SK282669B6

SK282669B6 - Prostriedok na orálne podanie s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky na liečbu zápalových črevných ochorení

Info

Publication number: SK282669B6
Application number: SK834-98A
Authority: SK
Inventors: Svenn Klver Jepsen; Soren Halskov
Original assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2002-11-06
Also published as: TR199801158T2; DE69615400T2; BR9612213A; HUP0001084A3; UA67721C2; JP4714836B2; IS4772A; IS1834B; IL124858A; EP0871434B2; DK0871434T3; DE871434T1; CZ194698A3; EE9800191A; IL124858A0; BG102556A; KR100598714B1; BG63484B1; AU1366197A; PT871434E

Abstract

Prostriedok na orálne podanie s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky na liečbu zápalových črevných ochorení, ako je Crohnova choroba a colitis ulcerosa. Uvedený prostriedok obsahuje ako aktívny ingredient 5-aminosalicylovú kyselinu (5-ASK) a je adaptovaný na modifikovaný a cielený účinok tak, aby sa získal klinicky dôležitý účinný profil 5-ASK pomocou uvoľnenia vhodného množstva 5-ASK v tenkom aj v hrubom čreve.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prostriedku na orálne podanie s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky' na liečbu zápalových črevných ochorení (ZČO), ako je Crohnova choroba, colitis ulcerosa a podobné ochorenia, napríklad neklasifikovateľná forma uvedených chorôb alebo diagnostikovaný subtyp jednej z uvedených chorôb.

Prostriedok tohto vynálezu obsahuje ako aktívny ingredient 5-aminosalicylovú kyselinu (5-ASK) alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli alebo estery a adaptuje sa na modifikovaný a cielený účinok uvedenej 5-ASK na postihnuté časti čreva tak, aby sa získal výhodný a klinicky dôležitý zmierňujúci a účinný profil 5-aminosalicylovej kyseliny. Takto sa vylepší forma užívania a zmiernenia v porovnaní s ostatými známymi terapeutickými režimami.

Doterajší stav techniky

Prostriedok podľa vynálezu je tvorený individuálne obalenými granulami adaptovanými na orálne použitie, čiže ide o „granulovaný“ prostriedok pripravený na užitie. Uvedený prostriedok má výhody v mnohých klinických situáciách, napríklad ak má pacient problémy s prehltaním alebo ak deti nechcú prehltať tabletky.

Ďalšou výhodou je, že granuly podľa vynálezu sa môžu vyrábať v jednotkových dávkovacích formách obsahujúcich väčšie množstvo aktívnej 5-ASK, napríklad v kapsulách.

Na rozdiel od maximálneho obsahu tabletiek a kapsúl neexistuje žiaden horný limit pre množstvo aktívnych ingredientov v jednotkovej dávkovacej forme prostriedku podľa vynálezu.

Výhodou granulovaného prostriedku podľa vynálezu sú teda vylepšené uľahčujúce hodnoty s ohľadom na terapeutický režim, čo je klinicky dôležitý parameter na liečbu chronických chorôb.

Malo by sa poznamenať, že otázka uspokojujúceho uvoľnenia je špeciálne dôležitá v prípade ZČO, pretože nedostatočná reakcia lekárskeho ošetrovania vyžaduje v mnohých prípadoch operáciu, pričom štandardný postup pri operácii ulcerative colitis býva v mnohých prípadoch totálna proktokolektómia (odstránenie hrubého čreva a konečníka).

Americké patenty 4 496 553 a 4 980 173 (Halskov) opisujú metódu liečenia ZČO orálnym užívaním 5-ASK zmesí pozostávajúcich hlavne z voľnej 5-ASK a nosičov, ktoré kontrolujú vypustenie eťektívneho množstva 5-ASK.

Na rozdiel od tohto vynálezu sa však nespomína žiadne užívanie 5-ASK granúl a všetky zmesi určené na klinické použitie boli vo forme tabletiek. V uvedených amerických patentoch sa nič nehovorí o špecifickom type granulovaných zmesí na priame orálne použitie. Nikde v špecifikácii uvedených patentov sa nenavrhuje vyvinutie alebo užitie granulovanej zmesi.

V príkladoch uvedených amerických patentov sa vyrobili tabletky s priemerom 13,5 mm a hmotnosťou 650 mg/tabletku obsahujúcich 250 mg 5-ASK. Výsledné tabletky sa použili v klinických testoch.

V príkladoch amerických patentov boli opísané dve prechodné prípravy granúl, pričom jedna z nich obsahovala 5-ASK a druhá bola „pomocným“ granulátom bez 5-ASK; uvedený „pomocný“ granulát sa pripravil a primiešal, aby uľahčil kompresiu tabletiek vyžadujúcu pridanie mastenca a lubrikačnej zmesi.

Patent 173 špecifickejšie opisuje spôsob prípravy podporne účinných tabletiek užitočných pri liečbe colititis ul cerosa alebo Crohnovej choroby zahŕňajúcej nasledujúce kroky

a) príprava prvého granulátu z 5-ASK alebo zjej farmaceutický akceptovateľnej soli alebo esteru a z približne 10 % hmotn. (obsah tuhých látok vzťahujúci sa na 5-ASK) polyvinylpyrolidónu v organickom rozpúšťadle, čím sa získajú častice s veľkosťou od okolo 0,7 do 1 mm podľa vyparovania rozpúšťadla, aplikácia obaľovacej zmesi na uvedené granuly, pričom táto zmes zahŕňa roztok v organickom rozpúšťadle farmaceutický akceptovateľného obaľovacieho materiálu, ktorý bude postupne uvoľňovať aktívny ingredient po príchode do tenkého čreva, čím vzniknú obalené granuly podľa vyparovania rozpúšťadla, zmiešanie prvého granulátu s asi 5 % hmotn. (počítané na celkový obsah tuhých látok) lubrikantu a konvenčného tabletkového nosiča v množstve podľa želanej veľkosti tabletiek a obsahu aktívneho ingredientu v tabletke a vytvorenie tabletiek z vý slednej zmesi.

Obaľovací materiál je výhodne derivát celulózy.

Medzinárodný patent WO 94/28911 opisuje orálne farmaceutické zmesi s pH regulujúcim efektom, ktorých hlavnou úlohou je zvýšenie subnormálneho pH v čreve a zahŕňajú obalený pH regulovaný alkalický materiál, ktorý je výhodne uhličitan vápenatý. Zmes môže byť formulovaná ako obalené granuláty alebo tabletky. Zmes môže ďalej obsahovať terapeuticky aktívny ingredient, napríklad 5-ASK. Takéto zmesi môžu byť formulované ako kombinované granuláty, kde 5-ASK je obalená skôr opísanou metódou s odkazom na americký patent č. 4,496,553 alebo ako tabletky.

Špecifické požiadavky na zmierňujúce vlastnosti 5-ASK granulovanej zmesi určenej podľa súčasných vynálezcov a definovanej podľa tohto vynálezu neboli opísané alebo navrhnuté v žiadnom z uvedených amerických patentov alebo WO 94-28911 a ani len nenaznačujú ako dosiahnuť špecifické účinky vynálezu, kde tieto účinky riešia uvedené problémy.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu sa výberom určitých geometrických tvarov granúl v kombinácii s určitými typmi pomocných ingredientov prekvapujúco vytvoria granuly so špeciálne výhodným a klinicky dôležitým 5-ASK gastrointestinálnym zmiernením.

Je prekvapujúce, že granulovaná zmes podľa tohto vynálezu poskytuje výhodný zmierňujúci profil zabezpečujúci klinicky dôležité bioschopnosti. Takéto užitočné bioschopnosti sa získajú vďaka nasledujúcim charakteristikám: získa sa len malé uvoľnenie 5-ASK v žalúdku, zatiaľ čo je počas vhodne dlhého času prístupné značné množstvo 5-ASK v tenkom čreve a taktiež je značné množstvo 5-ASK prístupné v hrubom čreve.

Vynález v jednom z jeho hlavných uskutočnení poskytuje prostriedok vhodný na orálne použitie; uvedený prostriedok je:

prostriedok na orálne podanie s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky zaisťujúci bioschopnosť uvedenej 5-ASK v tenkom aj hrubom čreve a zahrnujúci:

- jadro obsahujúce 5-aminosalicylovú kyselinu (5-ASK) (alebo jej soľ alebo ester) a fyziologicky akceptovateľný prvý pomocný ingredient, výhodne derivát celulózy, obzvlášť mikrokryštalickú celulózu; ďalej

- obal okolo uvedeného jadra, pričom toto jadro obsahuje druhý pomocný ingredient, výhodne semi-permeabilný polymér, obzvlášť etylcelulózu; ďalej väčšina granúl, výhodne viac ako 80 %, výhodnejšie viac ako 90 % je sférického tvaru tak, ako je definované rozmerovým pomerom v rozmedzí 1,00 až 1,25, výhodne v rozmedzí 1,00 až 1,20, výhodnejšie 1,00 až 1,15; ďalej väčšina granúl, výhodne viac ako 70 %, výhodnejšie viac ako 90 % vykazuje disperzitu od 0,5 mm do 2,0 mm, výhodne 0,7 mm až 1,1 mm; ďalej prostriedok vykazuje nasledujúce in vitro rozpustné intervaly (merané na modelovom systéme so simulovanou intestinálnou tekutinou v USP lopatkovom miešacom systéme 2 operujúcom pri 37 °C s miešacou rýchlosťou 100 otáčok za minútu):

po 15 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 2 až 20 %, výhodne 5 až 15 % celkovej 5-ASK, po 60 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 20 až %, výhodne 25 až 45 % celkovej 5-ASK, po 90 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 30 až %, výhodne 40 až 60 % celkovej 5-ASK, po 150 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 50 až 90 %, výhodne 55 až 80 % celkovej 5-ASK,

e) po 240 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 75 až 100 % celkovej 5-ASK,

V tomto kontexte sa pod „5-ASK“ rozumejú aj jej farmeceuticky akceptovateľné soli a estery.

Soli 5-ASK môžu predstavovať kyslé prídavné soli, najmä hydrochlorid, no môžu sa použiť ľubovoľné akceptovateľné farmaceutické netoxické organické alebo anorganické kyseliny.

Rovnako sa môžu použiť soli s karboxylovou kyselinovou skupinou. Ako príklady možno spomenúť alkalické soli (K, Na), soli alkalických zemín (Ca, Mg), ale opäť sa môžu použiť ľubovoľné farmaceutický akceptovateľné netoxické soli. Výhodné sú Na- a Ca-soli.

Aplikovateľné estery sú napríklad:

lineárne alebo rozvetvené C_rC₁₈ alkylové estery, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl, myristyl, cetyl, stearyl atď., lineárne alebo rozvetvené C₂-C₁₈ alkenylové estery, napríklad vinyl, alyl, undecenyl, oleyl, linolenyl atď.,

C₃-C₈ cykloalkylové estery, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl atď., arylové estery, napríklad fenyl, toluyl, xylyl, naňyl atď., alicyklické estery, napríklad mentyl atď., alebo aralkylové estery, napríklad benzyl, fenetyl atď.

Tento vynález poskytuje orálny prostriedok vo forme granúl určený na priame orálne použitie, čo znamená, že granuly vyhovujú farmaceutickým požiadavkám bez toho, aby boli formulované napríklad ako tabletky alebo napríklad ako kapsuly.

Bolo nutné vyriešiť viaceré špecifické problémy, a to v prvom rade umožnenie relatívne rýchleho prechodu individuálnych granúl cez žalúdok bez nejakého signifikantného rozpustenia 5-ASK a nasledovné rozmiestnenie frakcie 5-ASK do tenkého a hrubého čreva, kde ostane dostatočne dlhý čas na to, aby sa prejavil žiaduci efekt.

Tento vynález poskytuje prostriedok na orálne podanie s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky na liečbu zápalových črevných ochorení, pričom uvedený prostriedok zaisťuje bioschopnosť 5-aminosalicylovej kyseliny (5-ASK) v tenkom aj hrubom čreve a zahŕňa: individuálne obalené granuly, pričom každá granula obsahuje:

- jadro obsahujúce 5-aminosalicylovú kyselinu (5-ASK) alebo jej farmaceutický akceptovateľnú soľ alebo ester a fyziologicky akceptovateľný prvý pomocný ingredient, ktorý je výhodne derivát celulózy,

- obal okolo uvedeného jadra, pričom toto jadro obsahuje druhý pomocný ingredient, výhodne semi-permeabilný polymér, obzvlášť etylcelulózu, väčšina granúl, výhodne viac ako 80 %, výhodnejšie viac ako 90 % je sférického tvaru tak, ako je definované rozmerovým pomerom v rozmedzí 1,00 až 1,25, výhodne v rozmedzí 1,00 až 1,20, výhodnejšie 1,00 až 1,15; ďalej väčšina granúl, výhodne viac ako 70 %, výhodnejšie viac ako 90 % vykazuje disperzitu od 0,5 mm do 2,0 mm, výhodne 0,7 mm až 1,1 mm; ďalej zmes vykazuje nasledujúce in vitro rozpustné intervaly (merané na modelovom systéme so simulovanou intestinálnou tekutinou v USP lopatkovom miešacom systéme 2 operujúcom pri 37 °C s miešacou rýchlosťou 100 otáčok za minútu):

po 15 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 2 až 20 %, výhodne 5 až 15 % celkovej 5-ASK, po 60 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 20 až 50 %, výhodne 25 až 45 % celkovej 5-ASK, po 90 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 30 až 70 %, výhodne 40 až 60 % celkovej 5-ASK, po 150 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 50 až 90 %, výhodne 55 až 80 % celkovej 5-ASK, po 240 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 75 až 100 % celkovej 5-ASK.

V tomto kontexte sa pod výrazom „prvý pomocný ingredient“ rozumie sferonizačný činiteľ, ktorý je výhodne mikrokryštalická celulóza. „Druhý pomocný ingredient“ je obalový materiál, pričom je výhodné, ak sa správa ako bariéra limitujúca rýchlosť difúzie, zároveň sa však môže správať ako rozrušujúca bariéra limitujúca rýchlosť degradácie. Výhodným ingredientom je etylcelulóza.

Prostriedok podľa vynálezu má nasledujúce in vivo 5-ASK parametre:

- ak je vyprázdnenie žalúdka v normálnom rozsahu, 50 % granúl opustí žalúdok do 60 minút po použití zmesi (výhodne po 30 minútach.

Prostriedok ďalej má nasledovné in vivo 5-ASK parametre:

- ak je tranzitný čas granúl v tenkom čreve v rámci normálu, 50 % granúl je prítomných v tenkom čreve po 3 až 6 hodinách od použitia zmesi.

Prostriedok ďalej vykazuje nasledovné in vivo 5-ASK parametre:

- ak je tranzitný čas granúl v hrubom čreve v rámci normálu, 50 % granúl je prítomných v tenkom čreve po 12 až 50 hodinách od užitia zmesi.

Tranzitný čas rôznych farmaceutických formulácií bol objektom mnohých štúdií.

Bechgaardová, II., Acta Pharmaceutica Technologica 28 (2), 1982 sa zaoberá kritickými faktormi ovplyvňujúcimi gastrointestinálnu absorpciu a zameriava sa na gastrointestinálny tranzitný čas a pH. Poukázala na označený rozdiel v tranzitnom čase medzi jednoduchými jednotkovými dávkami, t. j. orálnymi farmaceutickými formuláciami pozostávajúcimi z jednej nedezintegrujúcej sa jednotky a viacnásobnými jednotkovými dávkami, t. j. orálnymi farmaceutickými formuláciami pozostávajúcimi zjednotky, ktorá sa dezintegruje v žalúdku na početné podjednotky.

Pre jednoduché jednotkové dávkovacie formy Bechgaardová zaznamenáva vyprázdnenie žalúdka v rozmedzí 0 až 24 hodín, pričom najnovšie štúdie (Bogentoft et al.) ukazujú, že pre viacnásobné jednotkové dávkovacie formy je čas potrebný na vyprázdnenie od 1,5 až 2,5 hodiny pri hladovke do 2,3 až 3 hodín pri normálnych podmienkach.

Bechgaardová neuvádza celkový intestinálny tranzitný čas, ale len tranzitný čas z úst do slepého čreva. Opäť sa konštatuje značný rozdiel pri jednoduchých jednotkových dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od 5 do 40 h, ale pri viacnásobných jednotkových dávkach je tento rozsah menší. Bechgaardová získala výsledky ukazujúce závislosť času vyprázdnenia od množstva piluliek, čo však Bogentoft nemohol verifikovať (6,1 +0,9 až 7,1 ±0,8 hodín).

Formulácia Pentasa® podľa uvedených amerických patentov je viacnásobnou jednotkovou formuláciou a uvoľnenie 5-ASK z pentázy počas normálneho a akcelerovaného intestinálneho tranzitného času pri 7 zdravých dobrovoľníkoch bol skúmaný Christensenom, L. A. et ah, Br, J. Clin. Pharmac. (1987), 23, 365 - 369.

Denná dávka bola 1500 pentáz, normálny tranzitný čas (NTČ) bol 24 h (16 až 26 h) a akcelerovaný tranzitný čas (ATČ) vyvolaný preháňadlom bol 5 h (4 až 9 h). Stredné celkové vyliečenie (24 h, 4-ASK + acetyl-5-ASK) bolo 87 % (61 až 129 %) (NTČ) a_v81 % (56 až 100 %) (ATČ), respektíve (P > 0,10). Pri NTČ sa pozorovalo takmer kompletné uvoľnenie 5-ASK z pentázy. Pri ATČ podmienkach sa jej uvoľnilo okolo 88 %, čo indikuje, že pentáza je akceptovateľný zdroj 5-ASK aj pri hnačkových stavoch.

I keď sa pozorovala iba relatívne malá skupina dobrovoľníkov, 6 z nich malo NTČ v rozmedzí od 24 do 26 hodín a 1 mal NTČ 16 hodín.

pH profil a regionálne tranzitné časy normálneho čreva sa merali rádiotelemetrickým zariadením od Fällingborga J., et al., Aliment. Pharmacol. terap. (1989), 3, 605 - 613. pH črevného lúmenu sa meral na 39 zdravých osobách použitím pH senzitívnej rádiovysielacej kapsuly. Trinásť osôb sa skúmalo dvakrát. Lokácia kapsuly sa určila rôntgenom. pH rástlo od 6,4 v dvanástniku do 7,3 v distálnej časti tenkého čreva. Pri 17 osobách kleslo počas posledných hodín tranzitu tenkým črevom pH o 0,1 až 0,8 jednotiek. pH bolo 5,7 v hrubom čreve, ale vzrástlo na 6,6 v konečníku. Čas zdržania v žalúdku bol 1,1 h, tranzit tenkým črevom trval 8 h a hrubým črevom tranzitný čas bol 17,5 h (stredné hodnoty). Výsledky poskytujú pevnejší základ pre predpoveď úrovne a frekvencie uvoľňovania aktívnej substancie z pH závislých podporne účinných orálnych príprav a potvrdzujú dáta získané Christensenom op. cit.

Ďalšie výhody prostriedku podľa vynálezu sa týkajú vylepšení ohľadom vzájomného súladu a reprodukovateľnosti farmaceutických charakteristík, zahŕňajúcich laboratórne charakteristiky, a to najmä reprodukovateľnosti parametrov obaľovacej techniky.

Spôsob výroby

5-ASK a prvý pomocný ingredient sa navážia v predurčenom pomere, napríklad tak, že hmotnostné percentá 5-ASK celkovej hmotnosti uvedenej granuly sa pohybujú od 30 do 90 %, výhodne od 40 do 80 %, výhodnejšie od 50 do 60 % a najvýhodnejšie okolo 50 %.

Ingredienty sa dôkladne premiešajú v miešacom kontajneri.

Ďalším krokom je granulačný proces zahrnujúci zmiešanie ingredientov s granulačným činidlom, ktorý je výhodne voda, napríklad v rozmedzí 70 až 90 % hmotn. vody z celkového množstva 5-ASK a pomocných ingredientov. Granulácia sa výhodne vykoná v miešacom kontajneri.

Výhodou tohto kroku procesu je, že sa môže previesť s vodou, čím sa vyhne použitiu organických rozpúšťadiel.

V nasledujúcom kroku sa môže uvedená zmes extrudovať cez sitá s pórmi, ktorých priemer je napríklad 1,0 mm.

Ďalší krok vyžaduje sferonizáciu prostriedku aplikovaním prostriedku na sferonizujúci prístroj, ktorý je výhodne NICA sferonizér. Proces sa dôkladne monitoruje a rýchlosť a použitý časový interval sa upravia podľa inštrukcií prístroja (napríklad práci pri maximálnej povolenej rýchlosti) tak, aby sa získala definovaná veľkosť a tvar 5-ASK granúl.

Po tomto kroku sferonizácie sa granuly premiestnia do fluidného lôžka sušiaceho systému a po sušení sa granuly individuálne obalia druhým pomocným ingredientom, výhodne etylcelulózou, pričom uvedený pomocný ingredient sa rozpustí napríklad v organickom rozpúšťadle, výhodne v acetóne, a to v koncentrácii od 0,1 to 5 % hmotn.

Monitoring získania granúl špecifického tvaru a veľkosti sa môže vykonať nasledujúcou procedúrou:

Spracovanie obrazu ajeho analýza

Komerčne dostupný mikroskop a analyzačný softvér sa získal od Leica („Leica Q500MC Systém obrazovej analýzy“) a použil sa na určenie rozmerov a rozmerový pomer pripravených granúl.

Rozmerový pomer v tomto texte znamená pomer dĺžky a šírky. Dĺžka je definovaná ako najdlhší rozmer granuly. Šírka je definovaná ako najkratší rozmer granuly.

Vzorky sa vybrali náhodne, napríklad po trojiciach.

Prostriedky podľa vynálezu by mali spĺňať nasledovné kritériá:

väčšina granúl, výhodne viac ako 80 %, výhodnejšie viac ako 90 %, je v podstate sférického tvaru tak, ako je definované rozmerovým pomerom v rozmedzí 1,00 až 1,25, výhodne v rozmedzí 1,00 až 1,20, výhodnejšie v rozmedzí 1,00 až 1,15.

Okrem toho, rozvrhnutie veľkostí granúl zmesi sa môže určiť Leica analyzačným systémom tak, ako je opísané alebo nasledujúcim spôsobom.

Reprezentatívne vzorky granúl sa preosejú sitom cez viaceré vrstvy rôznych sít za pevne stanoveného času a oscilácie. Typické charakteristiky použitých sít sú:

1,40 mm - 1,25 mm - 1,12 mm - 1,00 mm - 0,710 mm, - 0,50 mm - 0,355 mm - 0,250 mm.

Prostriedky podľa vynálezu by mali spĺňať nasledovné kritériá:

väčšina granúl, výhodne viac ako 70 %, výhodnejšie viac ako 90 % vykazujú disperzitu v rozmedzí od 0,5 mm do 2,0 mm, výhodne v rozmedzí od 0,7 mm do 1,1 mm.

Pripravené granulované preparáty sa ďalej testujú v in vitro modelovom systéme pre rozpustné profily používajúcom simulovanú intestinálnu tekutinu, 0,1 M Na fosfátový buffer, pH 7,5, v americkom USP lopatkovom systéme 2 operujúcom pri teplote 37 °C s miešacou rýchlosťou 100 otáčok za minútu. Dávky vykazujúce dole opísané rozpustné profily sú vybraté na klinické účely. Výhodné rozpustné profily granúl podľa vynálezu sú nasledovné:

a) po 15 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 2 až 20 %, výhodne 5 až 15 % celkovej 5-ASK,

b) po 60 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 20 až 50 %, výhodne 25 až 45 % celkovej 5-ASK, po 90 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 30 až 70 %, výhodne 40 až 60 % celkovej 5-ASK, po 150 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 50 až 90 %, výhodne 55 až 80 % celkovej 5-ASK.

Opis geometrických/štruktúrnych charakteristík granúl

Granuly podľa vynálezu sa vyberajú tak, aby mali nasledujúce geometrické/štruktúme charakteristiky:

SK 282669 Β6 väčšina granúl, výhodne viac ako 80 %, výhodnejšie viac ako 90 %, je v podstate sférického tvaru lak, ako je definované rozmerovým pomerom v rozmedzí 1,00 až 1,25, výhodne v rozmedzí 1,00 až 1,20, ešte lepšie v rozmedzí 1,00 až 1,15; a väčšina granúl, výhodne viac ako 70 %, výhodnejšie viac ako 90 % vykazujú disperzitu v rozmedzí od 0,5 mm do 2,0 mm, výhodne v rozmedzí od 0,7 mm do 1,1 mm.

Výhodný účinok vynálezu (DÁVKA 322202) - pozri tabuľku 1.

Pre výhodné granuly podľa vynálezu sa získali nasledovné výsledky (merania sú založené na 75 meraniach granúl, ktoré sa získali náhodným výberom)

Tabuľka 1

Analýza geometrických charakteristík sférických granúl (Dávka 322202)

Pre dĺžku granuly, ktorá je definovaná ako dĺžka najdlhšieho rozmeru granuly, sa získali nasledovné hodnoty:

Minimum = 0,751 mm- maximum = 1,101 mm,

t. j. rozsah bol od 0,75 do 1,10 mm.

Dĺžka granúl sa pohybuje medzi (priemer + 1 SO): 0,881 mm ± 0,068 mm = od 0,813 mm do 0,949 mm. Maximálna dĺžka granúl sa pohybuje medzi (priemer ± 2 SO): 0,881 mm ± 0,136 mm = od 0,745 mm do 1,017 mm. Väčšina granúl (95 %) teda má dĺžku (dĺžka najdlhšieho rozmeru) od 0,75 mm do 1,02 mm

Šírka

Pre šírku granuly, ktorá je definovaná ako dĺžka najkratšieho rozmeru granuly, sa získali nasledovné hodnoty:

Minimum = 0,674 mm - maximum = 0,920 mm,

t. j. rozsah bol od 0,67 do 0,92 mm.

Šírka granúl sa pohybuje medzi (priemer ± 1 ŠO): 0,800 mm + 0,058 mm = od 0,742 mm do 0,858 mm a medzi (priemer ± 2 ŠO): 0,800 mm ± 0,116 mm = od 0,684 mm do 0,916 mm. Ako vidno, väčšina granúl (95 %) má šírku (dĺžka najdlhšieho rozmeru) od 0,68 mm do 0,92 mm.

Rozmerový pomer

Pre rozmerový pomer, ktorý je definovaný ako pomer dĺžky a šírky (dĺžka je definovaná ako dĺžka najdlhšieho rozmeru a šírka je definovaná ako dĺžka najkratšieho rozmeru), sa získali nasledovné hodnoty:

Minimum = 1,029 mm - maximum = 1,250 mm,

t. j. rozsah rozmerových pomerov bol od 1,03 do 1,25.

Rozmerový pomer granúl sa pohybuje medzi (priemer ± 1 ŠO): 1,102 ± 0,044 = od 1,058 do 1,146 a medzi (priemer ± 2 ŠO): 1,102 ± 0,088 = od 1,014 do 1,190. Ako vidno, väčšina granúl (97 %) má rozmerový pomer od 1,01 do 1,19 mm.

Výhodný účinok vynálezu (DÁVKA 437601) - pozri tabuľku 2.

Pre výhodné granuly podľa vynálezu sa získali nasledovné výsledky (merania sú založené na 75 meraniach granúl, ktoré sa získali náhodným výberom).

Dĺžka

Minimum =0,712 mm - maximum =1,010 mm,

t. j. rozsah bol od 0,71 do 1,01 mm.

Dĺžka granúl sa pohybuje medzi (priemer + 1 ŠO): 0,834 mm ± 0,070 mm = od 0,764 mm do 0,904 mm a medzi (priemer + 2 ŠO): 0,834 mm ± 0,140 mm = od 0,694 mm do 0,974 mm. Ako vidno, väčšina granúl (98 %) má dĺžku (dĺžka najdlhšieho rozmeru) od 0,69 mm do 1,02 mm.

Šírka

Minimum = 0,648 mm - maximum = 0,907 mm,

t. j. rozsah bol od 0,65 do 0,91 mm.

Šírka granúl sa pohybuje medzi (priemer + 1 ŠO): 0,759 mm ± 0,069 mm = od 0,690 mm do 0,828 mm a medzi (priemer + 2 ŠO): 0,759 mm + 0,138 mm = od 0,621 mm do 0,897 mm. Ako vidno, väčšina granúl (95 %) má šírku (dĺžka najdlhšieho rozmeru) od 0,62 mm do 0,90 mm.

Rozmerový pomer

Tabuľka 2

Analýza geometrických charakteristík sférických granúl (Dávka 437601)

Minimum = 1,016 mm - maximum = 1,266 mm,

t. j. rozsah rozmerových pomerov bol od 1,02 do 1,27.

SK 282669 Β6

Rozmerový pomer granúl sa pohybuje medzi (priemer + 1 ŠO): 1,100 + 0,046 = od 1,054 do 1,146 a medzi (priemer ± 2 ŠO): 1,100 + 0,092 = od 1,008 do 1,192. Ako vidno, väčšina granúl (približne 95 %) má rozmerový pomer od 1,01 do 1,19 mm.

Liečba zápalových črevných ochorení

Hlavným predmetom vynálezu je spôsob liečby zápalových črevných ochorení (ZČO), obzvlášť Crohnovej choroby, colitis ulcerosa, neklasifikovateľnej formy uvedených chorôb alebo uvedených chorôb zahrnujúcich orálne užívanie farmakologicky efektívneho množstva zmesi podľa vynálezu.

Termín „farmakologicky efektívne množstvo“ bude odteraz reprezentovať také množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je schopné vyvolať želaný terapeutický efekt u postihnutej osoby. Jednotlivé dávky 5-ASK užité spôsobom podľa vynálezu budú samozrejme determinované špecifickými okolnosťami týkajúcimi sa prípadu, pričom sa bude brať do úvahy postihnuté miesto, ktoré treba liečiť, pohlavie, vek, hmotnosť pacienta a podobné charakteristiky.

Tento vynález je užitočný aj pri udržiavaní liečby viac alebo menej chronického zápalového črevného ochorenia, pretože systemické efekty a iné negatívne efekty sú vďaka 5-ASK zanedbateľné. Môžu sa teda predpísať relatívne dlhé liečebné cykly využívajúce relatívne vysoké celkové dávky liekov so zníženým rizikom negatívnych vedľajších efektov.

Cieľová časť gastrointestinálneho traktu je cieľová časť v proximálnom tenkom čreve, v strede tenkého čreva v distálnom tenkom čreve, slepom čreve, vo vzostupnej časti hrubého čreva, v priečnej časti hrubého čreva, v zostupnej časti hrubého čreva a/alebo v konečníku.

Predmetom vynálezu je prostriedok, kde je 5-ASK v jednotkovej dávkovacej forme a zahŕňa 5-ASK v množstvách vhodných na užívanie, a to od 250 mg do 12 g, výhodne od 500 mg do 6 g, ešte lepšie od 500 mg do 4 g, napríklad v jednotkovej dávkovacej forme zahrnujúcej 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g alebo 6 g.

Termín Jednotková dávkovacia forma“ sa vzťahuje na fyzicky oddelené jednotky vhodné na jednotkové dávkovania na klinické použitie, pričom každá jednotka obsahuje predurčené množstvo 5-ASK, ktoré vyvolá žiaduci terapeutický efekt.

Okrem toho, prostriedok je výhodne taký prostriedok, kde je 5-ASK obsiahnutá v jednotkových dávkovacích formách v uzavretých baleniach (napríklad kapsulách), ktoré sa otvoria tesne pred použitím.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje obrazovú analýzu sférických granúl (dávka 322202).

Obr. 2 znázorňuje obrazovú analýzu sférických granúl (dávka 437601).

Obr. 3 znázorňuje žiaduce špecifikácie pre in vitro uvoľnenie 5-ASK.

Obr. 4 znázorňuje in vitro rozpustný profil konvenčných granúl testovaných v simulovanom modeli intestinálnej tekutiny grafickým znázornením rovnakých rozpustných intervalov ako na obr. 3, no zobrazuje aj dáta získané z porovnávacieho experimentu. Vidno, že rozpustné profily konvenčných granúl sú veľmi odlišné od profilov granúl podľa vynálezu.

Obr. 5 znázorňuje in vitro rozpustný profil sférických granúl (dávka 322201) testovaných v simulovanom modeli intestinálnej tekutiny grafickým znázornením dát získaných zo sférických granúl podľa vynálezu.

Obr. 6 znázorňuje in vitro rozpustný profil sférických granúl (dávka 437601) testovaných v simulovamom modeli intestinálnej tekutiny grafickým znázornením dát získaných zo sférických granúl podľa vynálezu.

Obr. 7 znázorňuje porovnanie in vitro rozpustných profilov dvoch dávok sférických granúl a konvenčných granúl.

Obr. 8 a obr. 9 sú znázornené krivky koncentrácie plazmy 5-ASK u zdravých dobrovoľníkov po užití jednoduchej dávky 1000 mg sférických granúl (priemer, N = 8) a zobrazujú výsledky z rovnakej klinickej štúdie, ako je opísané v tabuľke 3.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba granulovaných zmesí podľa vynálezu

Navážených 5000 g 5-ASK a 5000 g mikrokryštalickej celulózy sa opatrne zmiešalo pri pevne stanovenom čase a rýchlosti. Do zmiešavacieho kontajnera sa nalialo 8000 g čistej vody a ingrcdicnty sa zmiešali.

Zmes sa extrudovala cez 1,0 mm sitá a sferonizovala sa pri konštantnom čase a rýchlosti. Po podrobne monitorovanej sferonizácii sa sferonizované granuly presunuli do fluidného lôžka sušiaceho systému, pričom sa využila maximálna rýchlosť (790 otáčok/min) NICA sferonizujúceho prístroja (NICA S2-450) pri konštantnom časovom intervale (napríklad 5 minút) prispôsobenom množstvu granulovanej zmesi aplikovanej na prístroj. Po vysušení sa na pelety nastriekala vrstva etylcelulózy rozpustenej v acetóne.

Napokon sa opísaným spôsobom granuly analyzovali a vybrali podľa ich geometrických vlastností.

Na určenie rozvrhnutia veľkostí častíc sa zvyčajne použilo 400 gramov granúl. Determinácia sa vykonala s Retschovým laboratórnym preosievačom typu VIBRO (1,400 -

- 1,250 - 1,120 - 1,000 - 0,710 - 0,500 - 0,355 - 0,250 mm). Kontrolná regulácia amplitúdy oscilácie sa nastavila na 60 na 10 minút.

Špecifické dávky granúl pripravených uvedeným spôsobom sú ďalej charakterizované sprievodnými obrázkami.

Opis testov a výsledkov

Obrazová analýza sférických granúl preferovaného účinku (dávka 322201) vynálezu je ukázaná na obr. 1.

Tabuľka 1 zobrazuje zodpovedajúce geometrické charakteristiky získané z rovnakej dávky a zahrnuje dáta reprezentujúce určenia dĺžky, šírky a rozmerovým pomerom -

- všetky sú získané LEICA Q500MC Systémom obrazovej analýzy. Na analýzu a spracovanie obrazu sa náhodne vybralo približne 3 x 300 mg granúl.

Obr. 2 a tabuľka 2 zobrazuje obrazovú analýzu a geometrické dáta získané z dávky 437601.

Postup testu pre rozpustné intervaly

In vitro rozpustné intervaly sa testovali v simulovanej intestinálnej tekutine použitím USP lopatkového systému 2 rozpustného systému. Použili sa nasledovné podmienky:

Roztok: 0,1 M Na-fosfátový buffer, pH = 7,5

Objem tekutiny: 1000 ml

Teplota: 37 °C

Rýchlosť miešania: 100 otáčok za minútu

Grafické znázornenie preferovaných rozpustných intervalov granúl podľa vynálezu je na obr. 3.

Porovnávacia štúdia

Porovnávacia štúdia sa vykonala pomocou určitej čiastky granúl reprezentujúcej 5-ASK granulát pripravený ako prechodný produkt pred pridaním tabletkových ingredientov a kompresie na tabletky, tzn., že prechodný 5-ASK granulát sa pripravil pred formuláciou konvenčných 5-ASK tabletiek. Výsledky porovnania ukazujú, že takéto „konvenčné“ granuly neposkytujú vlastnosti charakteristické pre granuly tohto vynálezu. Konvenčné granuly, ktoré sa použili pri porovnávacej štúdii boli granuly vytvorené z homogénnej zmesi z 5 % polyvinylpyrolidónu a z 95 % 5-ASK. Tieto granuly sa nasledovne granulovali a extrudovali (1,0 mm sito) a nakoniec sa obalili etylcelulózou.

Testovalo sa 6 dávok.

Obr. 4 je grafickým zobrazením rozpustných intervalov rovnako ako aj obr. 3, navyše však znázorňuje dáta získané porovnávacím experimentom.

Vidno, že rozpustný profil konvenčných granúl je veľmi odlišný od profilov granúl podľa vynálezu.

Obr. 5 je grafickým znázornením dát získaných zo sférických granúl podľa vynálezu (dávka 322202). Postup testu bol ako na obrázku 4. Výsledky sú v rámci výhodných hraníc.

Obr. 6 je grafickým znázornením dát získaných zo sférických granúl podľa vynálezu (dávka 437601). Postup testu bol ako na obrázku 4. Vý sledky sú v rámci výhodných hraníc.

Obr. 7 znázorňuje na jednom grafe výsledky opísané na obr. 4 (porovnávacie dáta), 5 a 6.

Postup testu in vivo

Dispozície sférických granúl sa preskúmali na ôsmich zdravých dobrovoľníkoch. Experimenty prebehli podľa Protokolu o klinických štúdiách (Pharmaceutical Profiles Ltd, Nottingham, Spojené kráľovstvo) pomocou rádioznačkovaných ^l53Sm granúl, aby sa mohla lokalizovať pozícia pripravenej zmesi. Výsledky sú zobrazené v tabuľke 3, ktorá zobrazuje čas potrebný na vyprázdnenie žalúdka a na príchod testovaných sférických granúl do hrubého čreva.

Obr. 8 a obr. 9 zobrazujú ďalšie výsledky z klinickej štúdie: krivky koncentrácie plazmy 5-ASK po užití (1000 mg jednoduchá dávka) granulovanej zmesi podľa vynálezu.

Tabuľka 3

Čas potrebný na vyprázdnenie žalúdka a čas potrebný na príchod sférických granúl do hrubého čreva

Dispozičné dáta sférických granúl (Dávka 437601)

	Čas potrebný na vyprázdnenie žalúdka	Čas potrebný na príchod granúl do hrubého čreva
(mín) ¹ 50·%	ΤΊοο%	(milá
1	22	60	100	121
2	33	124	308	727
3	10	83	260	513
4	25	65	200	277
5	38	124	253	261
7	17	73	292	469
8	13	65	154	172
9	15	30	82	180
Priemerný	22	78	206	340
Št. odch.	10	32	86	210
Rel, št. odch.	% 46	41	42	62
Medián	20	69	227	269

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostriedok na orálne podanie s modifikovaným uvoľňovaním účinnej látky na liečbu zápalových črevných ochorení, vyznačujúci sa tým, že zaisťuje biologickú prístupnosť kyseliny 5-aminosalicylovej v tenkom aj hrubom čreve a pozostáva z individuálne obalených granúl, pričom každá granula obsahuje:

- jadro, pozostávajúce z 5-aminosalicylovej kyseliny alebo jej soli alebo esteru a fyziologicky akceptovateľného sféronizačného činidla, výhodne derivátu celulózy, najmä mikrokryštalickej celulózy; a

- obal okolo uvedeného jadra, pričom toto jadro obsahuje rýchlosť limitujúcu bariéru-materiál, výhodne polopriepustný polymér, najmä etylcelulózu; a väčšina granúl, výhodne viac ako 80 %, výhodnejšie viac ako 90 % je v podstate guľového tvaru tak, ako je definované rozmerovým pomerom, definovaným ako pomer dĺžky a šírky, v rozmedzí 1,00 až 1,25, výhodne v rozmedzí 1,00 až 1,20, výhodnejšie 1,00 až 1,15; a väčšina granúl, výhodne viac než 70 %, výhodnejšie viac než 90 % má sitové hodnoty v rozmedzí > 0,5 mm a <1,4 mm, výhodne v rozmedzí > 0,7 mm a < 1,1 mm; a má nasledujúce in vitro rýchlosti rozpúšťania, merané na modelovom systéme so simulovanou črevnou tekutinou v USP lopatkovom miešacom systéme 2 pri 37 °C s rýchlosťou miešania 100 otáčok za minútu:

a) po 15 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 2 až 20 %, výhodne 5 až 15 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej;

b) po 60 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 20 až 50 %, výhodne 25 až 45 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej;

c) po 90 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 30 až 70 %, výhodne 40 až 60 % celkového kyseliny množstva 5-aminosalicylovej;

d) po 150 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 50 až 90 %, výhodne 55 až 80 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej;

e) po 240 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 75 až 100 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že vykazuje nasledujúce in vivo parametre uvoľnenia kyseliny 5-aminosalicylovej: pod podmienkou, že vyprázdnenie žalúdka je v normálnom rozsahu, 50 % granúl opustí žalúdok do 60 minút po užití prostriedku, výhodne po 30 minútach.
3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že vykazuje nasledujúce in vivo parametre uvoľnenia kyseliny 5-aminosalicylovej: pri tranzitnom čase granúl vienkom čreve v rámci normálu, 50 % granúl je prítomných vienkom čreve po 3 až 6 hodinách od užitia prostriedku.
4. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že vykazuje nasledujúce in vivo parametre uvoľnenia kyseliny 5-aminosalicylovej: pri tranzitnom čase granúl v hrubom čreve v rámci normálu, 50 % granúl je prítomných v tenkom čreve po 12 až 50 hodinách od užitia prostriedku.
5. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že každá granula obsahuje 30 do 90 % hmotn. kyseliny 5-aminosalicylovej z celkovej hmotnosti granuly, výhodne od 40 do 80 % hmotn., ešte výhodnejšie od 50 do 60 % hmotn.
6. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že je v jednotkovej dávkovacej forme, ktorá zahŕňa kyselinu 5-aminosalicylovú v množstvách vhodných na užívanie, a to od 250 mg do 12 g, výhodne od 500 mg do 6 g, výhodnejšie od 500 mg do 4 g, napríklad v jednotkovej dávkovacej forme zahrnujúcej 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g alebo 6 g.
7. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že kyselina 5-aminosalicylová je dodávaná v jednotkových dávkovacích formách v uzavretých baleniach, ktoré sa otvoria tesne pred použitím, napríklad vo vrecúškach lebo tyčinkách.
8. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zápalové črevné ochorenie je Crohnova choroba, colititis ulcerosa, neklasifíkovateľná forma uvedených chorôb alebo diagnostikovaný subtyp uvedených chorôb.
9. Použitie kyseliny 5-aminosalicylovej alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli alebo esteru na výrobu lieku na liečbu zápalových črevných ochorení, najmä Crohnovej choroby, colititis ulcerosa, neklasifikovanej formy uvedených chorôb alebo diagnostikovaný subtyp uvedených chorôb; pričom uvedený liek pozostáva z individuálne obalených granúl, pričom každá granula obsahuje:

- jadro obsahujúce v podstate 5-aminosalicylovú kyselinu alebo jej soľ alebo ester a fyziologicky akceptovateľné sferonizačné činidlo, výhodne derivát celulózy, najmä mikrokryštalickú celulózu; a

- obal okolo uvedeného jadra, obsahujúci rýchlosť limitujúcu bariéru-materiál, výhodne polopriepustný polymér, najmä etylcelulózu; a väčšina granúl, výhodne viac ako 80 %, výhodnejšie viac ako 90 % je v podstate guľového tvaru tak, ako je definované rozmerovým pomerom, definovaným ako pomer dĺžky a šírky, v rozmedzí 1,00 až 1,25, výhodne v rozmedzí 1,00 až 1,20, výhodnejšie 1,00 až 1,15; a väčšina granúl, výhodne viac než 70 %, výhodnejšie viac než 90 % má sitové hodnoty v rozmedzí > 0,5 mm a < 1,4 mm, výhodne v rozmedzí > 0,7 mm a < 1,1 mm; a vykazuje nasledujúce in vitro rýchlosti rozpúšťania, merané na modelovom systéme so simulovanou črevnou tekutinou v USP lopatkovom miešacom systéme 2 pri 37 °C s rýchlosťou miešania 100 otáčok za minútu;

a) po 15 minútach sa v modelovom systéme uvoľni 2 až 20 %, výhodne 5 až 15 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej;

b) po 60 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 20 až 50 %, výhodne 25 až 45 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej;

c) po 90 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 30 až 70 %, výhodne 40 až 60 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej;

d) po 150 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 50 až 90 %, výhodne 55 až 80 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylo vej;

e) po 240 minútach sa v modelovom systéme uvoľní 75 až 100 % celkového množstva kyseliny 5-aminosalicylovej.