KR20050087886A - 5-아미노살리실산을 함유하는 방출 제어형 경구용 약제학적조성물 및 장 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 크론 질환, 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환(IBD)을 치료하기 위한 변화된 방출 특성의 약제학적 조성물을 제공하며, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 5-아미노살리실산(5-ASA)을 포함하며, 소장과 대장에서 적절한 양의 5-ASA를 방출시키는 수단에 의해 임상적으로 중요한 편재된 효과 특성을 얻도록 변화되고 표적된 방출을 위해 변화된다.

Description

5-아미노살리실산을 함유하는 방출 제어형 경구용 약제학적 조성물 및 장 질환을 치료하는 방법{MODIFIED RELEASE ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING 5-ASA AND METHOD FOR THE TREATMENT OF BOWEL DISEASES}

본 발명은 크론 질환, 궤양성 대장염 및 이들 질환과 관련된 질환, 예를 들어, 상기 질환의 분류되지 않은 형태 또는 상기 질환중의 한 질환의 진단된 서브타입과 같은 염증성 장질환(IBD)을 치료하기 위한 개선된 경구용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 IBD를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물은 활성 성분으로 5-아미노살리실산(5-ASA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하며, 장의 질환부위에 5-ASA의 조절 및 표적 방출을 가능하도록 하여, 5-ASA의 유리하고 임상적으로 중요한 방출 및 효과 프로파일을 수득하게 해준다. 따라서 본 발명의 따른 투여 형태 및 방출은 공지된 치료 섭생법에 비해 개선된다.

본 발명의 조성물은 경구 투여에 적합한 개별적으로 코팅된 과립이다. 즉, 조성물은 바로 사용할 수 있는 "과립" 조성물이다. 본 발명의 과립 조성물은, 예를 들어, 삼키기가 어려운 환자 및 정제를 삼키기 꺼려하는 어린이와 관련된 다양한 임상 상황에서 유리한 투여 형태이다.

또 다른 이점은 본 발명의 과립이 예를 들어, 샤세(sachet) 또는 스틱(stick)에 다량의 활성 5-ASA를 포함하는 단위 제형으로 포장될 수 있다는 것이다.

근본적으로는, 정제 및 캡슐의 최대 함량과 대조적으로, 본 발명에 따른 조성물의 단위 제형 중의 활성 성분의 양에 대한 상한선은 없다.

따라서, 본 발명의 과립 조성물의 이점은 만성 질환의 치료에 대한 임상적으로 중요한 변수인 치료 섭생법과 관련된 컴플라이언스(compliance) 값을 개선시킬 수 있다는 것이다.

전체적으로, 만족할 만한 컴플라이언스의 문제는 IBD의 경우에 특히 중요한 것으로 인식되어야 한다. 그 이유는 다양한 경우의 약물치료에 반응하지 않으면 수술을 요하게 되며, 다양한 경우의 궤양성 대장염의 치료에서의 표준 수술은 전체 직장절제술(결장 및 직장의 제거)이기 때문이다.

미국특허 제4,496,533호 및 제4,980,173호(Halakov)는 유효량의 5-ASA의 방출을 조절할 수 있는 담체와 유리 5-ASA를 필수 성분으로 하는 5-ASA 조성물의 경구 투여에 의해 IBD를 치료하는 방법을 제공하고 있다.

그러나, 본 발명과는 상반되게, 5-ASA 과립 그 자체의 투여에 관해서는 기재하고 있지 않으며, 임상용으로 기재된 조성물은 모두 정제형이다. 실시예를 포함한 상기 미국특허는 직접적인 경구 섭취를 위한 특정 형태의 과립 조성물을 제공하는 것에 관해서는 전적으로 기재가 없다. 상기 특허 명세서 어느 곳에서도 과립 조성물을 개발하거나 투여하는 것을 제시하고 있지 않다.

따라서, 상기 특허의 실시예에서, 과립 제제는 250㎎의 5-ASA를 함유하는 직경 13.5㎜ 및 중량 650㎎/정제인 정제로 형성되도록 타정되었다. 그렇게 하여 생성된 정제가 임상 시험에 사용되었다.

미국특허의 실시예에서, 두가지 중간 과립 제제가 기재되어 있는데, 이들중 한 가지는 5-ASA를 포함하고 있고, 다른 하나는 5-ASA가 없는 "보조(helper)" 과립이다. 상기 보조 과립은 탈크 및 윤활제 혼합물의 첨가를 수반하는 정제 압축을 용이하게 하기 위해서 제조되고 혼합된다.

특히 미국특허 제4,980,173호는 a) 유기 용매중에서 5-ASA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약 10중량%(5-ASA를 기준으로 한 고형물 함량)의 폴리비닐피롤리돈으로부터 제 1 과립을 제조하고, 용매를 증발시켜서 입자 크기가 약 0.7 내지 1㎜인 과립을 제공하는 단계, b) 유기 용매 중의 소장에 도달시에 활성 물질을 점진적으로 방출시키는 약제학적으로 허용되는 코팅 물질의 용액을 포함하는 코팅 조성물을 상기 과립에 도포하고, 용매를 증발시켜서 코팅된 과립을 제공하는 단계, c) 제 1 과립과 전체 고형물 함량을 기준으로 하여 약 5중량%의 윤활제 및 정제의 바람직한 크기 및 활성 성분 함량에 따른 양의 통상적인 약제학적 정제용 담체를 혼합하는 단계, 및 d) 생성된 혼합물로부터 정제를 형성시키는 단계를 포함하여, 궤양성 대장염 및 크론 질환을 치료하기에 유용한 서방성 정제를 제조하는 방법을 청구하고 있다.

바람직하게는 코팅 물질은 셀룰로오즈 유도체이다.

특히, 국제특허출원 WO94/28911은 코팅된 pH 조절되는 알칼리성 물질, 바람직하게는 탄산칼슘을 포함하는, 특히 장내에서 정상 이하의 pH를 상승시키는 pH 조절효과를 나타내는 경구용 약제학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 조성물은 장코팅된 과립 또는 정제로서 제형화 될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 치료학적 활성 성분 예를 들어, 5-ASA를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 복합 과립(여기서, 5-ASA는 미국특허 제4,496,553호를 참조하여 상기 기재한 바와 같이 코팅됨) 또는 복합 정제로서 제형화될 수 있다.

본 발명자들에 의해 확립되고 본 발명에 의해 정의된 과립 조성물의 5-ASA 방출 특성에 대한 특정의 요건은 미국특허 또는 WO94/28911호의 어느 곳에도 기재되거나 제시되어 있지 않을 뿐만 아니라, 본 발명의 특정의 구체예에 이를 수 있는 어떠한 힌트를 제공하거나 안내하지 못하고 있다. 본 발명의 특정의 구체예는 상기 문제를 해결하고 있으며, 예측할 수 없는 방법으로 이점을 제공하고 있다.

발명의 요약

놀랍게도, 본 발명의 과립 조성물은 임상적으로 중요한 생체 이용율을 보장해 주는 유리한 방출 프로파일을 제공한다. 이러한 유리한 생체이용율은 다음 특성으로 인해 수득된다: 위에서는 5-ASA가 소량 방출되지만, 상당량의 5-ASA가 소장에서 적절한 시간 동안 이용가능하고, 또한 상당량의 5-ASA가 대장에서 이용가능하다.

따라서, 본 발명의 주요 특징 중의 한가지로서, 본 발명은 경구 투여용 조성물을 제공하고 있고, 이러한 경구 투여용 조성물은 소장과 대장에서의 5-ASA의 생체이용율을 보장해주는 방출 제어형 조성물이며, 이러한 조성물은 개별적으로 코팅된 과립을 포함하며,

각각의 과립은,

· 5-아미노살리실산(5-ASA)(또는 이의 염 또는 에스테르) 및 생리학적으로

허용되는 제 1 보조 성분, 바람직하게는 셀룰로오즈 유도체, 특히 미소결정상 셀룰로오즈를 포함하는 코어 및,

· 제 2 보조 성분, 바람직하게는 반투과성 중합체, 특히 에틸셀룰로오즈를 포함하는, 상기 코어를 피복하는 코팅을 포함하고,

과반수의 과립, 바람직하게는 80%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 과립이 종횡비가 1.00 내지 1.25, 바람직하게는 1.00 내지 1.20, 더욱 바람직하게는 1.00 내지 1.15인 사실상 구형이며,

과반수의 과립, 바람직하게는 70%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 과립 조성물은 0.5㎜ 내지 2.0㎜, 바람직하게는 0.7㎜ 내지 1.1㎜ 범위의 시브값(sieve value)을 나타내고,

상기 조성물은 다음과 같은 시험관내 용출율을 나타낸다｛37℃에서 교반 속도 100rpm으로 작동되는 USP 패들 시스템 2(USP Paddle System 2)에서 인공 장액(simulated intestinal fluid)을 사용한 모델 시스템에서 측정됨｝:

a) 전체 5-ASA의 2 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 15%가 모델 시스템에서 15분 후에 방출되며;

b) 전체 5-ASA의 20 내지 50%, 바람직하게는 25 내지 45%가 모델 시스템에서 60분 후에 방출되고;

c) 전체 5-ASA의 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60%가 모델 시스템에서 90분 후에 방출되며;

d) 전체 5-ASA의 50 내지 90%, 바람직하게는 55 내지 80%가 모델 시스템에

서 150분 후에 방출되고;

e) 전체 5-ASA의 75 내지 100%가 모델 시스템에서 240분 후에 방출된다.

본원에서 용어 "5-ASA"는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 또한 포함하는 것으로 사용된다.

5-ASA의 염은 산부가염, 특히 염산염일 수 있지만, 임의의 약제학적으로 허용되는 비독성의 유기 또는 무기산이 사용될 수 있다.

카르복실산 그룹에 의해 형성된 염이 또한 사용될 수 있다. 이러한 예로는 알칼리 금속염(K, Na), 알칼리토금속염(Ca, Mg)이 언급될 수 있지만, 또한 약제학적으로 허용되는 비독성 염이 사용될 수 있다. Na- 및 Ca-염이 바람직하다.

사용될 수 있는 에스테르는 예를 들어, 선형 또는 분지형 C₁-C₁₈ 알킬 에스테르 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 및 스테아릴 등이거나,

선형 또는 분지형 C₂-C₁₈알케닐 에스테르, 예를 들어, 비닐, 알릴, 운데세닐, 올레일, 및 리놀레닐 등이거나,

C₃-C₈ 시클로알킬 에스테르, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로 펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 등이거나,

아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐, 톨루일, 크실릴, 나프틸 등이거나,

지환족 에스테르, 예를 들어, 멘틸 등이거나,

아르알킬 에스테르, 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등이다.

본 발명은 직접적인 경구 투여에 적합한 과립 형태의 경구용 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명의 과립은, 예를 들어, 정제 또는 캡슐로서도 제형되지 않으면서 약제학적 요건을 만족시킨다.

해결되어야 하는 특정의 문제는, 먼저, 각각의 과립이 5-ASA를 현저하게 용해시키지 않으면서 실(ventricle)을 상대적으로 신속하게 통과할 수 있어야 하며, 이어서 5-ASA의 분획이 소장과 대장에 분포하여, 국부 효과를 나타내기에 충분한 시간 동안 그 곳에서 유지 되어야 한다.

본 발명은 염증성 장질환을 치료하는데 사용되는 방출 제어형 경구용 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 소장과 대장에서의 5-아미노실리산(5-ASA)의 생체이용율을 보장해주며, 개별적으로 코팅된 과립을 포함하고 있고,

각각의 과립은,

· 5-아미노실리실산(5-ASA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 제 1 보조 성분, 바람직하게는 셀룰로오즈 유도체, 특히 미결정 셀룰로오즈를 포함하는 코어, 및

· 제 2 보조 성분, 바람직하게는 반투과성 중합체, 특히 에틸셀룰로오즈를 포함하는 상기 코어를 피복하는 코팅을 포함하며,

과반수의 과립, 바람직하게는 80%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 과립의 종횡비가 1.0 내지 1.25, 바람직하게는 1.00 내지 1.20, 더욱 바람직하게는 1.00 내지 1.15인 사실상 구형이며,

과반수의 과립, 바람직하게는 70%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 과립 조성물이 0.5㎜ 내지 2.0㎜, 바람직하게는 0.7㎜ 내지 1.1㎜ 범위의 시브값(sieve value)을 나타내고,

조성물은 다음과 같은 시험관내 용출율을 나타낸다｛37℃에서 교반 속도 100rpm으로 작동되는 USP 패들 시스템 2(USP Paddle System 2)에서 인공 장액을 사용한 모델 시스템에서 측정됨｝:

a) 전체 5-ASA의 2 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 15%가 모델 시스템에서 15분 후에 방출되며;

b) 전체 5-ASA의 20 내지 50%, 바람직하게는 25 내지 45%가 모델 시스템에서 60분 후에 방출되고;

c) 전체 5-ASA의 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60%가 모델시스템에서 90분 후에 방출되며;

d) 전체 5-ASA의 50 내지 90%, 바람직하게는 55 내지 80%가 모델 시스템에서 150분 후에 방출되고;

e) 전체 5-ASA의 75 내지 100%가 모델 시스템에서 240분 후에 방출된다.

본원에 사용된 용어 "제 1 보조 성분"은 구형화(spheronization) 보조제, 바람직하게는 미결정 셀룰로오즈이다. "제 2 보조 성분"은 바람직하게는 확산 속도 조절 물질로서 작용하지만, 침식 분해될 수 있는 방출 속도 조절 물질로서도 작용할 수 있는 코팅물질이다. 바람직한 성분은 에틸셀룰로오즈이다.

본 발명의 조성물은 다음과 같은 생체내 5-ASA 방출 매개변수를 나타낸다:

위 배출이 정상 범위내인 경우, 조성물의 섭취 후 60분 이내에, 바람직하게는 30분 이내에 50%의 과립이 위를 통과한다.

또한, 본 발명의 조성물은 다음과 같은 생체내 5-ASA 방출 매개변수를 나타낸다: 소장 통과 시간이 정상 범위인 경우, 조성물의 섭취 후 50%의 과립이 소장에서 3 내지 6시간 동안 존재한다.

또한, 본 발명물의 조성물은 다음과 같은 생체내 5-ASA 방출 매개 변수를 나타낸다: 대장 통과 시간이 정상 범위인 경우, 조성물의 섭취 후 50% 과립이 대장에서 12 내지 50시간 동안 존재한다.

다양한 약제학적 제형의 통과시간은 다수의 실험의 주제였다.

문헌[Bechgaard, II. , Acta Pharmaceutica Technologica 28(2), 1982]은 위장 흡수에 영향을 주는 중요한 인자에 관하여 실험하였고, 위장 통과시간 및 pH에 중점을 두었다. 베크거드(Bechgaard)는 단일 단위 제형, 즉, 하나의 비-분해성 단위로 구성되는 경구용 약제학적 제형과 다수의 단위 제형, 즉, 위에서 다수의 서브 단위로 봉해되는 단위로 구성된 경구용 약제학적 제형 사이의 통과시간의 현저한 차이를 지적하고 있다.

단일 단위 제형에 대해서, 베크거드는 0 내지 24 시간 범위의 위 배출을 보고하고 있지만, 다수 단의 용량형에 대한 과반수의 최근 연구(Bogentoft, et al.)에 의하면, 공복 조건에서의 1.5 내지 2.5 시간으로부터 비공복 조건에서의 2.3 내지 3시간으로 변화된다.

베크가드는 전체 자의 통과 시간을 보고한 것이 아니라, 입에서 맹장까지의 통과시간을 보고하고 있다. 또한 단일 단위 용량에 대해 5 내지 40시간의 범위로 매주 현저한 변화가 존재하지만, 다수 단위에 대한 통과 시간은 보다 좁은 범위 내에 있다. 베크가드는 펠릿의 밀도의 함수로서의 큰 변화를 나타내는 결과를 수득하였지만, 이는 보겐토프트(Bogentoft)(6.1 ± 0.9 내지 7.1 ± 0.8 시간)에 의해 입증될 수 없었다.

상기된 미국특허에 따른 펜타사(등록상표 : Pentasa) 제형은 다수 단위 제형이며, 7명의 건강한 자원자에서의 정상 및 가속된 장 통과 시간 동안의 펜타사로부터 5-ASA의 방출이 문헌[Christensen, L.A. et al . , Br, J. Clin. Pharmac.(1987), 23, 365-369]에서 조사되었다.

일일 용량은 1500 펜타사이며, 정상적인 통과시간(NTT)은 24시간(16 내지 26시간)이며, 완하재에 의해 유발된 가속된 통과시간(ATT)은 5 시간(4 내지 9시간)이었다. 중간 전체 회수율(24시간, 4-ASA +아세틸-5-ASA)은 각각 87%(61 내지 129%)(NTT) 및 81%(56 내지 100%)(ATT)였다(P＞0,10). 펜타사로부터의 5-ASA의 거의 완전한 방출은 NTT동안에 일어난다. ATT 조건에서, 약 88%가 방출되며, 이는 펜타사가 설사 상태에서도 5-ASA의 허용되는 공금원임을 나타낸다.

비교적 소 그룹의 자원자를 조사하였지만, 6명의 자원자가 24 내지 26 시간 범위의 NTT를 나타냈으며, 1명의 지원자가 16 시간의 NTT를 나타냈다.

정상적인 장의 pH-프로파일 및 국소적 통과 시간은 문헌[Fallingborg, J. , et al. , Aliment, Pharmacol. therap.(1989) 3, 605-613]에 기재된 방사선원격측정 장치로 측정하였다.

장 관강의 pH는 pH 민감성 방사선전달 캡슐을 이용하여 39명의 건강한 사람에서 측정하였다. 13명은 2회 실험되었다. 캡슐의 위치는 X-레이로 측정한다. pH는 십이지장에서 6.4로부터 소장의 말단에서 7.3으로 상승하였다. 17명에서 pH가 소장 통과의 최종 시간 동안에 0.1 내지 0.8 pH 단위 만큼 저하되었다. pH는 맹장에서 5.7이었고, 직장에서는 6.6으로 상승하였다. 위에서의 체류시간은 1.1시간이었고, 소장 통과 시간은 8시간이었으며, 결장 통과시간은 17.5 시간(중간값)이었다. 결과는 pH 의존적 서장성 경구제제로부터의 활성 물질의 방출 수준 및 속도의 예측을 위한 보다 확고한 근거를 제공하고 있으며, 상기 크리스텐센(Christensen)에 의해 얻은 데이터를 확인시켜준다.

본 발명 조성물의 또 다른 이점은 실험실 특성을 포함하는 약제 특성의 재현성 및 컴플라이언스, 특히 코팅 기술 매개변수의 재현성에 관한 개선과 관련된다.

제조방법의 상세한 설명

5-ASA 및 제 1 보조 성분을 소정의 비로 칭량하였다. 예를 들어, 과립의 전체 중량을 기준으로 한 5-ASA의 중량%는 30 내지 90%, 바람직하게는 40 내지 80%, 더욱 바람직하게는 50 내지 60%, 가장 바람직하게는 약 50% 이다.

성분은 혼합 용기에서 완전히 혼합된다.

다음 단계는 성분을 과립화제, 바람직하게는 물, 예를 들어, 5-ASA와 보조 성분의 전체 양을 기준으로 하여 70 내지 90중량% 범위의 물과 혼합함을 포함하는 과립화 공정이다. 바람직하게는 과립화는 혼합 용기에서 수행된다.

이러한 공정 단계의 이점은 물과 함께 수행될 수 있어서 유기 용매를 사용하지 않는다는 것이다.

다음 단계에서, 상기 혼합물을, 예를 들어, 1.0㎜의 구경을 갖는 시브를 통해 압출함으로써 압출이 수행될 수 있다.

이어지는 단계는 혼합물을 구형화 장치, 바람직하게는, NICA 구형화기상에 적용시켜 혼합물을 구형화시키는 것을 포함한다. 공정은 조심스럽게 모니터링되며, 속도 및 사용된 시간 간격은 장치의 설명서에 따라 조정되어, 예를 들어 최대로 허용된 속도에서 작동되며, 본원에 명시된 5-ASA 입자의 크기 및 모양을 수득하게 해준다.

구형화 단계 후에, 과립은 유동층 건조 시스템으로 옮겨지고, 건조 후에, 과립은 제 2 보조 성분, 바람직하게는 에틸셀룰로오즈로 개별적으로 코팅된다. 상기 보조 성분은, 특히, 0.1 내지 5%w/w의 농도로 유기 용매, 바람직하게는 아세톤에 용해된다.

특정의 모양 및 크기를 갖는 과립의 형성을 다음 과정으로 모니터링 할 수 있다.

Ⅰ. 영상 처리 및 분석:

시판중인 현미경 및 분석 소프트웨어는 레이카(Leica)로부터 구입하였고(Leica Q500MC Image Analysis System"), 이를 사용하여 제조된 과립의 치수 및 종횡비를 측정하였다.

본원에 기재된 종횡비는 길이를 폭으로 나눈 비율을 나타낸다. 길이는 과립의 가장 긴 치수의 길이를 나타낸다. 폭은 과립이 가장 짧은 치수의 길이를 나타낸다.

샘플은 삼중으로 무작위 채취하였다.

본 발명에 따른 조성물은 하기된 기준에 부합된다:

과반수의 과립, 바람직하게는 80%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 과립은 종횡비 1.00 내지 1.25, 바람직하게는 1.00 내지 1.20, 더욱 바람직하게는 1.00 내지 1.15로 정의되는 사실상 구형이다.

Ⅱ. 또한, 조성물의 과립의 입자 크기 분포는 상기된 레이카 분석 시스템으로 하기된 방법에 따라 측정될 수 있다:

과립 제제의 대표적인 샘플은 다양한 시브(sieve)의 시브 스택(stack)상에서 일정한 시간 및 진동을 사용하여 체질된다. 시브는 전형적으로 1.40㎜-1.25㎜-1.12㎜-1.00㎜-0.710㎜-0,50㎜-0.355㎜-0.250㎜이다.

본 발명의 조성물은 다음 기준에 부합된다:

과반수의 과립, 바람직하게는 70%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 조성물을 구성하는 과립이 0.5㎜ 내지 2.0㎜ 범위, 바람직하게는 0.7㎜ 내지 1.1㎜ 범위의 시브값을 나타낸다.

또한, 제조된 과립 제제는 37℃에서 교반 속도 100rpm으로 작동된 USP 패들 시스템 2(USP Paddle System 2)에서 인공 장액, 0.1M Na 인산염 완중액, pH7.5를 사용하는 시험관내 모델 시스템에서 용해 프로파일에 대하여 시험되었다. 하기된 용해 프로파일을 나타내는 배치(Batch)가 임상목적으로 선택된다. 본 발명의 과립의 바람직한 용출 프로파일은 다음과 같다:

a) 전체 5-ASA의 2 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 15%가 모델 시스템에서 15분 후에 방출되며;

b) 전체 5-ASA의 20 내지 50%, 바람직하게는 25 내지 45%가 모델 시스템에서 60분 후에 방출되고;

c) 전체 5-ASA의 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 60%가 모델 시스템에서 90분 후에 방출되며;

d) 전체 5-ASA의 50 내지 90%, 바람직하게는 55 내지 80%가 모델 시스템에서 150분 후에 방출되고;

e) 전체 5-ASA의 75 내지 100%가 모델 시스템에서 240분 후에 방출된다.

과립의 기하학적/구조적 특징에 대한 상세한 설명

본 발명의 과립을 하기된 기하학적/구조적 특징을 나타내도록 선별하였다:

과반수의 과립, 바람직하게는 80%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 과립이 종횡비가 1.00 내지 1.25, 바람직하게는 1.00 내지 1.20, 더욱 바람직하게는 1.00 내지 1.15인 사실상 구형이며, 과반수의 과립, 바람직하게는 70%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 90%를 초과하는 조성물을 구성하는 과립이 0.5㎜ 내지 2.0㎜, 바람직하게는 0.7㎜ 내지 1.1㎜ 범위의 시브값(sieve value)을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구체예

(배치 322202)-도 2 참조

본 발명에 따른 바람직한 과립에 있어서, 다음 결과를 얻었다.(무작위 채취에 의해 얻은 과립에 대하여 75회 측정을 기준으로 측정)

길이

과립의 가장 긴 치수의 길이로서 본원에 정의된 바와 같은 과립의 길이에 관하여 다음과 같은 값을 얻었다.

최소=0.751㎜ 최대=1.101㎜

즉, 범위는 0,75 내지 1.10㎜이었다.

과립의 길이는 (평균± 1 SD): 0,881㎜ ± 0.068㎜=0.813㎜ 내지 0.949㎜ 내에서 다양한 값을 가졌고, 과립의 최대 길이는 (평균 ± 2 SD): 0.881㎜ ± 0.136㎜=0.745㎜ 내지 1.017㎜ 내에서 다양한 값을 가졌다. 따라서 과반수(95%)의 과립이 0.75㎜ 내지 1.02㎜의 길이(가장 긴 치수의 길이)를 나타냈다.

폭

과립의 가장 짧은 치수의 길이로서 본원에 정의된 바와 같은 과립의 폭에 관하여 다음과 같은 값을 얻었다:

최소=0.674㎜ 최대=0.920㎜

즉, 범위는 0.67 내지 0.92㎜이었다.

과립의 폭은 (평균± 1 SD): 0.800㎜ ± 0.058㎜=0.742㎜ 내지 0.858㎜, 및 (평균 ± 2 SD): 0.800㎜ ± 0.116㎜=0.684㎜ 내지 0.916㎜ 내에서 다양한 값을 가졌다. 상기 나타낸 바와 같이, 과반수(95%)의 과립이 0.68㎜ 내지 0.92㎜의 폭(가장 짧은 치수의 길이)을 나타냈다.

종횡비

길이를 폭으로 나눈 비율로서 정의된 종횡비에 있어서, (길이는 과립의 가장 긴 치수의 길이로서 정의되며, 폭은 과립의 가장 짧은 길이로서 정의된다), 다음과 같은 값을 얻었다:

최소=1.029 최대=1.250

즉, 종횡비의 범위는 1.03 내지 1.25였다.

과립의 종횡비는 (평균±1 SD): 1.102± 0.044=1.058 내지 1.146; 및 (평균 ± 2SD): 1.102± 0.088㎜=1.014 내지 1.190 내에서 다양한 값을 가졌다. 상기 나타낸 바와 같이, 과반수(97%)의 과립이 1.01 내지 1.19의 종횡비를 나타냈다.

본 발명의 바람직한 구체예

(배치 437601)-도 4 참조

본 발명에 따른 바람직한 과립에 있어서, 다음 결과를 얻었다.(무작위 채취에 의해 얻은 과립에 대하여 75회 측정을 기준으로 측정)

길이

과립의 가장 긴 치수의 길이로서 본원에 정의된 바와 같은 과립의 길이에 관하여 다음과 같은 값을 얻었다.

최소=0.712㎜ 최대=1.010㎜

즉, 범위는 0.71 내지 1.01㎜이었다.

과립의 길이는(평균± 1 SD): 0.834㎜±0.764㎜ 내지 0.904㎜; 및 (평균± 2SD): 0.834 ± 0.140㎜=0.694㎜ 내지 0.974㎜ 내에서 다양한 값을 가졌다. 상기 나

타낸 바와 같이, 과반수(약98%)의 과립이 0.69㎜ 내지 1.02㎜의 길이(가장 긴 치수의 길이)를 나타냈다.

폭

과립의 가장 짧은 치수의 길이로서 본원에 정의된 바와 같은 과립의 폭에 관하여 다음과 같은 값을 얻었다.

최소=0.648㎜ 최대=0.907㎜

즉, 범위는 0.65 내지 0.91㎜ 이었다.

과립의 폭은(평균± 1 SD): 0.759㎜ ± 0.069㎜=0.690㎜ 내지 0.828㎜; 및 (평균± 2SD): 0.759 ± 0.138㎜=0.621㎜ 내지 0.897㎜ 내에서 다양한 값을 가졌다. 상기 나타낸 바와 같이, 과반수(약95%)의 과립이 0.62㎜ 내지 0.90㎜의 폭(가장 짧은 치수의 길이)을 나타냈다.

종횡비

길이를 폭으로 나눈 비율로서 정의된 종횡비에 있어서, (길이는 과립의 가장 긴 치수의 길이로서 정의되며, 폭은 과립의 가장 짧은 길이로서 정의된다), 다음과 같은 값을 얻었다.

최소=1.016 최대=1.266

즉, 종횡비의 범위는 1.02 내지 1.27였다.

과립의 종횡비는(평균± 1 SD): 1.100 ± 0.046=1.054㎜ 내지 1.146㎜; 및 (평균± 2 SD): 1.100 ± 0.092㎜=1.008㎜ 내지 1.192㎜ 내에서 다양한 값을 가졌다. 상기 나타낸 바와 같이, 과반수(약95%)의 과립이 1.01㎜ 내지 1.19㎜의 종횡비를 나타냈다.

염증성 장 질환의 치료

본 발명의 주된 관점은 약리학적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 경구 투여하여, 특히, 크론 질환, 궤양성 대장염, 상기 질환의 분류되지 않은 형태 또는 상기 질환중의 진단된 서브타입과 같은 염증성 장질환(IBD)을 치료하는 방법에 있다.

본원에 사용된 용어 "약리학적 유효량"은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 유도할 수 있는 화합물의 양이다. 본 발명에 따라 투여된 5-ASA의 특정 용량은, 물론 치료되는 특정의 질환 및 병소, 환자의 성별, 연령, 및 체중등을 포함하는 환자와 관련된 특정의 상황에 의해 결정될 것이다.

본 발명은 또한 5-ASA로 인한 전신 효과 및 그밖의 유해 작용이 무시될 수 있기 때문에 다소 만성적인 염증성 장 질환의 장기간 치료에 유용하다. 따라서, 비교적 많은 전체 약물의 양을 이용하는 비교적 장기간의 치료 사이클이 유해 작용 위험감소를 수반하면서 처방될 수 있다.

위장관의 표적부는 근위소장, 중앙소장, 원위소장, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, S 자 결장 및/또는 직장의 표적부이다.

본 발명의 관점은 5-ASA가 단위 제형내에 존재하며, 5-ASA를 250mg 내지 12g, 바람직하게는 500mg 내지 6g, 더욱 바람직하게는 500mg 내지 4g을 투여하기에 적합한 양으로 포함하며, 예를 들어, 단위 제형이 각각 500mg, 1g, 5g 또는 6g을 포함하는 조성물에 있다.

본원에 사용된 용어 "단위 제형"은 임상용의 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 바람직한 치료 효과를 유도하도록 계산된 소정량의 5-ASA를 함유한다.

또한, 조성물은 바람직하게는 5-ASA가 사용 직전에 개봉되는 밀봉된 포장 형태의 단위 제형, 예를 들어 샤세 또는 스틱으로서 제공되는 조성물이다.

실시예 1

본 발명에 따른 과립 조성물의 제조

5000g의 5-ASA 및 5000g의 미결정 셀룰로오즈를 칭량하고 일정한 시간 및 속도로 주의해서 혼합하였다. 8000g의 정제수를 혼합 용기에 붓고 성분들을 혼합하였다.

혼합물은 1.0㎜ 시브를 통해 압출시키고, 일정한 시간 및 속도로 구형화시켰다. 일정한 시간 동안, 예를 들어, 5분 동안 NICA 구형화 장치(NICA S2∼450)의 최대속도(790rpm)를 이용하고, 장치에 가해진 과립 혼합물의 양을 조정하면서 조심스럽게 모니터링되는 구형화를 수행한 후에, 구형화된 과립을 유동층 건조 시스템으로 옮겼다. 건조 후에, 펠릿을 아세톤에 용해된 에틸 셀룰로오즈로 스프레이 코팅하였다.

최종적으로, 과립을 상기된 바와 같이 기하학적 특성에 관하여 분석하고 선별하였다.

입자 크기 분포의 측정에 있어서, 전형적으로 400g의 과립이 사용되었다.

측정은 레취 실험 시빙 기계 VIBRO형(Retsch laboratory sieving machine type VIBRO)(1.400 - 1.250 - 1.120 - 1.000 - 0.710 - 0.500 - 0.355 - 0.250㎜)으로 수행하였다. 진동 크기 제어 조절은 10분동안 60으로 설정되었다.

상기된 바와 같이 제조된 과립의 특정 배치는 첨부된 도면에 의해 더욱 더 특정화된다.

시험 및 결과에 대한 설명

본 발명의 바람직한 구체예(배치322201)의 구형 과립의 영상 분석을 도 1에 도시한다.

도 2는 레이카 Q500MC 영상 분석 시스템으로 측정한 길이, 폭, 및 종횡비 측정치를 나타내는 데이터를 포함하는 동일한 배치로부터 얻은 상응하는 기하학적 특성을 나타내는 표이다. 전형적으로, 약 3 x 300mg의 과립이 영상 처리 및 분석을 나타내는 도면이다.

용출율 시험과정

시험관내 용출율을 USP 패들 시스템 2 용해 시스템을 사용하여 인공 장액에서 시험하였다. 다음 조건이 적용된다.

용해 유체: 0.1M Na-인산염 완충액 pH=7.5

유체 용적: 1000ml

온도 : 37℃

교반속도 : 100rpm

본 발명에 따른 과립의 바람직한 용출율 간격 그래프를 도 5에 도시한다.

비교 연구

비교 연구는 정제 성분을 첨가하고 정제로 타정하기 전에 중간 생성물로서 제조된 5-ASA 과립으로 나타내는 과립의 일부, 즉, 통상의 5-ASA 정제로의 제형화하기 전에 제조되는 중간 5-ASA 과립의 일부를 사용하여 수행하였다. 비교한 결과, 그러한 통상의 과립은 본 발명의 과립에 특징적인 특성을 제공하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 비교 연구에 사용된 통상의 과립은 5%의 폴리비닐피롤리돈 및 95%의 5-ASA의 균일한 혼합물로 구성되어, 과립화되고 압출(1.0㎜)된 후, 에틸셀룰로오즈로 코팅된 과립이다. 6개의 배치를 시험하였다.

도 6은 비교 실험으로부터 측정한 데이터를 나타내는 도 5에서와 동일한 용출율을 나타내는 그래프이다.

통상의 과립의 용해 프로파일은 본 발명의 과립의 프로파일과 아주 상이한 것으로 여겨진다.

도 7은 본 발명의 구형 과립(배치 322202)으로부터 측정한 데이터의 그래프이다. 시험 과정은 도 6에서와 같으며, 결과는 바람직한 범위내에 있다.

도 8은 본 발명의 구형 과립(배치 437601)으로부터 측정한 데이터의 그래프이다. 시험 과정은 도 6에서와 같으며, 결과는 바람직한 범위내에 있다.

도 9는 동일한 그래프상에 도 6(비교 데이터), 도 7 및 도 8에 기재된 결과를 나타내는 그래프이다.

생체내 시험 과정

구형 과립의 분포를 여덟명의 건강한 자원자에서 조사하였다. 실험은 분포된 조성물의 위치를 편재화하는 방사성표지된 ¹⁵³Sm 과립을 사용하여 영국 노팅햄에 소재하는 파마슈티컬스 프로필스 리미티드(Pharmaceutical Profiles Ltd)에서 사용하고 있는 임상 연구 프로토콜(Clinical Study protocol)에 따라 수행하였다. 실험의 결과를 도 10에 나타낸다. 도 10은 시험된 구형 과립의 위 배출 시간 및 결장 도착 시간을 나타내는 표이다.

도 11 및 도 12는 임상 연구로부터의 추가의 결과, 즉, 본 발명의 과립 조성물의 투여(1000mg 단일 용량)후의 5-ASA의 혈장 농도 곡선을 나타낸다.

도 1은 하기된 바와 같이 제조된 본 발명의 바람직한 구체예의 구형과립의 영상 분석을 나타내는 도면이다.

도 2는 레이카 Q500MC 영상 분석 시스템(LEICA Q500MC Image Analysis System)으로 측정한 상응하는 종횡비를 나타내는 도면이다.

도 3 및 도 4는 또 다른 배치로부터 측정한 유사한 데이터이다.

도 5는 본 발명에 따른 과립의 바람직한 용출율 간격의 그래프이다.

도 6은 비교 실험으로부터 측정한 데이터를 나타내고 도 5에서와 동일한 바람직한 용출율 간격을 나타내는 그래프이다.

통상의 과립의 용해 프로파일은 본 발명의 과립의 프로파일과 아주 상이한 것으로 여겨진다.

도 7은 본 발명의 구형 과립으로부터 측정한 데이터의 그래프이다. 시험 과정은 도 6에서와 같으며, 결과는 바람직한 범위내에 있다.

도 8은 본 발명의 구형 과립으로부터 측정한 데이터의 그래프이다. 시험 과정은 도 6에서와 같으며, 결과는 바람직한 범위내에 있다.

도 9는 동일한 그래프상에 도 6, 도 7 및 도 8에 기재된 결과를 나타내는 그래프이다.

도 10은 구형 과립의 생체내 위 배출 시간 및 결장 도착 시간과 관련된 표를 나타내는 도면이다.

도 11 및 도 12는 도 10에 기재된 바와 같은 동일한 임상 연구로부터의 5-ASA의 혈장 농도곡선의 결과를 나타내는 도면이다.

Claims (1)

1. 소장과 대장 둘 모두에서 5-아미노살리실산(5-ASA)의 생체 이용율을 보장해주며, 개별적으로 코팅된 과립으로 구성된, 염증성 장질환을 치료하는데 사용하기 위한 방출 제어형 경구 조성물로서,

   상기 각각의 과립이

   · 5-아미노살리실산(5-ASA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 구형화 보조제로서 미결정 셀룰로오즈를 필수적으로 포함하는 코어, 및

   · 방출 속도 조절 물질을 포함하며, 상기 코어를 피복하는 코팅을 포함하고,

   50 개수%를 초과하는 과립이 종횡비(길이를 폭으로 나눈 지로 정의됨)가 1.00내지 1.25인 사실상 구형이며,

   상기 조성물을 구성하는 개개의 과립 중 50 중량%를 초과하는 과립이 0.5㎜이상, 1.4㎜ 미만의 시브값(sieve value)을 나타내고,

   상기 조성물의 시험관내 용출율『37℃에서 교반 속도 100rpm으로 작동되는 USP 패들 시스템 2(USP Paddle System 2)에서 pH=7.5의 0.1M Na-인산염 완충액으로 이루어진 인공 장액을 사용한 모델 시스템에서 측정됨』이,

   a) 전체 5-ASA의 2 내지 20 중량%가 모델 시스템에서 용출 시작 후 15분에 방출되고:

   b) 전체 5-ASA의 20 내지 50 중량%가 모델 시스템에서 용출 시작 후 60분에 방출되고:

   c) 전체 5-ASA의 30 내지 70 중량%가 모델 시스템에서 용출 시작 후 90분에 방출되고:

   d) 전체 5-ASA의 50 내지 90 중량%가 모델 시스템에서 용출 시작 후 150분에 방출되고;

   e) 전체 5-ASA의 75 내지 100 중량%가 모델 시스템에서 용출 시작 후 240분에 방출됨을 나타내는 방출 제어형 경구 조성물.