ES2149733T5

ES2149733T5 - Composicion farmaceutica oral de liberacion modificada que contiene 5-asa y metodo para el tratamiento de enfermedades intestinales.

Info

Publication number: ES2149733T5
Application number: ES96943884T
Authority: ES
Inventors: Svenn Kluver Jepsen; Soren Halskov
Original assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring AS
Current assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring AS
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2016-12-23
Also published as: SK83498A3; EP0871434B2; CA2240281A1; IS1834B; WO1997023199A1; CN1155369C; DK0871434T4; DE871434T1; CZ289290B6; CN1207672A; PL327323A1; BR9612213A; AU702934B2; BG63484B1; EE03740B1; DE69615400T3; IL124858A0; EP0871434B1; HU228856B1; ES2149733T3

Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA DE LIBERACION MODIFICADA Y UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL INTESTINO INFLAMATORIAS (IBD), TAL COMO LA ENFERMEDAD DE CROHN Y LA COLITIS ULCEROSA, INCLUYENDO DICHAS COMPOSICIONES COMO PRINCIPIO ACTIVO EL INGREDIENTE ACIDO 5 - AMINOSALICILICO (5 ASA), Y ESTANDO ADAPTADAS PARA LA LIBERACION MODIFICADA Y DIRIGIDA, PARA OBTENER UN PERFIL DE EFECTO LOCALIZADO IMPORTANTE DESDE EL PUNTO DE VISTA CLINICO DE 5 - ASA, MEDIANTE LA LIBERACION DE UNA CANTIDAD APROPIADA DE 5 - ASA EN EL INTESTINO DELGADO Y GRUESO.

Description

Composición farmacéutica oral de liberación modificada que contiene 5-ASA y método para el tratamiento de enfermedades intestinales.

Campo de la invención

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas orales mejoradas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enfermedades relacionadas, p. ej. una forma inclasificable de dichas enfermedades o un subtipo diagnosticado de una de dichas enfermedades. Igualmente, la invención proporciona un método para el tratamiento de IBD.

La composición de la presente invención comprende como ingrediente activo ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo y está destinada para la liberación modificada y dirigida de dicho 5-ASA en las partes enfermas del intestino, con el fin de obtener una liberación ventajosa y clínicamente importante y producir el perfil de 5-ASA. Así, dicha forma de administración y de liberación resultan mejoradas en comparación con los regímenes de terapia conocidos.

Fundamentos de la invención

La composición de la invención son gránulos recubiertos individualmente, destinados para la administración oral tal cuales, es decir la composición es una composición "granulada" lista para usar. La composición de gránulos de la invención es una forma de administración ventajosa en muchas situaciones clínicas, p. ej. con respecto a pacientes que tienen dificultades para tragar y con respecto a niños que no desean tragar comprimidos.

Una ventaja adicional es que los gránulos de la invención pueden envasarse en formas de dosificación unitarias que comprenden grandes cantidades de 5-ASA activo, p. ej. en bolsitas o bastoncillos.

En principio, en contraposición con el contenido máximo de los comprimidos y cápsulas, no existe un límite superior a la cantidad de ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria de la composición de acuerdo con la invención.

Así, una ventaja de la composición en gránulos de la presente invención es que permite valores de adaptabilidad mejorados con respecto al régimen de terapia, un parámetro clínicamente importante para el tratamiento de enfermedades crónicas.

Sobre todo, se debería señalar que la cuestión de una adaptabilidad satisfactoria es especialmente importante en el caso de IBD, puesto que el fallo en la respuesta al tratamiento médico necesita, en muchos casos, una cirugía, siendo en muchos casos la operación quirúrgica convencional en el tratamiento de la colitis ulcerosa la proctocolectomía total (extirpación del colon y del recto).

Las Patentes de EE.UU. 4.496.553 y 4.980.173 (Halskov) proporcionan un método para el tratamiento de IBD mediante la administración oral de composiciones de 5-ASA que consisten esencialmente en 5-ASA libre y vehículos que controlarán la liberación de una cantidad eficaz de 5-ASA.

Sin embargo, en contraposición a la presente invención, no se hizo ninguna mención de la administración de gránulos de 5-ASA como tales, y las composiciones descritas para uso clínico son todas en forma de comprimidos. La descripción de dichas patentes de EE.UU., incluyendo los ejemplos, es totalmente muda con respecto a la provisión de un tipo específico de composición en gránulos para la ingestión oral directa. En ninguna parte en dicha memoria descriptiva de patente se sugiere desarrollar o administrar una composición en gránulos.

Así, en los ejemplos de las patentes de EE.UU. anteriores, se prensan preparaciones de granulados para formar comprimidos con un diámetro de 13,5 mm y un peso de 650 mg/comprimido que contienen 250 mg de 5-ASA. Los comprimidos resultantes se usaron en ensayos clínicos.

En los ejemplos de las patentes de EE.UU. se describen dos preparaciones intermedias de granulados, comprendiendo una de ellos 5-ASA y siendo la otra un granulado "cooperador" sin 5-ASA, preparándose y mezclándose dicho granulado "cooperador" con el fin de facilitar el prensado del comprimido, que implica la adición de talco y una mezcla lubricante.

Más específicamente, la Patente de EE.UU. 4.980.173 reivindica un método para la preparación de comprimidos de liberación controlada, útil para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, el cual comprende las etapas de:

a): preparar un primer granulado a partir de 5-ASA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y aproximadamente 10% en peso (contenido en sólidos en base al 5-ASA) de polivinilpirrolidona en un disolvente orgánico, para proporcionar con ello gránulos de un tamaño de partícula desde aproximadamente 0,7 hasta 1 mm, tras la evaporación del disolvente,

b): aplicar sobre dichos gránulos una composición de revestimiento, que comprende una solución en un disolvente orgánico de un material de revestimiento farmacéuticamente aceptable, el cual libera gradualmente el ingrediente activo al llegar al intestino delgado, proporcionando con ello gránulos revestidos tras la evaporación del disolvente,

c): mezclar el primer granulado con aproximadamente 5% en peso, calculado en base al contenido en sólidos totales, de un lubricante y un vehículo para comprimidos farmacéuticamente convencional, en una cantidad de acuerdo con el tamaño y el contenido en ingrediente activo deseado del comprimido, y

d): formar comprimidos a partir de la mezcla resultante.

Preferiblemente, el material de revestimiento es un derivado de celulosa.

Ni la Patente de EE.UU. 4.980.173 ni la Patente de EE.UU. 4.496.553 describen el uso de un adyuvante de esferonización.

La Solicitud Internacional WO 94/28911 describe, entre otras, composiciones farmacéuticas orales que tienen un efecto regulador del pH, en particular para incrementar un pH anormal en el intestino, que comprenden un material alcalino recubierto regulador del pH, preferiblemente carbonato cálcico. La composición puede formularse como granulados o comprimidos entero-revestidos. La composición puede comprender, además, un ingrediente terapéuticamente activo, p. ej. 5-ASA. Dichas composiciones pueden formularse como granulados de combinación, en que el 5-ASA se reviste tal como se ha descrito anteriormente con referencia a la Patente de EE.UU. nº 4.496.553, o como comprimidos de combinación.

A partir de la Solicitud Internacional WO 91/07949 se conoce una composición de liberación retardada, composición que comprende un compuesto activo y amilosa amorfa. El compuesto activo puede ser 5-ASA, véase el Ejemplo 4, a) del documento WO 91/07949. Dichos gránulos tienen un revestimiento de amilosa y etilcelulosa, o de etilcelulosa únicamente. Esta última se usa únicamente con fines comparativos y no forma parte de la materia reivindicada del documento WO 91/07949. A partir del Ejemplo 4, a) parece que los gránulos que contienen 5-ASA tienen un valor de tamiz de desde 1,40 hasta 1,70 mm. Así, los gránulos descritos en el documento WO 91/07949 tienen valores de tamiz diferentes de los gránulos de la presente invención.

Las exigencias específicas para las propiedades de liberación de 5-ASA de la composición en gránulos, tal como han sido identificadas por los presentes inventores y han sido definidas mediante la presente invención, en ninguna parte han sido descritas ni sugeridas en dichas patentes de EE.UU. o WO 94/28911, sin mencionar indicación o guía de cómo llegar a las realizaciones específicas de la invención, solucionando dichas realizaciones los problemas identificados y proporcionando, así, ventajas de una forma no predecible.

Sumario de la invención

De manera sorprendente, de acuerdo con la presente invención, formas geométricas particulares de cada uno de los gránulos en combinación con la elección y la mezcladura de tipos particulares de ingredientes cooperadores, proporciona gránulos con una liberación gastrointestinal de 5-ASA especialmente ventajosa y clínicamente importante.

De manera sorprendente, la composición en gránulos de la presente invención proporciona un perfil de liberación ventajoso que asegura una biodisponibilidad clínicamente importante. Se obtiene una biodisponibilidad útil de este tipo debido a las características siguientes: únicamente se obtiene una liberación menor de 5-ASA en el estómago, en tanto que una cantidad considerable de 5-ASA se encuentra disponible durante un período de tiempo apropiado en el intestino delgado, e igualmente se encuentra disponible una cantidad considerable de 5-ASA en el intestino grueso.

Así, en uno de sus aspectos principales, la invención proporciona una composición para la administración oral, siendo dicha composición:

una composición oral de liberación modificada que asegura la biodisponibilidad de dicho 5-ASA tanto en el intestino delgado como en el grueso, y formada por:

gránulos individualmente revestidos, comprendiendo cada gránulo:

\bullet: un núcleo formado esencialmente por ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un adyuvante de esferonización fisiológicamente aceptable, preferiblemente un derivado de celulosa, en particular celulosa microcristalina, y

\bullet: un revestimiento de confinamiento de dicho núcleo, comprendiendo dicho revestimiento un material barrera que limita la velocidad, que es un material barrera que limita la velocidad de difusión o un material barrera erosionable y degradable que limita la velocidad, preferiblemente un polímero semipermeable, en particular etilcelulosa; y

\newpage

siendo la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 80%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos esencialmente esféricos tal como se define mediante una "relación de aspecto" (definida como la relación de la longitud dividida por la anchura) dentro de 1,00-1,25, preferiblemente dentro de 1,00-1,20, más preferiblemente dentro de 1,00-1,15; y

presentando la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 70%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos de la composición, valores de tamiz dentro del intervalo de \geq 0,5 mm y < 1,4 mm, preferiblemente dentro del intervalo de \geq 0,7 mm y \leq 1,1 mm; y

ejerciendo la composición las velocidades de disolución in vitro siguientes [cuando se miden en un sistema modelo usando fluido intestinal simulado en el Sistema de Paletas 2 USP manipulado a 37ºC con una velocidad de agitación de 100 rpm]:

a): del 2-20%, preferiblemente del 5-15% del total de 5-ASA, se libera después de 15 minutos en el sistema modelo;

b): del 20-50%, preferiblemente del 25-45% del total de 5-ASA, se libera después de 60 minutos en el sistema modelo;

c): del 30-70%, preferiblemente del 40-60% del total de 5-ASA, se libera después de 90 minutos en el sistema modelo;

d): del 50-90%, preferiblemente del 55-80% del total de 5-ASA, se libera después de 150 minutos en el sistema modelo;

e): del 75-100% del total de 5-ASA se libera después de 240 minutos en el sistema modelo.

Dentro del presente contexto, "5-ASA" se usa como abarcando igualmente las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

Las sales de 5-ASA pueden ser sales por adición de ácidos, en particular el hidrocloruro, pero puede usarse cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico, farmacéuticamente aceptable.

Igualmente, pueden usarse sales formadas con el grupo ácido carboxílico. Como ejemplos pueden mencionarse sales de metales alcalinos (K, Na), sales de metales alcalinotérreos (Ca, Mg), pero, nuevamente, puede usarse cualquier sal no tóxica, farmacéuticamente aceptable. Las sales de Na y Ca son las preferidas.

Ésteres aplicables son, p. ej.:

: ésteres de alquilo de C_{1}-C_{18} de cadena lineal o

: ramificada, p. ej. de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo, etc.,

: ésteres de alquenilo de C_{2}-C_{18} de cadena lineal o ramificada, p. ej. de vinilo, alilo, undecenilo, oleílo, linolenilo, etc.,

: ésteres de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, p. ej. de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, etc.,

: ésteres de arilo, p. ej. de fenilo, toluílo, xililo, naftilo, etc.,

: ésteres alicíclicos, p. ej. mentílico, etc., o

: ésteres de aralquilo, p. ej. de bencilo, fenetilo, etc.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una composición oral en forma de gránulos diseñada para la administración oral directa, es decir los gránulos satisfacen las exigencias farmacéuticas sin estar formulados, p. ej., como comprimidos o, p. ej., formulados en cápsulas.

Se han debido superar problemas específicos, en primer lugar los gránulos individuales deberían ser capaces de pasar de forma relativamente rápida a través del ventrículo sin ninguna disolución apreciable de 5-ASA y, posteriormente, debería distribuirse una fracción del 5-ASA tanto en el intestino delgado como en el grueso y residir en ellos un tiempo suficiente como para ejercer el efecto localizado.

La presente invención proporciona una composición oral de liberación modificada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, asegurando dicha composición la biodisponibilidad del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) tanto en el intestino delgado como en el grueso, y formada por:

gránulos individualmente revestidos, comprendiendo cada gránulo:

\bullet: un revestimiento de confinamiento de dicho núcleo, comprendiendo dicho revestimiento un material barrera que limita la velocidad que es un material barrera que limita la velocidad de difusión o un material barrera erosionable y degradable que limita la velocidad, preferiblemente un polímero semipermeable, en particular etilcelulosa; y

: siendo la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 80%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos esencialmente esféricos tal como se define mediante una "relación de aspecto" (definida como la relación de la longitud dividida por la anchura) dentro de 1,0-1,25, preferiblemente dentro de 1,00-1,20, más preferiblemente dentro de 1,00-1,15; y

ejerciendo la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 70%, más preferiblemente más del 90% de los gránulos de la composición, valores de tamiz dentro del intervalo de \geq 0,5 mm y < 1,4 mm, preferiblemente dentro del intervalo de \geq 0,7 mm y \leq 1,1 mm; y

a): del 2-20%, preferiblemente del 5-15% del total de 5-ASA se libera después de 15 minutos en el sistema modelo;

b): del 20-50%, preferiblemente del 25-45% del total de 5-ASA se libera después de 60 minutos en el sistema modelo;

c): del 30-70%, preferiblemente del 40-60% del total de 5-ASA se libera después de 90 minutos en el sistema modelo;

d): del 50-90%, preferiblemente del 55-80% del total de 5-ASA se libera después de 150 minutos en el sistema modelo;

Tal como se establece, el "adyuvante de esferonización" es, preferiblemente, celulosa microcristalina. El "material barrera que limita la velocidad" es un material de revestimiento que actúa como una barrera que limita la velocidad de difusión o como una barrera degradable, erosionable que limita la velocidad. El material preferido es etilcelulosa.

La composición de la invención ejerce los parámetros de liberación de 5-ASA in vivo siguientes:

supuesto que el vaciado gástrico está dentro del intervalo normal, el 50% de los gránulos han abandonado el estómago dentro los 60 minutos después de la ingestión de la composición, preferiblemente dentro de los 30 minutos.

Además, la composición ejerce los parámetros de liberación de 5-ASA in vivo siguientes:

supuesto que el tiempo de tránsito a través del intestino delgado está dentro del intervalo normal, el 50% de los gránulos está presente en el intestino delgado 3-6 horas después de la ingestión de la composición.

supuesto que el tiempo de tránsito a través del intestino grueso está dentro del intervalo normal, el 50% de los gránulos está presente en el intestino grueso 12-50 horas después de la ingestión de la composición.

El tiempo de tránsito de diversas formulaciones farmacéuticas ha sido el objeto de numerosos estudios.

Bechgaard, H., Acta Pharmaceutica Technologica, 28 (2), (1982), ha estudiado los factores críticos que influyen en la absorción gastrointestinal y se ha centrado sobre el tiempo de tránsito gastrointestinal y el pH. Ha señalado la acusada diferencia en el tiempo de tránsito entre dosificaciones unitarias individuales, es decir formulaciones farmacéuticas orales formadas por una unidad no desintegrante y dosificación unitaria múltiple, es decir formulaciones farmacéuticas orales formadas por una unidad que se desintegra en el estómago en un gran número de sub-unidades.

Para las formas de dosificación unitaria individual, Bechgaard informa de vaciados gástricos dentro del intervalo de 0 a 24 horas, mientras que los estudios más recientes citados (Bogentoft y otros) para las formas de dosificación unitarias múltiples varían desde 1,5 hasta 2,5 horas en estado en ayunas a 2,3 hasta 3 horas en estado de no ayunas.

Bechgaard no informa de un tiempo de tránsito intestinal total, sino únicamente del tiempo de tránsito desde la boca hasta el ciego. Nuevamente, existe una variación muy considerable para las dosificaciones unitarias individuales que varían desde 5 hasta 40 horas, mientras que el tiempo de tránsito para las unidades múltiples está situado dentro de un intervalo más estrecho. Bechgaard obtuvo resultados que muestran una gran variación en función de la densidad de los gránulos, lo cual, sin embargo, no pudo ser verificado por Bogentoft (6,1 \pm 0,9 a 7,1 \pm 0,8 horas).

La formulación Pentasa® de acuerdo con las patentes de EE.UU. anteriormente mencionadas en una formulación unitaria múltiple y la liberación de 5-ASA a partir de Pentasa durante el tiempo de tránsito intestinal normal y acelerado en 7 voluntarios sanos ha sido investigada por Christensen, L. A. y otros, Br. J. Clin. Pharmac. (1987), 23, 365-369.

La dosis diaria fue de 1500 Pentasa, el tiempo de tránsito normal (NTT) fue de 24 h (16-26 h) y el tiempo de tránsito acelerado (ATT), ocasionado por un laxante, fue de 5 h (4-9 h). La recuperación total mediana (24 h, 5-ASA + acetil-5-ASA) fue del 87% (61-129%) (NTT) y del 81% (56-100%) (ATT), respectivamente, (P > 0,10). Durante el NTT tiene lugar una liberación casi completa de 5-ASA a partir de Pentasa. En estados de ATT, se liberó aproximadamente el 88%, lo que indica que la Pentasa es una fuente aceptable de 5-ASA también en estados diarreicos.

Aunque únicamente se investigó un grupo relativamente pequeño de voluntarios, 6 de los voluntarios mostraron NTTs dentro del intervalo desde 24 hasta 26 horas y 1 mostró un NTT de 16 horas.

El perfil del pH y los tiempos de tránsito regionales del intestino normal han sido medidos mediante un dispositivo de radiotelemetría por Fällingborg, J. y otros, Aliment. Pharmacol. Therap., (1989) 3, 605-613. El pH del lumen del intestino se midió en 39 personas sanas usando una cápsula radiotransmisora sensible al pH. Se estudiaron 13 personas por duplicado. La localización de la cápsula se determinó mediante rayos X. El pH se elevó desde 6,4 en el duodeno hasta 7,3 en la parte distal del intestino delgado. En 17 personas el pH cayó en 0,1-0,8 unidades de pH durante las últimas horas de tránsito del intestino delgado. El pH fue de 5,7 en el ciego, pero ascendió a 6,6 en el recto. El tiempo de permanencia gástrica fue de 1,1 h, el tránsito en el intestino delgado fue de 8 h, y el tiempo de tránsito en el colon fue de 17,5 h (valores medianos). Los resultados proporcionan una base más firme para la predicción del nivel, y de la velocidad de liberación de substancia activa a partir de preparaciones orales de liberación controlada dependiente del pH y confirman los datos obtenidos por Christensen, véase cita anterior.

Ventajas adicionales de la composición de la invención se refieren a mejoras con respecto a la adaptabilidad y reproducibilidad de las características farmacéuticas, incluyendo las características de laboratorio, especialmente la reproducibilidad de los parámetros de la técnica de revestimiento.

Descripción del procedimiento de fabricación

5-ASA y el adyuvante de esferonización se pesan en la relación predeterminada, p. ej. en donde el % en peso de 5-ASA del peso total de dicho intervalo de gránulos es desde 30-90%, preferiblemente desde 40-80%, más preferiblemente desde 50-60%, lo más preferiblemente aproximadamente 50%.

Los ingredientes se mezclan intensamente en un recipiente mezclador.

La etapa siguiente es un procedimiento de granulación que comprende mezclar los ingredientes con un agente de granulación, preferiblemente agua, p. ej. dentro del intervalo de 70-90% en peso de agua de la cantidad total de 5-ASA y otros ingredientes. Preferiblemente, la granulación se lleva a cabo en el recipiente mezclador.

Una ventaja de esta etapa del procedimiento es que puede realizarse con agua, evitándose, de esta forma, el uso de disolventes orgánicos.

En una etapa subsiguiente, puede realizarse una extrusión mediante la extrusión de la mezcla anteriormente mencionada a través de tamices con poros de un diámetro de, p. ej., 1,0 mm.

La etapa subsiguiente implica la esferonización de la mezcla aplicando la mezcla sobre un aparato de esferonización, preferiblemente un esferonizador NICA. El procedimiento se vigila cuidadosamente, y la velocidad y el intervalo de tiempo empleado se ajusta de acuerdo con las instrucciones del aparato, p. ej. se opera a la velocidad máxima permitida, con el fin de obtener el tamaño y la forma de los gránulos de 5-ASA tal como aquí se especifican.

Después de la etapa de esferonización, los gránulos se transfieren a un sistema de secado en lecho fluido y, después de secados, los gránulos se revisten individualmente con el material barrera que limita la velocidad, preferiblemente etilcelulosa, estando disuelto dicho material, p. ej., en un disolvente orgánico, preferiblemente acetona, en particular en una concentración de desde 0,1-5%, p/p.

La vigilancia de la obtención de gránulos que tengan las formas y los tamaños especificados, puede realizarse mediante el procedimiento siguiente:

I. Procesado y análisis de imágenes

Se obtuvo un microscopio y un equipo logicial de análisis comercialmente disponibles de Leica ("Sistema de análisis de Imágenes Leica Q500MC") y se usó para determinar las dimensiones y la relación de aspecto de los gránulos preparados.

La relación de aspecto, tal como aquí se usa, se define como la relación de la longitud dividida por la anchura. La longitud se define como la longitud de la dimensión más larga del gránulo. La anchura se define como la longitud de la dimensión más corta del gránulo.

Las muestras se tomaron aleatoriamente, p. ej. por triplicado.

Las composiciones de acuerdo con la invención deben cumplir los criterios siguientes:

la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 80%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos son esencialmente esféricos tal como se define mediante una "relación de aspecto" dentro de 1,00-1,25, preferiblemente dentro de 1,00-1,20, más preferiblemente dentro de 1,00-1,15.

\vskip1.000000\baselineskip

II. Además, la distribución de tamaños de partícula de los gránulos de la composición puede determinarse mediante el Sistema de Análisis LEICA tal como se ha descrito anteriormente, e igualmente de la forma siguiente:

Se tamizaron muestras representativas de una preparación en gránulos sobre una pila de tamices variables, usando un tiempo y una oscilación fijos, siendo los tamices típicamente de:

1,40 mm - 1,25 mm - 1,12 mm - 1,00 mm - 0,710 mm - 0,50 mm - 0,355 mm - 0,250 mm.

\vskip1.000000\baselineskip

Las composiciones de acuerdo con la invención deberían cumplir los criterios siguientes:

la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 70%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos de la composición ejercen valores de tamiz dentro del intervalo de \geq 0,5 mm y < 1,4 mm, preferiblemente dentro del intervalo de \geq 0,7 mm y \leq 1,1 mm.

Además, las preparaciones en gránulos se ensayaron en un sistema modelo in vitro para determinar los perfiles de disolución y usando fluido intestinal simulado, tampón fosfato de Na 0,1 M, pH 7,5, en el Sistema de Paletas 2 USP manipulado a 37ºC y con una velocidad de agitación de 100 rpm. Los lotes que ejercen los perfiles de disolución descritos a continuación se seleccionan para fines clínicos. Los perfiles de disolución preferidos de los gránulos de la invención son los siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción detallada de las características geométricas/estructurales de los gránulos

Los gránulos de la invención se seleccionan de forma que ejerzan las características geométricas/estructurales siguientes:

: la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 80%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos son esencialmente esféricos tal como se define mediante una relación de aspecto dentro de 1,0-1,25, preferiblemente dentro de 1,00-1,20, más preferiblemente dentro de 1,00-1,15; y

: la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 70%, más preferiblemente más del 90%, de los gránulos de la composición ejercen valores de tamiz dentro del intervalo de \geq 0,5 mm y < 1,4 mm, preferiblemente dentro del intervalo de \geq 0,7 mm y \leq 1,1 mm.

Realización preferida de la invención

(Lote 322202) - véase Figura 2

Para los gránulos preferidos de acuerdo con la invención, se obtuvieron los resultados siguientes (mediciones basadas en 75 mediciones sobre gránulos obtenidos mediante muestreo aleatorio).

Longitud

Con respecto a la longitud del gránulo según se define aquí como la longitud de la dimensión más larga del gránulo, se obtuvieron los valores siguientes:

Mínimo = 0,751 mm - máximo = 1,101 mm,

es decir el intervalo fue desde 0,75 hasta 1,10 mm.

\vskip1.000000\baselineskip

Los gránulos mostraron valores de longitud que variaron entre (media \pm 1 DT): 0,881 mm \pm 0,068 mm = desde 0,813 mm hasta 0,949 mm - y los gránulos que tenían una longitud máxima que varió entre la media \pm 2 DT: 0,881 mm \pm 0,136 mm = desde 0,745 mm hasta 1,017 mm. Así, la mayoría (95%) de los gránulos mostró una longitud (la longitud de la dimensión más larga) desde 0,75 mm hasta 1,02 mm.

Anchura

Con respecto a la anchura de los gránulos, definida aquí como la longitud de la dimensión más corta del gránulo, se obtuvieron los valores siguientes:

Mínimo = 0,674 mm - máximo = 0,920 mm,

es decir el intervalo fue desde 0,67 hasta 0,92 mm.

\vskip1.000000\baselineskip

Los gránulos tenían valores de anchura que variaron entre (media \pm 1 DT): 0,800 mm \pm 0,058 mm = desde 0,742 mm hasta 0,858 mm - y entre (media \pm 2 DT): 0,800 \pm 0,116 mm = desde 0,684 mm hasta 0,916 mm. Tal como se observa, la mayoría de los gránulos (95%) mostró una anchura (la longitud de la dimensión más corta) de desde 0,68 mm hasta 0,92 mm.

Relación de aspecto

Con respecto a la relación de aspecto definida aquí como la relación de la longitud dividida por la anchura (estando la longitud definida como la longitud de la dimensión más larga del gránulo, y estando definida la anchura como la longitud de la dimensión más corta del gránulo), se obtuvieron los valores siguientes:

Mínimo = 1,029 - máximo = 1,250,

es decir el intervalo de relaciones de aspectos fue desde 1,03 hasta 1,25.

\vskip1.000000\baselineskip

Los gránulos mostraron relaciones de aspectos que variaron entre (media \pm+ 1 DT): 1,102 \pm 0,044 = desde 1,058 hasta 1,146 - y entre (media \pm 2 DT): 1,102 \pm 0,088 = desde 1,146 hasta 1,190. Tal como se observa, la mayoría (97%) de los gránulos mostró relaciones de aspectos de desde 1,01 hasta 1,19.

Realización preferida de la invención

(LOTE 437601) - véase la Figura 4

Longitud

Con respecto a la longitud de los gránulos, definida aquí como la longitud de la dimensión más larga del gránulo, se obtuvieron los valores siguientes:

Mínimo = 0,712 mm - máximo = 1,010 mm,

es decir el intervalo fue desde 0,71 hasta 1,01 mm.

\vskip1.000000\baselineskip

Los gránulos tenían valores de longitud que variaron entre (media \pm 1 DT): 0,834 mm \pm 0,070 mm = desde 0,764 mm hasta 0,904 mm; y entre (media \pm 2 DT): 0,834 mm \pm 0,140 mm = desde 0,694 mm hasta 0,974 mm. Tal como se observa, la mayoría (98%) de los gránulos mostró una longitud (la longitud de la dimensión más larga) de desde 0,69 mm hasta 1,02 mm.

Anchura

Mínimo = 0,648 mm - máximo = 0,907 mm,

es decir el intervalo fue desde 0,65 hasta 0,91 mm.

\vskip1.000000\baselineskip

Los gránulos tenían valores de anchura que variaron entre (media \pm 1 DT): 0,759 mm \pm 0,069 mm = desde 0,690 mm hasta 0,828 mm; y entre (media \pm 2 DT): 0,759 mm \pm 0,138 mm = desde 0,621 mm hasta 0,897 mm. Tal como se observa, la mayoría de los gránulos (95%) mostró una anchura (la longitud de la dimensión más corta) de desde 0,62 mm hasta 0,90 mm.

Relación de aspecto

Con respecto a la relación de aspecto, definida aquí como la relación de la longitud dividida por la anchura (estando la longitud definida como la longitud de la dimensión más larga del gránulo, y estando definida la anchura como la longitud de la dimensión más corta del gránulo), se obtuvieron los valores siguientes:

Mínimo = 1,016 - máximo = 1,266,

es decir el intervalo de relaciones de aspectos fue desde 1,02 hasta 1,27.

\vskip1.000000\baselineskip

Los gránulos mostraron relaciones de aspectos que variaron entre (media \pm 1 DT): 1,100 \pm 0,046 = desde 1,054 hasta 1,146; y entre (media \pm 2 DT): 1,100 \pm 0,092 = desde 1,008 hasta 1,192. Tal como se observa, la mayoría (aproximadamente el 95%) de los gránulos mostró una relación de aspectos de desde 1,01 hasta 1,19.

Tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino

Un aspecto principal de la invención es un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD), en particular la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, una forma no clasificada de dichas enfermedades, o un subtipo diagnosticado de dicha enfermedad, que comprende administrar oralmente una cantidad farmacológicamente eficaz de la composición de acuerdo con la invención.

La expresión "cantidad farmacológicamente eficaz" tal como aquí se usa, representa una cantidad de un compuesto de la invención que es capaz de inducir el efecto terapéutico deseado en el individuo que lo precisa. La dosis particular de 5-ASA administrada de acuerdo con la presente invención vendrá determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares relativas al caso, incluyendo el estado particular y el sitio patológico a tratar, el sexo, la edad y el peso del individuo, y consideraciones similares.

Igualmente, la presente invención es útil en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad inflamatoria del intestino más o menos crónica, entre otros debido a que los efectos sistématicos y otros efectos adversos debidos al 5-ASA son despreciables. Así, pueden prescribirse ciclos de tratamiento relativamente largos en los que se emplean cantidades totales relativamente elevadas de medicamentos con el riesgo concomitante reducido de efectos adversos.

La parte diana del tracto gastrointestinal es una parte diana en el intestino delgado proximal, el intestino delgado medio, el intestino delgado distal, el ciego, el colon ascendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoide y/o el recto.

Un aspecto de la invención es una composición, en la que el 5-ASA está en una forma de dosificación unitaria y comprende 5-ASA en cantidades adecuadas para la administración de desde 250 mg hasta 12 g, preferiblemente desde 500 mg hasta 6 g, más preferiblemente desde 500 mg hasta 4 g, p. ej. en forma de dosificación unitaria, comprendiendo cada una 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g ó 6 g.

La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias para uso clínico, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de 5-ASA calculada para producir el efecto terapéutico deseado.

Además, la composición es, preferiblemente, una composición en la que el 5-ASA se suministra como unas formas de dosificación unitarias en envases sellados para abrir inmediatamente antes de su uso, p. ej. bolsitas o bastoncillos.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra un análisis de la imagen de gránulos esféricos de una realización preferida de la invención preparada tal como se ha descrito anteriormente.

La Fig. 2 muestra las determinaciones de relaciones de aspectos correspondientes obtenidas mediante el Sistema de Análisis de Imágenes LEICA Q500MC.

Las Figs. 3 y 4 muestran datos similares obtenidos a partir de otro lote.

La Fig. 5 es una representación gráfica de los intervalos de velocidades de disolución preferidos de los gránulos de acuerdo con la invención.

La Fig. 6 es una representación gráfica que muestra los mismos intervalos de velocidades de disolución que en la Fig. 5, pero igualmente muestra datos obtenidos a partir de un experimento de comparación: se observa que el perfil de disolución de los gránulos convencionales es muy diferente de los perfiles de los gránulos de la invención.

La Fig. 7 es una representación gráfica de los datos obtenidos a partir de gránulos esféricos de la invención. El procedimiento de ensayo fue como en la Fig. 6. Los resultados están dentro de los límites preferidos.

La Fig. 8 es una representación gráfica de los datos obtenidos de gránulos esféricos de la invención. El procedimiento de ensayo fue como en la Fig. 6. Los resultados están dentro de los límites preferidos.

La Fig. 9 es una representación gráfica que muestra los resultados descritos en las Figs. 6 y 7 y 8 sobre la misma gráfica.

La Fig. 10 muestra una tabla relativa al tiempo de vaciado gástrico in vivo y el tiempo de llegada al colon de gránulos esféricos.

La Fig. 11 y la Fig. 12 muestran los resultados procedentes del mismo estudio clínico que el descrito en la Fig. 10: curvas de concentración en plasma de 5-ASA.

Ejemplo 1 La fabricación de composiciones en gránulos de acuerdo con la invención

Se pesaron 5000 g de 5-ASA y 5000 mg de celulosa microcristalina y se mezclaron cuidadosamente en un tiempo y velocidad fijados. Dentro del contenedor de mezcladura se vertieron 8000 g de agua purificada y los ingredientes se mezclaron.

La mezcla se extruyó a través de tamices de 1,0 mm y se esferonizó en un tiempo y velocidad fijados. Después de una esferonización cuidadosamente vigilada, usando la velocidad máxima (790 rpm) del aparato de esferonización NICA (NICA S2-450) durante un intervalo de tiempo fijado, p. ej. 5 minutos, adaptado a la cantidad de mezcla de gránulos aplicada al aparato, los gránulos esferonizados se transfirieron a un sistema de secado de lecho fluido. Después de secados, los gránulos se recubrieron por pulverización con etilcelulosa disuelta en acetona.

Finalmente, los gránulos se analizaron y se seleccionaron tal como se ha descrito anteriormente, con respecto a las propiedades geométricas.

Para la determinación de la distribución del tamaño de partículas, se usaron típicamente 400 gramos de gránulos. La determinación se llevó a cabo con una máquina de tamizado de laboratorio Retsch tipo VIBRO (1,400 - 1,250 - 1,120 - 1,000 - 0,710 - 0,500 - 0,355 - 0,250 mm). La regulación del control de amplitud de la oscilación se fijo en 60 durante 10 minutos.

Los lotes específicos de los gránulos preparados tal como se ha descrito anteriormente se caracterizaron adicionalmente mediante los dibujos adjuntos.

Descripción de los ensayos y resultados

En la Fig. 1 se muestra un análisis de la imagen de gránulos esféricos de una realización preferida (lote 322201) de la invención.

La Fig. 2 es una tabla que muestra características geométricas correspondientes obtenidas a partir del mismo lote, incluyendo datos que representan las determinaciones de longitud, anchura y relación de aspecto - todos ellos obtenidos mediante el Sistema de Análisis de Imágenes LEICA Q500MC. Típicamente, se tomaron al azar aproximadamente 3 x 300 mg de gránulos para el tratamiento y análisis de imágenes.

Las Figs. 3 y 4 muestran el análisis de imágenes y datos geométricos obtenidos del lote 437601.

Procedimiento de ensayo para velocidades de disolución

Las velocidades de disolución in vitro se ensayaron en fluido intestinal simulado usando un sistema de disolución de Sistema de Paletas 2 USP. Se aplicaron las condiciones siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

Fluido de disolución: tampón fosfato Na 0,1 M,

pH 7,5

Volumen de fluido: 1000 ml

Temperatura: 37ºC

Velocidad de agitación: 100 rpm.

\vskip1.000000\baselineskip

En la Fig. 5 se muestra una representación gráfica de los intervalos de velocidades de disolución preferidos de los gránulos de acuerdo con la invención.

Estudio de comparación

Se realizó un estudio de comparación usando una porción de algunos gránulos representativos del granulado de 5-ASA preparado como un producto intermedio antes de la adición de ingredientes de comprimidos y de compresión en forma de comprimidos, es decir un granulado de 5-ASA intermedio tal como se prepara antes de la formulación de comprimidos de 5-ASA convencionales. Los resultados de la comparación mostraron que dichos gránulos "convencionales" no proporcionaron las propiedades características de los gránulos de la presente invención. Los gránulos convencionales empleados en el estudio de comparación fueron gránulos obtenidos a partir de una mezcla homogénea de 5% de polivinilpirrolidona y 95% de 5-ASA, y granulada y extruida (tamiz de 1,0 mm) y, posteriormente, recubierta con etilcelulosa.

Se ensayaron 6 lotes.

La Fig. 6 es una representación gráfica que muestra los mismos intervalos de velocidades de disolución que en la Fig. 5, pero igualmente muestra datos obtenidos a partir de un experimento de comparación. Se observa que el perfil de disolución de los gránulos convencionales es muy diferente de los perfiles de los gránulos de la invención.

La Fig. 7 es una representación gráfica de los datos obtenidos de gránulos esféricos de la invención (lote 322202). El procedimiento de ensayo fue como en la Fig. 6. Los resultados están dentro de los límites preferidos.

La Fig. 8 es una representación gráfica de los datos obtenidos a partir de gránulos esféricos de la invención (lote 437601). El procedimiento de ensayo fue como en la Fig. 6. Los resultados están dentro de los límites preferidos.

La Fig. 9 es una representación gráfica que muestra los resultados descritos en la Fig. 6 (datos de comparación) y la Fig. 7 y Fig. 8 sobre la misma gráfica.

Procedimiento de ensayo in vivo

Se investigaron las disposiciones de gránulos esféricos en ocho voluntarios sanos. Los experimentos se realizaron de acuerdo con un Protocolo de Estudio Clínico empleado en Pharmaceutical Profiles Ltd, Nottingham, Reino Unido, usando gránulos radiomarcados con ^{153}Sm para la localización de la posición de la composición dispuesta. Los resultados se muestran en la Fig. 10, que es una tabla que muestra el tiempo de vaciado gástrico y el tiempo de llegada al colon de los gránulos esféricos ensayados.

La Fig. 11 y la Fig. 12 muestran resultados adicionales procedentes del estudio clínico: curvas de concentración en plasma de 5-ASA después de la administración (dosis única de 1000 mg) de la composición en gránulos de la invención.

Claims

1. Una composición oral de liberación modificada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, asegurando dicha composición la biodisponibilidad de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) tanto en el intestino delgado como en el grueso, y formada por

gránulos individualmente revestidos, comprendiendo cada gránulo:

: siendo la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 80%, más preferiblemente más del 90% de los gránulos esencialmente esféricos tal como se define mediante una relación de aspecto (definida como la relación de la longitud dividida por la anchura) dentro de 1,00-1,25, preferiblemente dentro de 1,00-1,20, más preferiblemente dentro de 1,00-1,15; y

: ejerciendo la mayoría de los gránulos, preferiblemente más del 70%, más preferiblemente más del 90% de los gránulos individuales de la composición, valores de tamiz dentro del intervalo de \geq 0,5 mm y < 1,4 mm, preferiblemente dentro del intervalo de \geq 0,7 mm y \leq 1,1 mm; y

e): del 75-100% del total de 5-ASA, se libera después de 240 minutos en el sistema modelo.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que ejerce los parámetros de liberación de 5-ASA in vivo siguientes:

supuesto que el vaciado gástrico esté dentro del intervalo normal, el 50% de los gránulos han abandonado el estómago dentro de 60 minutos después de la ingestión de la composición, preferiblemente dentro de 30 minutos.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que ejerce los parámetros de liberación de 5-ASA in vivo siguientes:

supuesto que el tiempo de tránsito a través del intestino delgado esté dentro del intervalo normal, el 50% de los gránulos está presente en el intestino delgado 3-6 horas después de la ingestión de la composición.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que ejerce los parámetros de liberación de 5-ASA in vivo siguientes:

supuesto que el tiempo de tránsito a través del intestino grueso esté dentro del intervalo normal, el 50% de los gránulos está presente en el intestino grueso 12-50 horas después de la ingestión de la composición.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el % en peso de 5-ASA del peso total de cada gránulo varía desde 30-90%, preferiblemente desde 40-80%, más preferiblemente desde 50-60%.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el 5-ASA está en una forma de dosificación unitaria y comprende 5-ASA en cantidades adecuadas para la administración de desde 250 mg hasta 12 g, preferiblemente desde 500 mg hasta 6 g, más preferiblemente desde 500 mg hasta 4 g, p. ej. en forma de dosificación unitaria comprendiendo cada una 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g ó 6 g.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el 5-ASA se suministra como formas de dosificación unitarias en envases sellados para abrir inmediatamente antes de su uso, p. ej. en bolsitas o bastoncillos.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, una forma no clasificada de dichas enfermedades, o un subtipo diagnosticado de dicha enfermedad.

9. Uso de 5-ASA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD), en particular la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, una forma no clasificada de dichas enfermedades, o un subtipo diagnosticado de dichas enfermedades, estando formado dicho medicamento por

gránulos individualmente revestidos, comprendiendo cada gránulo:

\bullet: un revestimiento de confinamiento de dicho núcleo, comprendiendo dicho revestimiento un material barrera que limita la velocidad que es un material barrera que limita la velocidad de difusión o un material barrera erosionable y degradable que limita la velocidad, preferiblemente un polímero semipermeable, en particular, etilcelulosa; y

: ejerciendo la mayoría de los gránulos preferiblemente más del 70%, más preferiblemente más del 90% de los gránulos individuales de la composición, valores de tamiz dentro del intervalo de \geq 0,5 mm y < 1,4 mm, preferiblemente dentro del intervalo de \geq 0,7 mm y \leq 1,1 mm; y

: ejerciendo la composición las velocidades de disolución in vitro siguientes [cuando se miden en un sistema modelo usando fluido intestinal simulado en el Sistema de Paletas 2 USP manipulado a 37ºC con una velocidad de agitación de 100 rpm]: