PL203297B1 - Sposób wytwarzania granulek zawierających kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA), sposób wytwarzania tabletek do stosowania w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy lub choroby Crohna oraz granulat i tabletka wytworzone tymi sposobami - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego przydatnego w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i choroby Crohna, obecnie określanej jako „choroby zapalne jelit (IBD). W szczególnoś ci wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania granulek zawierają cych kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) do stosowania do wytwarzania stałych doustnych postaci dawkowanych.

Wrzodziejące zapalenie okrężnicy jest przewlekłą chorobą zapalną okrężnicy o nieznanej etiologii. W ostrych stadiach przypomina ono chorobę zakaźną, z tym że żadnego drobnoustroju nie ustalono ostatecznie jako przyczyny. Choroba powoduje stany zapalne śluzówki okrężnicy, rozszerzające się na warstwę podśluzówkową w ostrych przypadkach. Zazwyczaj zaatakowana jest nie tylko okrężnica, ale również odbytnica, natomiast rzadko dotyczy to również jelita krętego. Tworzenie się wrzodów i ich zakres zmieniają się w zależności od stopnia rozwoju choroby, z tym że często można to ustalić makroskopowo (na drodze wziernikowania esicy i okrężnicy).

Zbliżona choroba, choroba Crohna, znana również jako miejscowe zapalenie jelit lub ziarniakowe zapalenie okrężnicy, najczęściej zlokalizowana jest w jelicie cienkim, zwłaszcza w jelicie krętym, ale może również dotyczyć jelita czczego i dowolnej części okrężnicy, w tym odbytnicy. W tym ostatnim przypadku odróżnienie choroby Crohna od wrzodziejącego zapalenia okrężnicy stwarza poważne problemy diagnostyczne. Ogólnie, zapalenie różni się od wrzodziejącego zapalenia okrężnicy rozszerzaniem się do warstw głębszych niż śluzówka i atakowaniem w mniejszym stopniu nabłonka.

Obydwie choroby występują coraz częściej, zwłaszcza w krajach rozwiniętych. W Stanach Zjednoczonych występuje 5-15 przypadków wrzodziejącego zapalenia okrężnicy na 100000 mieszkańców, a liczba przypadków choroby Crohna wynosi około 5 na 100000 mieszkańców, przy czym liczby te stale rosną. Z tego względu leczenie IBD stało się ważnym problemem współczesnej medycyny.

W WO 81/02671 ujawniono ś rodek farmaceutyczny do leczenia IBD, do podawania doustnie. Wynalazek oparty jest na ustaleniu, że podawanie doustne 5-ASA w postaci wolnego kwasu albo w postaci jego soli lub estrów wywiera skuteczne działanie terapeutyczne na wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zwłaszcza przy podawaniu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W WO 81/02671 ujawniono również sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, obejmujący etapy wytwarzania granulek z 5-ASA i roztworu poliwinylopirolidonu w izopropanolu, odparowanie rozpuszczalnika, powlekanie granulek etylocelulozą i formułowanie powleczonych granulek w tabletki.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4632921 ujawniono ponadto sposób wytwarzania łatwo rozpuszczalnych preparatów 5-ASA przez zmieszanie 5-ASA z fizjologicznie i toksykologicznie dopuszczalnymi, zasadowymi środkami pomocniczymi i/lub mieszaninami buforowymi, które w 1% roztworze wodnym zapewniają wartości pH w zakresie 8 - 12, a otrzymaną mieszaninę przetwarza się w znany sposób w tabletki, tabletki z powłoczką, drażetki, kapsułki lub czopki, czyli trwałe i łatwo rozpuszczalne preparaty farmaceutyczne do podawania doustnie i doodbytniczo, na bazie 5-ASA, do stosowania w leczeniu IBD.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4880794 ujawniono sposób leczenia IBD, obejmujący podawanie doustnie skutecznej ilości środka zawierającego zasadniczo farmaceutycznie dopuszczalną sól wolnego 5-ASA w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który będzie regulować uwalnianie tej skutecznej ilości tej soli 5-ASA, tak aby podawanie było dostosowane do rzeczywistego miejsca występowania choroby.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4960765 ujawniono sposób leczenia IBD, obejmujący podawanie doustnie skutecznej ilości środka zawierającego zasadniczo ester wolnego 5-ASA w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, tak aby opóźnić uwalnianie 5-ASA z tego środka, zasadniczo do momentu, gdy środek dojdzie do okrężnicy pacjenta. Zależne od pH uwalnianie w okrężnicy osiąga się dzięki zastosowaniu powłoczki, co powoduje stopniowe uwalnianie 5-ASA. Cząstki powleczone są etylocelulozą.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4980173 ujawniono sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przydatnych w leczeniu IBD, przez wytworzenie granulatu zawierającego 5-ASA i PVP z użyciem organicznego rozpuszczalnika. Granulat powleka się powłoczką wrażliwą na pH (pochodną celulozy). Wytwarza się drugi, nie powlekany granulat i miesza się go z powlekanym granulatem i ś rodkiem poś lizgowym.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5013727 ujawniono ś rodek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną 5-ASA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo

PL 203 297 B1 ester, umożliwiający leczenie IBD przez podawanie doustnie. Ujawniono również konkretny preparat w postaci tabletki o powolnym uwalnianiu i jego wytwarzanie.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5541170 ujawniono ś rodek farmaceutyczny i sposób leczenia IBD przez podawanie doustnie. Przedmiotem wynalazku może być stała postać dawkowana, taka jak kapsułka lub tabletka, zawierająca farmakologicznie czynny środek powleczony anionowym polimerem, nierozpuszczalnym w soku żołądkowym i w soku jelitowym o pH poniżej 7, ale rozpuszczalny w soku jelitowym w okrężnicy, w wystarczającej ilości, tak że doustna postać dawkowana pozostaje nienaruszona aż do dojścia do okrężnicy. Korzystnym anionowym polimerem jest częściowo zestryfikowany grupami metylowymi polimer kwasu metakrylowego, w którym stosunek wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynosi około 1:2. Wynalazek jest szczególnie przydatny w przypadku postaci dawkowanych prednisolonu i jego soli, indometacyny, ibuprofenu, a zwłaszcza kwasu 5-aminosalicylowego.

Potwierdzono, że 5-ASA jest bardzo skuteczny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i choroby Crohna. Różne preparaty 5-ASA o przedłuż onym uwalnianiu, w postaci tabletek 250 mg, a później 500 mg, np. Pentasa®, są zarejestrowane w wielu krajach od kilku lat.

Wszystkie znane receptury tabletek 5-ASA ujawniają zastosowanie alkoholu izopropylowego jako głównego rozpuszczalnika do stosowania jako środek wiążący przy wytwarzaniu granulek 5-ASA. Nigdzie nie ujawniono, że inny rozpuszczalnik, taki jak woda, może zastąpić organiczny rozpuszczalnik przy wytwarzaniu tabletek.

Z opisu EP 1004297 znany jest sposób wytwarzania granulek zawierających 5-ASA i środek wiążący. Opis EP 1004297 nie ujawnia rozkładu wielkości cząsteczek jak się niniejszym zastrzega. W rzeczywistoś ci, zważ ywszy na fakt, ż e masa granulowa otrzymana w EP 1004297 po zmieleniu, jest mieszana ze środkiem przeciwzbrylającym i środkiem poślizgowym, a następnie tłoczone w tabletki, bez żadnej warstwy ochronnej na masy granulowej. Z powyższego wynika, iż EP 1004297 nie ma na celu i nie osiąga specyficznego wąskiego rozkładu wielkości cząsteczek jak się zastrzega w przedmiotowym rozwiązaniu. Wynalazek EP 1004297 opiera się na innym technicznie efekcie, który powstaje jedynie z pokrycia wytłoczonych tabletek. Ponadto, opis EP 1004297 nie podaje informacji na temat potencjalnego wykorzystania etapu wytłaczania w trakcie przygotowania granulek. EP 1004297 wspomina o granulacji otrzymanej mieszaniny. W dokumencie EP 1004297 opisane jest użycie urządzenia do granulacji Quadro Comil, które nie jest urządzeniem do wytłaczania. Bez wytłaczania użytego w przedmiotowym wynalazku, nie można uzyskać wąskiego rozkładu wielkości cząstek.

W WO 97/23199 ujawniono środek o zmodyfikowanym uwalnianiu do leczenia IBD, zawieraj ą cy kuliste granulki z rdzeniem zawierającym 5-ASA i dodatek ułatwiający sferonizację, otrzymanym z uż yciem wody jako rozpuszczalnika, pokrytym materiał em barierowym ograniczają cym szybkość rozpuszczania. Środek zapewnia mniejsze uwalnianie 5-ASA w żołądku, a granulki można pakować w saszetki. Granulki te nie są przydatne do stosowania w tabletkach.

Z opisu EP 1172100 znany jest proces granulowania 3 kg 5-ASA z 0,8 kg roztworu 20% glikolu polietylenowego (PEG) 4000 w etanolu lub w wodzie w stosunku 1:2. W wyniku tego stosunek środka wiążącego (PEG 4000) do 5-ASA w wysokości 20% x 0,8 kg : 3 kg = 5,3%. Otrzymane granulki posiadają średnią średnicę 1200 μm, która przekracza obecnie zastrzeganą skalę od 850 do 1000 μm.

Opis WO 97/23199, a w szczególności w przykładzie 1 opisuje wytwarzanie granulatu. Równe ilości 5-ASA i środka wiążącego (celulozy mikrokrystalicznej) zostają zmieszane, zmielone z wodą, wyciągnięte i sferonizowane. W wyniku tego stosunek środka wiążącego do 5-ASA znacznie przekracza ograniczenie 6,5% wag.

Z uwagi na stale rosnące zapotrzebowanie na środki farmaceutyczne zawierające 5-ASA, istnieje potrzeba usprawnienia sposobu wytwarzania tabletek zawierających 5-ASA.

Stale rosnący rynek leków zawierających 5-ASA doprowadził do potrzeby usprawnienia stosowanych dotychczas sposobów wytwarzania tabletek zawierających 5-ASA. Według wynalazku usprawnienia zapewniają lepszy, szybszy i tańszy sposób wytwarzania tabletek zawierających 5-ASA bez utraty jakości i biodostępności 5-ASA.

Celem wynalazku jest otrzymanie ulepszonego środka w postaci wytłaczanych granulek do stosowania w tabletkach Pentasa® lub podobnych. Granulki powinny być wytrzymałe i gładkie, możliwe do stosowania w różnych etapach przetwórstwa podczas produkcji, a ponadto powinna istnieć możliwość wytwarzania granulek o wąskim i powtarzalnym rozkładzie wielkości cząstek.

Nieoczekiwanie usprawnienie można osiągnąć bez zmiany podstawowych zasad istniejącego procesu produkcyjnego.

PL 203 297 B1

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulek zawierających kwas 5-aminosalicy lowy (5-ASA) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester, oraz poliwinylopirolidon jako farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący, polegający na tym, że:

(a) rozpuszcza się farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący w rozpuszczalniku, (b) miesza się środek wiążący z 5-ASA, z wytworzeniem wilgotnej masy, (c) wytłacza się wilgotną masę w postać granulek i (d) suszy się granulki poprzez odparowanie rozpuszczalnika, (e) miele i przesiewa się suche granulki, charakteryzuje się tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 50% wag. wody, ponad 75% granulek ma cząsteczki o rozmiarach od 850 μm do 1000 μm jak warunkuje analiza sitowa; oraz suche granulki zawierają do 6.5% wag. środka wiążącego jako części stałej, w przeliczeniu na kwas 5-aminosalicylowy.

Korzystnie rozpuszczalnik zawiera co najmniej 85% wag. wody.

Korzystnie rozpuszczalnik zawiera co najmniej 95% wag. wody.

Korzystnie rozpuszczalnik nie zawiera organicznego rozpuszczalnika.

Korzystnie rozpuszczalnik zawiera jeden lub większą liczbę dodatków, takich jak jeden lub większa liczba środków chelatujących, przeciwutleniaczy, środków redukujących, buforów, środków regulujących pH, współrozpuszczalników lub dowolnych innych odpowiednich zaróbek.

Korzystnie wilgotną masę wytłacza się przez sito ze zwężającymi się otworami, przy czym przekrój każdego otworu po stronie wlotowej sita jest większy od przekroju po stronie wylotowej sita.

Korzystnie średnica wylotu wynosi 0,9 mm, a średnica wlotu wynosi 0,95 mm.

Korzystnie 85% granulek charakteryzuje się wielkością cząstek 850 μm - 1000 μm.

Korzystnie ponad 90% granulek charakteryzuje się wielkością cząstek 850 um - 1000 nm.

Korzystnie suche granulki zawierają do 5% wag. środka wiążącego (części stałe, w przeliczeniu na kwas 5-aminosalicylowy).

Korzystnie etap suszenia prowadzi się na złożu fluidalnym.

Korzystnie etapy stanowią część procesu ciągłego.

Przedmiotem wynalazku jest także granulat wytworzony opisanym powyżej sposobem.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przydatnych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy lub choroby Crohna, obejmujący etapy, w których:

(a) wytwarza się granulki opisanym powyżej sposobem, (b) nanosi się na te granulki kompozycję powłokową, stanowiąca roztwór farmaceutycznie dopuszczalnego materiału powlekającego w organicznym rozpuszczalniku, z wytworzeniem powlekanych granulek po odparowaniu rozpuszczalnika, (c) miesza się powleczone granulki z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek tabletek, oraz (d) wytwarza się tabletki z otrzymanej mieszaniny.

Korzystnie materiał powlekający dobiera się tak, aby otrzymać na granulkach barierę ograniczającą szybkość rozpuszczania, korzystnie barierę półprzepuszczalną.

Korzystnie materiałem powlekającym jest pochodna celulozy.

Korzystnie materiałem powlekającym jest etyloceluloza.

Korzystnie zaróbki tabletek zawierają celulozę mikrokrystaliczną.

Korzystnie zaróbki tabletek zawierają stearynian magnezu.

Korzystnie zaróbki tabletek zawierają stearynian magnezu i talk.

Przedmiotem wynalazku jest także tabletka, wytworzona opisanym powyżej sposobem.

Jak to opisano powyżej, może zaistnieć konieczność manipulowania dużymi ilościami materiału w linii produkcyjnej. W związku z tym linię produkcyjną można dogodnie zaprojektować jako linię ciągłą, w której 5-ASA miesza się z wodnym roztworem PVP przed wytłaczarką lub w wytłaczarce i otrzymane granulki suszy się, miele i przesiewa w jednym ciągłym procesie. Podawanie poszczególnych składników reguluje się w sposób ciągły, np. dokonując pomiarów masy różnych strumieni jako części linii produkcyjnej.

Krótki opis rysunków

Fig. 1A przedstawia powiększone zdjęcie przesianych granulek, wytworzonych znanym sposobem, (partia nr KGGU 405R)

PL 203 297 B1

Fig. 1B przedstawia rozkład wielkości cząstek (analizę sitową) przesianych granulek, wytworzonych znanym sposobem, (partia nr KGGU 405R)

Fig. 2A przedstawia powiększone zdjęcie przesianych granulek, wytworzonych znanym sposobem, (partia nr KGGU 406Q)

Fig. 2B przedstawia rozkład wielkości cząstek (analizę sitową) przesianych granulek, wytworzonych znanym sposobem, (partia nr KGGU 406Q)

Fig. 3A przedstawia powiększone zdjęcie przesianych granulek, wytworzonych znanym sposobem, (partia nr KGGU 406T)

Fig. 3B przedstawia rozkład wielkości cząstek (analizę sitową) przesianych granulek, wytworzonych znanym sposobem, (partia nr KGGU 406T)

Fig. 4 przedstawia schemat technologiczny nowego sposobu wytwarzania tabletek Pentasa® lub podobnych.

Fig. 5A przedstawia powiększone zdjęcie granulek po zmieleniu i przesianiu, wytworzonych nowym sposobem, (partia nr HLGU311)

Fig. 5B przedstawia rozkład wielkości cząstek (analizę sitową) po zmieleniu i przesianiu, wytworzonych nowym sposobem, (partia nr HLGU311)

Fig. 6A przedstawia powiększone zdjęcie granulek po zmieleniu i przesianiu, wytworzonych nowym sposobem, (partia nr HLGU315)

Fig. 6B przedstawia rozkład wielkości cząstek (analizę sitową) po zmieleniu i przesianiu, wytworzonych nowym sposobem, (partia nr HLGU315)

Fig. 7A przedstawia powiększone zdjęcie granulek po zmieleniu i przesianiu, wytworzonych nowym sposobem, (partia nr HLGU319)

Fig. 7B przedstawia rozkład wielkości cząstek (analizę sitową) po zmieleniu i przesianiu, wytworzonych nowym sposobem, (partia nr HLGU319)

Fig. 8 przedstawia profile szybkości rozpuszczania tabletek Pentasa®, wytworzonych sposobem według wynalazku. Figura przedstawia wymagania dotyczące uwalniania, ustalone dla produktu, umożliwiające dopuszczenie go do sprzedaży.

Fig. 9 przedstawia próbki pobrane z mieszarki, dokumentujące jednorodność mieszanki.

Szczegółowy opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania granulek 5-ASA i nowego sposobu wytwarzania tabletek zawierających 5-ASA.

Wynalazek doprowadził do usprawnień w ogólnym procesie produkcji tabletek, jak również w produkcji granulek zawierają cych 5-ASA, usprawnień bardzo pożądanych z punktu widzenia celów wynalazku, z tym że środki zapewniające powodzenie nie były oczekiwane ani możliwe do przewidzenia. W stanie techniki brak jest wskazówek, że zastąpienie organicznego rozpuszczalnika wodą może zapewnić spełnienie celu wynalazku, a tym samym doprowadzić do pożądanych usprawnień. Znany sposób ujawnia zastosowanie rozpuszczalnika zawierającego około 90% wag. izopropanolu i 10% wag. wody.

Według wynalazku rozpuszczalnik odpowiedni do rozpuszczania środka wiążącego oparty jest na wodzie. Rozpuszczalnik zawiera co najmniej 50% wag. wody, korzystnie co najmniej 85% wag. wody, korzystniej co najmniej 95% wag., a najkorzystniej 100% wag. Pozostałą część rozpuszczalnika może stanowić dowolna ciecz, taka jak organiczny rozpuszczalnik. Rozpuszczalnik może również zawierać dodatki, ważne z punktu widzenia procesu lub produktu końcowego. Takie dodatki są znane specjalistom. Przykłady stanowią środki chelatujące, przeciwutleniacze, środki redukujące, bufory, środki regulujące pH, współrozpuszczalniki lub dowolne inne stosowne zaróbki. Organiczne rozpuszczalniki mogą być obecne w niewielkiej ilości jako środki zapewniające rozpuszczalność dodatków. Korzystnie rozpuszczalnik nie zawiera organicznego rozpuszczalnika.

Z uwagi na to, ż e każda tabletka zawiera dużą dawkę substancji czynnej, kwasu 5-aminosalicylowego, pożądane jest manipulowanie dużymi ilościami materiału w instalacji produkcyjnej. Celem wynalazku jest w związku z tym usprawnienie istniejącego sposobu, dzięki czemu można wytworzyć więcej tabletek po niższych kosztach i bez pogorszenia jakości produktu.

Głównym celem wynalazku było znalezienie sposobu, w jaki można otrzymać granulki, które będą mocniejsze, miały gładszą powierzchnię i będą charakteryzować się węższym rozkładem wielkości cząstek niż granulki wytwarzane znanym sposobem.

Mocniejsze granulki są bardzo ważne w następnych etapach produkcyjnych, gdy istotne jest, aby granulki mogły wytrzymać obciążenia, tak aby ograniczyć do minimum zużycie. Zużycie będzie

PL 203 297 B1 prowadzić do drobnych cząstek, co niekorzystnie wpływa na proces powlekania, z uwagi na wprowadzaną przez nie zmienność powierzchni. Drobne cząstki powodują również zmniejszenie ogólnej wydajności.

Gładka powierzchnia granulek jest ważna z tego względu, że umożliwia to łatwy pomiar ich powierzchni i tym samym umożliwia dokładne przewidywanie ilości polimeru, który należy nanieść na granulki, aby osiągnąć właściwy profil szybkości rozpuszczania. Na dodatek zmniejszenie powierzchni granulek wytwarzanych sposobem według wynalazku umożliwia znaczące zmniejszenie ilości materiału powlekającego.

Powtarzalny rozkład wielkości cząstek granulek jest równie ważny, jak dwa poprzednio wymienione parametry, z punktu widzenia regulacji procesu powlekania. Rozkład wielkości cząstek jest zależny od sposobu wykonywania analizy sitowej. Urządzeniem, które można zastosować w analizie, może stanowić szereg sit o różnych siatkach, umieszczonych jedno na drugim. Oczka pierwszego sita są większe niż oczka następnego sita, które są większe niż oczka trzeciego sita itd. Przykład sit, które można zastosować w zestawie, mogą stanowić sita o oczkach 1400 um, 1250 um, 1180 um, 1000 μm, 850 um, 710 um, 600 um i 500 um. W związku z tym frakcję 850-1000 um stanowi frakcja granulek, które mogą przejść przez sito o oczkach 1000 um, ale nie przez sito o oczkach 850 um.

Wyniki prac rozwojowych wykazały, że rzeczywiście można otrzymać granulki o żądanych właściwościach. Nieoczekiwanie jedyną zmianę, w stosunku do znanego sposobu, w celu otrzymania żądanych właściwości, stanowi to, że stosunek alkoholu izopropylowego do wody 9:1 stosowany w celu rozpuszczenia PVP w znanym sposobie, przesuwa się w kierunku większej zawartości wody. Według wynalazku stosunek ten wynosi 1:1 lub poniżej. Wstępne wyniki, przedstawione w tabeli 2, wykazują, że wydajność jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości alkoholu izopropylowego. Bez zamiaru wiązania się teorią, sądzi się, że chropowata powierzchnia i zmienna wielkość granulek otrzymanych znanym sposobem powoduje rozpad granulek w etapie suszenia, wywołany eksplozyjnym odparowaniem alkoholu izopropylowego, rozrywającym większe i mniejsze kawałki granulek. Chropowata powierzchnia może również być spowodowana ścieraniem się mniej wytrzymałych granulek w procesie suszenia. Sądzi się, że zastosowanie granulacji z użyciem wody, w połączeniu z ciągłym procesem suszenia według wynalazku, prowadzi do łagodniejszego suszenia granulek, co powoduje, że granulki są mocniejsze i mają gładszą powierzchnię.

Ponadto sądzi się, że zwiększona wytrzymałość granulek prowadzi do możliwości osiągnięcia ustalonego, powtarzalnego rozkładu wielkości cząstek.

Oprócz otrzymywania granulek o pożądanych właściwościach, jak to przedstawiono powyżej, wyniki wykazują również pewne korzyści w odniesieniu do nowego procesu produkcyjnego, w szczególności:

- Większa akceptowalność z punktu widzenia ochrony środowiska.

- Środowisko w obszarze produkcyjnym jest bezpieczniejsze dla obsługi.

- Koszty produkcji są niższe.

Wyeliminowanie lub zmniejszenie zużycia organicznego rozpuszczalnika, alkoholu izopropylowego stanowi zdecydowaną zaletę, zarówno z punktu widzenia prowadzenia procesu, gdyż eliminuje się lub zmniejsza do minimum ryzyko dla obsługi związane ze stosowaniem alkoholu izopropylowego w obszarze produkcyjnym, jak i z punktu widzenia środowiska, co jest związane ze zbieraniem i utylizacją alkoholu izopropylowego podczas suszenia granulek i potem. Zmniejszają się również koszty związane z dostawą i manipulowaniem alkoholem izopropylowym. Jednakże, gdy jest to stosowne, organiczny rozpuszczalnik można dodawać w ilości do 50% wag., jednak korzystnie w ilości poniżej 15% wag., korzystniej poniżej 5% wag. rozpuszczalnika. Najkorzystniej nie stosuje się wcale organicznego rozpuszczalnika.

W związku z powyższym podstawowe zasady procesu produkcyjnego według wynalazku nie zostały zmienione w porównaniu ze znanym procesem. Tabletki 5-ASA wytwarza się w ten sposób, że najpierw miesza się substancję czynną, kwas 5-aminosalicylowy, z roztworem środka wiążącego, np. poliwinylopirolidonu w rozpuszczalniku, który według wynalazku zawiera co najmniej 50% wag. wody. Korzystnie rozpuszczalnik nie zawiera organicznego rozpuszczalnika. Otrzymaną wilgotna masę wytłacza się otrzymując granulki, które suszy się w złożu fluidalnym o działaniu ciągłym. Po wysuszeniu granulki miele się i przesiewa, otrzymując granulki gotowe do powlekania, np. w złożu fluidalnym. W procesie powlekania granulki powleka się polimerem w celu osiągnięcia żądanego profilu szybkości rozpuszczania. Powleczone granulki miesza się następnie z zaróbkami tabletek i sprasowuje się w tabletki.

PL 203 297 B1

W związku z tym w pierwszej podstawowej postaci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania granulek zawierających kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester, oraz farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący, obejmującego etapy, w których (a) rozpuszcza się farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący w rozpuszczalniku, (b) miesza się rozpuszczony środek wiążący z 5-ASA, z wytworzeniem wilgotnej masy, (c) wytłacza się wilgotną masę w postać granulek, oraz (d) suszy się granulki poprzez odparowanie rozpuszczalnika, przy czym nową, zaskakującą i korzystną cechę stanowi to, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 50% wag. wody. Następnie granulki miele się i przesiewa.

W korzystnej postaci wedł ug wynalazku, rozpuszczalnik zawiera ponad 85% wag. wody. W innej korzystnej postaci rozpuszczalnik zawiera ponad 95% wag. wody. Najkorzystniej, rozpuszczalnik nie zawiera organicznego rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik może ewentualnie zawierać jeden lub większą liczbę dodatków.

W innej korzystnej postaci otrzymane granulki, po zmieleniu, charakteryzują się rozkładem wielkości cząstek, mierzonym w oparciu o analizę sitową, w którym główną frakcję stanowi frakcja 850 - 1000 μm. Otwory w wytłaczarce można zmieniać, tak aby otrzymać żądaną wielkość cząstek. Ponad 75%, korzystnie ponad 85%, a najkorzystniej ponad 90% granulek ma wielkość cząstek 850 - 1000 μm.

Stosunek środka wiążącego, np. poliwinylopirolidonu, do substancji czynnej, 5-ASA, w otrzymanych granulkach wynosi korzystnie do 8:100, korzystniej do 6,5:100, a najkorzystniej do 5:100. W razie potrzeby poliwinylopirolidon można zastąpić innymi środkami wiążącymi. Środki wiążące, które można brać pod uwagę w przypadku granulek, są wybrane z grupy obejmującej pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana i dowolny inny środek wiążący. Takie środki wiążące można stosować w różnych ilościach w stosunku do 5-ASA.

W innej postaci wynalazek wykorzystuje pierwszą podstawową postać w sposobie wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przydatnych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy lub choroby Crohna, obejmującym etapy, w których (a) wytwarza się granulki z kwasu 5-aminosalicylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo estru i do 8% wag. (części stałe, w stosunku do kwasu 5-aminosalicylowego) środka wiążącego, w rozpuszczalniku zawierającym co najmniej 50% wag. wody.

(b) nanosi się na te granulki kompozycję polimerową w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym farmaceutycznie dopuszczalnego materiału polimerowego, z wytworzeniem powlekanych granulek po odparowaniu rozpuszczalnika, (c) miesza się powlekane granulki z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami tabletek, oraz (d) wytwarza się tabletki z otrzymanej mieszaniny.

Granulki korzystnie wytwarza się zgodnie z pierwszą postacią wynalazku, czyli granulki wytłacza się, suszy, miele i przesiewa w jednym procesie ciągłym.

W jednej postaci sposobu granulki suszy się w złożu fluidalnym.

W innej postaci materiałem powlekającym jest pochodna celulozy, taka jak etyloceluloza.

W kolejnej postaci zaróbki tabletki obejmują nośnik tabletki, taki jak celuloza mikrokrystaliczna, środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu i ewentualnie kolejne zaróbki, takie jak talk.

Przydatność przemysłowa

1. Rozważania ogólne

Z uwagi na to, że każda tabletka lub dawka zawiera stosunkowo dużą ilość materiału, na linii produkcyjnej musi się manipulować dużymi ilościami materiału. Granulki można wytwarzać periodycznie lub w sposób ciągły, czyli granulki można wytłaczać, suszyć, mleć i przesiewać w jednym ciągłym procesie.

Linia produkcyjna do wytwarzania granulek w sposób ciągły powinna umożliwiać przeprowadzenie następujących etapów produkcji (patrz również fig. 4).

1. Mieszanie na mokro 5-ASA z roztworem środka wiążącego, takiego jak poliwinylopirolidon (Povidone) w wodzie (50% wag. lub powyżej)

2. Wytłaczanie

3. Suszenie

4. Mielenie

5. Przesiewanie

PL 203 297 B1

Z uwagi na proces cią gły urządzenia powinny być skonstruowane w taki sposób, aby możliwa była regulacja strumieni różnych składników w procesie. Poprzez regulację strumieni można utrzymać właściwy stosunek składników w całym procesie.

2. Wytwarzanie granulek zawierających PVP

Poliwinylopirolidon (PVP) rozpuszcza się w rozpuszczalniku np. w postaci 100% wag. wody. 5-ASA i wodny roztwór PVP miesza się i wprowadza do wytłaczarki. Alternatywnie, 5-ASA i wodny roztwór PVP można wymieszać w wytłaczarce. Wilgotną masę zawierającą 5-ASA i PVP wytłacza się przez sito i umożliwia się jej opadnięcie do urządzenia do suszenia wilgotnych granulek.

Wodnym rozpuszczalnikiem jest korzystnie woda o odpowiedniej jakości, z tym że może ona zawierać dodatki, takie jak środki chelatujące, przeciwutleniacze, środki redukujące, bufory i środki regulujące pH.

Dogodnie wytłaczarka zawiera sito, z wieloma kołowymi otworami o średnicy 0,5 - 1,3 mm, korzystnie 0,9 mm. Grubość sita wynosi 0,9 - 2,0 mm, przy czym korzystnie grubość sita wynosi 1,5 mm. Otwory mogą mieć taki sam przekrój w całej grubości sita, albo mogą zwężać się w dowolnym kierunku. Korzystnie, otwory zwężają się, przy czym przekrój każdego otworu po stronie wlotowej arkusza jest większy od przekroju po stronie wylotowej arkusza, przy czym korzystna średnica wylotu wynosi 0,9 mm, a korzystna średnica wlotu wynosi 0,95 mm.

Dogodnie urządzenie suszące stanowi korzystnie złoże fluidalne. Jednakże można zastosować również inne rozwiązania znane specjalistom.

Gdy stosuje się złoże fluidalne, może być ono skonstruowane w taki sposób, aby czas przebywania w złożu fluidalnym wynosił około 2,5 godziny. Jednakże krótsze lub dłuższe czasy są również objęte zakresem wynalazku. Złoże fluidalne jest dogodnie podzielone na dwie części, tak że granulki w pierwszej części wysychają na powierzchni, aby uniknąć ich sklejania się. W tej części ma miejsce bezładne mieszanie granulek. W drugiej części złoża fluidalnego zachodzi ostateczne suszenie i granulki kierowane są przez złoże fluidalne dzięki układowi otworów w płycie dennej.

Gdy granulki są suche, wyładowuje się je ze złoża fluidalnego i kieruje do młyna w celu zmniejszenia długości granulek. W procesie mielenia powstaje niewielka ilość drobnych cząstek, które trzeba usunąć na drodze przesiewania, zanim otrzyma się granulki gotowe do powlekania. Na tym etapie wykonać można analizę sitową, opisaną uprzednio.

3. Powlekanie

Otrzymane granulki powleka się. Granulki można powlekać w dowolnym urządzeniu do powlekania, możliwym do zastosowania w procesie. Specjalista łatwo ustali, jakie urządzenie powinno być odpowiednie dla danego procesu, przykładowo urządzenie ze złożem fluidalnym, np. Kugelcoater. Granulki korzystnie powleka się polimerem rozpuszczonym w odpowiednim rozpuszczalniku polimeru, korzystnie w organicznym rozpuszczalniku, takim jak aceton.

Aby można było ustalić ilość polimeru, którą należy nanieść na granulki, mierzy się ich powierzchnię. W oparciu o znaną korelację pomiędzy ilością polimeru na jednostkę powierzchni i profilem szybkości rozpuszczania, niezbędną ilość polimeru można przewidzieć na podstawie zmierzonej powierzchni granulek. Im gładsza jest powierzchnia granulek, tym mniejsze jest ich pole powierzchni, a im mniejsze jest pole powierzchni, tym mniejsza jest niezbędna ilość polimeru. Jakiekolwiek aglomeraty powstałe w etapie powlekania usuwa się przez przesiewanie.

Wybór polimeru powlekającego zależy przede wszystkim od wymaganego profilu uwalniania. Można go wybrać spośród materiałów barierowych ograniczających rozpuszczanie, takich jak jelitowy lub opóźniający rozpuszczanie materiał powlekający, taki jak polimetakrylan, dostępny w handlu jako Eudragit™ S, Eudragit™ RL i Eudragit™ RS. Gdy stosuje się polimer półprzepuszczalny, najkorzystniejszym polimerem jest etyloceluloza.

4. Mieszanie

Powlekane granulki miesza się z pozostałymi zaróbkami tabletek w zwykłym procesie mieszania na sucho.

Zaróbki tabletek mogą obejmować dowolne odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, dobrze znane specjalistom, takie jak np. laktoza, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i ś rodki poś lizgowe, np. stearynian magnezu i talk. Korzystnym skł adnikiem noś nikowym jest celuloza mikrokrystaliczna.

Tabletki Pentasa® wytworzone znanym sposobem zawierają jako zaróbki tabletek celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i talk. Tabletki według wynalazku mogą dogodnie zawierać takie same zaróbki.

PL 203 297 B1

5. Sprasowywanie i odpylanie

Końcową mieszankę powlekanych granulek i zaróbek sprasowuje się w tabletki w odpowiedniej tabletkarce, takiej jak tabletkarka obrotowa, po czym tabletki odpyla się. Tabletki mogą mieć dowolną wyobrażalną wielkość lub masę, np. 100 mg -10 g, korzystniej od 500 mg do 3 g.

6. Substancja czynna

Kwas 5-aminosalicylowy lub dowolna jego sól albo jego ester, stanowi substancję czynną w granulkach. Solami 5-ASA mogą być sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza chlorowodorek, z tym że można zastosować dowolny farmaceutycznie dopuszczalny, nietoksyczny kwas organiczny lub nieorganiczny.

Stosować można również sole utworzone przez grupę kwasu karboksylowego. Przykładowo można wymienić sole metali alkalicznych (K, Na), sole metali ziem alkalicznych (Ca, Mg), ale również w tym przypadku można zastosować dowolną farmaceutycznie dopuszczalną, nietoksyczną sól.

Korzystne są sole Na i Ca.

W niemieckim zgł oszeniu patentowym nr 2712394 (zgł oszenie AU nr 7723548), które wprowadza się jako źródło literaturowe, ujawniono szereg estrów kwasu orto-, meta- i parasalicylowego. Ujawnione estry meta- (lub 5-) aminosalicylowe oraz szereg pokrewnych estrów, są również przydatne jako substancja czynna w kompozycji wytworzonej według wynalazku.

Do przydatnych estrów należą np. estry C1-C18 alkilowe o prostym łańcuchu lub rozgałęzione, np. ester metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, amylowy, heksylowy, heptylowy, oktylowy, nonylowy, decylowy, laurylowy, mirystylowy, cetylowy, stearylowy itp., estry C2-C18 alkenylowe o prostym łańcuchu lub rozgałęzione, np. ester winylowy, allilowy, undecenylowy, oleilowy, linolenylowy itp., estry C3-C8 cykloalkilowe, np. ester cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy, cyklooktylowy itp., estry arylowe, np. ester fenylowy, toluilowy, ksylilowy, naftylowy itp., estry alicykliczne, np. ester mentylowy itp. lub estry aralkilowe, np., ester benzylowy, fenetylowy itp.

Ogólnie właściwy dobór substancji czynnej zależy od wybranego typu preparatu, stanu chorobowego, zwłaszcza miejsca występowania i rodzaju choroby i od żądanego uwalniania substancji czynnej.

Stan fizyczny i charakterystyka rozpuszczalności pochodnych 5-ASA muszą być wzięte pod uwagę przy doborze odpowiedniej kompozycji nośników dla substancji czynnej.

Obecnie korzystną substancję czynną stanowi wolny kwas, kwas 5-aminosalicylowy.

Skuteczna doustna dawka zależy od stopnia zaawansowania choroby i w przypadku osób dorosłych zazwyczaj wynosi 0,5-1,0 g 4 razy dziennie. Zwykle około 20 mg/kg masy ciała 5-ASA lub jego soli albo estru (liczonych jako 5-ASA) będzie stanowić zalecaną wyjściową dzienną dawkę, dopasowywaną w oparciu o zaobserwowane wyniki leczenia.

Choć korzystnym środkiem powlekającym jest etyloceluloza, można również stosować inne środki powlekające, pod warunkiem, że zapewnią one żądany profil uwalniania. W szczególności za przydatne należy uznać szereg innych pochodnych celulozy. Obecnie korzystny profil uwalniania stanowi ciągłe uwalnianie po przejściu do jelita cienkiego. Takie uwalnianie początkowo zaprojektowano, aby zapewnić skuteczność tabletek, np. Pentasa®, w przypadku zarówno choroby Crohna, jak i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.

Jednakże w przypadku, gdy pożądane byłoby zapewnienie wczesnego uwalniania w jelicie cienkim (w przypadku choroby Crohna) lub opóźnienie uwalniania aż do dojścia do okrężnicy (w przypadku wrzodziejącego zapalenia okrężnicy), charakter uwalniania można regulować przez zmianę różnych parametrów tabletki, jak to przedstawiono w publikacji WO 81/02671, którą wprowadza się jako źródło literaturowe.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie tabletek Pentasa (znany sposób granulacji oparty na izopropanolu)

Tabletki Pentasa® 500 mg o powolnym uwalnianiu

Nazwa składnika	Ilość na partię (155000 tabletek)	Specyfikacja
1	2	3
Substancja czynna: kwas 5-aminosalicylowy	77,5 kg	Ferring
Inne składniki
Povidone	3875 g ±10%	Ph. Eur.

PL 203 297 B1 cd. tabeli

1	2	3
Alkohol izopropylowy	17,3 kg	Ph. Eur.
Woda oczyszczona	1550 g	Ph. Eur.
Etyloceluloza	ile potrzeba	Ph. Eur.
Aceton	ile potrzeba	Ph. Eur.
Stearynian magnezu	155 g	Ph. Eur.
Talk	1395 g	Ph. Eur.
Celuloza mikrokrystaliczna	do 116250 g	Ph. Eur.

Urządzenia produkcyjne:

Urządzenie	Działanie
Mieszarka NICA M6L	Granulacja
Wytłaczarka NICA E 220	Wytłaczanie
Suszarka fluidyzacyjna AEROMATIC	Suszenie

Wytrząsarka FREWITT MG 8	Wytrząsanie
Klasyfikator MOGENSEN Typ 0254	Przesiewanie
ΗϋΤ^ΙΝ Kugelocoater HKC 200 lub HOTTLIN Kugelocoater HKC 400	Powlekanie
Mieszarka PRODIMA AC-HLR 500	Mieszanie
KILIAN T 300 lub KORSCH Pharmapress 250	Tabletkowanie

Etapy produkcji

Wytwarzanie tabletek Pentasa® o powolnym uwalnianiu prowadzi się w 10 etapach.

Etap 0: Rozpoczęcie sprawdzania urządzeń i surowców

Sprawdza się czystość wszystkich urządzeń przed użyciem.

Etap 1: Ważenie

Waży się kwas 5-aminosalicylowy i wprowadza do mieszarki.

Etap 2: Granulacja

Przygotowuje się ciecz granulacyjną (povidone rozpuszczony w mieszaninie oczyszczonej wody i 2-propanolu) i dodaje się w trakcie mieszania. Mieszanie kontynuuje się przez ustalony okres czasu po dodaniu cieczy granulacyjnej.

Etap 3: Wytłaczanie

Granulowaną masę wytłacza się w taki sam sposób i otrzymuje się granulat (sito 1,0 x 1,0 (średnica x grubość sita)).

Etap 4: Suszenie

Granulki przesyła się do suszarki fluidyzacyjnej i suszy się.

Etap 5: Przesiewanie

Wysuszone granulki przesiewa się przez sito Mogensena (sito przechyłowe). Granulki, które przeszły przez sito o oczkach 0,8 mm odrzuca się lub można je zebrać do ponownej przeróbki w hermetycznie zamkniętych, oznakowanych pojemnikach. Granulki, które nie przeszły przez sito o oczkach 1,8 mm, odrzuca się.

Etap 6: Powlekanie

Granulki powleka się w aparacie Kugelcoater (układ fluidyzacyjny) cieczą zawierającą etylocelulozę w acetonie. Gdy utworzą się grudki, granulki przesiewa się przez sito Mogensena (sito przechyłowe).

Etap 7: Mieszanie

Powlekane granulki, wypełniacz/środek wiążący (celuloza mikrokrystaliczna) i środki poślizgowe (stearynian magnezu i talk) wprowadza się do mieszarki i dokładnie miesza się.

PL 203 297 B1

Etap 8: Sprasowywanie

Końcową mieszankę powlekanych granulek i środków poślizgowych sprasowuje się w tabletki w tabletkarce obrotowej.

Etap 9: Odpylanie

Tabletki odpyla się.

Etap 10: Pakowanie

Tabletki o powolnym uwalnianiu umieszcza się w oznakowanym masowym pojemniku przechowuje się w magazynie do zwolnienia przez Wydział Kontroli Jakości.

Na fig. 1A-3A przedstawiono powiększone zdjęcia granulek z trzech różnych partii otrzymanych znanym sposobem.

P r z y k ł a d 2

Wpływ zmiany różnych parametrów procesu

W przykładzie tym suchy i mokry materiał wymieszano w mieszalniku o dużej intensywności Erweka AR 400E. Wytłaczanie wykonano z użyciem wytłaczarki Niro Fielder E140. O ile nie zaznaczono tego inaczej, sito zastosowane w wytłaczarce zawierało otwory o wymiarach 0,9 x 0,9 mm (średnica x grubość sita). Do analizy sitowej zastosowano sita Retch Vibro.

Najpierw zbadano 3 krytyczne parametry procesu, zawartość PVP, zawartość wody i prędkość obrotów mieszarki metodą analizy czynnikowej 2³:

		Wysoki poziom	Niski poziom
Czynnik a	PVP	3% wag.	8% wag.
Czynnik b	Woda	0% wag.	6% wag.
Czynnik c	Mieszadło	33 obroty/minutę	66 obrotów/minutę

Otrzymane granulki oceniano jako wydajność odsianej frakcji 0,850-1,0 mm. Badania powtarzano 5 razy, a otrzymane wyniki wskazują, że zarówno zawartość wody, jak i PVP mają wpływ na wydajność frakcji w zakresie 0,850-1,0 mm. Prędkość obrotów mieszadła w podanym zakresie nie wywiera wpływu na wydajność, jak na to wskazują wyniki w tabeli 1:

Próba	Średnia	Odchylenie standardowe (SD)
(1)	63,40	3,62
a	60,48	2,22
b	70,22	2,12
ab	80,66	3,74
c	60,68	3,59
ac	66,38	4,52
bc	70,44	2,21
abc	80,22	3,00

₃

Tabela 1. Wyniki analizy czynnikowej 2³, przedstawiające % wydajności odsianej frakcji 0,850-1,0 mm

W celu zoptymalizowania zawartości wody i PVP w wytłaczanych granulkach przeprowadzono nową próbę z dwoma powtórkami. Sumaryczną zawartość wody i alkoholu izopropylowego (IPA) utrzymywano na stałym poziomie 35% wag., przy czym ilość wody zmieniano od 6,12 do 18% wag. Zawartość PVP zmieniano od 5 do 6,5 i 8% wag.

Wyniki przedstawiono w tabeli 2 i wykazują one, że im wyższa była zawartość wody, tym większą osiągnięto wydajność. Gdy zawartość PVP zwiększono do 8% wag., wydajność zmniejszyła się na skutek aglomeracji.

Traktując powyższe wyniki jako zachętę, przeprowadzono jeszcze inną próbę w celu zbadania co mogłoby się zdarzyć, gdyby zawartość wody zwiększono jeszcze bardziej, a IPA pominięto. Zawartość rozpuszczalnika (wody + IPA) również utrzymywano na stałym poziomie 35% wag., z tym że ilość

PL 203 297 B1 wody zmieniano od 24 do 30 i 35% wag. Dodatkowo w próbie zastosowano rozpuszczalnik w ilości 30 i 33% wag., bez IPA. Zawartość PVP zmieniano od 5 do 6,5% wag.

Jak to wynika z tabeli 2, gdy ilość wody zwiększy się do 30% wag. i IPA pominie się, osiągnie się wyższą wydajność granulek.

% wag. wody		% wag. PVP
5	6,5	8
6	72,8	78,1	82,9
12	78,0	82,7	48,3
18	80,3	82,7	42,9
24	80,0	85,5
30	84,8	89,6
30, bez IPA	93,7	94,2
33, bez IPA	94,9	Zbyt wilgotna
35, bez IPA	Zbyt wilgotna

Tabela 2. % wydajności w funkcji zawartości wody i ilości PVP.

Wpływ sita na otrzymane granulki

W celu zoptymalizowania otworów w wytłaczarce, wypróbowano różne sita. Wyniki przedstawione w tabeli 3, wskazują, że dla wybranej wilgotnej masy sito o wymiarach oczek 0,9 x 0,9 mm (średnica x grubość sita) stanowiło najlepszy wybór przy otrzymywaniu granulek o wielkości cząstek

850-1000 μm.

	Wymiary otworów, mm
1,0 x 1,2	1,0 x1,0	0,9 x 1,0	0,9 x 0,9
Wielkość cząstek, μτ	> 1180	2,0%	1,7%	1,0%	0,7%
1000-1180	78,2%	57,0%	4,5%	1,4%
850-1000	17,1%	39,2%	58,6%	92,8%
< 850	2,7%	2,2	35,9%	5,2%

Tabela 3. Rozkład wielkości cząstek w funkcji wymiarów otworów w sicie.

W powtórzonej próbie zbadano wą ski i powtarzalny rozkł ad wielkoś ci czą stek granulek wytworzonych korzystnym sposobem według wynalazku, a wyniki podano w tabeli 4.

Partia nr	> 1180 μιτι	850 μιτι < x < 1180 μιτι	< 850 μιτι	% wilgoci (wag.)
732902	2,2	92,8	4,7	0,56
733101	1,1	94,2	5,7	1,14
733102	0,9	94,2	5,2	0,99
733103	0,8	94,1	5,4	0,53
733104	1,0	94,2	5,3	0,46
733107	2,2	94,5	4,6	0,50
Średnia	1,4	94,0	5,2	0,51
SD	0,65	0,60	0,42	0,04
RDS	48	0,64	8,1	8,3

Tabela 4. Rozkład wielkości cząstek partii otrzymanych korzystnym sposobem według wynalazku. Zawartość wilgoci była również na dopuszczalnym poziomie.

PL 203 297 B1

W przypadku praktycznego zastosowania sita w instalacji produkcyjnej korzystna grubość sita wynosi 1,5 mm.

Wytrzymałość granulek oceniano przez poddanie granulek obróbce przez 1 godzinę w laboratoryjnym złożu fluidalnym (STREA). Porównano ich wytrzymałość z granulkami otrzymanymi w istniejącej instalacji produkcyjnej do wytwarzania Pentasa®. Jak to pokazano w tabeli 5, wyższą wytrzymałość wykazują granulki wytworzone sposobem według wynalazku:

	Partia nr	Przed Strea	Po Strea	Różnica
Według wynalazku	733102	94,2	95,2	-1,0
733103	93,9	94,1	-0,2
733104	93,9	94,6	-0,7
733107	94,8	93,9	0,9
Znany sposób	EJGU838C	57,5	54,9	2,6
EJGU838D	63,5	60,9	2,6
EJGU837G	68,5	61,9	6,6
EJGU838H	53,3	44,6	8,7

Tabela 5 przedstawiająca % granulek o wielkości cząstek w zakresie 850-1000 μm przed i po obróbce granulek w laboratoryjnym złożu fluidalnym przez 1 godzinę.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie tabletek zawierających 5-ASA (sposób granulacji oparty na wodzie).

Nowy sposób wytwarzania tabletek 5-ASA można podzielić na 11 etapów (fig. 4):

1. Przygotowanie cieczy granulacyjnej

2. Granulacja 5-ASA z zastosowaniem wody i PVP

3. Wytłaczanie

4. Suszenie w złożu fluidalnym

5. Mielenie

6. Przesiewanie

7. Powlekanie

8. Przesiewanie

9. Przedmuchiwanie powietrzem

10. Mieszanie na sucho z zaróbkami

11. Sprasowywanie tabletek

Urządzenia produkcyjne

Wytłaczarka NICA E220

Rotostat T05

Suszarka fluidyzacyjna NIRO

Quadro Comil U10

Sito Mogensena

Huttling Kugelcoater HKC 400

Sito obrotowe Prodima

Jednostka przedmuchująca

Mieszarka Prodima

AC-HLR 1200

Kilian T300-32

Etap 1:

Na jedną partie cieczy granulacyjnej 118,4 kg wody wlano do bębna MOller. Mieszarkę ustawiono na miejscu i uruchomiono. 32 kg poliwinylopirolidonu (PVP) powoli wsypano na powierzchnię wody i mieszanie kontynuowano przez ustalony okres czasu, aż do rozpuszczenia się całości PVP.

Etapy 2 i 3:

5-ASA umieszczono w wibracyjnym zasobniku Prodima i za pomocą przenośnika 5-ASA przetransportowano do wagowego podajnika taśmowego, dozującego 5-ASA do ciągłej linii Niro. W pierwszej części linii Niro 5-ASA i wodny roztwór PVP zmieszano do otrzymania wilgotnej masy, transporWytłaczanie

Mieszanie

Suszenie

Mielenie

Przesiewanie

Powlekanie

Przesiewanie

Przedmuchiwanie powietrzem Mieszanie na sucho Tabletkowanie

PL 203 297 B1 towanej następnie do wytłaczarki. Po wytłoczeniu wilgotnej masy 5-ASA i PVP/wody przez sito o oczkach 0,9 mm, granulki opadały bezpośrednio do suszarki fluidyzacyjnej.

Etap 4:

Suszarka fluidyzacyjna podzielona jest na dwie główne sekcje. W pierwszej sekcji granulki wysychają na powierzchni, aby uniknąć ich sklejania się. W tej części złoża fluidalnego ma miejsce bezładne mieszanie granulek. Po pewnym czasie przebywania granulki przemieszczają się do drugiej części suszarki, gdzie zachodzi rzeczywiste suszenie. W drugiej części suszarki granulki kierowane są przez suszarkę dzięki zastosowaniu suszącego powietrza (specjalny układ otworów w płycie rusztowej). Gdy granulki zostaną wysuszone, umożliwia się ich opadnięcie do bębna umieszczonego pod złożem fluidalnym. Złoże fluidalne skonstruowane jest w taki sposób, że ogólny czas przebywania w zł o ż u fluidalnym wynosi okoł o 2,5 godziny.

Z uwagi na cechy procesu ciągłego, wielkość partii zależy od czasu pracy urządzenia. W związku z tym urządzenie jest skonstruowane w sposób umożliwiający regulację przepływu różnych składników stosowanych w procesie. Dla udokumentowania procesu suszenia wyniki pomiarów strat przy suszeniu podano w tabeli 6.

Bęben Milera	AAA137	AAA138	AAA139	AAA140
1	0,40	0,34	0,37	0,37
2	0,37	0,30	0,40	0,40
3	0,46	0,29	0,37	0,37
4	0,33	0,40	0,40	0,33
5	0,37	0,39	n.d.	0,37
6	n.d.	0,29	n.d.	0,33
7	n.d.	0,34	n.d.	0,33
8	n.d.	0,37	n.d.	0,39
Średnio	0,37	0,39	0,39	0,36

Tabela 6. Straty przy suszeniu (% wilgoci w granulkach po suszeniu) (n.d. = niedostępne)

Etap 5:

Bębny zawierające suche granulki umieszcza się do góry dnem na szczycie młyna i granulki łagodnie miele się z użyciem sita, które będzie jedynie rozbijać te granulki, które są za długie. Po przejściu przez młyn granulki opadają do bębna. Na fig. 5A-7A pokazano powiększone zdjęcia 3 różnych partii granulek otrzymanych sposobem według wynalazku. Przy porównaniu z granulkami otrzymanymi znanym sposobem (fig. 1A-3A) można wyraźnie zaobserwować różnice w kształcie, zgodności i jednorodnoś ci.

Etap 6:

Z uwagi na to, ż e w procesie mielenia powstaje niewielka ilo ść drobniejszych granulek, granulki przesiewa się z użyciem sita wibracyjnego Mogensena. Granulki, które przeszły przez sito 0,8 mm, odrzuca się lub można je zebrać do ponownej przeróbki w hermetycznie zamkniętych, oznakowanych pojemnikach .

Wyniki analizy sitowej zmielonych i przesianych granulek pokazano na fig. 5B-7B.

Etap 7:

Partię 200 kg przesianych granulek powleka się w powlekarce Kugel (układ ze złożem fluidalnym) cieczą powlekającą, którą stanowi etyloceluloza rozpuszczona w acetonie.

W celu ustalenia prawidłowej ilości polimeru, którą trzeba nanieść na granulki, aby osią gnąć żądany profil szybkości rozpuszczania, mierzy się powierzchnię granulek przed procesem powlekania. Przewidywanie ilości polimeru, który trzeba nanieść na granulki oparto na fakcie, że istnieje korelacja pomiędzy ilością polimeru na jednostkę powierzchni i szybkością rozpuszczania granulek. Po zakończeniu procesu powlekania, powleczone granulki ładuje się do bębna w celu skierowania do dalszej przeróbki.

Etap 8:

Po procesie powlekania powleczone granulki przesiewa się z użyciem sita obrotowego Prodima. Duże grudki odrzuca się.

PL 203 297 B1

Etap 9:

Po przesianiu partii powlekanych granulek rozdziela się je do dwóch bębnów w celu przedmuchania sprężonym powietrzem lub azotem. Granulki przedmuchuje się przez 6-14 godzin. Ten proces przedmuchiwania jest niezbędny, aby zmniejszyć ilość resztkowego rozpuszczalnika (acetonu) w powlekanych granulkach.

Wyniki pomiarów resztkowej zawartości rozpuszczalnika w granulkach otrzymanych znanym sposobem i nowym sposobem podano w tabeli 7. Jak to wynika z tabeli 7, zawartość resztek rozpuszczalnika w granulkach wytworzonych znanym sposobem jest znacznie zmniejszona. Można to przypisać faktowi, że granulki mają gładszą powierzchnię niż granulki wytworzone znanym sposobem, dzięki czemu zmniejsza się niezbędna ilość materiału powlekającego.

Znany sposób Granulki Pentasa® partia nr	Ilość acetonu przed przedmuchiwaniem powietrzem/azotem (ppm)	Ilość acetonu po przedmuchiwaniu powietrzem/azotem (ppm)
GIGC 905	5277	2607
GIGC 906	5556	1870
GIGC 907	4310	1798

Nowy sposób Granulki Pentasa® partia nr	Ilość acetonu przed przedmuchiwaniem powietrzem/azotem (ppm)	Ilość acetonu po przedmuchiwaniu powietrzem/azotem (ppm)
AAF 333	965	331
AAF 322	1125	402
AAF 327	1020	492

Tabela 7. Resztkowy rozpuszczalnik powlekanych granulkach Pentasa®.

Etap 10

178,56 kg powlekanych granulek Pentasa odważono i umieszczono w mieszarce Prodima wraz z 69,34 kg celulozy mikrokrystalicznej. Po mieszaniu przez 210 s mieszarkę zatrzymano. Do mieszanki dodano 0,335 kg stearynianu magnezu i 3,02 kg talku i składniki wymieszano przez 90 s. Z mieszanki otrzyma się 335000 tabletek.

Po wymieszaniu mieszankę gotową do sprasowania wyładowano do bębnów Milera.

Etap 11

Końcowa mieszankę powlekanych granulek i zarobek sprasowuje się w tabletkarce obrotowej. Masa tabletki: 750 mg. Odpylanie tabletek przeprowadza się na stanowisku w linii z tabletkarką. Po odpyleniu tabletki ładuje się w masowe pojemniki, każdy mieszczący około 30000 tabletek.

Sposób według wynalazku zapewnia zwiększoną wydajność tabletek 5-ASA z takiej samej ilości składników, w porównaniu ze znanym sposobem. Właściwości tabletek z 10 partii otrzymanych sposobem według wynalazku podano w tabeli 8.

Jak to wynika z tych tabeli, tabletki wytworzone sposobem według wynalazku spełniają kryteria dopuszczalności tabletek, przy ogólnej wydajności około 85,5% w porównaniu z 69,2% w przypadku znanego sposobu.

Profile szybkości rozpuszczania tabletek Pentasa® pokazano na fig. 8

Na fig. 9 przedstawiono wyniki dla próbek pobranych z mieszarki, świadczące o jednorodności mieszanki.

Partia tabletek	Twardość N	Masa mg	Wysokość mm	Rozpad s	Jednorodność zawartości mg	Wahania masy mg	Oznaczenie mg/tabletkę	Kruchość %
1	2	3	4	5	6	7	8	9
AAH025	98	749,1	4,10	10	520,0 491,4	515.8 498.9	507,0	0,03
AAH026	100	751,5	4,04	11	523,9	509,2	503,8	0,05
497,8	498,4

PL 203 297 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8	9
AAH027	80	750,8	3,97	5	512,3	495,7	492,4	0,20
486,6	487,8
AAH028	99	751,4	4,04	8	514,5	498,4	489,3	0,07
483,7	486,7
AAH030	97	748,1	4,00	8	511,6	495,1	497,1	0,03
486,0	487,2
AAH031	92	750,9	3,98	9	509,9	508,9	502,2	0,04
481,4	496,8
AAH032	96	751,6	3,97	11	507,3	499,9	495,9	0,08
					485,9	492,6
AAH033	99	753,1	4,02	9	516,6	506,4	504,4	0,03
					495,3	499,0
AAH034	103	749,1	4,00	9	513,6	500,9	495,0	0,04
					467,3	488,4
AAH035	97	749,8	4,08	7	531,1	493,8	491,8	0,04
					487,9	485,2
Kryteria	84-112	735-765	3,80-4,20	< 5 min	425-575	425-575	450-550	< 0,8%
dopusz-	średnia	średnia	średnia	średnia	każda	każda ta-	średnia z 20	średnia z 10
czalności	z 10	z 10	z 10	z 6	tabletka	bletka
Wynik	Spełnia	Spełnia	Spełnia	Spełnia	Spełnia	Spełnia	Spełnia	Spełnia

Tabela 8. Wyniki badań 10 partii tabletek Pentasa®

Claims (21)

1. Sposób wytwarzania granulek zawierających kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester, oraz poliwinylopirolidon jako farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący, polegający na tym, że:

(a) rozpuszcza się farmaceutycznie dopuszczalny środek wiążący w rozpuszczalniku, (b) miesza się środek wiążący z 5-ASA, z wytworzeniem wilgotnej masy, (c) wytłacza się wilgotną masę w postać granulek i (d) suszy się granulki poprzez odparowanie rozpuszczalnika, (e) miele i przesiewa się suche granulki, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera co najmniej 50% wag. wody, ponad 75% granulek ma cząsteczki o rozmiarach od 850 μm do 1000 μm jak warunkuje analiza sitowa; oraz suche granulki zawierają do 6,5% wag. środka wiążącego jako części stałej, w przeliczeniu na kwas 5-aminosalicylowy.

2. Sposób według zastrz. 1, w którym rozpuszczalnik zawiera co najmniej 85% wag. wody.

3. Sposób według zastrz. 1, w którym rozpuszczalnik zawiera co najmniej 95% wag. wody.

4. Sposób według zastrz. 1, w którym rozpuszczalnik nie zawiera organicznego rozpuszczalnika.

5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w którym rozpuszczalnik zawiera jeden lub większą liczbę dodatków, takich jak jeden lub większa liczba środków chelatujących, przeciwutleniaczy, środków redukujących, buforów, środków regulujących pH, współrozpuszczalników lub dowolnych innych odpowiednich zaróbek.

6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-5, w którym wilgotną masę wytłacza się przez sito ze zwężającymi się otworami, przy czym przekrój każdego otworu po stronie wlotowej sita jest większy od przekroju po stronie wylotowej sita.

7. Sposób według zastrz. 6, w którym średnica wylotu wynosi 0,9 mm, a średnica wlotu wynosi 0,95 mm.

8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-7, w którym ponad 85% granulek charakteryzuje się wielkością cząstek 850 μm - 1000 μm.

PL 203 297 B1

9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-7, w którym ponad 90% granulek charakteryzuje się wielkością cząstek 850 μm - 1000 μm.

10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-9, w którym suche granulki zawierają do 5% wag. środka wiążącego (części stałe, w przeliczeniu na kwas 5-aminosalicylowy).

11. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-10, w którym etap suszenia prowadzi się na złożu fluidalnym.

12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1-11, w którym etapy stanowią część procesu ciągłego.

13. Sposób wytwarzania tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przydatnych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy lub choroby Crohna, obejmujący etapy, w których:

(a) wytwarza się granulki sposobem według któregokolwiek z zastrz. 1-12, (b) nanosi się na te granulki kompozycję powłokową, stanowiącą roztwór farmaceutycznie dopuszczalnego materiału powlekającego w organicznym rozpuszczalniku, z wytworzeniem powlekanych granulek po odparowaniu rozpuszczalnika, (c) miesza się powleczone granulki z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek tabletek, oraz (d) wytwarza się tabletki z otrzymanej mieszaniny.

14. Sposób według zastrz. 13, w którym materiał powlekający dobiera się tak, aby otrzymać na granulkach barierę ograniczającą szybkość rozpuszczania, korzystnie barierę półprzepuszczalną.

15. Sposób według zastrz. 14, w którym materiałem powlekającym jest pochodna celulozy.

16. Sposób według zastrz. 15, w którym materiałem powlekającym jest etyloceluloza.

17. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 13-16, w którym zaróbki tabletek zawierają celulozę mikrokrystaliczną.

18. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 13-17, w którym zaróbki tabletek zawierają stearynian magnezu.

19. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 13-17, w którym zaróbki tabletek zawierają stearynian magnezu i talk.

20. Granulat, wytworzony sposobem według któregokolwiek z zastrz. 1-12.

21. Tabletka, wytworzona sposobem według któregokolwiek z zastrz. 13-19.