnicy esowatej i/lub odbytnicy.
Jednym z aspektów wynalazku jest kompozycja, w której 5-ASA jest w formie jednostkowej dawki i zawiera 5-ASA w ilości odpowiedniej do podawania, od 250 mg do 12 g, korzystnie od 500 mg do 6 g, bardziej korzystnie od 500 mg do 4 g, na przykład w każdej jednostkowej dawce zawiera 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g lub 6 g.
Określenie Jednostkowa dawka” odnosi się do fizycznie podzielonych części, odpowiednich do jednolitych dawek w celu stosowania klinicznego, każda część zawiera wcześniej określoną ilość 5-ASA obliczoną tak, by wywoływała pożądany skutek terapeutyczny.
Ponadto, kompozycja jest korzystnie kompozycją, w której 5-ASA jest dostarczany w formie jednostkowej dawki w zamkniętych opakowaniach otwieranych bezpośrednio przed użyciem, na przykład w saszetkach lub pałeczkach.
Krótki opis rysunków.
Rysunek fig. 1 przedstawia analizę obrazu kulistych granulek, według korzystnego wcielenia mniejszego wynalazku 'sporządzonego jak opisano powyżej.
Rysunek fig. 2 przedstawia odpowiednie wartości współczynnika kształtu, otrzymane za pomocą Leica Q500MC Image Analysis System.
Rysunki fig. 3 i 4 przedstawiają podobne dane otrzymane w innej szarży.
Rysunek fig. 5 jest graficznym przedstawieniem korzystnych przedziałów stopnia rozpuszczenia granulek według niniejszego wynalazku.
Rysunek fig. 6 jest graficznym przedstawieniem tych samych przedziałów stopni rozpuszczania jak na rysunku fig. 5, ale także przedstawia dane otrzymane z porównawczego badania.
Widoczne jest, że profil rozpuszczania tradycyjnych granulek bardzo różni się od profilu rozpuszczania granulek według niniejszego wynalazku.
Rysunek fig. 7 jest graficznym przedstawieniem danych otrzymanych dla kulistych granulek według niniejszego wynalazku. Sposób badania był taki, jak dla rysunku fig. 6. Wyniki są w zakresie korzystnych poziomów.
Rysunek fig. 8 jest graficznym przedstawieniem danych otrzymanych dla kulistych granulek według niniejszego wynalazku. Sposób badania był taki, jak dla rysunku fig. 6. Wyniki są w zakresie korzystnych poziomów.
Rysunek fig. 9 jest graficznym przedstawieniem wyników opisanych na rysunkach fig. 6, 7 i 8 na tym samym wykresie.
Rysunek fig. 10 przedstawia tabelę odnoszącą się do czasu opróżniania żołądka i czasu przejścia przez okrężnicę kulistych granulek.
Rysunki fig. 11 i fig. 12 przedstawiają wyniki z tych samych badań klinicznych jak opisano na rysunku fig. 10: krzywa stężenia 5-ASA w surowicy.
Przykład 1
Wytwarzanie granulowanych kompozycji według niniejszego wynalazku.
Odważono 5000 g 5-ASA i 5000 g mikrokrystalicznej celulozy i ostrożnie mieszano w ustalonym czasie i z określoną prędkością. Do mieszalnika wlano 8000 g oczyszczonej wody i składniki wymieszano.
186 790
Mieszaninę wytłaczano przez sita o średnicy 1,0 mm i poddawano sferonizacji w ustalonym czasie i określoną prędkością. Po dokładnie kontrolowanej sferonizacji, używając maksymalnej prędkości (790 obrotów/minutę) w urządzeniu do sferonizacji NICA (NICA S2-450), przy ustalonym przedziale czasu, na przykład 5 minut, który jest przystosowany do ilości mieszaniny granulowanej dodanej do urządzenia, sferonizowane granulki przenoszono do układu suszącego w złożu fluidyzacyjnym. Po suszeniu grudki powlekano za pomocą natryskiwania etylocelulozą rozpuszczoną w acetonie.
Na koniec granulki badano i wybierano jak opisano powyżej, biorąc pod uwagę właściwości geometryczne.
W celu określenia pojedynczego rozkładu wymiarów zwykle stosowano próbkę granulek o masie 400 g. Określenie przeprowadzano w laboratoryjnym urządzeniu przesiewającym Retsch'a, typu VIBRO (1,400 - 1,250 - 1,120 - 1,000 - 0,710 - 0,500 - 0,355 - 0,250 mm). Regulację kontrolną amplitudy drgań nastawiano na 60, w czasie 10 minut.
Właściwe szarże granulek sporządzone jak opisano powyżej scharakteryzowano na załączonych rysunkach.
Opis badań i wyników.
Analizę obrazu kulistych granulek korzystnego wcielenia (szarża 322201) mniejszego wynalazku przedstawiono na rysunku fig. 1.
Rysunek fig. 2 jest tabelą przedstawiającą, odpowiednie charakterystyki geometryczne, otrzymane z tej samej szarży, włączając dane określające długość, szerokość i współczynnik kształtu - wszystkie otrzymane z LEICA Q500MC Image Analysis System. Sposobem typowym, losowo pobrano w przybliżeniu 3x300 mg granulek, w celu opracowania i analizy obrazu.
Rysunki fig. 3 i 4 przedstawiają analizę obrazu i dane geometryczne otrzymane z szarży 437601.
Sposób badania szybkości rozpuszczania.
Szybkość rozpuszczania w warunkach in vitro badano w symulowanym płynie jelitowym stosując USP Paddle system 2 Dissolution System. Stosowano następujące warunki: Płyn do rozpuszczania: 0,1 M bufor fosforanu sodowego o pH = 7,5
Objętość płynu: 1000 ml
Temperatura: 37°C
Prędkość mieszania: 100obr./min.
Graficzne przedstawienie korzystnych przedziałów stopni rozpuszczenia granulek według niniejszego wynalazku przedstawiono na rysunku fig. 5.
Badanie porównawcze
Badanie porównawcze przeprowadzano stosując porcję kilku granulek reprezentujących granulat 5-ASA wytwarzany jako pośredni produkt przed dodaniem składników tabletek i wytłoczeniem w tabletki, tzn. pośredni granulat 5-ASA jako sporządzony przed formowaniem tradycyjnych tabletek 5-ASA.
Wyniki porównawcze wskazują, że takie konwencjonalne granulki nie wykazują właściwej charakterystyki granulek według niniejszego wynalazku. Tradycyjne granulki zastosowane w badaniach porównawczych są granulkami sporządzonymi z jednolitej mieszaniny 5% poliwinylopirolidonu i 95% 5-ASA, i granulowanymi oraz wytłaczanymi (sito 1,0 mm) i następnie powleczonymi etylocelulozą.
Badano 6 szarż.
Rysunek fig. 6 jest graficznym przedstawieniem tych samych przedziałów stopnia rozpuszczania jak na rysunku fig. 5, ale także przedstawia dane otrzymane z porównawczego badania.
Widoczne jest, że profil rozpuszczania tradycyjnych granulek bardzo różni się od profilu rozpuszczania granulek według niniejszego wynalazku.
Rysunek fig. 7 jest graficznym przedstawieniem danych otrzymanych dla kulistych granulek według niniejszego wynalazku. Sposób badania był jak dla rysunku fig. 6. Wyniki są w zakresie korzystnych poziomów.
186 790
Rysunek fig. 8 jest graficznym przedstawieniem danych otrzymanych dla kulistych granulek według niniejszego wynalazku. Sposób badania był jak dla rysunku fig. 6. Wyniki są w zakresie korzystnych poziomów.
Rysunek fig. 9 jest graficznym przedstawieniem wyników opisanych na rysunku fig. 6 (badania porównawcze) i fig. 7 oraz fig. 8 na tym samym wykresie.
Sposób badania w warunkach in vivo.
Biodostepność kulistych granulek badano u ośmiu zdrowych ochotników. Badania przeprowadzano według protokołu badań klinicznych (Clinical Study Protocol) wydanym przez Pharmaceutical Profiles Ltd, Nottingham, Wielka Brytania, stosując granulki radioznaczone izotopem 153Sm w celu określenia miejsca uwalniania z kompozycji. Wyniki przedstawiono na rysunku fig. 10, który jest tabelą przedstawiają czas opróżniania żołądka i czas przejścia przez okrężnie? badanych kulistych granulek.
Rysunek fig. 11 i fig. 12 przedstawiają dalsze wyniki z badania klinicznego: krzywa stężenia 5-ASA w surowicy po podaniu (pojedyncza dawka 1000 mg) granulowanej kompozycji według niniejszego wynalazku.
186 790
Figura 1
Analiza obrazu kulistych granulek (szarża 322202)
186 790
Figura 2 Anaiiza charakterystyki geometrycznej kulistych granulek (szarża 322202) o
·* 3 'U
o £
X) o
CO m to b oo o d
| CN | b | N | to | CN | co | o | uj | OJ | UJ | r- | co | ro | N* | |
| o | CO | o | OJ | to | b | (O | o | CN | ro | o | N | N | ||
| •V- | O | *— | o | o | o | Τζ | T- | *- | O | p | ||||
| v-> | r- | *“ | * | *” | *” | *” | *— | |||||||
| co | o | o | ro | co | b | co | co | co | b | co | b | OJ | b | |
| Ν' | uj | OJ | Ν’ | to | N- | to | b | co | co | 00 | Ν | Ύ— | b | CN |
| b | ao | uj | OJ | b | b | 00 | co | co | 00 | Ν- | b | CO | OJ | OJ |
| CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | <N | CN | CN | CN | CN | ri | CN | CN |
| (O | CN | Ν’ | uj | to | O | UJ | uj | co | OJ | uj | O | N | oo | |
| O | Ν- | CO | u> | o | O) | uj | uj | O | CN | CN | OJ | co | OJ | CO |
| oo | αό | b | co | co | b | co | oo | 00 | 00 | b | b | b | CO | co |
| o | O | o | ó | o | © | o | O | o | Ó | ó | © | o | o | o |
o o o uj Ύ- o 'tSNCOiOr-OCO
NNNcoroinNo cpbboobbcob dodooooo oo (O <\i ri to tn oj co o o v o cn Ν’ UJ CM O CN O
O ’Γ-' r to oj oj r> b b »b oj co CN O CN CN σ> co n- n* oj to cn b b o oo co d o o o b o> uj cn ro co ci
CO o o
| b | CO | Ν’ | co | OJ | (O | Ν’ | co | b | o | co | o | co | Ν' | OJ | ro | b | v . | UJ | co | b | co | CN | o | UJ | to | UJ | co | |
| b | Ν' | OJ | CO | CN | Ν’ | OJ | co | o | CN | co | (N | <»· | O) | CN | co | o | uj | IO | o | Ύ— | Ν’ | CN | U) | b | UJ | Ν’ | UJ | |
| b | OJ | CO | O) | CO | OJ | 00 | co | OJ | OJ | OJ | OJ | co | co | co | OJ | OJ | b | co | co | OJ | CO | CO | OJ | <O | ao | © | OJ | b |
| O | o | O | o | O | o | o | o | o | o | d | o | d | o | o | o | © | d | d | d | d | o | o | o | d | d | o | o | o |
•co »- T60 CO O UJ “ O t~ b O O O ł-(\Cri^lDCONCOO) <N cn n m(DN(OClOr-NC7Vtn '-r-r-^t-CNNPJtNOify —
C υ -ώ ·£ 3;o V5 M O 2 2 «0 -U 5 -a j> „· ,
P § £ « S wOSŚ oo
| CO | o | o | N | to | co | Ρ». | Ν’ | o | co | OJ | o | co | ’Γ- | co | OJ | co | CN | o | co | OJ | OJ | CJ | ||
| b | OJ | OJ | co | OJ | b | to | CO | 00 | UJ | o | b- | o | co | CO | OJ | 00 | co | OJ | CN | N- | CN | b- | co | OJ |
| © | o | o | o | o | o | p | o | p | T— | *- | o | p | o | p | p | o | o | o | o | o | o | |||
| ** | *“ | *“ | Ύ— | * | Ύ— | r- | Ύ~ | |||||||||||||||||
| b | CN | N | co | b | N· | OJ | b. | OJ | CJ | UJ | GO | C*J | o | CN | UJ | 00 | co | co | OJ | UJ | co | b. | ||
| CN | o | OJ | Ν’ | CO | CN | T— | co | UJ | CJ | co | T— | CN | b» | Ί- | b» | b. | b- | UJ | Ύ— | N- | rj | |||
| oo | OJ | OJ | co | b | CN | ao | co | co | UJ | OJ | co | UJ | b- | b- | Ο) | UJ | oo | UJ | b- | OJ | ao | b- | 00 | |
| CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | d | CN | CN | CN | €N | ri | ri | ri | ci | CN | <N | CN | CN | ri |
| OJ | UJ | UJ | CO | co | CN | xf | Ν’ | UJ | CO | b- | co | CJ | 00 | CN | OJ | co | o | o> | ||||||
| CN | UJ | UJ | o | o | CO | Ν’ | co | co | co | UJ | co | b. | UJ | Ύ- | o | CD | UJ | Ν’ | UJ | CN | ao | OJ | CN | |
| oo | co | co | CD | co | co | co | co | b. | b- | 00 | CO | b- | b. | βο | OO | CO | b. | 00 | r* | oo | 00 | co | b. | OO |
| d | o | o | o | d | o | d | o | d | d | o | d | o | o | d | d | d | o | o | d | o | o | d | d | o |
uj cn oj cn oo ro b o o TCN O CJ CN co co O CO 00 co o co <o o o o to
| N- | CJ | CJ | UJ | CN | Ν' | Ύ— | OJ | CJ | co | CJ | UJ | CO | CN | CD | o | o | (N | ||
| OJ | CJ | CJ | UJ | <o | OJ | UJ | CN | o | Ν' | CN | UJ | ▼— | Ν' | co | Ν' | o | CN | N- | |
| co | OJ | O) | 00 | co | b- | oo | b- | co | 00 | OJ | o | 00 | CO | co | 00 | OJ | co | OJ | co |
| d | o | o | o | o | o | o | d | o | o | o | V“ | d | o | d | o | o | o | o | o |
b T- uj b O CO UJ O cn co co oj d o o o d cjcn^tncDNcocn^
CN CO N· UJ co b
COChOł-ND^m Ύ— τ— CN CM CN CM <N CN
CO fO CN CO CN ΤΟ o h*
O T«3 •2 Λ a
2? .3 ~ 3 A O 2 S
Λ CZ3 ι <o^-<*>conooocN<7)OtoaocoT-cooJCDOJOtooJOcn^cocoeDN-tocNino>coeouj<0U)bOcN<NUJbOJbOiNtDtN O^O^-^^OO^-OtNO^-O^fN^-OO-r-O^-CN*— *CD O O UJ UJ UJ O CN O
| T | Ύ— | ·*- | Ύ- | ·“ | Ύ— | Ύ- | o | r- | * | ||||||||||||||||||
| b» | CJ | UJ | o | co | co | N | b | to | OJ | b | b | CN | ao | Ν’ | CN | o | CJ | co | 00 | Ν’ | Ν’ | b | CN ύ- | CO | |||
| UJ | o | Ν’ | b | o | CN | <n | b | UJ | Ύ— | CN | b | CD | cn | b | b | Ύ— | UJ | b | Ν’ | b | CN | CN | b CN | UJ | OJ | ||
| CO | UJ | co | UJ | b | UJ | (O | O) | CJ | OJ | CN | co | UJ | b | co | co | b | o | 00 | CJJ | 00 | Ν’ | T- | co | OJ | b CN | CN | co |
| ci | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CJ | CN | CM | <N | CN | CN | CN | co | CN | CN | CN | CN | CJ | CN | CN | ci O | ΓΟ | CN |
| b. | CN | b. | OJ | b | b | UJ | b | co | b | co | OJ | Ν' | aj | o | CJ | co | co | CN | CN | O | UJ | b Ύ- | O | b | |||
| b- | b. | OJ | b | UJ | b | UJ | co | to | cn | b | T— | CN | UJ | c> | o | CN | Ύ— | Ν’ | Ύ— | co | UJ | UJ | OJ <o | CN | CO | ||
| b- | b. | b- | co | b | b | b | co | CO | co | co | b | co | et) | b | b | co | o> | oo | co | oo | b | co | b | 00 | b o | OJ | CD |
| d | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | d o | O | O |
OJ CN CN Ναό oo fO r- M (D Π N o co ν- t— co b ao oo co co oj b o o o o o o
OJ co N- CN bbCN^cNbOUJOcn OfNNOJN-oobcobOOJbCNUj •c-COOJCOCOOJOJOJCUOJOlbOOJOJ τ^οοοσοόοοοοο'-οο b *- *- b OJ 00 O b co o ▼-* b
CNCONUJCObCOOJ — ^Z o «γ- cn ro
N-UJtObCOOJO-ł-CMfONUJ 1~ V- ·»— »-r-*-CNCNCNCNCN<N
N
OJ (ZJ
186 790
Figura 3 Analiza obrazu kulistych granulek (Szarża 437601.)
186 790
Fig^ura 4 Anaiiaa charakterystyki geometrycmeO kulistych granuekk (szarża 437601) ś O
Ν M o żż
Ό £
X>
O o
O
j. = Ό £ t3 O. p 3 « ES β
S
O
O
| d oo | co OT | O CN b d | o co co o | o d O 00 | o b | o CO | o CD | to | 'T d O co co to | O O Ν’ (O o co | CD OT N· O | CD b | O O CN b to d | co b | <*> CD | d to rr σ | CN d | o co o | to to CN | co |
| o | O | o — | *“ CN | »— o | o | <_) | O | o o o | O Ί- -r- | o | O | o o o | o | O | O CN | o | -r- O | CZ3 | ||
| ” ” ~ | ” ” ” | T— | o | T- O | Ύ— | |||||||||||||||
| CN | CO co | CN O b b | co o O CN | OT ·»O CD | d | d d | CN O | b co | b b -ΤΟ V- <D | d to b co *- to | o *tO (O | o CN | *- <N O co to d | <N b | CN tO | ’Φ CD O | to | CD fN m r\j | CD Γ~ι | to |
| co | co | b d | d b | IO | to | b | OT | •Ν’ | b CO tO | CO CN O | CO N· | b | xr m co | b | <O | CN | CN | U? CN | CN | |
| CN | CN | CN CN | CN CN | d CN | CN | CN | CN | CN | CN CN CN | CN CN d | CN <N | CN | CN CN CN | CN | CN | o d | CN | CN O | d | <N |
| b | O | <O b | CO -r- | b b | co | d | to | CN | d b b | to eo ao | CN CN | CO | eo *r cd | fD | CD | to b | CO | CD CD | b | CO |
| b | CD | -r- CO | TT to | O b | d | o | to | O b b | ΙΟ N· CO | Ν’ *- | T“ | d CO CD | (N | b | co o | tO to | o | |||
| b | b | CO co | CO b | CD b | b | CO | CO | b | CO b b | co co oo | CO b | CO | b b b | 00 | b | O CD | <£> | b O | CD | CO |
| O | O | o o | O O | O O | o | o | o | O | o o o | o o o | O o | O | o o o | O | O | O o | o | o o | O | o |
| CN | co | *- b | N- b | b CN | o | co | d | CO | to CN CO | b CN O | «- o | O d CO | N“ | T— | CD O | CN | o | Q | CN | |
| TT | CO | CO b | CO o | cd xr | CD | (O | d | ▼— | to tr T- | O | CO CD | co | CD O Ί- | CD | CO | CO i- | d b | |||
| CO | aj | CO b | b OT | CD CO | b | 00 | O) | co | co co co | CD b O | 00 b | co | b co co | co | CO | O o | b | CO O | O | b |
| O | o | o o | o o | o o | o | o | o | o | ó o o | o ó «·- | O O | o | o o o | O | O | O T- | O | o o | O |
(Nn^mcDscoci cm d v to co b comOT-Nfo^m »-*-CNCNCNCNCNCN c Ό χ W TSCoJkrp P3 τη «» 5 ż: γλΟ22 __ >“» · i w , c υ -* c 2 3 S woS5 bdo^bbd-ł-coto·*ΓΜΟν^οωΐΌΟίΟ’Τΐη «— O^-O-ł-O·»— OOJT-O tO CN b d IO tO to o cn »- co cocncDtotodco·’— ·»τ
TT to co in to T·*- O CN O
O wo vo to o
| •Xf | CD | b | b |
| b | CO | (O | T- |
| o | ▼* | o | T- |
| *“ | |||
| o | co | CO | |
| b | cn | CD | O |
| d | d | to | d |
| CN | CN | CN | CN |
| CD | b | ^r | |
| CD | <O | co | co |
| CO | CO | b | co |
| O | o | o | o |
b cd T- io co to o o o to co b d cn o co tn (\{Ν(\ΓΜ(Ν(ΝΝ(\(ΝΝ(Ν(ΝΜΓΝ(ΝΜΝΓΜ(Ν(ΝΝΝ{Ό(\(\ b<DeDio^rTrcNd<N*-b bCNcocNcob^rco-r-tob baoaobbtocoiobbb οσσοοσοοοσοο
-r-CNOTreOtON-TT to^-cDb^tococo
SNSCDWOONN oooooooo bCNtoddtob^cotooocD^-dtOcoodcOf- cn^cnco cOTTTdO·’— r-cnd-^cncncNŁOOT-cTcnotom^corr-ł— cooocncDcoobcobcobbcobcocDbbcocobbOCDco oooooooooooooooóooooooooo
COOiO^CNdN-tO ł-*~fNfNCNCNCNCN
5T b to CO b o o
| oo | d | ΊΓ | CD | co | co | CO | CD | CN | to | d | ,— | to | IO | b | Τ- | |
| b | CN | o | to | CD | to | n* | CN | o | CN | CN | d | tn | d | o | co | Ο |
| p | ł- | o | O | p | o | o | o | o | V- | |||||||
| «Γ- | *· | * | *“ | |||||||||||||
| d | CO | co | O | CN | O | CN | CN | to | co | CD | t·» | CD | b | •V | ||
| xr | tO | co | b | CN | CD | CD | to | TT | tO | v— | CN | d | GO | d | co | o |
| IN | CD | CD | <O | b | CD | CO | co | CO | to | CD | to | to | p | IO | -tr | co |
| CN | CN | CN | CN | <N | <N | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN |
| CN | CO | 00 | O | d | d | ^r | CO | CD | rf | N* | eo | eo | ’Ν’ | |||
| CO | ΧΓ | CO | co | CD | CD | o | o | co | d | CN | co | to | CO | d | d | CO |
| CO | CO | CO | co | b | co | co | co | b | b | CO | b | b | b | b | b | b |
| O | o | O | o | O | ó | o | ó | o | o | σ | o | o | O | O | O | O |
tt to T- d o cn o o o o
O v- -r- -rd to to »o to ▼- to to o o to co to N; O
CN CN CN CN CN b CO *- CN CN
CD d CO to *- CN tO b b b b CO o o o o o o mdCNCOCDOflOdCNbCNOdOOCOCOdCN CNO-r-^tOCNCOdO-O^rcNdO^OłCD·»- ON — O OT 00 O) CD G> CO CO 0) b b CO CO GO CO oooooooo o o o o o o •r- CD CN OT O b
1D »— rr CN OT b b 00 CO CO b b o o o o ó ó cNdN-tocob-cocn ojdTrtocob-cocno-ł-cNdTfio ^-<»~«r-^-r“i-T--ł~CNCNCNCNCNCN
CO CO to <«CN (N O tO CN O CN O d CN to o co d o b co co b- o co to o o o o’
-r- TT b, b co co co o ot to o o o o | e-S .2 ot cn o d TT to d O CN O O
OT d CN T'T' ♦- o ^r CO CN OT CN CN O CN CN d to CN CO to CO CN - O GO CO o o o o b b OT CN d co to *— CO O CD b o o o o
S Τ3 m 7J? G o «-jC JJ rt 73 <S
-cn 55 O 2 c
rO (0 c· ΰ tt 5 co 53
Ν N co CO
186 790
Figura 5. Rysunek wymaganych warunków uwalniania 5-ASA w warunkach in vitro
Warunki szybkości rozpuszczania w warunkach in vitr określone przez ekstremum jak również korzystny wyższy i niższy poziom
Λ o
c o
N u
N ta
N
O dP
| 100 | |
| 90 | |
| 80 | |
| 70 | |
| 60 | |
| 50 | |
| 40 . | |
| 30 . | |
| 20 | |
| 10 . | |
| 0£ | Ϊ— |
| 0.0 |
T
ó.
ά
0
60.0
90.0 120.0 150.0 180
210 ι
ι £
Ο
240 □Niższy ' poziom □Wyższy poziom i Korzysta poziom i-Korzysta r i poziom
Czas (godz.)
186 790
Figura 6 Profil rozpuszczania w warunkach in vitro tradycyjnych granulek (średnia z sześciu szarży))
Profil rozpuszczania tradycyjnych granulek badany w symulowanym modelowym płynie jelitowym w warunkach in vitro n
o £*ί c
o
N
O
N
Ul
CU
N
O dP
100 T 90
..
..
20 1 10
- Niższy poziom “ Wyższy poziom
0.0 30.0 60.0 90.0 120.0 150.0
Czas (godz.) o Tradycyjne _ granulki
180
210
240
186 790
Figura 7. Profil rozpuszczania w warunkach in vitro kulistych granulek (Szarża 322202)
Profil rozpuszczania kulistych granulek (Szarża 322202) badany w symulowanym modelowym płynie jelitowym w warunkach in vitro
| ioo 90 i 80 | | o kuliste granulki (Szarża 322202) | |||
| 70 | ||||
| Λ | ||||
| ϋ | 60 - | |||
| β 0 | 50 | I O | ||
| N | o | |||
| O N | 40 | i 0 | ||
| W 2 | 30 | _ o | ||
| co | T ° - | |||
| N G | 20 | 0 | ||
| « | 10 | 0 | ||
| 0 | ||||
| 0.0 | 30 0 60 0 | 90 0 |
-korzystny -korzystny niższy wyższy T
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA o zmodyfikowanym uwalnianiu, do leczenia zapalnych chorób jelit, zapewniająca biodostępność kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) zarówno w jelicie cienkim jak i jelicie grubym, znamienna tym, że obejmuje:indywidualnie powlekane granulki, z których każda zawiera:- rdzeń zawierający kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) lub jego sól lub ester dopuszczone do stosowania w farmacji i dopuszczony do fizjologicznego stosowania pierwszy składnik pomocniczy ułatwiający sferonizację, korzystnie pochodną celulozy, w szczególności mikrokrystaliczną celulozę, oraz- powłoczkę otaczającą wymieniony rdzeń, wymieniona powłoczka obejmuje substancję ograniczającą szybkość przenikania przez barierę, korzystnie półprzepuszczalny polimer, zwłaszcza etylocelulozę; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek, posiada kształt zasadniczo kulisty, co określa się za pomocą współczynnika kształtu (definiowanego jako stosunek długości do szerokości), będącego w granicach 1,001,25, korzystnie w granicach 1,00-1,20, bardziej korzystnie w granicach 1,00-1,15; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek w kompozycji, utrzymuje się w granicach sit > 0,5 i< 1,4 mm, korzystnie w zakresie > 0,7 i < 1,1 mm; oraz kompozycja wykazuje poniższe wartości w badaniach szybkości rozpuszczania w warunkach in vitro [pomiary przeprowadzano w modelowym układzie, przy użyciu symulowanego płynu jelitowego według USP Paddle System 2, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę]:a) 2-20%, korzystnie 5-15% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 15 minut w układzie modelowym;b) 20-50%, korzystnie 25-45% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 60 minut w układzie modelowym;c) 30-70%, korzystnie 40-60% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 90 minut w układzie modelowym;d) 50-90%, korzystnie 55-80% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 150 minut w układzie modelowym;e) 75-100% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 240 minut w układzie modelowym.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w badaniach in vivo wykazuje następujące parametry uwalniania 5-ASA:opróżnianie żołądka przy normalnym funkcjonowaniu, 50% granulek opuszcza żołądek w czasie 60 minut po podaniu kompozycji, korzystnie w czasie 30 minut.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w badaniach in vivo wykazuje następujące parametry uwalniania 5- ASA:czas przejścia przez jelito cienkie przy normalnym funkcjonowaniu, 50%% granulek przebywa w jelicie cienkim w czasie 3-6 godzin po podaniu kompozycji.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w badaniach in vivo wykazuje następujące parametry uwalniania 5-ASA:czas przejścia przez jelito grube przy normalnym funkcjonowaniu, 50% granulek przebywa w jelicie grubym w czasie 12-50 godzin po podaniu kompozycji.186 790
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość 5-ASA w % wagowych, w odniesieniu do całkowitej wagi wymienionych granulek, waha się w zakresie od 30-90%, korzystnie od 40-80%, bardziej korzystnie od 50-60%.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że 5-ASA występuje w jednostkowej dawce formy i obejmuje 5-ASA w ilości odpowiedniej do podawania od 250 mg do 12 g, korzystnie od 500 mg do 6 g, bardziej korzystnie od 500 mg do 4 g, korzystnie każda z jednostkowych dawek obejmuje 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g lub 6 g.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że 5-ASA przygotowuje się w postaci jednostkowych dawek, zamkniętych w opakowaniach, otwieranych bezpośrednio przed użyciem, korzystnie, w saszetkach Iub pałeczkach.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wymienioną zapalną chorobą jelit jest choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, nieklasyfikowalne postacie wymienionych chorób Iub /diagnozowane podtypy jednej z wymienionych chorób.
- 9. Zastosowanie 5-ASA lub jego soli lub estru dopuszczonych do stosowania w farmacji w celu wytwarzania leku do leczenia zapalnych chorób jelit (IBD), w szczególności choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, nieklasyfikowalnych postaci wymienionych chorób lub zdiagnozowanego podtypu jednej z wymienionych chorób, przy czym wymieniony lek obejmuje:indywidualnie powlekane granulki, z których każda zawiera:- rdzeń zawierający kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) (lub jego sól, Iub ester) i dopuszczony do fizjologicznego stosowania składnik pomocniczy ułatwiający sferonizację, korzystnie pochodną celulozy, w szczególności mikrokrystallczną celulozę, oraz- powłoczkę otaczającą wymieniony rdzeń, wymieniona powłoczka obejmuje substancję ograniczającą szybkość przenikania przez barierę, korzystnie półprzepuszczalny polimer, zwłaszcza etylocelulozę; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 80%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek, posiada kształt zasadniczo kulisty, co określa się za pomocą współczynnika kształtu (definiowanego jako stosunek długości do szerokości), będącego w granicach 1,00-1,25, korzystnie w granicach 1,00-1,20, bardziej korzystnie w granicach 1,00-1,15; oraz większość granulek, korzystnie więcej niż 70%, bardziej korzystnie więcej niż 90% ilości granulek w kompozycji, utrzymuje się w granicach sit > 0,5 i <1,4 mm, korzystnie w zakresie > 0,7 i < 1,1 mm; oraz kompozycja wykazuje poniższe wartości w badaniach rozpuszczania w warunkach in vitro [pomiary przeprowadzano w modelowym układzie, przy użyciu symulowanego płynu jelitowego według USP Paddle System 2, w temperaturze 37°C przy szybkości 100 obrotów/minutę]:a) 2-20%, korzystnie 5-15% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 15 minut w układzie modelowym;b) 20-50%, korzystnie 25-45% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 60 minut w układzie modelowym;c) 30-70%, korzystnie 40-60% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 90 minut w układzie modelowym;d) 50-90%, korzystnie 55-80% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 150 minut w układzie modelowym;e) 75-100% całkowitej ilości 5-ASA uwalnia się w czasie 240 minut w układzie modelowym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57595495A | 1995-12-21 | 1995-12-21 | |
| PCT/DK1996/000551 WO1997023199A1 (en) | 1995-12-21 | 1996-12-23 | Modified release oral pharmaceutical composition containing 5-asa and method for the treatment of bowel diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327323A1 PL327323A1 (en) | 1998-12-07 |
| PL186790B1 true PL186790B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=24302375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96327323A PL186790B1 (pl) | 1995-12-21 | 1996-12-23 | Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzania |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0871434B2 (pl) |
| JP (1) | JP4714836B2 (pl) |
| KR (2) | KR100598714B1 (pl) |
| CN (1) | CN1155369C (pl) |
| AT (1) | ATE205704T1 (pl) |
| AU (1) | AU702934B2 (pl) |
| BG (1) | BG63484B1 (pl) |
| BR (1) | BR9612213A (pl) |
| CA (1) | CA2240281C (pl) |
| CZ (1) | CZ289290B6 (pl) |
| DE (2) | DE871434T1 (pl) |
| DK (1) | DK0871434T4 (pl) |
| EE (1) | EE03740B1 (pl) |
| ES (1) | ES2149733T5 (pl) |
| HK (1) | HK1017615A1 (pl) |
| HU (1) | HU228856B1 (pl) |
| IL (1) | IL124858A (pl) |
| IS (1) | IS1834B (pl) |
| NO (1) | NO320498B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ325201A (pl) |
| PL (1) | PL186790B1 (pl) |
| PT (1) | PT871434E (pl) |
| RU (1) | RU2181043C2 (pl) |
| SI (1) | SI0871434T2 (pl) |
| SK (1) | SK282669B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801158T2 (pl) |
| UA (1) | UA67721C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997023199A1 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| DK1146862T3 (da) | 1999-01-29 | 2003-07-21 | Disphar Int Bv | Farmaceutiske sammensætninger |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| MXPA04003506A (es) * | 2001-10-15 | 2004-07-23 | Ferring Bv | Metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para el uso en el tratamiento de la colitis ulcerativa y de la enfermedad de crohn. |
| US8282955B2 (en) * | 2001-10-15 | 2012-10-09 | Ferring B.V. | Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease |
| JP2007523664A (ja) * | 2003-04-23 | 2007-08-23 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 医薬組成物用サシェ |
| EP1547601A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Ferring B.V. | Coating method |
| RU2297835C1 (ru) | 2005-09-26 | 2007-04-27 | Закрытое акционерное общество "Партнер" | Препарат для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника |
| JP5450053B2 (ja) * | 2006-04-13 | 2014-03-26 | ニューロテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 細胞損傷及び炎症疾患の治療または予防用薬学組成物 |
| US8569375B2 (en) * | 2008-08-22 | 2013-10-29 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Compositions |
| AU2009298139B2 (en) | 2008-10-03 | 2015-02-19 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Compositions and methods for the treatment of bowel diseases with granulated mesalamine |
| EP2340812A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-06 | Ferring International Center S.A. | Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production |
| RU2463055C2 (ru) * | 2011-01-12 | 2012-10-10 | Петр Леонидович Щербаков | Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника |
| CN102319218B (zh) * | 2011-09-22 | 2014-10-01 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法 |
| WO2013144176A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Controlled release formulatin comprising mesalamine |
| RU2752082C1 (ru) * | 2020-09-29 | 2021-07-22 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство с гранулами, содержащими 5-аминосалициловую кислоту и фолиевую кислоту, с контролируемым высвобождением |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1981002671A1 (en) * | 1980-03-20 | 1981-10-01 | Ferring Farma Lab | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| GB8926639D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
-
1996
- 1996-12-23 PL PL96327323A patent/PL186790B1/pl unknown
- 1996-12-23 PT PT96943884T patent/PT871434E/pt unknown
- 1996-12-23 DE DE0871434T patent/DE871434T1/de active Pending
- 1996-12-23 KR KR1020057014255A patent/KR100598714B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 UA UA98063228A patent/UA67721C2/uk unknown
- 1996-12-23 EP EP96943884A patent/EP0871434B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 IL IL12485896A patent/IL124858A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 EE EE9800191A patent/EE03740B1/xx unknown
- 1996-12-23 TR TR1998/01158T patent/TR199801158T2/xx unknown
- 1996-12-23 DE DE69615400T patent/DE69615400T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 SI SI9630388T patent/SI0871434T2/sl unknown
- 1996-12-23 BR BR9612213-7A patent/BR9612213A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AU AU13661/97A patent/AU702934B2/en not_active Expired
- 1996-12-23 NZ NZ325201A patent/NZ325201A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 DK DK96943884T patent/DK0871434T4/da active
- 1996-12-23 SK SK834-98A patent/SK282669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CZ CZ19981946A patent/CZ289290B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 HU HU0001084A patent/HU228856B1/hu unknown
- 1996-12-23 CA CA002240281A patent/CA2240281C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 RU RU98111765/14A patent/RU2181043C2/ru active
- 1996-12-23 KR KR1019980704656A patent/KR100542544B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CN CNB96199679XA patent/CN1155369C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 WO PCT/DK1996/000551 patent/WO1997023199A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-23 JP JP52323797A patent/JP4714836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 AT AT96943884T patent/ATE205704T1/de active
- 1996-12-23 ES ES96943884T patent/ES2149733T5/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-15 IS IS4772A patent/IS1834B/is unknown
- 1998-06-18 BG BG102556A patent/BG63484B1/bg unknown
- 1998-06-22 NO NO19982904A patent/NO320498B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-05 HK HK99102826A patent/HK1017615A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| EP1443917B1 (en) | Tamsulosin tablets | |
| BE1015435A4 (nl) | Farmaceutische pellets die tamsulosine omvatten en een proces voor het maken ervan. | |
| AU776099B2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulations with ph-dependent multiphasic release | |
| PL186790B1 (pl) | Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzania | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| WO2000004883A1 (en) | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture | |
| EP1235562B1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| CA2213747A1 (en) | Peroral composition for controlled release in the lower gastrointestinal tract | |
| Ilhan et al. | Mini tablets: a short review-revision | |
| US7348028B2 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
| JP2012511039A (ja) | 固定用量組合せのためのタムスロシンペレット剤 | |
| JP2000513751A (ja) | セルトラリンの遅延放出剤形 | |
| JPH0451528B2 (pl) | ||
| CA2244421A1 (en) | Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract | |
| UA67741C2 (uk) | Солюбілізовані композиції сертраліну |