PT1441700E - Método para a preparação de uma composição compreendendo ácido 5-aminosalicílico para uso em tratamento de colites ulcerosas ou da doença de crohn - Google Patents

Description

Descrição

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO ÁCIDO 5-AMINOSALICÍLICO PARA USO EM TRATAMENTO DE COLITES ULCEROSAS OU DA DOENÇA DE CROHN

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para a preparação de uma composição útil para o tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn, actualmente denominadas como "doenças inflamatórias do cólon" (DIC). Mais particularmente, a invenção refere-se a um novo método de produção de grânulos compreendendo ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) para uso na preparação de formas de dosagem orais sólidas. A colite ulcerativa é uma doença inflamatória crónica do cólon com etiologia desconhecida. Na sua fase aguda é semelhante a uma doença infecciosa, não tendo sido no entanto identificado nenhum organismo como causador. Tipicamente, não só o cólon, mas também o recto é atacado, sendo o ileo raramente afectado. A formação da úlcera e a sua extensão variam com o estado de desenvolvimento da doença, podendo no entanto ser determinada macroscopicamente (sigmoidoscopia e colonoscopia). A doença relacionada é a doença de Crohn, sendo também conhecida como enterite regional ou colite granulomatosa, sendo localizada com maior frequência no intestino delgado (pequeno cólon), especialmente no ileo, podendo também afectar o jejuno bem como qualquer outra parte do cólon, 1/42 incluindo o recto. Neste último caso, a diferenciação entre a doença de Crohn e a colite ulcerosa orgina sérios problemas de diagnóstico. Geralmente a inflamação difere de uma colite ulcerosa progredindo em camadas mais profundos do que a mucosa e afectando num grau inferior o epitélio.

Ambas as doenças têm se tornado mais frequentes especialmente em países desenvolvidos. Nos Estados Unidos, a incidência de colite ulcerosa é de 5-15 casos por cada 100,000 habitantes, enquanto que a incidência da doença de Crohn é de aproximadamente 5 por cada 100,000 habitantes. Portanto, o tratamento de DIC tornou-se um problema importante para medicina moderna. WO 81/02671 descreve uma composição farmacêutica para o tratamento de DIC por administração oral. A invenção foi baseada na descoberta de que uma administração oral de 5-ASA como ácido livre na forma de sal ou éster tem um efeito terapêutico útil na colite ulcerosa, em particular quando administrado na forma de comprimidos de libertação controlada. WO 81/02671 descreve adicionalmente um método para a preparação de comprimidos de libertação controlada compreendendo os passos de preparação dos grânulos de 5-ASA e uma solução de polivinilpirrolidona em isopropanol, evaporando o solvente, revestindo os grânulos com celulose etílica e formulando os grânulos revestidos em comprimidos. US 4,632,921 descreve adicionalmente um processo para a produção de preparações 5-ASA prontamente solúveis através da mistura de 5-ASA com auxiliares básicos e/ou misturas tampão fisiologicamente e toxicologicamente aceitáveis, em que 1% da solução aquosa tem valor de pH entre 8 e 12, a 2/42 mistura obtida é processada de modo conhecido para formar comprimidos, películas de comprimidos, drageias, cápsulas, ou supositórios, isto é, uma preparação farmacêutica prontamente e estável para aplicação oral ou rectal baseada em 5-ASA para uso em tratamento de DIC. US 4,880,794 descreve um método para tratamento de DIC compreendendo a administração oral de uma quantidade efectiva de uma composição consistindo essencialmente de um sal farmacologicamente aceitável livre de 5-ASA em adição com um portador aceitável farmacologicamente que irá controlar a libertação da referida quantidade eficiente de sal de 5-ASA para ser administrado de acordo com o local actual da referida doença. US 4,960,765 descreve adicionalmente um método para o tratamento de DIC compreendendo a administração oral de uma quantidade eficiente de uma composição consistindo essencialmente de um éster de 5-ASA livre em adição com um portador farmacologicamente aceitável de modo a atrasar a libertação de 5-ASA da referida composição essencialmente até chegar ao cólon do paciente. A libertação dependente do pH no cólon é atingida por uso de revestimento que resulta num libertação gradual de 5-ASA. As partículas são revestidas com celulose etílica. US 4,980,173 descreve um método para a preparação de comprimidos de libertação controlada para o tratamento de DIC através da preparação de grânulos contendo 5-ASA e PVP usando um solvente orgânico. O granulado é revestido com um revestimento sensível ao pH (derivado de celulose). Um 3/42 segundo granulado não revestido é preparado e misturado com um revestimento granulado e um lubrificante. US 5,013,727 descreve uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo 5-ASA ou um sal farmacologicamente aceitável deste ou um éster deste permitindo assim o tratamento de DIC por administração oral. É também descrita uma formulação particular do comprimido de libertação lenta bem como a sua preparação. US 5,541,170 descreve adicionalmente uma composição farmacêutica e um método para o tratamento de DIC por administração oral. A invenção pode ser administrada na forma de dosagem sólida, por cápsula ou comprimido, contendo um agente activo farmacologicamente revestido com um polímero aniónico, que seja insolúvel no suco gástrico e no suco intestinal abaixo de pH 7 mas solúvel em suco intestinal eólico, numa quantidade suficiente de modo que a forma de dosagem oral se mantenha intacta até atingir o cólon. O polímero aniónico preferido é um polímero ácido metacrílico esterificado parcialmente de metilo no qual o rácio de grupos de carboxílicos livres em relação a grupos de ésteres é de cerca de 1:2. A invenção tem particular aplicação a formas de dosagem de prednisolona e sais deste, indometacina, ibuprofeno, e, especialmente ácido 5-aminosalicílico. EP 1 004297A1 é dirigida para as composições farmacêuticas para administração oral contendo um revestimento gastro-resistente baseado em polímeros de acrílico. As composições farmacêuticas são em forma de comprimido compreendendo um 4/42 núcleo compreendendo o ingrediente activo e uma película de revestimento contendo o polímero. DE 100 13 030 é referente ao uso de copolímeros na preparação de uma forma de dosagem para uso na terapia de colites ulcerosas. O ácido 5-ASA tem provado ser útil no tratamento de colites ulcerosas e da doença de Crohn. Diferentes libertações prolongadas de 5-ASA de 250 mg e posteriormente comprimidos de 500 mg, ex. Pentasa®, foram registados em diferentes países ao longo dos anos.

Todo o estado da técnica referente a formulações de comprimidos de 5-ASA descreve o uso de isopropil como o principal solvente para o aglutinante na preparação de grânulos 5-ASA. Nunca foi no entanto referido que outro solvente, como a água, pudesse ser utilizado na produção dos compridos para substituir o solvente orgânico. WO 97/23199 descreve uma composição de libertação modificada para tratamento de DIC compreendendo grânulos esféricos compreendendo um núcleo de 5-ASA e um auxiliar de esferonização preparado em água como solvente e revestido com um material de barreira que limite. Os resultados de composição de uma menor libertação de 5-ASA no estômago e os grânulos podem ser empacotados em saquetas. Estes grânulos não são adequados para o uso em comprimidos.

Devido à ainda crescente procura por 5-ASA contendo fármacos, existe uma necessidade de melhorar o processo de produção de comprimidos contendo 5-ASA. 5/42

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Dados que cada comprimido ou dose contendo 5-ASA contem uma quantidade relativamente substancial de inqredientes activos de modo a maximizar o efeito terapêutico, têm de ser manobradas enormes quantidades de material no local de produção. 0 mercado em expansão para medicamentos contendo 5-ASA levou a uma procura de melhoramentos do método usado para a produção de comprimidos contendo 5-ASA. Na presente invenção, os melhoramentos providenciam um método melhor, mais rápido e mais barato para a produção de comprimidos contendo 5-ASA sem perda de qualidade e bio-disponibilidade de 5-ASA. 0 objectivo da invenção é obter uma composição uma composição melhorada de grânulos extrudidos para uso no Pentasa® ou comprimidos semelhantes. Os grânulos devem ser fortes e suaves, tolerantes aos diferentes passos de processamento durante a produção e serem produzidos com uma dimensão da partícula de distribuição estreita e reprodutível.

Surpreendentemente, foi atingido um melhoramento sem uma alteração do princípio principal no processo de produção anterior. 0 preparado de comprimidos contendo 5-ASA de acordo com a presente invenção é ainda produzido por uma primeira mistura do ingrediente activo de ácido 5-aminosalicílico com uma solução aglutinante farmacologicamente aceitável, 6/42 nomeadamente polivinilpirrolidona (PVP) num solvente. Esta mistura é extrudida em grânulos, que são secos num leito fluido. Após secagem os grânulos são moidos e granulados antes de estarem prontos para o revestimento, por exemplo num leito fluido. No processo de revestimento é colocado um polímero sobre os grânulos até que a taxa perfil de dissolução pretendida seja atingida. Os grânulos revestidos são então misturados com excipientes de comprimido e formulados em comprimidos.

Num aspecto da invenção, foi surpreendentemente descoberto que o solvente orgânico usado no método existente pode vantajosamente ser substituído parcialmente ou totalmente por água. Consequentemente, a invenção refere-se a um método para a preparação de grânulos compreendendo ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) ou um sal deste farmacologicamente aceite ou um éster deste e polivinilpirrolidona com um aglutinante farmacologicamente aceite, compreendendo o referido método: (a) dissolução do aglutinante farmacologicamente aceitável num solvente, (b) mistura do aglutinante dissolvido com 5-ASA para formar uma massa húmida, (c) extrusão da massa húmida em grânulos, (d) secagem dos grânulos através da evaporação do solvente, e (e) moagem e granulagem dos grânulos secos, caracterizado por o solvente compreender pelos menos 50% w/w de água, 7/42 mais de 75% dos grânulos terem um tamanho de partícula de 850 pm a 100 pm conforme determinado pela análise granulométrica e compreendendo os grânulos secos até 6.5% por peso do aglutinante de conteúdo sólido, baseado em ácido 5-aminosalicílico. A patente americana US Re 33, 239 mostra que o ácido 5-ASA tem uma fraca estabilidade sendo sensível a humidade e luz. A referida patente descreve uma composição compreendendo 5-ASA em solução ou em suspensão juntamente com aditivos de modo a estabilizar o ácido 5-ASA. Além disso, a composição pode ser empacotada numa leve embalagem impermeabilizada resistente a difusões sobre gás inerte.

Assim, o uso de água como solvente principal é contrário à formulação base de comprimidos 5-ASA. No método existente, o problema com a estabilidade relacionado com a humidade é evitado através do uso de um solvente orgânico como solvente principal. Surpreendentemente, verificou-se que a água pode ser de facto utilizada como parte dominante do solvente na preparação de grânulos contendo 5-ASA para uso na formulação de comprimidos, essencialmente sem afectar a estabilidade do ácido 5-ASA. Pensa-se que o uso de um processo contínuo de secagem em por ex. um leito fluido é instrumental para a obtenção de um produto estável permitindo um processo de secagem delicado e rápido bem como protegendo o produto da luz.

Em WO 97/23199 foi usada água como solvente na produção de grânulos esféricos, que, no entanto compreende um diferente aglutinante e são tratados imediatamente num processo de 8/42 esferonizaçâo e secagem. Os grânulos esféricos não são óptimos para o uso em comprimidos devido à segregação.

Foi agora surpreendentemente verificado que a substituição total ou parcial de um solvente orgânico por água origina um processo no qual os grânulos com uma distribuição mais fina do tamanho da partícula são produzidos e que os grânulos resultantes são mais fortes com uma superfície mais suave. Estes melhoramentos originam um aumento na produção de comprimidos gerados pelo processo.

Além disso, da suave superfície dos grânulos resulta um processo de revestimento mais reprodutível e reduz a quantidade de material de revestimento usado no processo.

Além dos melhoramentos anteriores no produto, a redução no uso de solventes orgânicos leva a uma redução de risco pelos operadores no local de produção e ao ambiente bem como a uma redução do conteúdo total de solvente orgânico no produto final. Adicionalmente, os custos com solventes orgânicos podem ser consideravelmente reduzidos.

Num segundo aspecto da invenção, a preparação de grânulos a partir da massa húmida de 5-ASA e o aglutinante são parte de uma linha de produção contínua para a produção de grânulos de ácido 5-ASA.

Num terceiro aspecto da invenção, o método para preparação de grânulos é parte de um método para a preparação de comprimidos 5-ASA. 9/42

Conforme discutido anteriormente, pode ser desejável manipular largas quantidades de material na linha de produção. A linha de produção pode então vantajosamente ser desenhada para ser continua, onde o ácido 5-ASA é misturado com uma solução aquosa de PVP antes ou na extrusora, sendo os grânulos resultantes secos, moídos e granulados num processo contínuo. A alimentação dos ingredientes individuais é regulada continuamente, por ex., através de medida do peso de diferentes alimentações em parte da linha de produção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIG. IA mostra uma foto ampliada dos grânulos após o preparado de granulagem de acordo com o processo existente (Lote n.° KGGU 405R) FIG. 1B mostra a distribuição da dimensão da partícula (análise granulométrica) após a granulagem dos grânulos ser preparada de acordo com o processo existente (Lote n.° KGGU 405R) FIG. 2A mostra uma foto ampliada dos grânulos após o preparado de granulagem de acordo com o processo existente (Lote n.0 KGGU 406Q) FIG. 2B mostra a distribuição da dimensão da partícula (análise granulométrica) após a granulagem dos grânulos ser preparada de acordo com o processo existente (Lote n.° KGGU 406Q) 10/42 FIG. 3A mostra uma foto ampliada dos grânulos após o preparado de granulagem de acordo com o processo existente (Lote n.° KGGU 406T) FIG. 3B mostra a distribuição da dimensão da partícula (análise granulométrica) após a granulagem dos grânulos ser preparada de acordo com o processo existente (Lote n.° KGGU 406T) FIG. 4 mostra um diagrama de fluxo do novo processo de produção para comprimidos Pentasa® ou semelhantes.

Fig. 5A mostra uma foto ampliada dos grânulos após o preparado de granulagem de acordo com o novo processo (Lote n.° HLGU311) FIG. 5B mostra a distribuição da dimensão da partícula (análise granulométrica) após a granulagem dos grânulos ser preparada de acordo com o novo processo (Lote n.° HLGU311)

Fig. 6A mostra uma foto ampliada dos grânulos após o preparado de granulagem de acordo com o novo processo (Lote n.° HLGU315) FIG. 6B mostra a distribuição da dimensão da partícula (análise granulométrica) após a granulagem dos grânulos ser preparada de acordo com o novo processo (Lote n.° HLGU315)

Fig. 7A mostra uma foto ampliada dos grânulos após o preparado de granulagem de acordo com o novo processo (Lote n.° HLGU319) 11/42 FIG. 7B mostra a distribuição da dimensão da partícula (análise granulométrica) após a granulagem dos grânulos ser preparada de acordo com o novo processo (Lote n.° HLGU319) FIG. 8 mostra perfis da taxa de dissolução para comprimidos Pentasa® preparados de acordo com a presente invenção. A figura mostra as especificações de libertação que o requerente estabeleceu para o produto de modo a ser autorizado para venda.

Fig. 9 mostra amostras extraídas do misturador para documentar a homogeneidade da mistura.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de grânulos de 5-ASA e um novo método para produção de comprimidos contendo 5-ASA. A presente invenção levou a melhorias gerais no processo de produção de comprimidos, mas também na produção de grânulos contendo 5-ASA, melhorias que eram pretendidas de acordo com o objectivo da invenção, mas que não eram à partida esperadas, nem previsíveis. Não existem indicações no estado da técnica que refiram que a substituição do solvente orgânico por água poderia atingir o objectivo da invenção e assim originar melhoramentos desejáveis. 0 método de acordo com o estado da técnica propõe o uso de um solvente compreendendo 90% w/w de isopropanol e 10% de w/w água. 12/42

De acordo com a presente invenção o solvente adequado para a dissolução do aglutinante é baseado em água. 0 solvente contem pelo menos 50% w/w água, preferivelmente 85% w/w água, mais preferivelmente pelo menos 95% w/w e mais preferivelmente 100% de água. A parte remanescente do solvente pode ser qualquer liquido adequado, tal como um solvente orgânico. O solvente pode também compreender aditivos de importância para o processo ou produto final. Tais aditivos estão dentro do conhecido da pessoa qualificada. Exemplos são os agentes quelantes, antioxidantes, enfraquecedores, tampões, agentes de ajustamento de pH, co-solventes ou quaisquer outros excipientes. Os solventes orgânicos podem estar presentes em menor quantidade como agentes solubilizantes para os aditivos. Preferivelmente o solvente é livre de solvente orgânico.

Dado que cada comprimido contém uma elevada dose de ingrediente activo, ácido 5-aminosalicílico, é desejável ter disponíveis grandes quantidades de material no local de produção. O objectivo da presente invenção é assim melhorar o processo existente, de modo a que mais comprimidos possam ser produzidos com um custo inferior, e sem comprometer a qualidade do produto. O foco principal da invenção foi então encontrar um método através do qual seja possível obter grânulos que sejam mais fortes, tenham uma superfície suave, e produzidos com uma distribuição da dimensão da partícula estreita obtida de acordo com o método convencional. 13/42

Grânulos mais fortes são muito importantes para os passos de produção subsequentes onde é importante que os grânulos estejam aptos a suportar a tensão de modo a que o desgaste seja minimizado. 0 desgaste irá resultar em materiais não granulados que são prejudiciais para o processo de revestimento devido a originarem variabilidade na área de superfície. Os materiais não granulados também resultam em produções geralmente mais reduzidas.

Uma superfície suave nos grânulos é importante de modo a permitir uma medida precisa da área da superfície e de modo a providenciar uma previsão precisa da quantidade de polímero que tem de ser aplicada aos grânulos de modo a obter o correcto perfil de taxa de dissolução.

Adicionalmente, a área de superfície reduzida de grânulos produzidos de acordo com a presente invenção permite que a quantidade de material de revestimento possa ser reduzida consideravelmente.

Uma distribuição da dimensão das partículas reprodutível para os grânulos é tão importante como os dois parâmetros anteriormente referidos no controlo do processo de revestimento. A distribuição da dimensão da partícula é definida por um método usado para realizar a análise granulométrica. 0 equipamento que pode ser usado na análise pode ser um número de crivos com diferentes filtros posicionados uns em cima dos outros. A tela do primeiro filtro é maior que a tela do filtro seguinte que é maior do que a tela do terceiro filtro e por aí em diante. Um exemplo de telas que podem ser usadas por ser telas com 1400 pm, 1250 pm, 1180 pm, 1000 pm, 850 pm, 710 pm, 600 pm e 500pm. Assim a fracção de 850 - 1000 pm é a fracção de 14/42 grânulos que podem passar a tela de 1000 pm, mas não na tela de 850 pm.

Os resultados do trabalho de desenvolvimento mostram que é possível obter grânulos com as propriedades desejadas. Surpreendentemente, a única modificação, comparada com o processo existente, de modo a obter as propriedades desejadas, é que o rácio de álcool isopropil para água de 9:1 usado para dissolver o PVP no processo existente, seja alterado através da introdução adicional de água. O rácio de acordo com a presente invenção é de 1:1 ou menos. Os resultados primários apresentados na Tabela 2, mostram que a produção é inversamente proporcional ao conteúdo de álcool isopropil. Se se prentender estar limitado por uma teoria, crê-se que a superfície áspera e a dimensão variável dos grânulos preparados pelo método existente são devidos à disrupção dos grânulos durante o processo de secagem, causada por evaporação tipo-explosiva com o álcool isopropil a quebrar pequenas e grandes peças dos grânulos. A superfície áspera pode também ser causada pelo desgaste de grânulos menos fortes no processo de secagem. É conjecturado que o uso de granulação aquosa em combinação com um processo de secagem contínuo de acordo com a presente invenção, leva a uma secagem mais delicada dos grânulos, resultando em grânulos mais fortes com uma superfície mais suave. É além disso conjecturado que o aumento de resistência dos grânulos cria a possibilidade de obtenção de distribuições da dimensão de partículas reprodutíveis predefinidas. 15/42

Além de se obter as propriedades desejadas dos grânulos conforme discutido anteriormente, os resultados também evidenciam benefícios em relação ao novo processo de produção, nomeadamente: - Ser ambientalmente mais aceitável. 0 ambiente de produção ser mais seguro para os operadores. - Custos de produção inferiores. A inutilização ou uso reduzido do álcool isopropil como solvente orgânico é uma vantagem enorme tanto no processo de manipulação onde os operadores evitam ou minimizam os riscos relativamente ao uso álcool isopropil na área de produção, e para o ambiente em relação ao recolhimento e exposição álcool propil durante e após a secagem dos grânulos. Além disso, é reduzido o custo de aquisição e manipulação do álcool isopropil. No entanto, se apropriado, pode ser adicionado um solvente orgânico compreendendo ate 50% w/w, no entanto, preferivelmente menos de 15% w/w e ainda preferivelmente menos de 5% w/w do solvente. Preferivelmente, nenhum solvente orgânico deve ser utilizado.

Do mesmo modo, os principais princípios do processo de produção da presente invenção não foram alterados quando comparados com os processos existentes. Os comprimidos de 5-ASA são produzidos por inicialmente se misturar o ingrediente activo, ácido 5-aminosalicílico, com uma solução aglutinante, ex. polivinilpirrolidona num solvente, que na presente invenção é composto por pelo menos 50% de água. Preferivelmente o solvente é livre de solvente 16/42 orgânico. Esta massa húmida é extrudida em grânulos, que são secos num leito fluido continuo. Após secagem, os grânulos são moidos e granulados antes de estarem prontos para o revestimento em por ex. um leito fluido. No processo de revestimento, um polímero vai revestindo os grânulos até que o perfil da taxa de dissolução pretendido seja atingido. Os grânulos revestidos são então misturados com excipientes de comprimidos e formulados em comprimidos. A presente invenção é assim relativa a um primeiro aspecto principal do método para preparação dos grânulos compreendendo ácido (5-ASA) ou um sal ou um éster farmacologicamente aceitável deste e um aglutinante farmacologicamente aceitável compreendendo os passos de (a) dissolução de um aglutinante farmacologicamente aceitável de polivinilpirrolidona, num solvente, (b) mistura do aglutinante dissolvido com 5-ASA para formar uma massa húmida, (c) extrusão da massa húmida em grânulos, e (d) secagem dos grânulos com evaporação do solvente, onde o aspecto novo, surpreendente e vantajoso é que o solvente compreende pelo menos 50% w/w de água.

Subsequentemente, os grânulos são moídos e granulados.

Numa realização preferida da invenção, o solvente compreende mais de 85% w/w de água. Noutra realização preferida o solvente compreende mais de 95% w/w. Preferivelmente, o solvente é livre de solventes orgânicos. O solvente pode opcionalmente compreender um ou mais aditivos. 17/42

Os grânulos resultantes, após serem moídos, têm uma distribuição da dimensão das partículas medida por análise granulométrica onde a fracção principal é de 850 pm a 1000 pm. Os orifícios na extrusora podem ser alterados de modo a obter a pretendida dimensão de partículas. Mais do que 75%, preferivelmente mais de 85% e ainda preferivelmente mais de 90% dos grânulos têm uma dimensão de partícula variando de 850 pm a 1000 pm. O rácio de aglutinante, isto é, polivinilpirrolidona, em relação ao ingrediente activo, 5-ASA, nos grânulos resultante é de até 6:5:100 e preferivelmente de até 5:100. Se desejável podem ser utilizados outros aglutinantes em vez de polivinilpirrolidona. Aglutinantes que possam sr considerados para grânulos são seleccionados do grupo compreendendo derivados de celulose, polivinilpirrolidona, pregelatinizado, amido de milho ou outro aglutinante adequado. Tais aglutinantes podem ser usados em diferentes quantidades relativamente ao 5-ASA.

Outro aspecto da presente invenção usa o primeiro aspecto fundamental da invenção para a preparação de comprimidos de libertação prolongada úteis para o tratamento de colites ulcerosas ou doença de Crohn, compreendendo os passos de (a) preparação dos grânulos conforme descrito anteriormente, (b) aplicação aos referidos grânulos de uma composição de polímeros, compreendendo uma solução num solvente orgânico ou um material polimérico deste para providenciar grânulos revestidos dada a evaporação do solvente, 18/42 (c) mistura dos grânulos revestidos com excipientes de comprimido farmacologicamente aceitáveis, e (d) formação de comprimidos a partir da mistura resultante.

Os grânulos são preparados de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, isto é, os grânulos são extrudidos, secos, moidos, e granulados num processo continuo.

Numa realização do método os grânulos são secos num leito fluido.

Noutra realização, o material de revestimento é um derivado de celulose, tal como a celulose etilica.

Numa realização adicional, os excipientes de comprimidos compreendem um portador de comprimido, tal como a celulose microcristalina, um lubrificante, tal como o estearato de magnésio e opcionalmente excipientes adicionais tais como o talco.

Aplicação Industrial 1. Considerações Gerais

Dado que cada comprimido ou dose contem uma quantidade relativamente considerável de material, têm de ser manipuladas grandes quantidades de material na linha de produção. Os grânulos podem ser produzidos descontinuamente ou num processo continuo, isto é, os grânulos podem ser 19/42 extrudidos, secados, moídos e granulados num processo contínuo. A linha de produção para produção de grânulos num processo contínuo deve estar apta a manipular os seguintes passos de produção (ver também fig. 4) . 1. Mistura húmida de 5-ASA com a solução de um aglutinante, tal como polivinilpirrolidona (Povidona) em água (50% w/w ou mais) 2. Extrusão 3. Secagem 4. Moagem 5. Granulagem

Dado que é um processo contínuo o equipamento deve ser construído de modo que seja possível controlar o fluxo dos diferentes ingredientes no processo. Através do controlo do fluxo é possível obter o rácio correcto entre os ingredientes ao longo de todo o processo.

2. Produção dos grânulos compreendendo PVP

Polivinilpirrolidona (PVP) é dissolvido num solvente, por ex. 100% w/w água. Ácido 5-ASA e a solução aquosa de PVP são misturados e adicionados à extrusora. Alternativamente, o 5-ASA e a solução aquosa de PVP podem ser misturados na extrusora. A massa húmida consistindo de 5-ASA e PVP é extrudida por um filtro caindo num dispositivo para secagem de grânulos húmidos. 20/42 0 solvente aquoso é preferivelmente água de qualidade adequada, podendo conter aditivos, tais como agentes quelantes, antioxidantes, enfraquecedores, tampões e agentes ajustadores de pH.

Vantajosamente, a extrusora compreende um filtro, que tem numerosos orifícios circulares com um diâmetro de entre 0.5 a 1.3 mm, preferivelmente 0.9 mm. A espessura do filtro está entre os 0.9 e os 2.0 mm, preferivelmente, espessura do filtro é de 1.5 mm. Os orifícios podem ter a mesma secção transversal ao longo do filtro ou ser cónicos em ambas as direcções. Preferivelmente, os orifícios são cónicos, tendo cada orifício uma secção transversal no lado interior da folha que é mais largo do que a secção transversal do lado exterior do filtro, sendo o diâmetro exterior preferido de 0.9 mm e o diâmetro interior preferido de 0.5 mm.

Vantajosamente o dispositivo de secagem é preferivelmente um leito fluido. No entanto, outras possibilidades conhecidas por um indivíduo qualificado podem também ser usadas.

Se for utilizado um leito fluido, pode ser desenhado de forma tal que o tempo de residência no leito fluido seja aproximadamente de 2 (1/2) horas. No entanto, tempos mais ou menos curtos são também contemplados na presente invenção. O leito fluido é vantajosamente separado em duas partes em que os grânulos na primeira parte são secos numa superfície para evitar que fiquem colados. Nesta parte uma mistura aleatória de grânulos ocorre. Na segunda parte do leito fluido a secagem final ocorre e os grânulos são guiados 21/42 pelo leito fluido pelo padrão de orifícios na placa de fundo.

Quando os grânulos são secos são descarregados do leito fluido e transferidos para um moinho para reduzir o comprimento dos grânulos. 0 processo de moagem gera uma pequena quantidade de matéria não granulada que tem de ser removida por granulagem antes que os grânulos estejam prontos para revestimento. Nesta fase, conforme descrito anteriormente, pode ser realizada uma análise granulométrica. 3. Revestimento

Os grânulos resultantes são revestidos. Os grânulos podem ser revestidos em qualquer dispositivo de revestimentos aplicável ao processo. 0 indivíduo qualificado saberia prontamente quais os dispositivos que seriam adequados para o presente processo, tal como por exemplo um sistema de leito fluido, ex. Kugelcoater. Os grânulos são preferivelmente revestidos com um polímero dissolvido num solvente adequado para o polímero, preferivelmente um solvente tal como a acetona.

De modo a permitir a determinação da quantidade de polímero que tem ser aplicado aos grânulos é medida a área de superfície. A quantidade de polímero necessária pode ser calculada a partir da medida da área de superfície dos grânulos tendo em conta uma conhecida correlação entre a quantidade de polímero por área de superfície e taxa de dissolução da superfície dos grânulos. Quanto mais suave a superfície dos grânulos, mais pequena a área da superfície, 22/42 e quanto mais pequena a área da superfície, menor a quantidade de polímero necessário. Quaisquer aglomerados formados durante o passo de revestimento são removidos por granulação. 0 polímero de revestimento seleccionado é principalmente dependente do padrão de libertação desejado. Pode ser escolhido de materiais-barreira de limitação, ex. entérico, ou material de revestimento desfasado, como polimetacrilato, disponível comercialmente na forma Eudragit™ S, Eudragit™ RL e Eudragit™ RS, respectivamente. Quando um polímero semipermeável é usado a celulose etílica é preferida ao polímero. 4. Mistura

Os grânulos revestidos são misturados com os excipientes de comprimido remanescentes num processo de mistura e secagem convencional.

Os excipientes de comprimido podem incluir qualquer portador farmacologicamente aceitável que é conhecido por um indivíduo qualificado, ex. lactose, amido de milho, fécula de batata, e lubrificantes, ex. estearato de magnésio e talco. Um constituinte portador preferido é celulose microcristalina.

Os comprimidos Pentasa® produzidos de acordo com o método convencional compreendem como excipientes de comprimido celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco. Os comprimidos de acordo com a presente invenção podem vantajosamente compreender os mesmos excipientes. 23/42 5. Compressão e despoeiramento A mistura final de grânulos revestidos e excipientes é prensada para a realização de comprimidos em qualquer máquina adequada de molde de comprimidos, tais como uma máquina de molde rotativa sendo os comprimidos despoeirados. Os comprimidos podem ser de qualquer tamanho concebível ou peso, ex. 100 mg - 10 g, preferivelmente 500 mg a 3 g. 6. O ingrediente activo O ácido 5-aminosalicílico ou qualquer sal ou éster deste é um ingrediente activo nos grânulos. Os sais 5-ASA podem ser sais de adição ácida, em particular cloridrato, podendo no entanto ser usado qualquer ácido não tóxico orgânico ou inorgânico farmacologicamente aceitável.

Podem ser também usados do ácido do grupo carboxílico. A título de exemplo podem ser mencionados os sais de metal alcalino (K, Na), sais de metal alcalino-terroso (Ca, Mg), mas novamente pode ser usado qualquer sal não tóxico farmacologicamente aceitável. Os sais Na e Ca são preferidos.

Na patente n.° 2721394 (AU n.° 7723548), são descritos um número de ésteres e ácidos orto-, meta- e para-salicílicos. Os ésteres meta- (ou 5-) aminosalicílicos e um número de ésteres relacionados são também aplicáveis como ingrediente activo na composição produzida de acordo com a invenção. 24/42 Ésteres aplicáveis são por ex. ésteres de alquil de cadeia linear ou ramificados Ci-Cis, por ex. metilo, etilo, propilo, isopropil, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, de-cilo, miristilo, cetilo e estearilo, etc., ésteres de alquenilo de cadeia linear ou ramificados Ci-Cis, por ex. vinil, alilo, undecenilo, oleilico, linolênico, etc. C3-C8 ésteres de cicloalquil, ciclobutil, ciclopentil, cicloheptil, e cicloctil, etc., ésteres de arilico, ex., fenilo, toluil, xilil, naftilo, ect, ésteres de alicilico, ex. metilo, etc, ou ésteres de aralkilo, ex. benzilo, fenetilo, etc.

Em geral a própria selecção do ingrediente activo depende do tipo seleccionado de formulação, do padrão de doença, especialmente o local e tipo da doença, e da libertação pretendida do ingrediente activo. 0 estado fisico e caracteristicas de solubilidade dos derivados de 5-ASA deve ser tomado em consideração quando selecciona uma composição portadora adequada para o ingrediente. 0 ingrediente activo preferido presentemente é o ácido livre 5-aminosalicilico. A dose oral eficiente da extensão da doença é para adultos nas quantidades usuais de 0.5-1.0 g quatro vezes ao dia. Geralmente cerca de 20 mg/kg do peso de 5-ASA ou um sal ou éster deste (calculado como 5-ASA) irá ser recomendado inicialmente uma dose diária sujeita ao ajustamento de acordo com os resultados observados do tratamento. 25/42 0 agente de revestimento preferido é a celulose etílica podendo no entanto ser utilizados outros agentes de revestimento, desde que possam atingir o padrão de libertação pretendido. Em particular um número de outros derivados de celulose deve ser assumido como aplicável. Actualmente, o padrão de libertação preferido consiste numa libertação contínua após a chegada ao intestino delgado. Esta libertação foi originalmente desenhada para permitir que os comprimidos, por ex. Pentasa®, seja, sejam eficientes na cura da doença de Crohn e de colites ulcerosas.

No entanto, em caso de ser desejável ter uma primeira libertação no pequeno cólon (no caso da doença de Crohn (ou uma libertação retardada até chegada ao cólon (no caso de colite ulcerosa) o padrão de libertação pode ser controlado pela variação de diferentes parâmetros dos comprimidos conforme discutido em WO 81/02671. EXEMPLO 1

Produção de comprimidos Pentasa (Processo de granulação existente baseado em isopropanol)

Libertação lenta de comprimidos de 500 mg Pentasa ® 26/42

Nome dos constituintes Quantidade lote comprimidos) por (155000 Especificações Ingrediente Activo Ferring ácido 5- 77.5 kg aminosalicilico Outros Ingredientes Povidona 3875 g ±10% Ph. Eur. Álcool Isopropil 17.3 kg Ph. Eur. Água Purificada 1550 g Ph. Eur. Celulose Etilica q. s. Ph. Eur. Acetona q. s. Ph. Eur. Estearato de 155 g Ph. Eur. Magnésio Talco 1395 g Ph. Eur. Celulose Ad 116250 g Ph. Eur. Microcristalina

Equipamento para produção

Equipamento Função Misturador NICA M6L Granulação Extrusora NICA E 220 Extrusão Secador por fluidos AEROMATIC Secagem Oscilador FREWITT MG 8 Oscilação Dimensionador MOGENSEN Typ 0254 Crivagem HÍÍTTLIN Kugelcoater HKC 200 ou Revestimento HÍÍTTLIN Kugelcoater HKC 400 Misturador PRODIMA AC-HLR 500 Mistura KILIAN T 300 ou KORSCH Pharmapress 250 Aglomeração 27/42

Passos de produção A produção de Pentasa® comprimidos de libertação lenta é realizada em 10 passos.

Passo 0: Rotina de iniciação do equipamento e ingredientes O asseio de todo o equipamento é verificado antes do uso. Passo 1: Pesagem O ácido 5-aminosalicílico é pesado e colocado no misturador.

Passo 2: Granulação 0 liquido de granulação (povidona dissolvida numa mistura de água purificada e 2-propanol) é preparado e adicionado durante a mistura. A mistura é prosseguida durante um periodo de tempo fixo após a adição do liquido de granulação.

Passo 3: Extrusão A massa granulada é extrudida em granulados no mesmo procedimento (Tela 1,0 x 1,0 (diâmetro x espessura da tela))

Passo 4: Secagem

Os grânulos são transferidos para um secador por fluidos onde são secos. 28/42

Passo 5: Granulagem

Os granulados secos são peneirados num crivo Mogensen (crivo oscilante). Os grânulos que passam por uma tela de tamanho 0.8 mm são descartados ou podem ser colhidos para novo processamento sendo armazenados em contentores herméticos identificados. Os grânulos que não passam num tela de tamanho 1.8 mm são descartados.

Passo 6: Revestimento

Os grânulos são revestidos num Kugelcoater (sistema de leito fluido) com um liquido consistindo de celulose etílica em acetona. Se forem formados peneiros os grânulos são peneirados num crivo Mogensen (crivo oscilante).

Passo 7: Mistura

Os grânulos revestidos, o excipiente/aglutinante (celulose microcristalina) e os lubrificantes (estearato de magnésio e talco) são transferidos para o misturador e posteriormente misturados.

Passo 8: Compressão A mistura final de grânulos revestidos e lubrificantes é prensada em comprimidos numa máquina de prensagem rotativa.

Passo 9: Despoeiramento

Os comprimidos são despoeirados. 29/42

Passo 10: Empacotamento

Os comprimidos de libertação lenta são colocados num contentor identificado e armazenados em quarentena até libertação pelo Departamento de Controlo de Qualidade.

Fig. 1A-3A mostra fotos ampliadas de grânulos de três diferentes lotes obtidos pelo método existente. EXEMPLO 2 O efeito da variação em parâmetros diferentes do processo

No presente exemplo o material de secagem e humidificação foram misturados num misturador intensivo Erweka AR 400. A extrusão foi realizada numa extrusora Niro Fielder E140. A não ser que referido de outro modo, o filtro usado na extrusora contém orifícios com dimensão 0.9 x 0.9 (diâmetro x espessura do filtro). Para a análise granulométrica foi usado o crivo Retch Vibro.

Inicialmente, 3 parâmetros críticos do processo, o conteúdo de PVP, o conteúdo de água e a velocidade do misturador foram investigados numa análise factona 2 :

Baixo nível Alto nível Factor a PVP 3% w/w 8% w/w Factor b Água 0 % w/w 6% w/w Factor c Impulsor 33 rpm 66 rpm 30/42

Os grânulos resultantes foram avaliados como produção após a granulagem no intervalo 0.850 - 1.0 mm. O teste foi repetido 5 vezes e os resultados mostram que tanto o conteúdo de água como o PVP, têm influência na produção no intervalo 0.850 - 1.0 mm. A velocidade do impulsor não tem influência na produção no intervalo referido conforme mostrado na tabela 1:

Tabela 1 Resultados de uma análise 23 factorial mostrando a % de produção após a granulagem no intervalo 0.850 - 1.0 mm

Prova Média DP (D 63.40 3.62 a 60.48 2.22 b 70.22 2.12 ab 80.66 3.74 c 60.68 3.59 ac 66.38 4.52 bc 70.44 2.21 abc 80.22 3.00

De modo a optimizar o conteúdo de água e PVP nos grânulos extrudidos foi realizado uma nova prova com duas repetições. Manteve-se constante a água e o álcool isopropil (API) nos 35% w/w, e o conteúdo de água foi variado entre 6, 12 e 18% w/w. O conteúdo de PVP foi variado entre 5, 6.5 e 8% w/w.

Os resultados são mostrados na tabela 2 e mostram que um quanto maior o conteúdo de água, maior a produção obtida. Se o conteúdo de PVP fosse aumentado para 8% w/w, a produção diminuiria devido aos aglomerados. 31/42

Encorajados pelos resultados anteriores, foi ainda feito uma nova prova para verificar o que sucederia se o conteúdo de água fosse aumentado e o API omitido. 0 conteúdo de solvente (água + API) foi novamente mantido constante a 35% w/w, enquanto que o conteúdo de água foi variado entre 24, 30 e 35% w/w. Além disso, os conteúdos de solvente de 30 e 33% w/w, livres de API foram usados na prova. O conteúdo de PVP foi variado entre 5 a 6.5% w/w. Conforme mostrado na tabela 2, se a quantidade de água for aumentada para 30% w/w e a API omitida, é obtida uma maior produção de grânulos .

Tabela 2 % de Produção enquanto função do conteúdo de água e quantidade de PVP % w/w água % w/w PVP 5 6.5 8 6 72.8 78.1 8.2 12 78.0 82.7 48.3 18 80.3 82.7 42.9 24 80.0 85.5 30 84.8 89.6 30 sem API 93.7 94.2 33 sem API 94.9 Demasiado húmido 35 sem API Demasiado húmido O efeito do filtro nos grânulos resultantes

De modo a optimizar os orificios na extrusora, foram experimentados diferentes filtros. Os resultados são 32/42 mostrados na tabela 3, indicam que para a massa húmida seleccionada, 0.9 x 0.9 mm (diâmetro x espessura do filtro) foi a melhor escolha para obter grânulos tamanho de partícula de 850-1000 um.

Dimensão do orifício mm 1.0x1.2 1.0x1.0 0.9x1.0 0.9x0.9 > 1180 2.0% 1.7% 1.0% 0.7% Tamanho 1000- 78.2% 57.0% 4.5% 1.4% da 1180 partícula 850-1000 17.1% 39.2% 58.6% 92.8% pm <850 2.7% 2.2% 35.9% 5.2%

Numa prova repetida, a distribuição da dimensão da partícula reprodutível dos grânulos preparados de acordo com um método preferido da presente invenção foi investigado e sumariado na tabela 4.

Tabela 4. Distribuição da dimensão de partículas de lotes preparados de acordo com um método preferido da presente invenção.

Lote n.° > 1180 pm 850pm <x<1180 pm <850 pm % (w/w) humidade 732902 2.2 92.8 4,7 0.56 733101 1.1 94.2 5,7 1.14 733102 0.9 94.2 5,2 0.99 733103 0.8 94.1 5,4 0.53 733104 1.0 94.2 5,3 0.46 733107 2.2 94.5 4,6 0.50 Média 1.4 94.0 5,2 0.51 DP 0.65 0.60 0.42 0.04 RDS 48 0.64 8.1 8.3 33/42 0 teor de humidade tinha também um nível aceitável.

Para uso prático do filtro num local de produção, é preferida uma espessura de filtro de 1.5 mm. A resistência dos grânulos foi avaliada pelo processamento dos grânulos durante 1 hora em leito fluido no laboratório (STREA). A resistência foi comparada com os grânulos produzidos de acordo com as instalações de produção existentes para produção de Pentasa®. Conforme evidenciado na tabela 5, a resistência é aumentada nos grânulos produzidos de acordo com a presente invenção:

Tabela 5. % de grânulos com uma dimensão de partícula entre os 850 pm - 1000 pm antes e após o processamento dos grânulos em leito fluido em laboratório durante 1 h.

Lote n.0 Antes Strea Após Strea Diferença Invenção actual 733102 94.2 95.2 -1.0 733103 93.9 94.1 -0.2 733104 93.9 94.6 -0.7 733107 94.8 93.9 0.9 Processo existente EJGU838C 57.5 54.9 2.6 EJGU838D 63.5 60.9 2.6 EJGU838G 68.5 61.9 6.6 EJGU838H 53.3 44.6 8.7

Produção de comprimidos compreendendo 5-ASA (processo de granulação baseado em água) 34/42 0 novo processo de produção para comprimidos 5-ASA pode ser dividido em 11 passos (Fig 4): 1. Preparação do liquido de granulagem

2. Granulagem de 5-ASA com água e PVP 3. Extrusão 4. Secagem por fluidos 5. Moagem 6. Granulagem 7. Revestimento 8. Purga de ar 9. Mistura seca com excipientes 10. Prensa de comprimidos

Equipamento para a produção

Extrusora NICA E220 Extrusão Rotostat T05 Mistura Secador por fluidos NIRO Secagem Quadro Comil U10 Moagem Crivo Mogensen Granulagem Huttling Kugelcoater HKC 400 Revestimento Crivo de rotação Prodigma Granulagem Unidade de Purga Purga de ar Misturadora Prodima AC-HLR 1200 Mistura seca Kiliam T300-32 Formulação

Passo 1

Num dos lotes do liquido de granulação são introduzidos 118.4 kg de água no tambor Muller. A misturadora é colocada 35/42 em posição e iniciada. 32 kg de polivinilpirrolidona (PVP) são lentamente pingados para a água e é permitido à misturadora trabalhar um determinado tempo até que o PVP seja dissolvido.

Passos 2 e 3 0 ácido 5-ASA é colocado num distribuidor Prodima e através do uso de um transportador o 5-ASA é conduzido para uma correia dosificadora para dosear o 5-ASA continuamente na linha Niro. Na primeira parte a linha Niro o 5-ASA e a solução aquosa de PVP são misturados a uma massa húmida antes de serem transportados para a extrusora. Após a extrusão da massa húmida de 5-ASA e PVP/água através de uma tela filtro com 0.9 mm, os grânulos caem directamente no secador por fluidos.

Passo 4 O secador do leito fluido é dividido em duas secções principais. Na primeira secção, os grânulos são secos na superfície de modo a evitar que se peguem. Nesta secção do leito fluido, ocorre uma mistura aleatória dos grânulos. Após um determinado tempo de residência, os grânulos são movidos para uma segunda parte do secador onde ocorre a verdadeira secagem. Na segunda parte do secador os grânulos são guiados através do uso do ar de secagem no secador (padrão especial de orifícios na placa de lamela). Quando os grânulos são secos é-lhes permitido cair num tambor colocado abaixo do leito fluido. O leito fluido é construído de modo que o tempo de residência geral no leito fluido é de aproximadamente 2(1/2) horas. 36/42

Devido à propriedade de ser um processo continuo, o tamanho do lote é definido pela duração do tempo de funcionamento do equipamento. 0 equipamento é assim construído de modo a tornar possivel o controlo do fluxo de diferentes ingredientes a ser introduzidos no processo. De modo a documentar o processo de secagem, os resultados da perda em secagem são sumariados na tabela 6.

Tabela 6. Perda em secagem (% humidade nos grânulos após secagem) (n.d. não disponível)

Tambor Muller AAA137 AAA138 AAA139 AAA140 1 0.40 0.34 0.37 0.37 2 0.37 0.30 0.40 0.40 3 0.46 0.39 0.37 0.37 4 0.33 0.40 0.40 0.33 5 0.37 0.39 n.d. 0.37 6 n.d. 0.29 n.d. 0.33 7 n.d. 0.34 n.d. 0.33 8 n.d. 0.37 n.d. 0.39 Média 0.37 0.39 0.39 0.36

Passo 5

Os tambores contendo os grânulos secos são colocados ao contrário e são delicadamente moídos usando um filtro, que apenas irá quebrar os grânulos que sejam demasiadamente compridos. Após passagem pelo moinho, os grânulos podem agora cair no tambor. A Fig. 5A-7A mostra fotos ampliadas de três diferentes lotes de grânulos produzidos de acordo com a presente invenção. Uma diferença na forma, 37/42 conformidade, e homogeneidade podem ser facilmente notados quando se compara com os grânulos produzidos de acordo com o processo existente (Fig. 1A-3A).

Passo 6

Devido ao facto de o processo de moagem geral uma pequena quantidade de grânulos subdimensionados, os grânulos são sujeitos a granulagem usando um crivo de vibração Mogensen. Os grânulos que passam por um filtro de 0.8-mm, são descartados ou podem ser colhidos para re-processamento armazenados em contentores herméticos identificados. Os resultados da análise granulométrica dos grânulos moídos e sujeitos a granulagem são mostrados na Fig. 5B-7B.

Passo 7 200 kg dos grânulos sujeitos a granulagem são revestidos num Kugelcoater (sistema de leito fluido) consistindo o líquido de revestimento de celulose etílica dissolvida em acetona.

De modo a ser possível determinar a quantidade necessária certa de polímero para aplicar nos grânulos para obter o perfil da taxa de dissolução desejável, a área de superfície dos grânulos é medida anteriormente ao processo de revestimento. A previsão da quantidade de polímero que é necessária de aplicar nos grânulos foi desenvolvida com base no facto da existência de uma correlação entre a quantidade de polímero por área de superfície e a taxa de dissolução dos grânulos. Após a finalização do processo de 38/42 revestimento, os grânulos revestidos são colocados num tambor para processamento adicional.

Passo 8

Após o processo de revestimento, os grânulos revestidos são granulados num crivo de rotação Prodima. Os nódulos grandes são descartados.

Passo 9

Após granulagem do lote de grânulos revestidos para purga com ar comprimido ou nitrogénio. Os grânulos são purgados durante 6-14 horas. Os processos de purga são necessários para reduzir a quantidade de solvente residual (acetona) nos grânulos revestidos.

Os resultados do teste de solvente residual em grânulos preparados de acordo com o método existente e de acordo com o novo método são mostrados na tabela 7. Conforme pode ser visto na tabela 7 o conteúdo de solvente residual foi consideravelmente reduzido em grânulos produzidos de acordo com o método da presente invenção. Tal pode ser devido ao facto de estes grânulos terem uma superfície mais suave do que os grânulos preparados através do método existente, sendo assim reduzida a camada necessária de material de revestimento. 39/42

Tabela 7. Solvente residual em grânulos Pentasa® revestidos Método existente grânulos Pentasa® Quantidade de Acetona anterior à purga com Ar/Nitrogénio (ppm) Quantidade de Acetona após a purga com Ar/Nitrogénio (ppm) GIGC 5277 2610 GIGC 5556 1870 GIGC 4310 1798 Novo método grânulos Pentasa® Quantidade de Acetona anterior à purga com Ar/Nitrogénio (ppm) Quantidade de Acetona após a purga com Ar/Nitrogénio (ppm) AAF 333 965 331 AAF 332 1125 402 AAF 327 1020 492

Passo 10

Os 178.56 kg de grânulos de Pentasa revestidos são pesados e carregados para um misturador Prodima juntamente com 69.34 kg de celulose microcristalina. Após a mistura de 210 segundos para-se o misturador. São adicionados 0.335 kg de estearato de magnésio e 3.02 de talco sendo os ingredientes misturados durante 90 segundos. A mistura irá originar 335.000 comprimidos.

Posteriormente a mistura é descarregada para tambores Muller prontos para compressão. 40/42

Passo 11 A mistura final dos grânulos e excipientes é prensada numa máquina rotativa de formulação de compridos. 0 peso dos comprimidos é de 750 mg. O despoeiramento dos comprimidos é realizado numa processo alinhado com a máquina de comprimidos. Após o despoeiramento dos comprimidos, estes são carregados para contentores que têm aproximadamente 30.000 comprimidos cada um. O método da presente invenção origina uma produção geral aumentada de comprimidos de 5- ASA a partir da mesma quantidade de ingredientes que no método anterior. As propriedades dos comprimidos de 10 lotes preparados de acordo com a presente invenção são sumariadas na tabela 8 • Conforme pode ser verificado por estas tabelas, os comprimidos preparados de acordo com a presente invenção cumprem o critério de aceitação e a produção geral é de cerca de 85.5% comparada com 69.2% para o método existente.

Os perfis de taxa de dissolução para comprimidos Pentasa® são mostrados na Fig. 8.

Fig. 9 mostra os resultados de amostras no misturador para evidenciar a homogeneidade da mistura. 41/42

Tabela 8. Resultados de testes de 10 lotes de comprimidos Pentasa ®

Lote Dureza Peso Altura Desinte- Conteúdo Variação Análise Friabi- gração Uniformidade Peso 1idade H mm mm sek Mg mg mg/tabl "6 AAH025 98 749,1 4,10 10 520,0 515, 8 507,0 0,03 491,4 498, 9 AAH026 100 751,5 4,04 11 523,9 509,2 503, 8 0,05 497,8 498, 4 AAH027 80 750,8 3,97 5 512,3 495, 7 492,4 0,20 486, 6 487,8 AAH028 99 751,4 4,04 8 514,5 498, 4 489,3 0,07 483,7 486, 7 AAH030 97 748,1 4,00 8 511,6 495,1 497,1 0,03 486, 0 487,2 AAH031 92 750,9 3,98 9 509,9 508, 9 502,2 0,04 481,4 496, 8 AAH032 96 751,6 3,97 11 507,3 499, 9 495, 9 0,08 485,9 492,6 AAH033 99 753,1 4,02 9 516,6 506, 4 504,4 0,03 495,3 499,0 AAH034 103 749,1 4,00 9 513,6 500, 9 495, 0 0,04 467,3 488, 4 AAH035 97 749,8 4,08 7 531,1 493, 8 491,8 0,04 487,9 485,2 84-112 735- 1 o co CO ^5 min 425-575 425-575 450-550 <0, 8% Critério 765 4,20 cada cada aceitação média média média média comprimido comprimido média média 10 10 10 6 20 10 Resultado Cum- Cum- Cum- Cum- Cum- Cum- Cum- Cum- prido prido prido prido prido prido prido prido

Lisboa, 42/42

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método para a preparação de grânulos compreendendo ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) ou um sal deste farmacologicamente aceitável ou um éster deste e polivinilpirrolidona com um aglutinante farmacologicamente aceitável, compreendendo o referido método: (a) dissolução do aglutinante farmacologicamente aceitável num solvente, (b) mistura do aglutinante dissolvido com 5-ASA para formar uma massa húmida, (c) extrusão da massa húmida em grânulos, (d) secagem dos grânulos através da evaporação do solvente, e (e) moagem e granulagem dos grânulos secos, caracterizado por o solvente compreender pelos menos 50% w/w de água, mais de 75% dos grânulos terem um tamanho de partícula de 850 pm a 100 pm conforme determinado pela análise granulométrica e compreendendo os grânulos secos até 6.5% por peso do aglutinante de conteúdo sólido, baseado em ácido 5-aminosalicílico.
2. 2. O método de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente compreende pelos menos 85% w/w de água.
3. 3. O método de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente compreende pelos menos 95% w/w de água. 1/4 4. 0 método de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente é livre de solvente orgânico. 5. 0 método de acordo qualquer uma das reivindicações 1-4 em que o solvente compreende um ou mais aditivos, tais como um ou mais agentes quelantes, antioxidantes, enfraquecedores, tampões, agentes ajustadores de pH, co-solventes e quaisquer outros excipientes relevantes. 6. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 em que a massa húmida é extrudida por um filtro que é mais largo que a secção transversal do que o lado de saída do filtro. 7. 0 método de acordo com a reivindicação 6 em que o diâmetro de saída é de 0.9 mm e o diâmetro de entrada é de 0.95 mm.
4. 8. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que mais de 85% dos grânulos têm um tamanho de partícula de 850 pm a 1000 pm.
5. 9. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que mais de 90% dos grânulos têm um tamanho de partícula de 850 pm a 1000 pm.
6. 10. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que os grânulos secos compreendem até 5% do peso do aglutinante (conteúdo sólido, baseado em ácido 5-aminosalicílico. 2/4 11. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 em que o passo de secagem é realizado num leito fluido.
7. 12. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que os passos são parte de um processo continuo.
8. 13. O método para a preparação de comprimidos prolongados úteis para o tratamento de colite ulcerosa ou da doença de Crohn, compreendendo os passos de a. preparação de grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, b. aplicação aos referidos grânulos de uma composição de revestimento, compreendendo a solução de uma composição de revestimento farmacologicamente aceitável num solvente orgânico de modo a providenciar aos grânulos revestidos a evaporação do solvente, c. mistura dos grânulos revestidos com um ou mais excipientes de comprimidos farmacologicamente aceitável, e d. formação de compridos a partir da mistura resultante.
9. 14. O método de acordo com a reivindicação 13 em que o material de revestimento é seleccionado para providenciar uma barreira de taxa limite, preferivelmente uma barreira semipermeável nos grânulos.
10. 15. O método de acordo com a reivindicação 14 em que o material de revestimento é um derivado de celulose. 3/4 16. 0 método de acordo com a reivindicação 15 em que o material de revestimento é celulose etilica. 17. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16 em que os excipientes de comprimido compreendem celulose microcristalina. 18. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17 em que os excipientes de comprimido compreendem estearato de magnésio. 19. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17 em que os os excipientes de comprimido compreendem estearato de magnésio e talco.
11. 20. Um preparado de granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
12. 21. Um preparado de comprimido de acordo com o método de qualquer uma das reivindicações 13 a 19. Lisboa, 4/4