UA67721C2 - Modified release pharmaceutical composition and method for treatment of inflammatory bowel diseases - Google Patents

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к улучшенной перорально вводимой фармацевтической композиции для 2 лечения воспалительньїх кишечньїхх заболеваний (ВКЗ) типа болезни Крона, язвенного колита и других болезней подобного рода, например, не поддающейся классификации формь указанньїх болезней или диагностированного подвида одной из указанньїх болезней. Изобретение относится также к способу лечения вка.

Композиция согласно настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента 70 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или ее фармацевтически приемлемье соли или зфирьі и адаптирована для модифицированного и направленного вьісвобождения указанной 5-АСК из оболочки в пораженньїх участках кишечника с целью получения имеющего прейимущества и клинически важного вьісвобождения из оболочки и зффективного профиля (распределения) 5-АСК. Таким образом, указанная форма введения и вьісвобождения является улучшенной по сравнению с известньмми терапевтическими лечебньіми схемами. 19 Уровень техники

Композиция согласно изобретению представляет собой огрануль с индивидуальной оболочкой, адаптированнье для перорального введения, как такового, т.е. композиция, в общем, является "гранулятной" композицией, готовой к использованию. Гранулированная композиция согласно изобретению является формой введения, имеющей прейимущества во многих клинических ситуациях, например, для пациента, имеющего проблемь! с заглатьіванием, или для детей, не желающих заглатьвать таблетки.

К дополнительньм преимуществам относится то обстоятельство, что гранульі изобретения могут бьть расфасованьі в однократнье лекарственнье формь! (дозьі на один прием), с более вьісокими количествами активной 5-АСК, например, в пакетьі-саше или "карандаши".

В принципе, в отличие от максимального содержания таблеток и капсул, для количества активного с 22 ингредиента в однократной лекарственной форме композиции согласно изобретению верхнего предела не Го) существует.

Таким образом, преимуществом гранулированной композиции согласно настоящему изобретению является ее способность улучшать такой клинически важньйй параметр лечения хронических заболеваний, как значения активности терапевтической лечебной схемь!. -- 30 В целом следует отметить, что вопрос удовлетворительной активности особенно важен в случає ВКЗ, т.к. с из-за невозможности отвечать требованиям медицинского лечения во многих случаях необходимо хирургическое вмешательство, причем стандартная хирургическая операция при лечении язвенного колита во - многих случаях имеет характер общей проктоколоктомии (удаления ободочной кишки и прямой кишки). ї-

Патенть США МоМо 4496553 и 4980173 описьівают способ лечения ВКЗ путем перорального введения 3о композиций 5-АСК, содержащих, в основном, свободную 5-АСК и носители, регулирующие в итоге ее, вьісвобождение зффективного количества 5-АСК.

Однако, в отличие от заявляемого изобретения, введение гранул 5-АСК как таковьїх не бьіло раскрьто и все композиции, описаннье для клинического применения, имели форму таблеток. Содержаниє указанньіїх патентов. «4,

США, включая примерь, полностью игнорирует вопрос об использований специфического типа З 70 тгранулированной композиции для прямого перорального приєма. В описаниях к указанньім патентам нигде не с предполагается создание или введение гранулированной композиции. з» Так, в примерах к указанньм вьше патентам США, приготовленнье гранульі спрессовьшвались до формирования таблеток диаметром 13,5мм и весом б5Омг/таблетка, содержащих 250мг 5-АСК. Полученнье таблетки использовали в клинических испьітаниях. 45 В примерах к патентам США описаньі промежуточнье приготовления двух гранулятов, один из которьх б содержит 5-АСК, а другой является "вспомогательньм" гранулятом без 5-АСК, причем указанньй -і "вспомогательньй" гранулят, включавший тальк и смазьвающую смесь, приготавливался и добавлялся для облегчения прессования таблеток. і Патент США Мо4980173 более конкретно формулирует способ приготовления таблеток с пролонгированньі!м ка 20 действием, полезньх для лечения язвенного колита или болезни Крона, включающий следующие стадии: а) приготовление первого гранулята из 5-АСК или ее фармакологически приемлемой соли или зфира и из

З примерно 1095 по весу (содержание твердой фазьі), соотносящееся с 5-АСК) поливинилпирролидона в органическом растворителе, обеспечивающее после испарения растворителя получение гранул с размером частиц от примерно 0,7 до мм; б) нанесение на указаннье гранульї оболочечной композиции, содержащей растворенньій в органическом

ГФ) растворителе фармацевтически приемлемьй материал оболочки, которьій будет постепенно вьісвобождать юю активньій ингредиент после доставки в тонкую кишку с тем, чтобьі после испарения растворителя получить заключенньсе в оболочку гранульї; в) смешивание первого гранулята со смазьівающим веществом (примерно 595 по весу, рассчитанному для 60 общего содержания твердой фазь) и с обьічньм фармацевтическим наполнителем таблеток в количестве, соответствующем требуемому размеру таблетки и содержанию в ней активного ингредиента, и г) формирование таблеток из полученной в результате смеси.

Предпочтительньїм материалом оболочки является производное целлюлозь.

Международная заявка МО 94/28911 описьваеєт в общем виде перорально вводимье фармацевтические бо композиции, обладающиеє зффектом регулирования рН, в частности, для увеличения субнормального рН в кишечнике, и содержащие заключенньй в оболочку щелочной материал, регулирующий рН, предпочтительно карбонат кальция. Композиция может бьть приготовлена как оболочечнье гранулятьї или таблетки для кишечника. Композиция может, далее, содержать терапевтически активньй ингредиент, например, 5-АСК. Такие

Композиции могут бьіть приготовленьї как комбинированньсе гранулять, в которьїх 5-АСК заключена в оболочку, как зто описано вьіше со ссьілкой к патенту США Мо 4496553, или как комбинированньсе таблетки.

Специфические требования к свойствам вьісвобождения 5-АСК для гранулированной композиции в том виде, как она идентифицирована изобретателями заявляемого изобретения и определена в настоящей заявке, не бьіли описаньі и предположеньі в указанньїх патентах США и в заявке УУО 94/28911. Более того, не бьіли 7/0 описаньі и предложень: указания или какие-либо намеки на то, как создать специфические варианть осуществления изобретения, решающие указаннье проблемь и, таким образом, обеспечивающие преимущества в непредсказуемом направлений.

Сущность изобретения

Бьіло обнаружено, что согласно настоящему изобретению особне геометрические формь! каждой грануль! в /5 сочетаний с вьібором и подмешиванием особьїх типов вспомогательньїх ингредиентов обеспечивают получение гранул, обладающих клинически важньмм зффектом желудочно-кишечного вьісвобождения 5-АСК, обладающего особьіми преимуществами.

Неожиданно обнаружилось, что гранулированная композиция согласно настоящему изобретению обеспечиваєт благоприятньій профиль вьісвобождения, гарантирующий клинически важное биологическое присутствие. Такое полезное биологическое присутствие достигается благодаря следующим характеристикам: в желудке происходит только несущественное вьісвобождение 5-АСК, в то время как в тонкой кишке и в толстой кишке за соответствующий период времени оказьівается значительное количество 5-АСК.

Таким образом, в одном из своих главньх аспектов изобретение обеспечиваєт композицию для перорального введения, причем указанная композиция представляет собой перорально вводимую композицию с ов б модифицированньм характером вьісвобождения, гарантирующую биологическое присутствие указанной 5-АСК как в тонкой, так и в толстой кишке, и содержащую грануль! с индивидуальньми оболочками, причем о каждая гранула содержит - ядро, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) (или ее соль или зфир) и физиологически приемлемьй первьій вспомогательньій ингредиент, предпочтительно производноеє целлюлозь, в частности, - п зо Микрокристаллическую целлюлозу, и - оболочку, заключающую в себе указанное ядро, причем указанная оболочка содержит второй с вспомогательньїй ингредиент, предпочтительно полупроницаемьй полимер, в частности, зтилцеллюлозу; ї- причем большинство гранул, предпочтительно свьіше 8095, более предпочтительно свьіше 9095, имеют по существу сферическую форму, оцениваемую по параметру агзресі гайо как 1,00-1,25, предпочтительно 1,00-1,20, ї- более предпочтительно 1,00-1,15; «о большинство гранул композиции, предпочтительно свьіше 7095, более предпочтительно свьіше 9095, имеют по данньім гранулометрического анализа размерь в интервале О,5мм-2,О0мм, предпочтительно в интервале 0,7мм-1,1мм; композиция обеспечиваєет следующие скорости растворения іп міго (измереннье для модельной системні, « использующей имитатор кишечной жидкости в системе ЗР Райддіє Зувіет 2, и действующей при 377 со пт») с скоростью перемешивания 100об./мин.): а) 2-2095, предпочтительно 5-1595, общего количества 5-АСК вьісвобождаєтся в модельной системе через 15 з минут; б) 20-5095, предпочтительно 25-4595, общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе через 60 минут;

Ф в) 30-7095, предпочтительно 40-6095, общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе Через 90 минут; - г) 50-9095, предпочтительно 55-8095, общего количества 5-АСК вьісвобождаєется в модельной системе через -І 150 минут; д) 75-10095 общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе через 240 минут. ю В данном описаний термин "5-АСК" используется таюке в более широком смьісле для обозначения шк фармацевтически приемлемьїх солей и зфиров указанной кислоть.

Солями 5-АСК могут бьіть соли, образованнье за счет ассоциации с кислотами, в частности, с соляной кислотой, но может бьїть использована любая фармацевтически приемлемая, нетоксичная органическая или в неорганическая кислота.

Могут бьїть использованьі! также соли, образованнье карбоксильной группой кислотьі. В качестве примера

Ф) можно указать соли щелочньїх металлов (К, Ма), соли щелочноземельньїх металлов (Са, Ма), но, опять-таки, ка может бьіть использована любая фармацевтически приемлемая, нетоксичная соль. Предпочтительнь! соли Ма и

Са. 60 Пригодньїми для применения зфирами являются, например,

С.1-Сів алкиловьіе зфирь! с прямой и разветвленной цепью, например, метиловьй, зтиловьій, пропиловьй, изопропиловьій, бутиловьй, изобутиловьй, амиловьй, гексиловьй, гептиловьй, октиловьій, нониловьй, дециловьй, лауриловьй, миристиловьй, цетиловьїй, стеариловьій и т.д.;

Со-С/.в алкениловье зфирь с прямой и разветвленной цепью, например, виниловьй, аллиловьй, 65 ундецениловьїй, олеиловьй, линолениловьїй и т.д.;

С3-Св циклоалкиловьіе зфирь, например, циклопропиловьій, циклобутиловьй, циклопентиловьй,

циклогексиловьй, циклогептиловьй, циклооктиловьій и т.д.; ариловье зфирьї, например, фениловьй, толуиловьй, ксилиловьй, нафтиловьій и т.д.; зпициклические зфирьї, например, ментиловьїй и т.д., или аралкиловье зфирьї, например, бензиловьй, фенетиловьїй и т.д.

Настоящее изобретение относится к перорально вводимой композиции в форме гранул, предназначенньх для прямого перорального введения, т.е. гранул, удовлетворяющих фармацевтическим требованиям без формирования их, например, в виде таблеток или, например, без капсулирования.

Специфические проблемь!, которье бьіло необходимо разрешить, заключались прежде всего в том, что 7/0 индивидуальньсе грануль! должнь! обладать способностью относительно бьістро проходить через желудок без сколько-нибудь заметного растворения 5-АСК и, далее, доля 5-АСК должна распределяться как в тонкой, таки в толстой кишке, и находиться там в течение времени, достаточного для проявления локализованного зффекта.

Согласно настоящему изобретению предлагается перорально вводимая композиция с модифицированньм характером вьісвобождения для лечения воспалительньїх кишечньїх заболеваний, причем указанная 7/5 Композиция обеспечивает проявление биологическое ценности 5-аминосалициловой кислоть! (5-АСК) как в тонкой, так и в толстой кишке, и содержит гранульї с индивидуальньми оболочками, причем каждая гранула содержит: - ядро, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или ее фармацевтически приемлемье соль или зфир и физиологически приемлемьй первьій вспомогательньій ингредиент, предпочтительно производное 2о Челлюлозь, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, й - оболочку, заключающую в себе указанное ядро, причем указанная оболочка содержит второй вспомогательньй ингредиент, предпочтительно полупроницаемьй полимер, в частности, зтилцеллюлозу; причем большинство гранул, предпочтительно свьіше 8095, более предпочтительно свьіше 9095, имеют по существу сферическую форму, оцениваемую по параметру агзресі гайо как 1,00-1,25, предпочтительно 1,00-1,20, сч более предпочтительно 1,00-1,15; большинство гранул композиции, предпочтительно свьше 7095, более предпочтительно свьше 90965, о обеспечиваєт после просеивания размерь в интервале 0,5мм-2,0мм, предпочтительно в интервале 0,7мм-1,1мм; композиция обеспечивает следующие скорости растворения іп міго (измереннье для модельной системь, «- зо использующей имитатор кишечной жидкости в системе ОБР Райдаіе Зузіет 2, и действующей при 377С со скоростью перемешивания 100 об./мин.): с а) 2-2095, предпочтительно 5-1595, общего количества 5-АСК вьісвобождаєтся в модельной системе через 15 М минут; б) 20-5095, предпочтительно 25-4595, общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе через в. 60 минут; «о в) 30-7095, предпочтительно 40-6095, общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе Через 90 минут; г) 50-9095, предпочтительно 55-8095, общего количества 5-АСК вьісвобождаєется в модельной системе через 150 минут; « д) 75-10095 общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе через 240 минут. з с В обсуждаемом контексте "первьій вспомогательньй ингредиент" представляет собой сферонизирующую добавку, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу. "Второй вспомогательньйй ингредиент" ;» представляет собой материал оболочки, которьій предпочтительно действует как барьер, ограничивающий скорость диффузии, но может также действовать как барьер, ограничивающий скорость возможного разьедания

М разложения. Предпочтительньм материалом ингредиента является зтилцеллюлоза.

Ге» Композиция согласно изобретению обеспечивает следующие параметрь! вбісвобождения 5-АСК іп мімо: при условийи, что опорожнение желудка соответствует норме, 5095 гранул покидало желудок в течение 60 ш- минут после приема композиции, предпочтительно за 30 минут. -І Кроме того, композиция обеспечивает следующие параметрь! вьісвобождения 5-АСК іп мімо: при условийи, что время прохождения тонкой кишки соответствует норме, 5095 гранул присутствует в тонкой о кишке в течение 3-6 часов после приема композиции. як Кроме того, композиция обеспечивает следующие параметрь! вьісвобождения 5-АСК іп мімо: при условии, что время прохождения толстой кишки соответствует норме, 50956 гранул присутствует в толстой кишке в течение 12-50 часов после приема композиции. 5Б Время прохождения различньїх фармацевтических составов бьіло предметом многочисленньх исследований.

Ф) Бехгаард (Веспдаага Н., Асіа РІагтасецііса Тесппоіодіса 28(2), 1982) изучала критические факторь, ка влияющие на желудочно-кишечное поглощение и, конкретно, время прохождения желудочно-кишечного тракта и его рН. Она отметила существенную разницу времени прохождения моноединичньїх лекарственньїх форм, т.е. бо перорально вводимьх фармацевтических составов, содержащих одну нераспадающуюся единицу, и мультиединичной лекарственной формь!, т.е. перорально вводимьїх фармацевтических составов, содержащих единицу, распадающуюся в желудке на большое число субьединиц.

Для моноединичньїх лекарственньхх форм Бехгаард сообщает об опорожнении желудка за время в интервале от 0 до 24 часов, в то время как найболее новье исследования (Богентофт - Водепіої еї аї.) для 65 Мультиединичньїх лекарственньїх форм приводят значения, изменяющиеся от 1,5 до 2,5 часов в режиме голодания и от 2,3 до З часов не в режиме голодания.

Бехгаард не приводит общего времени прохождения кишечника, приводя только время прохождения от рта до слепой кишки. Опять-таки имеет место очень большой разброс для моноединичньїх лекарственньїх форм (от до 40 часов), в то время, как время прохождения для мультиединичньїх лекарственньїх форм лежит в более 5 узком интервале. Бехгаард получила результать, свидетельствующие о большом разбросе данньїх как функции плотности пилюль, что, однако, не смог подтвердить Богентофт (от 6,1 -- 0,9 до 7,1 - 0,8 часов).

Состав препарата Репіазає согласно упомянутьмм вьше патентам США является мультиединичньім и вьісвобождение 5-АСК из Репіаза в процессе нормального и ускоренного времени прохождения кишечника у 7 здоровьїх добровольцев исследовали Снгізіепзеп аї а/!., Вг. У. СіІп. Рнагтас. (1987), 23, 365-369. 70 Ежедневной дозой бьіла 1500 Репіаза, нормальное время прохождения (НВП) составляло 24 часа (16-26 часов), а ускоренное время прохождения (УВП), индуцированное слабительньї/м, составляло 5 часов (4-9 часов).

Медианное значение полного вьіделения (24 часа, 4-АСК ж ацетил-5-АСК) составляло 8790 (61-129905) (НВП) и 8190 (56-10095) (УВП), соответственно, (Р»0,10). В процессе НВП имеет место почти полное вьісвобождение 5-АСК из Репіаза. В условиях УВП вьісвобождается примерно 8890, что указьваєт на то, что Репіаза является 7/5 приемлемьїм источником 5-АСК также и в состояниях диареи.

Несмотря на то, что бьіла исследована относительно небольшая группа добровольцев, 6 из них имели НВП в интервале от 24 до 26 часов, а 1 имел НВП, равное 16 часам.

Раїїїпдбога аї аї., АІйтепі. Ріаптасої, (пегар. (1989), 3, 605-613, измерили рН-профиль и местнье времена прохождения нормальной кишки с помощью радиотелеметрического устройства. рН в просвете кишки измеряли

У 39 здоровьх людей, используя рН-чувствительную радиопередающую капсулу. 13 человек изучалось дваждь!.

Локализацию капсуль! определяли рентгеновским облучением. рН увеличивался от 6,4 в двенадцатиперстной кишке до 7,3 в дистальной части тонкой кишки. У 17 человек в процессе последних часов прохождения тонкой кишки рН упал на 0,1-0,8. В слепой кишке рН составлял 5,7, но увеличивался., до 6,6 в прямой кишке. Время пребьівания в желудке составляло 1,1 часа, а время прохождения тонкой кишки и ободочной кишки составляло, с соответственно, 8 часов и 17,5 часов (медианнье значения). Зти результатьї обеспечивают более надежньй базис для прогнозирования уровня и скорости вьісвобождения активного вещества из рН-зависимьмх о пероральньїх препаратов пролонгированного действия и подтверждают даннье, полученнье Спгізіепзеп еї аї. в указанной работе.

Другие преимущества композиции согласно изобретению относятся к улучшениям активности и «-- зо Воспроизводимости фармацевтических характеристик, включающих лабораторнье характеристики, в особенности, воспроизводимости параметров технологии нанесения оболочки. сч

Описание процесса приготовления че 5-АСК и первьій вспомогательньй ингредиент отвешивают в предварительно определенной пропорции, например, в 90 по весу 5-АСК от общего веса указанной грануль, лежащей в интервале 30-90965, в предпочтительно 40-8095, более предпочтительно 50-6095, наиболее предпочтительно приблизительно 5095. Ге)

Ингредиенть! тщательно перемешивают в смесительном контейнере.

Следующей стадией является операция гранулирования, включающая смешивание ингредиентов с гранулирующим реагентом, предпочтительно с водой, например, в количестве 70-9095 по весу водьі от общего количества ингредиентов 5-АСК и вспомогательного вещества. Предпочтительно грануляцию проводить в « смесительном контейнере. 8 с Преимущество зтой стадии процесса заключаєтся в том, что она может бьіть осуществлена с водой, й избегая, таким образом, использования органических растворителей. "» В следующей стадии может бьіть проведена зкструзия путем зкструдирования вьішеупомянутой смеси через сита с порами диаметром, например, 1,Омм.

Следующая стадия включает сферонизацию осмеси с помощью сферонизирующей аппаратурнь, б предпочтительно сферонизатора МІСА. Операцию тщательно контролируют, скорость и интервал рабочего времени устанавливали согласно инструкциям к аппаратуре, например, проводили операцию на максимально і допустимой скорости и таким образом, чтобьі получить размер и форму гранул 5-АСК, соответствующие -І указанньіїм заданньїм значениям.

После стадии сферонизации гранульї переносят в осушительную систему с псевдоожиженньім слоем и, о после вьісушивания, гранулььй по отдельности опокрьвают о вторьім вспомогательньм ингредиентом, - предпочтительно зтилцеллюлозой, причем указанньій вспомогательньйй ингредиент растворяли, например, в органическом растворителе, предпочтительно в ацетоне, в частности, в концентрации от 0,1-596 процентного соотношения весов.

Контроль получения гранул со специфическими формами и размерами может бьіть проведен с помощью следующей процедурь!: іФ) Ї. Процесс обработки и анализа изображения: ко Серийно вьіпускаемьй микроскоп и программа анализа бьіли полученьі от фирмь! І еіса (їеіса ОБ5ООМС

Ітаде Апаїузів Зувіет") и использованьі для определения размеров и параметров агзресі гайо приготовленньх бо гранул.

Термин азресі гайо в том смьісле, в котором он используется в данном случаеє, определяется как отношение длиньі к ширине. Длина определяется как длина самого длинного размера гранульі. Ширина определяется как длина самого короткого размера грануль!.

Образцьі вьбирались случайньм образом, например, в трех зкземплярах. Композиции согласно б5 изобретению должнь отвечать следующим критериям: большинство гранул, предпочтительно свьише 80905, более предпочтительно свьіше 9095, имеют существенно сферическую форму, оцениваемую значениями параметра агзресі гайо 1,00-1,25, предпочтительно 1,00-1,20, более предпочтительно 1,00-1,15.

І. Кроме того, распределение размеров частиц в гранулах композиции может бьіть определено с помощью системь! І ЕІСА АМАЇ У5І5 ЗУЗТЕМ, как зто описано вьіше, а также следующим образом:

Типичнье образць гранулированньх препаратов подвергают гранулометрическому анализу. т.е. просеийвают через набор различньїх сит с использованием фиксированньїх времени и режима вибрации, причем типичньїми ситами бьїіли 1,40Омм - 1,25мм - 1,12мм - 1,00мм - 0,71Омм - О0,5О0мм - 0,355мм -0,25О0мм.

Композиции согласно изобретению должнь отвечать следующим критериям: большинство гранул композиции, предпочтительно свьіше 7095, более предпочтительно свьіше 9095, обеспечивают при просеиваний /о размерь в интервале 0,5мм-2,00мм, предпочтительно в интервале 0,7мм-1,1мм. Кроме того, изготовленнье гранулированнье препарать! испьітьваются в модельной системе О5Р Радае Зувіет 2 іп міго для профилей растворения, использующей имитатор кишечной жидкости, 0,1М Ма фосфатньй буфер, рН 7,5 и работающей при 377"С со скоростью перемешивания 100 об./мин. Партий образцов, обеспечивающих описаннье ниже профили растворения, вьібираются, исходя из клинических задач. Предпочтительньмми профилями растворения /5 гранул согласно изобретению являются следующие: а) 2-2095, предпочтительно 5-1595, общего количества 5-АСК вьісвобождаєтся в модельной системе через 15 минут; б) 20-5095, предпочтительно 25-4595, общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе через 60 минут; в) 30-7095, предпочтительно 40-6095, общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе Через 90 минут; г) 50-9095, предпочтительно 55-8095, общего количества 5-АСК вьісвобождаєется в модельной системе через 150 минут; д) 75-10095 общего количества 5-АСК вьісвобождается в модельной системе через 240 минут. сч

Детальное описание геометрических и структурньїх характеристик гранул

Грануль! согласно изобретению вьібираются таким образом, чтобьі обеспечить следующие геометрические и о структурнье характеристики: большинство гранул, предпочтительно свьіше 8095, более предпочтительно свьіше 9095, имеют по существу сферическую форму, оцениваемую по параметру азресі гайо как 1,00-1,25, предпочтительно 1,00-1,20, более "пд зо предпочтительно 1,00-1,155 и большинство гранул композиции, предпочтительно свьше 7095, более предпочтительно вьше 9095, с обеспечивают просеяннье размерь! в интервале 0,5-2,0мм, предпочтительно в интервале 0,7-1,1мм. М

Предпочтительньйй вариант осуществления изобретения (ПАРТИЯ 322202) - см.фиг.2 -

Для подходящих гранул согласно изобретению бьли полученьі следующие результать! (измерения на со оснований 75 замеров гранул со случайньїм отбором образцов);

Длина

Для длиньі гранул, определяемой в данном случає самого длинного размера грануль!і, біли получень следующие результать!: «

Минимум - 0,751мм - максимум - 1,101мм, з с т.е. набор значений составлял ряд от 0,75 до 1,10мм.

Грануль! имели значения длиньі, изменяющиеся в следующих пределах (среднее значение -1 СО) (СО - ;з» среднеквадратическое отклонениє): 0,881мм - 0,0б8мм - от 0,813мм до 0,949мм, или (среднее значение 42

СО): 0881мм - 0,13бмм - от 0,745 мм до 1,017 мм. Таким образом, большинство (9595) гранул имело длину (значение самого длинного размера) от 0,75 мм до 1,02 мм. (о) Ширина -1 Для ширинь! гранул, определяемой в данном случає как длина самого короткого размера грануль,, бьіли полученьї следующие результать!: -І Минимум - 0,674мм - максимум - 0,920мм, юю 50 т.е. набор значений составлял ряд от 0,67 до 0,92 мм.

Гранульь имели значения ширинь), изменяющиеся в следующих пределах (среднее значение - со): -. й О,800мм з 0,058мм - от 0,742мм до 0,858мм, или (среднее значение - 2 СО): 0,800мм з 0,116бмм - от 0,684мм до 0,916мм. Таким образом, большинство (9595) гранул имело ширину (значение самого короткого размера) от

О,68мм до 0,92мм. 22 Азресі гайо о Для параметра агзресі гайо, определяемого в данном случає как отношение длинь к ширине (длина и ширина определялись как, соответственно, значения самого длинного и самого короткого размеров грануль!) бьіли іме) полученьї следующие результать!:

Минимум - 1,029 - максимум - 1,250, 60 т.е. набор значений составлял ряд от 1,03 до 1,25.

Грануль! имели значения агзресі гайо, изменяющиеся в следующих пределах (среднее значение - 1 СО): 1,102 - 0,044 - от 1,058 до 1,146, или (среднее значение - 2 СО), 1,102 - 0,088 - от 1,014 до 1,190. Таким образом, большинство (97905) гранул имело значения агресі гайо от 1,01 до 1,19.

Предпочтительньйй вариант осуществления изобретения бо (ПАРТИЯ 437601) - см.фиг.4

Для подходящих гранул согласно изобретению бьли полученьі следующие результать! (измерения на оснований 75 замеров гранул со случайньм отбором образцов):

Длина

Для длинь! гранул, определяемой в данном случае как значение самого длинного размера грануль, бьіли полученьі следующие результать!:

Минимум - 0,712мм - максимум - 1,010мм, т.е. набор значений составлял ряд от 0,71 до 1,01мм.

Гранульь имели значения длиньї, изменяющиеся в следующих пределах (среднее значение /-- 1 СО): 70 0,в834мм з 0,07Омм - от 0,764мм до 0,904мм, или (среднее значение з 2 СО): 0,834мм з 0,140мм - от 0,694мм до 0,974мм. Таким образом, большинство (9895) гранул имело длину (значение самого длинного размера) от

О,6б9мм до 1,02мм.

Ширина

Для ширинь гранул, определяемой в данном случае как значение самого короткого размера грануль, бьіли 75 полученьі! следующие результать!:

Минимум - 0,648мм - максимум - 0,907мм, т.е. набор значений составлял ряд от 0,65 до 0,91мм.

Гранульь имели значения ширинь), изменяющиеся в следующих пределах (среднее значение /-- СО): 0,759мм - 0,06бО9мм - от 0,690мм до 0,828мм, или (среднее значение 2 СО): 0,759мм - 0,138мм - от 0,621мм до 0,897мм. Таким образом, большинство (9595) гранул имело ширину (значение самого короткого размера) от 0,62мм до 0,90мм.

Азресі гайо

Для параметра азресі гайо, определяемого в данном случае как отношение длинь! к ширине (длина и ширина определялись как, соответственно, значения самого длинного и самого короткого размеров грануль!) бьіли Ге! полученьі! следующие результать!: (5)

Минимум - 1,016 - максимум - 1,266, т.е. набор значений составлял ряд от 1,02 до 1,27.

Грануль! имели значения агзресі гайо, изменяющиеся в следующих пределах (среднее значение - 1 СО): 1,100 - 0,046 - от 1,054 до 1,146, или (среднее значение - 2 СО), 1,100 - 0,092 - от 1,008 до 1,192. Таким 7 образом, большинство (9595) гранул имело значения агресі гайо от 1,01 до 1,19. с

Лечение воспалительньїх кишечньїх заболеваний

Главньїм аспектом изобретения является способ лечения воспалительньїх кишечньїх заболеваний (ВКЗ), в - частности, болезни Крона, язвенного колита, не поддающейся классификации формь! указанньїх заболеваний и їм диагностированного подвида указанной болезни, включающий пероральноеє введение фармакологически

Зо зффективного количества композиции согласно изобретению. со

Термин "фармакологически зффективное количество" в данном случае означает количество соединения согласно изобретению, которое способно индуцировать желаемьй терапевтический зффект в нуждающемся в нем индивидууме. Конкретная доза 5-АСК, вводимая согласно настоящему изобретению, будет, конечно, « определяться конкретньіми для данного случая обстоятельствами, включая рассмотрение конкретного условия й местонахождения патологии, пол, возраст и вес индивидуума, а также другие соображения такого рода. в) с Настоящее изобретение полезно также в проведений лечения более или менее хронической "» воспалительной кишечной болезни, іпіег аїйа, из-за того, что системньіе зффекть! и другие вреднье зффекть, " вьізьваемье приемом 5-АСК пренебрежимо маль). Благодаря зтому могут бьть предписаньі относительно длиннье цикльі! лечения, использующие относительно вьісокое общее количество лекарств с сопутствующим уменьшением вероятности вредньїх зффектов.

Ме Участком-мишенью желудочно-кишечного тракта является участок в проксимальной тонкой кишке, в средней -1 части тонкой кишки, в дистальной части тонкой кишки, в слепой кишке, восходящей ободочной кишке, поперечной ободочной кишке, нисходящей ободочной кишке, сигмовидной ободочной кишке и/или прямой - кишке.

Ге 20 Аспектом изобретения является композиция, в которой 5-АСК входит в однократную лекарственную форму, причем указанная композиция содержит 5-АСК в количествах, достаточньїх для введения от 25О0мг до 12г, -ь предпочтительно от 500мг до бг, более предпочтительно от 500мг до 4г, например, входит в однократнье лекарственнье форми, каждая из которьїх содержит 50Омг, г, 2г, 5г или бг.

Термин "однократная лекарственная форма" относится к физически дискретньїм единицам, пригодньм к 22 использованию в качестве однократньїх доз для клинического применения, причем каждая единица содержит

Ге) заранее определенное количество 5-АСК, рассчитанное для произведения желаемого терапевтического зффекта. о Более того, композиция предпочтительно является композицией, в которой 5-АСК хранится как однократнье лекарственнье формь! в запечатанньїх упаковках, вскрьваемьх непосредственно перед использованием, 60 например, в пакетах-саше или в "карандашах".

Краткое описание фигур графических материалов

На офиг 1 представлен анализ зображений сферических гранул предпочтительного варианта осуществления изобретения, приготовленньїх по описанному ниже способу.

На фиг. 2 представленьі соответствующие определения параметра азресі гайо, полученнье с помощью бо системь ГЕІСА О5О0ОМС Ітаде Апаїузіз Зувіет.

На фиг. З и 4 представлень! аналогичнье данньве, полученнье для другой партии.

На фиг. 5 представлено графическое изображение интервалов предпочтительной скорости растворения гранул согласно изобретению.

На фиг. 6 представлено графическое изображение, показьівающее те же интерваль! скорости растворения, что и на рис. 5, совмещеннье с данньми, полученньми в контрольном зксперименте. Видно, что профиль растворения обьічньїх гранул очень сильно отличается от профилей гранул согласно изобретению.

На рис. 7 представлено графическое изображение данньїх, полученньїх для сферических гранул согласно изобретению. Методика испьтания бьла та же, что и на фиг. 6. Результатьь лежат в предпочтительньх пределах. 70 На рис. 8 представлено графическое изображение данньїх, полученньїх для сферических гранул согласно изобретению. Методика испьтания бьла та же, что и на фиг. 6. Результатьь лежат в предпочтительньх пределах.

На фиг. 9 на одном графике представлено графическое изображение результатов, описанньїх на фиг.б, 7 и 8.

На фиг. 10 показана таблица, представляющая для сферических гранул время опорожнения желудка іп мімо и время доставки в ободочную кишку.

На фиг 11 и 12 показаньь кривье плазменной концентрации 5-АСК, полученнье в клиническом исследований, описанном на фиг. 10.

Пример 1

Производство гранулированньїх композиций согласно изобретению 5БО00Ог 5-АСК и 5000г микрокристаллической целлюлозьі отвесили и тщательно перемешали при фиксированньїх времени и скорости. 8000г дистиллированной водьі залили в смесительньй контейнер и ингредиенть! перемешали.

Смесь зкструдировали через сито 1,0мм и сферонизировали при фиксированньїх времени и скорости. После с ге тщательно контролируемой сферонизации, проводящейся с использованием максимальной скорости (790об./мин.) сферонизирующего аппарата типа МІСА (МІСА 52-450) для фиксированного интервала времени, і) например, 5 минут, адаптированного к количеству помещенной в аппарат гранулированной смеси, сферонизированнье гранульь перенесли в осушительную систему с псевдоожиженньм слоем. После вьісушивания шарики покрьіли оболочками путем распьіления зтилцеллюлозь, растворенной в ацетоне. «- зо На последнем зтапе гранульь анализировали и отбирали описанньм вьше способом с точки зрения геометрических свойств. с

Для определения распределения размеров частиц, как правило, использовали 400 г гранул. Определение ї- проводили на лабораторной просеивающей машине Кеїзсп типа МІВКО (1,400 - 1,250 - 1,120 - 1,000 - 0,710 - 0,500 - 0,355 - 0,250мм). -

Контрольньй регулятор амплитудь! вибрации бьл установлен на значений 60 на время 10 минут. со

Конкретнье партии гранул, приготовленньх описанньм вьіше способом, далее иллюстрируются соответствующими фигурами чертежей.

Описание испьттаний и результатов

Анализ изображений сферических гранул предпочтительного варианта осуществления согласно « изобретению (партия 322201) иллюстрируется фиг. 1. з с На фиг. 2 представлена таблица, демонстрирующая соответствующие геометрические характеристики,

Й полученнье для одной партиий, включающие даннье, представляющие определение длиньі), ширинь! и и?» параметра агзресі гайо; все результать! біли полученьії на аппаратуре ЕІСА О50О0МС Ітаде Апаїузіз Зузіет.

Как правило, для обработки и анализа изображения отбирали случайньм образом приблизительно ЗхЗО0Омг гранул.

Ге» На фиг. З и 4 показан анализ изображений и геометрические даннье, полученнье для партийи 437601.

Процедура испьітания для скоростей растворения ш- Скорости растворения іп міго испьітьївались в имитаторе кишечной жидкости с использованием системь -І ОР Рададіе зувіет 2 ОівззоЇшщіоп Зузіет. Вьідерживались следующие условия:

Растворяющая жидкость: 0,1 М Ма-фосфатньй буфер, рН - 7,5; де Обьем жидкости: 100Омл; як Температура: 37"С;

Скорость перемешивания: 100 об./мин.

Графическое изображение предпочтительньїх интервалов скоростей растворения гранул согласно изобретению показано на фиг. 5.

Сравнительное изучение (Ф, Сравнительное изучение проводили с использованием порции некоторого количества гранул, ка представляющих собой 5-АСК гранулят, приготовленньійй в виде промежуточного продукта перед добавлением ингредиентов для таблеток и прессованием в таблетки, т.е. в виде промежуточного 5-АСК гранулята на стадийи бо приготовления перед получением обьічньх таблеток 5-АСК. Сравнение результатов показало, что такой "обьічньій" гранулят не обеспечивал свойств, характерньїх для гранул согласно настоящему изобретению.

Обьічнье гранульі, использованнье в сравнительном изучении, представляли собой гранульі, приготовленнье из гомогенной смеси 595 поливинилпирролидона и 9595 5-АСК, которье бьіли отгранулировань, зкструдировань (сито 1,Омм) и затем покрьїть! оболочкой из зтилцеллюлозь. 65 Бьіли испьїтань 6 партий.

На фиг. 6 представлено графическое изображение, показьвающее те же интерваль! скоростей растворения,

что и на фиг. 5, и, кроме того, даннье, полученнье из сравнительного зксперимента.

Видно, что профиль растворения обьічньхх гранул сильно отличаєется от профилей гранул согласно изобретению.

На фиг. 7 представлено графическое изображение данньїх, полученньїх для сферических гранул согласно изобретению (партия 322202). Процедура испьітания бьіла той же, что и для фиг. 6. Результать! находятся в предпочтительньїх пределах.

На фиг. 8 представлено графическое изображение данньїх, полученньїх для сферических гранул согласно изобретению (партия 437601). Процедура испьітания бьіла той же, что и для фиг. 6. Результать! находятся в /о предпочтительньїх пределах.

На фиг. 9 на одном графике представлено графическое изображение результатов, описанньїх на фиг. 6 (контрольньсе данньєе), фиг. 7 и фиг. 8.

Испьітательная процедура іп мімо

Распределение сферических гранул в организме исследовалось на восьми здоровьх добровольцах. 7/5 Зкспериментьі проводили согласно документу Сіупіса! зішау Ргоїосої, приведенному в РНагтасеціїса! Ргойез ца, Моціпопат, ОК, с использованием гранул, меченньїх радисактивньм изотопом 15385514 для локализации положения распределенной композиции. Результатьі представлень! на фиг. 10, представляющей таблицу, демонстрирующую время опорожнения желудка и время доставки испьітуемьїх сферических гранул к ободочной кишке.

На фиг. 11 и 12 показаньії дальнейшие результать! клинического изучения: кривне плазменной концентрации 5-АСК после введения (100Омг однократной дозой) гранулированной композиции согласно изобретению.

Claims (1)

1. Формула винаходу се

   1. Перорально вводимая композиция с модифицированньм характером вьісвобождения из оболочки, і) предназначенная для лечения воспалительньх кишечньх заболеваний, обладающая способностью обеспечивать биологическое присутствие 5-аминосалициловой кислоть! (5-АСК) как в тонкой, так и в толстой кишке, и состоящая из гранул с индивидуальньми оболочками, отличающаяся тем, что каждая гранула «- зр Ввключает ядро, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или ее фармацевтически приемлемую соль или зфир и физиологически приемлемую сферонизирующую добавку, предпочтительно производное с целлюлозьї, в частности, микрокристаллическую целлюлозу, и оболочку, заключающую в себе указанное ядро, М причем указанная оболочка содержит материал, являющийся барьером, ограничивающим скорость, предпочтительно полупроницаемьй полимер, в частности, зтилцеллюлозу, а большинство гранул, ї- Зв предпочтительно вьіше 80 95, более предпочтительно вьіше 90 75, имеет в основном сферическую форму, «о оцениваемую по параметру азресі гайо (определяемому как отношение длиньі к ширине) как 1,00-1,25, предпочтительно 1,00-1,20, более предпочтительно 1,00-1,15, и большинство гранул, предпочтительно вьіше 70 у, более предпочтительно вьіше 90 95, имеет по данньім гранулометрического анализа размерь! в интервале более 0,5 мм и менее 1,4 мм, предпочтительно в интервале более 0,7 мм и менее 1,1 мм, и композиция « Ообеспечивает скорости растворения іп мйго (при измерениях в модельной системе, использующей имитатор з с кишечной жидкости в системе ОР Радаїе Зузіет 2 и работающей при 377С со скоростью перемешивания 100 об./мин.), в пределах 2-20 95, предпочтительно 5-15 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 15 ;» минут пребьшвания в модельной системе, 20-50 95, предпочтительно 25-45 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 60 минут пребьівания в модельной системе, 30-70 95, предпочтительно 40-60 95, общего Количества 5-АСК, вьісвобожденного после 90 минут пребьвания в модельной системе, 50-90 95, Ге») предпочтительно 55-80 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 150 минут пребьвания в модельной системе, 75-100 95 общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 240 минут пребьівания в ш- модельной системе. -І 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что при условии, что опорожнение желудка соответствует норме, 50 9Уо гранул обладают способностью оставить желудок в течение 60 минут, предпочтительно в течение 30 ю минут, после приема композиции. Кк З. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что при условии, что время прохождения тонкой кишки соответствует норме, 50 95 гранул присутствует в тонкой кишке в течение 3-6 часов после приема композиции.

   4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что при условии, что время прохождения толстой кишки ов соответствует норме, 50 95 гранул присутствует в толстой кишке в течение 12-50 часов после приема коМпОЗицЦии. (Ф, 5. Композиция по п. 1, в которой содержание по весу 5-АСК от общего веса указанной грануль! лежит в ко интервале от 30-90 95, предпочтительно от 40-80 95, более предпочтительно от 50-60 95.

   6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что 5-АСК находится в дозированной форме и содержание 5-АСК бр достаточно для введения от 250 мг до 12 г, предпочтительно от 500 мг до 6 г, более предпочтительно от 500 мг до 4 г, предпочтительно - в дозированньїх формах, каждая из которьїх содержит 500 мг, 1г,2г,бБ гилиб г.

   7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что 5-АСК в лекарственньїх формах содержится в запечатанньйх упаковках, предназначенньїх для вскрьітия непосредственно перед применением, например в пакетах-саше или "карандашах". 65 8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что воспалительньм кишечньіїм заболеванием является болезнь Крона, язвенньій колит, не поддающаяся классификации форма указанньїх болезней или диагностируемьй подвид указанной болезни.

   9. Способ лечения воспалительньїх кишечньїх заболеваний (ВКЗ), в частности болезни Крона, язвенного колита, не поддающейся классификации формь! указанньїх болезней или диагностированного подвида указанной болезни, включающий введение лекарственного средства отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства вводят средство, состоящее из гранул с индивидуальньми оболочками, причем каждая гранула включает ядро, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или ее фармацевтически приемлемую соль или зфир и физиологически приемлемую сферонизирующую добавку, предпочтительно производное целлюлозьі, в частности микрокристаллическую целлюлозу, и оболочку, заключающую в себе /о указанное ядро, причем указанная оболочка содержит материал, являющийся барьером, ограничивающим скорость, предпочтительно полупроницаемьій полимер, в частности зтилцеллюлозу, и большинство гранул, предпочтительно вьіше 80 95, более предпочтительно вьіше 90 95, имеет в основном сферическую форму, оцениваемую по параметру азресі гайо (определяемому как отношение длиньі к ширине) как 1,00-1,25, предпочтительно 1,00-1,20, более предпочтительно 1,00-1,15, и большинство гранул, предпочтительно вьіше 70 757, более предпочтительно вьіше 90 95, имеет по данньім гранулометрического анализа размерь! в интервале более 0,5 мм и менее 1,4 мм, предпочтительно в интервале более 0,7 мм и менее 1,1 мм, и композиция обеспечивает скорости растворения іп міго (при измерениях в модельной системе, использующей имитатор кишечной жидкости в системе ОР Радаїе Зузіет 2 и работающей при 377С со скоростью перемешивания 100 об./мин.), равньсе 2-20 95, предпочтительно 5-15 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 15 минут пребьівания в модельной системе, 20-50 95, предпочтительно 25-45 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 60 минут пребьівания в модельной системе, 30-70 95, предпочтительно 40-60 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 90 минут пребьшвания в модельной системе, 50-90 2 об, предпочтительно 55-80 95, общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 150 минут пребьвания в модельной системе, 75-100 95 общего количества 5-АСК, вьісвобожденного после 240 минут пребьівания в сч модельной системе. о «- се у у (Се)

   - . а (е)) - і - і ко -М ко бо б5