CZ289290B6

CZ289290B6 - Orální přípravek s modifikovaným uvolňováním

Info

Publication number: CZ289290B6
Application number: CZ19981946A
Authority: CZ
Inventors: Svenn Klüver JEPSEN; Soren Halskov
Original assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2001-12-12
Also published as: ES2149733T1; DE69615400T3; DE69615400T2; SK83498A3; NO320498B1; JP4714836B2; PT871434E; CZ194698A3; WO1997023199A1; EE9800191A; SK282669B6; DK0871434T3; DK0871434T4; NO982904D0; UA67721C2; NO982904L; IS4772A; AU702934B2; HUP0001084A2; CN1207672A

Abstract

Or ln p° pravek s modifikovan²m uvol ov n m pro l bu z n tliv²ch onemocn n st°eva, jako je Crohnova choroba, colitis ulcerosa, neklasifikovan formy uveden²ch onemocn n nebo diagnostikovan podtypy uveden²ch onemocn n , kde p° pravek zaji uje biodostupnost 5-aminosalicylov kyseliny jak v tenk m, tak v tlust m st°ev , a obsahuje individu ln pota en granule, p°i em ka d granule je tvo°ena j drem, obsahuj c m 5-aminosalicylovou kyselinu nebo jej s l nebo jej ester a fyziologicky p°ijateln pomocn sferoniza n inidlo, kter²m je s v²hodou deriv t celul zy, konkr tn mikrokrystalick celul za; a potahem obaluj c m uveden j dro, kde uveden² potah obsahuje bari rov² materi l, omezuj c rychlost uvol ov n , s v²hodou semi-permeabiln polymer, zvl t ethylcelul zu; a kde v t ina granul , preferovan v ce ne 80 %, l pe v ce ne 90 % granul je sf rick²ch s pom rem d lky k °ce v rozmez 1,00 - 1,25, l pe 1,00 - 1,20 a nejl pe 1,00 - 1,15; a kde v t ina granul , preferovan v ce ne 70 %, l pe v ce ne 90 % granul p° pravku vykazuje pros vac hodnoty v rozmez .>=. 0,5 mm a < 1,4 mm, l pe v rozmez .>=. 0,7 mm .<=. 1,1 mm.\

Description

Orální přípravek s modifikovaným uvolňováním

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje vylepšené orální farmaceutické přípravky pro léčbu zánětlivých středních onemocnění (IBD) jako je Crohnova choroba, colitis ulcerosa a související onemocnění, jako jsou například neklasifikovatelné formy uvedených onemocnění a diagnostikované podtypy jednoho z uvedených onemocnění. Vynález také poskytuje metodu pro léčbu IBD.

Přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje jako aktivní složku 5-aminosalicylovou skupinu (5-ASA) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery a je adaptován pro modifikované a cílené uvolňování uvedené 5-ASA v částech střeva postižených onemocněním, takže je získáno výhodné a klinicky důležité uvolňování a profil účinku 5-ASA. Tak je uvedená forma podání a uvolňování vylepšena ve srovnání se známými terapeutickými režimy.

Dosavadní stav techniky

Přípravek podle předkládaného vynálezu jsou jednotlivě potažené granule pro orální podání jako takové, tj. přípravek je „granulovaný“ přípravek připravený pro použití. Granulovaný přípravek podle předkládaného vynálezu je výhodnou formou podáni v mnoha klinických situacích, např. u pacienta majícího problémy s polykáním nebo u dětí, které nechtějí polykat tablety.

Další výhodou je to, že granule podle předkládaného vynálezu mohou být baleny do jednotkových dávkových forem obsahujících větší množství aktivní 5-ASA, například do sáčků nebo do tyčinek.

V podstatě zde není, oproti maximálnímu obsahu tablet nebo kapslí, horní limit množství aktivní složky v jednotkové dávkové formě přípravku podle předkládaného vynálezu.

Proto je výhodou granulovaného přípravku podle předkládaného vynálezu to, že umožňuje zlepšit hodnoty „complience“ s ohledem na terapeutický režim, což je klinicky významný parametr pro léčbu chronických onemocnění.

Obecně mělo by být uvedeno, že otázka uspokojivé „complience“ je zejména významná v případě IBD, protože selhání odpovědi na medikamentózní léčbu v mnoha případech vyžaduje chirurgický zákrok, kdy standardní chirurgickou operaci v léčbě colitis ulcerosa je v mnoha případech totální proktokolektomie (odstranění tlustého střeva a konečníku).

US patenty 4 496 553 a 4 980 163 (Halskov) poskytují způsob pro léčbu IBD orálním podáním 5-ASA přípravků skládajících se z volné 5-ASA a nosičů, které kontrolují uvolňování účinného množství 5-ASA.

Nicméně, oproti předkládanému vynálezu, zde není zmíněno podání 5-ASA granulí jako takových, a přípravky popsané pro klinické použití jsou všechny ve formě tablet. Popis uvedených US patentů, včetně příkladů, vůbec nezmiňuje poskytnutí specifického typu granulovaného přípravku pro přímé orální podání. Nikde v uvedených patentech není naznačen vývoj nebo podání granulovaného přípravku.

Tak v příkladech výše uvedených US patentů byly přípravky granulátů stlačeny do tablet o průměru 13,5 mm a hmotnosti 650 mg/tabletu obsahující 250 mg 5-ASA. Vzniklé tablety byly použity v klinických testech.

-1CZ 289290 B6

V příkladech US patentů byly popsány dva meziproduktové přípravky granulátů, z nichž jeden obsahoval 5-ASA a druhý byl „pomocný“ granulát bez 5-ASA, kde uvedený „pomocný“ granulát byl připraven a smísen pro usnadnění komprese tablet vyžadující přidání talku a směsi kluzných látek.

173 patentů přesněji nárokuje způsob pro přípravu tablet se zpomalených uvolňováním, použitelných v léčbě colitis ulcerosa nebo Crohnovy nemoci, kde způsob obsahuje kroky:

a) přípravy prvního granulátu z 5-ASA nebo není farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a asi 10% (podle hmotnosti) (obsah pevné látky vzhledem k 5-ASA) polyvinylpyrrolidonu v organickém rozpouštědle, přičemž vzniknou granule o velikosti částic od asi 0,7 do 1 mm, po odpaření rozpouštědla,

b) aplikace potahového přípravku na uvedené granule, kde uvedený potahový přípravek obsahuje roztok farmaceuticky přijatelného potahového materiálu v organickém rozpouštědle, který bude stupňovaně uvolňovat aktivní složku po příchodu do tenkého střeva, kdy potažené granule vzniknou po odpaření rozpouštědla,

c) smísení prvního granulátu s asi 5 % (podle hmotnosti, počítané na celkový obsah pevné látky) kluzné látky a běžným farmaceutickým tabletovým nosičem v množství odpovídajícím požadované velikosti a obsah aktivní složky v tabletě, a

d) tvorbu tablet z výsledné směsi.

Preferovaným potahovým materiálem je derivát celulózy.

Mezinárodní přihláška WO 94/28 911 popisuje i.a. orální farmaceutický přípravek mající efekt regulace pH, zejména pro vzestup podnormálního pH ve střevě, obsahující potahový alkalický materiál regulovaný pH, preferovaně uhličitan vápenatý. Přípravek může být formulován jako enterální potažený granulát nebo tablety. Přípravek může dále obsahovat terapeuticky aktivní složku, např. 5-ASA. Takové přípravky mohou být formulovány jako kombinované granuláty, kde 5-ASA je potažena, jak je popsáno výše s odkazem na US patent č. 4 496 553 nebo jako kombinanované tablety.

Specifické požadavky na vlastnosti uvolňování 5-ASA z granulovaného přípravku, jak jsou identifikovány vynálezci a jak jsou definovány předkládaným vynálezem, nebyly nikde popsány nebo naznačeny v uvedených US patentech nebo ve WO 94/28 911, ve kterých není jakákoliv narážka nebo návod, jak se dobrat ke specifickým provedením vynálezu, kde uvedená provedení řeší identifikované problémy a tak poskytuje výhody nepředpovídaným způsobem.

Podstata vynálezu

Překvapivě, podle předkládaného vynálezu, určité geometrické tvary každé granule v kombinaci svolnou a se smísením surčitým typem pomocných přísad poskytuje granule svýhodným a klinicky významným gastro-intestinálním uvolňováním 5-ASA.

Překvapivě, granulovaný přípravek podle předkládaného vynálezu poskytuje výhodný profil uvolňování zabezpečující klinicky významnou biodostupnost. Taková použitelná biodostupnost je získána díky následujícím charakteristickám: je získáno pouze menšinové uvolňování 5-ASA v žaludku, zatímco významné množství 5-ASA je dostupné po vhodné časové období v tenkém střevě, a také je významné množství 5-ASA dostupné v tlustém střevě.

Podstatu vynálezu tvoří orální přípravek s modifikovaným uvolňováním pro léčbu zánětlivých onemocnění střeva, jako je Crohnova choroba, colitis ulcerosa, neklasifikované formy uvedených

-2CZ 289290 B6 onemocnění nebo diagnostikované podtypy uvedených onemocnění, kde přípravek zajišťuje biodostupnost

5-aminosalicylové kyseliny (5-ASA) jak v tenkém, tak v tlustém střevě, a obsahuje: individuálně 5 potažené granule, přičemž každá granule je tvořena jádrem, obsahujícím 5-aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) nebo její sůl nebo její ester a fyziologicky přijatelné pomocné sféronizační činidlo, kterým je s výhodou derivát celulózy, konkrétně mikrokrystalická celulóza; a potahem obalujícím uvedené jádro, kde uvedený potah obsahuje bariérový materiál, omezující rychlost uvolňování, s výhodou semi-permeabilní polymer, zvláště ethylcelulózu;

a kde většina granulí, preferovaně více než 80 %, lépe více než 90 % granulí je sférických 15 s poměrem délky k šířce v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1,00 - 1,20 a nejlépe 1,00 - 1,15;

a kde většina granulí, preferovaně více než 70 %, lépe více než 90 % granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí > 0,5 mm a < 1,4 mm, lépe v rozmezí < 0,7 mm a < 1,1 mm.

Kompozice vykazuje následující in vitro stupně rozpouštění (jak je měřeno v modelovém systému využívajícím simulace střevní tekutiny v USP Paddle Systém 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm):

a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po 15 minutách v modelovém 25 systému;

b) 20 - 50 %, lépe 25 - 45 %, celkové 5-ASA je uvolněno po 60 minutách v modelovém systému;

c) 30 - 70 %, lépe 40 - 60 %, celkové 5-ASA je uvolněno po 90 minutách v modelovém systému;

d) 50 - 90%, lépe 55 - 80 %, celkové 5-ASA je uvolněno po 150 minutách v modelovém systému;

e) 75 - 100 % celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému.

V prezentovaných souvislostech je „5-ASA“ použita tak, že zahrnuje své farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Soli 5-ASA mohou být adiční soli s kyselinami, zejména hydrochlorid, ale může být použita jakákoliv farmaceuticky přijatelná, netoxická organická nebo anorganická kyselina.

Také mohou být tvořeny soli se skupinou karboxylové kyseliny. Jako příklady mohou být 45 zmíněny soli alkalických kovů (K, Na), soli kovů alkalických zemin (Ca, Mg), ale znovu, jakákoliv farmaceuticky přijatelná, netoxická sůl může být použita. Preferovány jsou Na- a Casoli.

Použitelné estery jsou například:

- estery Ci-C_t8 alkylů s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, např. methyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, lauryl myristyl, cetyl a stearyl, atd.

-3CZ 289290 B6

- estery Cr-Cu alkenylů s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, například vinyl, alyl, undecenyl, oleyl, linolenyl, atd.

- estery Cj-C₈ cykloalkylů, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cykloktyl, atd.

- arylové estery, například fenyl, toluyl, xylyl, naftyl atd.

alicyklické estery, např. menthyl atd., nebo arylkylové estery, například benzyl, fenethyl, atd.

Předkládaný vynález poskytuje orální přípravek ve formě granulí navržený pro přímé orální podání, tj. granule vyhovující farmaceutickým požadavkům bez potřeby formulace do např. tablet nebo kapslí.

Musely být vyřešeny specifické problémy. Všechny jednotlivé granule by měly být schopné relativně rychlého přechodu skrz žaludek bez jakéhokoliv signifikantního rozpouštění 5-ASA, a potom frakce 5-ASA by měla být distribuována jak v tenkém, tak v tlustém střevě a měla by tam být přítomna po dostatečně dlouhou dobu pro projevení lokalizovaného účinku.

Předkládaný vynález poskytuje orální přípravek s modifikovaným uvolňováním pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění, kde uvedený přípravek zajišťuje biodostupnost 5-aminosalicylové kyseliny (5-ASA) v tenkém i tlustém střevě, a obsahuje:

individuálně potažené granule, kde každá granule obsahuje:

jádro obsahující 5-aminosalicylovou kyselinu (5-ASA) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester a fyziologicky přijatelnou první pomocnou složku, preferovaně derivát celulózy, konkrétně mikrokrystalickou celulózu; a potah obalující uvedené jádro, kde uvedený potah obsahuje druhou pomocnou složku, preferovaně semi-permeabilní polymer, konkrétně ethylcelulózu;

a kde většina granulí, preferovaně více než 80 %, lépe více než 90 % granulí je v podstatě sférických, jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 - 1,25, lépe 1,00 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15;

a kde většina granulí, preferovaně více než 70 %, lépe více než 90 % granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí 0,5 mm až 1,4 mm, lépe v rozmezí 0,7 mm až 1,1 mm;

a kde kompozice vykazuje následující in vitro rychlost rozpouštění (jak je měřeno v modelovém systému využívajícím simulace střevní tekutiny v USP Paddle Systém 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm):

a) 2 - 20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po 15 minutách v modelovém systému;

-4CZ 289290 B6

d) 50 - 90 %, lépe 55 - 80 %, celkové 5-ASA je uvolněno po 150 minutách v modelovém systému;

e) 75-100 % celkové 5-ASA je uvolněno po 240 minutách v modelovém systému.

V prezentovaných souvislostech je „první pomocná složka“ sféronizační složka, preferovaně mikrokrystalická celulóza. „Druhá pomocná složk“ je potahový materiál, která preferovaně působí jako bariéra omezující rychlost difúze, ale může to také být erudovatelná, degradovatelná rychlost omezující bariéra. Preferovanou složkou je ethylcelulóza.

Přípravek podle předkládaného vynálezu vykazuje následující in vivo parametry uvolňování 5-ASA:

- za podmínek normálního vyprazdňování žaludku prochází 50 % granulí žaludkem během 60 minut po podání přípravku, lépe během 30 minut.

Kromě toho přípravek vykazuje následující parametry uvolňování 5-ASA:

- za podmínek normální doby průchodu tenkým střevem je 50 % granulí přítomno v tenkém střevě 3-6 hodin po podání přípravku.

Kromě toho přípravek vykazuje následující parametry uvolňování 5-ASA:

- za podmínek normální doby průchodu tlustým střevem je 50 % granulí přítomno v tlustém střevě 12-50 hodin po podání přípravku.

Doba průchodu různých farmaceutických přípravků byla předmětem mnoha studií.

Bechgaard, II., Acta Pharmaceutica Technoogica 28(2), 1982, studoval kritické faktory ovlivňující gastrointestinální absorpci a zaměřil se na dobu průchodu gastrointestinálním traktem a na pH. Dospěl k značnému rozdílu v době průchodu mezi jednotkovými dávkovými jednotkami, tj. orálními farmaceutickými přípravky skládajícími se zjedné nerozložitelné jednotky a dávkování o mnoha jednotkách, tj. orálními farmaceutickými přípravky skládajícími se z jednotek, které se rozkládají v žaludku na velký počet podjednotek.

Pro jednotkové dávkové formy popisuje Bechgaard vyprazdňování žaludku v rozmezí od 0 do 24 hodin, zatímco nejnovější citované studie (Bogentoft et al.) po dávkové formy o mnoha jednotkách se liší od 1,5 do 2,5 hodin na lačno do 2,3 až 3 hodin při jídle.

Bechgaard nepopisuje celkovou dobu průchodu střevem, ale pouze dobu průchodu od úst do ceaca. Opět jsou zde velké rozdíly pro jednotkové dávky v rozmezí 5 až 40 hodin, zatímco pro více jednotek leží doba průchodu v užším rozmezí. Bechgaard získal výsledky ukazující velké variace jako funkci hustoty pelet, které, nicméně nemohly být ověřeny Bogentofitem (6,1 + 0,9 až 7,1 ± 0,8 hodin).

Přípravek Pentasa^R podle výše uvedených US patentů je přípravek o mnoha jednotkách a uvolňování 5-ASA z Pentasy v průběhu normální a urychlené doby průchodu střevem u 7 zdravých dobrovolníků zkoumal Christensen, L.A. et al., Br. J. Clin. Pharmac. (1987), 23: 365-369.

Denní dávka byla 1500 Pentasy, normální doba průchodu (NTT) byla 24 hodin (16 - 26 h) a akcelerovaná doba průchodu (ATT), vyvolaná laxativy, byla 5 hodin (4-9 h). Medián celkového vstřebání (24 h, 4-ASA + acetyl-5-ASA) byl 87% (61 - 129 %) (NTT) a 81 % (56- 100%), (ATT), v příslušném pořadí, (p > 0,10). Téměř kompletní uvolnění 5-ASA

-5CZ 289290 B6 z Pentasy proběhlo během NTT. Při ATT bylo uvolněno okolo 88 %, což ukazuje, že Pentasa je přijatelným zdrojem 5-ASA také u průjmových stavů.

Ačkoliv byla zkoumána pouze relativně malá skupina dobrovolníků, 6 dobrovolníků mělo NTT v rozmezí 24 - 26 hodin a 1 měl NTT 16 hodin.

pH profil a regionální doby průchodu normálním střevem byly měřeny radiotelemetrickým přístrojem podle Fallingborg, J. et al., Aliment. Pharmacol. Therap. (1989), 3: 605 - 613. pH v lumenu střeva bylo měřeno u 39 zdravých osob za použití pH senzitivní, radiotransmitující kapsle. Třináct osob bylo studováno dvakrát. Umístění kapsle bylo určeno rentgenovým snímkem. pH narůstalo od 6,4 vduodenu do 7,3 vdistální části tenkého střeva. U 17 osob pokleslo pH o 0,1 - 0,8 pH jednotek během posledních hodin průchodu tenkým střevem. pH bylo 5,7 vceacu, ale zvýšilo se na 6,6 v rektu. Doba průchodu žaludkem byla 1,1 hodiny, tenkým střevem 8 hodin a tlustým střevem 17,5 hodin (mediány hodnot). Výsledky poskytují pevný základ pro předpoklad hladiny a rychlosti uvolňování aktivní substance z orálního přípravku se zpomaleným uvolňováním závislým na pH a potvrzují citovaná data získaná Christensenem.

Popis procesu výroby

5-ASA a první pomocná složka jsou naváženy v předem určeném poměru, např. kdy % hmotnosti 5-ASA z celkové hmotnosti uvedené granule je v rozsahu od 30 do 90 %, lépe od 40 do 80 %, ještě lépe od 50 do 60 % a nejlépe okolo 50 %.

Složky jsou důkladně promíchány v mísící nádobě.

Dalším krokem je proces granulace, zahrnující smísení složek s granulujícím činidlem, preferovaně s vodou, např. v rozsahu 70 až 90 % podle hmotnosti vody k celkovému množství 5-ASA a pomocných složek. Preferovaně je granulace provedena v mísící nádobě.

Výhodou tohoto kroku je to, že může být proveden s vodou, což umožňuje vyhnout se použití organických rozpouštědel.

V dalším kroku může být provedeno protlačení výše uvedené směsi síty s póry o průměru např. 1,0 mm.

Další krok zahrnuje sférizaci směsi aplikací směsi do sférizačního přístroje, preferovaně do NICA sféronizátoru. Proces je pečlivě sledován a rychlost a použitý časový interval jsou upraveny podle návodu k přístroji, například tak, aby přístroj pracoval ph maximální dovolené rychlosti, takže se získá velikost a tvar 5-ASA granulí, jak je zde upřesněn.

Po kroku sférizace jsou granule přeneseny do sušicího systému s fluidní vrstvou a po sušení jsou granule individuálně potaženy druhou pomocnou složkou, preferovaně ethylcelulózou, kde uvedená pomocná složka je rozpuštěna například v organickém rozpouštědle, preferovaně acetonu, konkrétně v koncentraci od 0,1 do 5 % hmotnost/hmotnost.

Sledování získávání granulí majících uvedené tvary a velikosti může být provedeno následujícím způsobem.

I. Zobrazování a analýza.

Komerčně dostupný mikroskop a software pro analýzu byl získán od Laika („Leica Q500MC Image Analysis Systém“) a byl použit pro určení rozměrů a aspect ratio připravených granulí.

Poměr, jak je zde použit, je definován jako poměr délky dělené šířkou. Délka je definována jako délka největšího rozměru granule. Šířka je definována jako délka nejkratšího rozměru granule.

-6CZ 289290 B6

Vzorky byly odebírány náhodně, například ve třech kopiích.

Přípravky podle předkládaného vynálezu by měly splňovat následující kritérium:

- většina granulí, preferovaně více než 80%, lépe více než 90% granulí je v podstatě sférických, jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 až 1,25, lépe 1,000 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15.

Π. Dále, distribuce velikosti částic granulí z přípravku může být určena pomocí LEICA ANALYSIS systém, jak byl popsán výše, a také následujícím způsobem:

Reprezentativní vzorky granulovaného přípravku jsou prosety v řadě různých sít, za použití pevného času a oscilací, kdy síta mají typicky hodnoty:

1,40 mm - 1,25 mm - 1,12 mm - 1,00 mm-0,710 mm-0,50 mm-0,355 mm-0,250 mm

Přípravek podle předkládaného vynálezu by měl splňovat následující kritérium:

většina granulí, preferovaně více než 70 %, lépe více než 90 % granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí 0,5 mm až 1,4 mm, lépe v rozmezí 0,7 mm až 1,1 mm;

Dále, připravené granulované přípravky jsou testovány v in vitro modelovém systému pro získání profilů rozpouštění a za simulace střevní tekutiny, 0,1 M Na fosfátového pufru, pH 7,5, na USP Paddle Systém 2 pracujícím při 37 °C s rychlostí míchání 100 rpm. Šarže vykazující profily rozpouštění popsané dále jsou vybrány pro klinické účely. Preferované profily rozpouštění granulí podle předkládaného vynálezu jsou následující:

a) 2-20%, lépe 5 - 15%, celkové 5-ASA je uvolněno po 15 minutách v modelovém systému;

Podrobný popis geometrických/strukturálních charakteristik granulí

Granule podle předkládaného vynálezu jsou vybrány tak, aby splňovaly následující geometrické/strukturální charakteristiky:

většina granulí, preferovaně více než 80 %, lépe více než 90 % granulí by měla být v podstatě sférických, jak je definováno poměrem v rozmezí 1,00 až 1,25, lépe 1,00 až 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15;

většina granulí, preferovaně více než 70%, lépe více než 90% granulí přípravku by měla vykazovat hodnoty síta v rozmezí 0,5 mm až 2,0 mm lépe v rozmezí 0,7 mm až 1,1 mm.

Preferovaná provedení vynálezu (Šarže 322202) - viz obrázek 2

Pro preferované granule podle předkládaného vynálezu byly získány následující výsledky (měření je založeno na 75 měřeních granulí získaných náhodným výběrem).

Délka

S ohledem na délku granulí, jak je zde definována jako délka nejdelšího rozměru granule, byly získány následující hodnoty:

Minium = 0,751 mm - maximum =1,101 mm, tj., rozmezí bylo do 0,75 do 1,10 mm.

Granule vykazovaly hodnoty délky lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 0,881 mm ± 0,068 mm = 0,813 mm do 0,949 mm - a granule měly maximální délku lišící se v rozmezí (průměr ± 2 SD): 0,881 mm ± 0,136 mm = 0,745 mm až 1,017 mm. Tak většina (95 %) granulí vykazovala délku (délku největšího rozměru) od 0,75 mm do 1,02 mm.

Šířka

S ohledem na šířku granulí, jak je zde definována jako délka nejkratšího rozměru granule, byly získány následující hodnoty:

Minimum = 0,674 mm - maximum = 0,920 mm, tj., rozmezí bylo od 0,67 do 0,92 mm.

Granule vykazovaly hodnoty šířky lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 0,800 mm ± 0,058 mm = od 0,742 mm do 0,858 mm - a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 0,800 ± 0,116 mm = 0,684 mm až 0,916 mm. Jak je vidět, většina (95 %) granulí vykazovala šířku (délku nejkratšího rozměru) od 0,68 mm do 0,92 mm.

Poměr

S ohledem na poměr, jak je zde definován jako poměr délky dělené šířkou (kde délka je definována jako délka nejdelšího rozměru granule a šířka je definována jako délka nejkratšího rozměru granule), byly získány následující hodnoty:

Minimum = 1,029 mm - maximum = 1,250 mm, tj., rozmezí poměrů byly od 1,03 do 1,25.

Granule vykazovaly poměry lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 1,102 ± 0,044 = od 1,058 do 1,146 - a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 1,102 ± 0,088 = 1,014 do 1,190. Jak je vidět, většina (97 %) granulí vykazovala poměry od 1,01 do 1,19.

-8CZ 289290 B6

Preferovaná provedení vynálezu (Šarže 437601) - viz obrázek 4

Délka

Minimum = 0,712 mm - maximum =1,010 mm, tj., rozmezí byly od 0,71 do 1,01 mm.

Granule vykazovaly hodnoty délky lišící se v rozsahu (průměr ± 1 SD): 0,834 mm + 0,070 mm = od 0,764 mm do 0,904 mm; a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 0,834 mm ± 0,140 mm = 0,694 mm až 0,974 mm. Jak je viděζ většina (98 %) granulí vykazovaly délku (délku největšího rozměru) od 0,69 mm do 1,02 mm.

Šířka

Minimum = 0,648 mm - maximum = 0,907 mm, tj., rozmezí bylo od 0,65 do 0,91 mm.

Granule vykazovaly hodnoty šířky lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 0,759 mm ± 0,069 mm = od 0,690 mm do 0,828 mm - a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 0,759 mm ±0,138 mm = 0,621 mm až 0,897 mm. Jak je vidět, většina (95 %) granulí vykazovala šířku (délku nejkratšího rozměru) od 0,62 mm do 0,90 mm.

Poměr

Minimum =1,016 mm - maximum = 1,266 mm, tj., rozmezí poměrů byly od 1,02 do 1,27.

Granule vykazovaly poměry lišící se v rozmezí (průměr ± 1 SD): 1,100 ± 0,046 = od 1,054 do 1,146- a v rozmezí (průměr ± 2 SD): 1,100 ± 0,092 = 1,008 do 1,192. Jak je vidět, většina (95 %) granulí vykazovala poměry od 1,02 do 1,19.

Léčba zánětlivých střevních onemocnění

Hlavním aspektem vynálezu je způsob léčby zánětlivých střevních onemocnění (IBD), zejména Crohnovy nemoci, colitis ulcerosa, neklasifikovaných forem uvedených onemocnění, nebo

-9CZ 289290 B6 diagnostikovaných podtypů uvedených onemocnění, zahrnující orální podání farmakologicky účinného množství přípravku podle předkládaného vynálezu.

Termín „farmakologicky účinné množství“ jak je zde použit, znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je schopné indukovat požadovaný terapeutický účinek u jedince, u kterého je žádoucí. Určitá dávka 5-ASA podaná podle předkládaného vynálezu bude samozřejmě záviset na jednotlivých okolnostech týkajících se případu, včetně určitého stavu a léčeného patologického místa, pohlaví, věku a hmotnosti jedince a na podobných úvahách.

Předkládaný vynález je také použitelný při udržovací léčbě více nebo méně chronických zánětlivých onemocněních střeva, mimo jiné proto, že systémové účinky a jiné nežádoucí účinky jsou díky 5-ASA zanedbatelné. Tak mohou být předepsány relativně dlouhé cykly léčby s relativně vysokými celkovými dávkami léku se současným redukovaným rizikem nežádoucích účinků.

Cílovou částí v gastrointestinálním traktu je cílová část v proximálním tenkém střevě, středním tenkém střevě, distálním tenkém střevě, ceacu, vzestupném tračníku, příčném tračníku, sestupném tračníku, essovitém tračníku a/nebo konečníku.

Aspektem vynálezu je přípravek, kde 5-ASA je v jednotkové dávkové formě a obsahuje 5-ASA v množství vhodném pro podání od 250 mg do 12 g, lépe od 500 mg do 6 g, ještě lépe od 500 mg do 4 g, například v jednotkové dávkové formě, kde každá dávka obsahuje 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g nebo 6 g.

Termín Jednotková dávková forma“ označuje fyzikálně separovanou jednotku vhodnou jako jediná dávka pro klinické použití, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství 5-ASA vypočítané pro produkci požadovaného terapeutického účinku.

Dále, přípravek je preferovaně přípravek, kde 5-ASA je dodána jako jednotková dávková forma v uzavřených balíčcích, které jsou otevřeny bezprostředně před použitím, například v sáčcích nebo v tyčinkách.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje zobrazovací analýzu sférických granulí podle preferovaného provedení vynálezu připravených, jak je popsáno dále.

Obrázek 2 ukazuje odpovídající určení poměrů, jak bylo získáno LEICA Q500MC Image Analysis Systém.

Obrázek 3 a 4 ukazují podobná data získaná pro jinou šarži.

Obrázek 5 je grafické znázornění preferovaných intervalů rychlosti rozpouštění granulí podle předkládaného vynálezu.

Obrázek 6 je grafické znázornění ukazující stejné intervaly rychlosti rozpouštění jako na obrázku 5, ale také ukazující data získaná ze srovnávacího pokusu.

Je možné pozorovat, že profily rozpouštění běžných granulí se velmi liší od profilů granulí podle předkládaného vynálezu.

Obrázek 7 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu. Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů.

-10CZ 289290 B6

Obrázek 8 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu. Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů.

Obrázek 9 je grafické znázornění výsledků popsaných v obrázcích 6,7 a 8 ve stejném grafu.

Obrázek 10 ukazuje tabulku vztahu in vivo odchodu ze žaludku a příchodu sférických granulí do střeva.

Obrázek 11 a obrázek 12 ukazují výsledky ze stejné klinické studie jakou popisuje obrázek 10; křivky plazmatických koncentrací 5-ASA.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Výroba granulovaného přípravku podle předkládaného vynálezu.

5000 g 5-ASA a 5000 g mikrokrystalické celulózy bylo odváženo a pečlivě smícháno při pevně daném času a rychlosti. 8000 g přečištěné vody bylo nalito do mísící nádoby a složky byly smíseny.

Směs byla protlačena přes 1,0 mm síto a sféronizována při pevně dané době a rychlosti. Po pečlivém sledování sféronizace, za použití maximální rychlosti (790 rpm) NICA sféronizačního přístroje (NICA 2S-450), po fixní časový interval, například 5 minut, který byl adaptován na množství granulační směsi aplikované do přístroje, byly sféronizované granule přeneseny do sušicího systému s fluidní vrstvou. Po sušení byly pelety sprejem potaženy ethylcelulózou rozpouštěnou v acetonu.

Nakonec byly granule analyzovány a selektovány, jak bylo popsáno výše, s ohledem na geometrické vlastnosti.

Pro určení rozložení velikosti částic bylo typicky použito 400 gramů granulí. Určení bylo provedeno za použití Retsch laboratorního prosívacího přístroje typu VIBRO (1,400 - 1,250 - 1,120 - 1,00 - 0,710 - 0,500 - 0,355 - 0,25 mm). Kontrolní regulace amplitudy oscilace byla nastavena na 60 po 10 minut.

Jednotlivé šarže granulí připravených, jak je popsáno výše, jsou dále charakterizovány připojenými výkresy.

Popis testů a výsledků

Zobrazovací analýza sférických granulí preferovaného provedení (šarže 322201) podle předkládaného vynálezu je ukázána na obrázku 1.

Obrázek 2 je tabulka ukazující odpovídající geometrické charakteristiky získané ze stejné šarže, včetně dat představujících délku, šířku a poměr - vše bylo získáno pomocí LEICA Q500MC Image Analysis Systém. Typicky je náhodně vybráno asi 3 x 300 mg granulí pro zobrazování a analýzu.

Obrázky 3 a 4 ukazují zobrazovací analýzu a geometrická data získaná z šarže 437601.

Postup testu na rychlost rozpouštění:

In vitro lychlost rozpouštění byla testována v simulované střevní tekutině za použití USP Paddle systém 2 Dissolution Systém. Byly použity následující podmínky:

-11CZ 289290 B6

Rozpouštěcí tekutina: 0,1 M Na-fosfatový pufr, pH = 7,5.

Objem tekutiny: 1000 ml

Teplota: 37 °C

Rychlost míchání: 100 rpm

Grafické znázornění preferovaných intervalů rychlosti rozpouštění granulí podle předkládaného vynálezu je ukázána na obrázku 5.

Srovnávací studie

Srovnávací studie byla provedena za použití části některých granulí, představujících 5-ASA granulát, připravených jako meziprodukt před přidáním tabletových složek a kompresí do tablet, tj. meziproduktového 5-ASA granulátu, jak byl připraven před formulací běžných 5-ASA tablet. Výsledky srovnání ukázaly, že takové „běžné“ granule neposkytují vlastnosti charakteristické pro granule podle předkládaného vynálezu. Běžné granule použití ve srovnávací studii byly granule vyrobené z homogenní směsi 5 % polyvinylpyrrolidonu a 95 % 5-ASA, která byla granulována a protlačena (1,00 mm síto), a potom byly granule potaženy ethylcelulózou.

Bylo testováno 6 šarží.

Obrázek 7 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu (šarže 322202). Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů.

Obrázek 8 je grafické znázornění dat získaných ze sférických granulí podle předkládaného vynálezu (šarže 437601). Postup testu byl jako na obrázku 6. Výsledky spadají do preferovaných limitů.

Obrázek 9 je grafické znázornění výsledků popsaných v obrázcích 6 (srovnávací data), 7 a 8 ve stejném grafu.

Postup testu in vivo

Vlastnosti sférických granulí byly zkoumány u osmi zdravých dobrovolníků. Pokusy byly provedeny podle Clinical Study Protocol použitého ve Pharmaceutical Profiles Ltd., Nottingham, UK., za použití radioaktivně značených ¹⁵³Sm granulí pro lokalizaci pozice připraveného přípravku. Výsledky jsou ukázány na obrázku 10, který je tabulkou ukazující dobu odchodu ze žaludku a čas příchodu do střeva pro testované sférické granule.

Obrázek 11 a obrázek 12 dále ukazují výsledky z klinické studie; křivky plazmatických koncentrací 5-ASA po podání (jedna dávka 1000 mg) granulovaného přípravku podle předkládaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální přípravek s modifikovaným uvolňováním pro léčbu zánětlivých onemocnění střeva, jako je Crohnova choroba, colitis ulcerosa, neklasifikované formy uvedených onemocnění nebo diagnostikované podtypy uvedených onemocnění, kde přípravek zajišťuje biodostupnost 5-aminosalicylové kyseliny jak v tenkém tak v tlustém střevě, a obsahuje individuálně potažené granule, vyznačuj ící se tím, že každá granule je tvořena:

jádrem, obsahujícím 5-aminosalicylovou kyselinu nebo její sůl nebo její ester a fyziologicky přijatelné pomocné sféronizační činidlo, kterým je s výhodou derivát celulózy, konkrétně mikrokrystalická celulóza; a potahem obalujícím uvedené jádro, kde uvedený potah obsahuje bariérový materiál, omezující rychlost uvolňování, s výhodou semipermeabilní polymer, zvláště ethylcelulózu;

a kde většina granulí, preferovaně více než 80 %, lépe více než 90 % granulí je sférických s poměrem délky k šířce v rozmezí 1,00 až 1,25, lépe 1,00 a 1,20 a nejlépe 1,00 až 1,15;

a kde většina granulí, preferovaně více než 70 %, lépe více než 90 % granulí přípravku vykazuje prosívací hodnoty v rozmezí > 0,5 mm až < 1,4 mm, lépe v rozmezí < 0,7 mm < 1,1 mm.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že podíl 5-aminosalicylové kyseliny z celkové hmotnosti uvedené granule je v rozmezí 30 až 90 %, s výhodou 40 až 80 % a nejlépe 50 až 60 % hmotnostních.

3. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkové formě, která obsahuje 5-aminosalicylovou kyselinu v množství 250 mg až 12 g, s výhodou 500 mg až 6 g, a ještě lépe 500 mg až 4 g, například, jednotkové dávkové formy obsahující každá 500 mg, 1 g, 2 g, 5 g nebo 6 g 5-aminosalicylové kyseliny.

4. Přípravek podle nároku 1, vyznač uj ící se tím, že 5-aminosalicylová kyselina je ve formě jednotkové dávkové formy v uzavřených balíčcích, které mají být otevřeny bezprostředně před použitím, například jako jsou sáčky nebo tyčinky.