ES2288999T3 - Metodo para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para su uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de crohn. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación de gránulos que comprenden ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo y polivinilpirrolidona como un aglutinante farmacéuticamente aceptable, dicho método comprende: (a) disolver el aglutinante farmacéuticamente aceptable en un solvente, (b) mezclar el aglutinante disuelto con 5-ASA para formar una masa húmeda, (c) extrudir la masa húmeda en gránulos (d) secar los gránulos mediante evaporación del solvente, y (e) moler y tamizar los gránulos secos, caracterizado en que el solvente comprende al menos el 50% peso/peso de agua, más del 75% de los gránulos tienen un tamaño de partícula de 850 µm a 1000 µm según se determina mediante análisis de tamizado y los gránulos secos comprenden hasta un 6.5% por peso del aglutinante como contenido en sólidos, basado en el ácido 5-aminosalicílico.
Description
Método para la preparación de una composición
farmacéutica que comprende ácido 5-aminosalicílico
para su uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad
de Crohn.
La presente invención se refiere a un método de
preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento
de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, actualmente
denominada "enfermedad inflamatoria intestinal" (EII). Más en
particular, la invención se refiere a un nuevo método de producir
gránulos que comprenden ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA) para su uso en la preparación de formas
sólidas de dosis orales.
La colitis ulcerosa es una enfermedad
inflamatoria crónica del colon de etiología desconocida. En sus
estados agudos se parece a una enfermedad infecciosa, pero no se ha
determinado definitivamente ningún microorganismo como su causa. La
enfermedad produce inflamaciones de la mucosa del colon, con
extensión a la submucosa en casos graves. Típicamente, no solo el
colon está afectado, sino también el recto, pero solo raramente el
íleon está implicado. La formación de úlceras y su extensión varía
con el estado de desarrollo de la enfermedad, pero con frecuencia
se puede determinar macroscópicamente (sigmoidoscopia y
colonoscopia).
La enfermedad relacionada, la enfermedad de
Crohn, también conocida como enteritis regional o colitis
granulomatosa, está localizada con la mayor frecuencia en el
intestino delgado, especialmente en el íleon, pero también puede
afectar al yeyuno y a cualquier parte del colon, incluyendo el
recto. En el último caso la diferenciación de la enfermedad de
Crohn de la colitis ulcerosa da lugar a un gran problema de
diagnóstico. Generalmente, la inflamación se diferencia de la de la
colitis ulcerosa progresando a capas más profundas que la mucosa y
afectando en menor grado al epitelio.
Ambas enfermedades se han vuelto más frecuentes
especialmente en los países desarrollados. En los Estados Unidos,
la incidencia de la colitis ulcerosa es de 5-15
casos por 100,000 habitantes, mientras que la incidencia es
aproximadamente de 5 por 100,000 habitantes en el caso de la
enfermedad de Crohn, con las cifras en continuo aumento. Por lo
tanto, el tratamiento de la EII se ha vuelto un problema importante
de la medicina moderna.
WO 81/02671 divulga una composición farmacéutica
para el tratamiento de EII mediante administración oral. La
invención estaba basada en descubrimientos de que una administración
oral de 5-ASA como el ácido libre o en forma de sus
sales o ésteres tiene un efecto terapéutico útil sobre la colitis
ulcerosa, en particular cuando se administra en forma de
comprimidos de liberación sostenida. WO 81/02671 además divulga un
método para la preparación de comprimidos de liberación sostenida
que comprende los pasos de preparar gránulos de
5-ASA y una solución de polivinilpirrolidona en
isopropanol, evaporar el solvente, recubrir los gránulos con etil
celulosa y formular los gránulos en comprimidos.
US 4,632,921 divulga además un proceso para la
producción de preparaciones de 5-ASA fácilmente
solubles mezclando 5-ASA con ayudantes básicos,
fisiológicamente y toxicológicamente aceptables, y/o mezclas de
tampones, que en una solución acuosa al 1% den valores de pH en el
intervalo de 8 a 12, y la mezcla obtenida se procesa de una manera
conocida para formar comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas o supositorios, es decir, preparaciones farmacéuticas
estables y fácilmente solubles para aplicación oral o rectal basadas
en 5-ASA para el tratamiento de EII.
US 4,880,794 divulga un método para el
tratamiento de EII que comprende administrar oralmente una cantidad
eficaz de una composición que consiste esencialmente en una sal
farmacéuticamente aceptable del 5-ASA libre
mezclada con un soporte farmacéuticamente aceptable que controlará
la liberación de dicha cantidad eficaz de dicha sal del
5-ASA para ser administrada según el sitio real de
dicha enfermedad.
US 4,960,765 además divulga un método para el
tratamiento de EII que comprende la administración oral de una
cantidad eficaz de una composición que consiste esencialmente en un
éster del 5-ASA libre mezclado con un soporte
farmacéuticamente aceptable de modo que retrase la liberación del
5-ASA de dicha composición esencialmente hasta que
alcance el colon del paciente. La liberación dependiente del pH en
el colon se alcanza utilizando un recubrimiento que resulta en una
liberación gradual del 5-ASA. Las partículas están
recubiertas con etil celulosa.
US 4,980,173 divulga un método para la
preparación de comprimidos de liberación sostenida útiles para el
tratamiento de EII preparando un granulado que contiene
5-ASA y PVP utilizando un solvente orgánico. El
granulado se recubre con un recubrimiento sensible a pH (un
derivado de celulosa). Se prepara un segundo granulado no recubierto
y se mezcla con el granulado recubierto y un lubricante.
US 5,013,727 divulga una composición
farmacéutica que contiene como principio activo
5-ASA o una sal o éster farmacéuticamente
aceptables del mismo que permite el tratamiento de EII mediante
administración oral. Se divulgan una formulación particular de
comprimido de liberación lenta y su preparación.
US 5,541,170 divulga además una composición
farmacéutica y un método para el tratamiento de EII mediante
administración oral. La invención puede estar en forma de dosis
sólida, tal como una cápsula o un comprimido, que contiene un
agente farmacológicamente activo recubierto con un polímero
aniónico, que es insoluble en el jugo gástrico y en el jugo
intestinal a un pH por debajo de 7 pero que es soluble en el jugo
intestinal del colon, en una cantidad suficiente tal que la forma
de dosis oral permanece intacta hasta que alcanza el colon. El
polímero aniónico preferido es un polímero de ácido metacrílico
parcialmente esterificado con metilo en el que la proporción de
grupos carboxílicos libres respecto a grupos éster es alrededor de
1:2. La invención tiene una aplicación particular a las formas de
dosis de prednisolona y sales de la misma, indometacina, ibuprofeno,
y, especialmente, de ácido 5-aminosalicílico.
EP 1 004 297 A1 se dirige a composiciones
farmacéuticas para administración oral que contienen un
recubrimiento gastro-resistente basado en polímeros
acrílicos. Las composiciones farmacéuticas están en forma de
comprimidos y comprenden un núcleo que comprende el principio
activo y una película de recubrimiento que comprende el
polímero.
DE 100 13 030 A1 se ocupa del uso de copolímeros
en la preparación de una forma de dosis para uso en la terapia de
la colitis ulcerosa.
El 5-ASA ha demostrado ser muy
útil en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de
Crohn. Se han registrado comprimidos diferentes de
5-ASA de liberación prolongada de 250 mg y
posteriormente de 500 mg, por ejemplo Pentasa®, en diferentes
países durante varios años.
Todo el estado anterior de la técnica referido a
formulaciones de comprimidos de 5-ASA divulga el uso
de alcohol isopropílico como el solvente principal para el
aglutinante en la preparación de gránulos de 5-ASA.
No se ha divulgado en ningún sitio que otro solvente, como agua,
pueda reemplazar al solvente orgánico, para el propósito de
producir comprimidos.
WO 97/23199 divulga una composición de
liberación modificada para el tratamiento de EII que comprende
gránulos esféricos que comprenden un núcleo de
5-ASA y un ayudante de esferificación preparado en
agua como solvente y recubierto con un material barrera limitante
de velocidad. La composición resulta en un liberación mínima de
5-ASA en al estómago y los gránulos se pueden
empaquetar en bolsitas. Estos gránulos no son adecuados para su uso
en comprimidos.
Debido a la todavía elevada demanda de fármacos
que contienen 5-ASA, existe una necesidad de mejorar
el proceso de producción de comprimidos que contienen
5-ASA.
Como cada comprimido o dosis que contiene
5-ASA contiene una cantidad relativamente alta del
principio activo para maximizar el efecto terapéutico, se deben
manejar grandes cantidades de material en las instalaciones de
producción.
El mercado en continuo aumento para los
medicamentos que contienen 5-ASA ha producido una
demanda de mejoras en el método utilizado hasta ahora para la
producción de comprimidos que contienen 5-ASA. En la
presente invención, las mejoras proporcionan un método mejor, más
rápido y menos costoso para la producción de comprimidos que
contienen 5-ASA sin pérdida de calidad ni
biodisponibilidad del 5-ASA.
El propósito de la invención es obtener una
composición mejorada de gránulos extruidos para utilizar en
comprimidos de Pentasa® o similares. Los gránulos deben ser
resistentes y lisos, tolerar los diferentes pasos del procedimiento
durante la producción y ser producidos en una distribución de tamaño
de partícula estrecha y reproducible.
Sorprendentemente, se pudo alcanzar una mejora
sin cambiar el principio fundamental en el proceso de fabricación
existente.
Los comprimidos que comprenden
5-ASA preparados según la presente invención todavía
se producen mezclando primero el principio activo ácido
5-aminosalicílico con una solución de un aglutinante
farmacéuticamente aceptable, esto es polivinilpirrolidona (PVP), en
un solvente. Esta mezcla se extrude en gránulos, que se secan en un
lecho fluido. Después de secar los gránulos se muelen y tamizan
antes de que los gránulos estén listos para recubrir, por ejemplo
en un lecho fluido. En el proceso de recubrimiento los gránulos se
recubren con un polímero hasta que se obtiene el perfil de
velocidad de disolución deseado. Los gránulos recubiertos se mezclan
entonces con excipientes de comprimidos y se comprimen en
comprimidos.
En un aspecto de la invención, se ha encontrado
sorprendentemente que el solvente orgánico utilizado en el método
existente se puede reemplazar de forma conveniente parcialmente o
totalmente por agua. Por lo tanto, la invención se refiere a un
método para la preparación de gránulos que comprenden ácido
5-aminosalicílico (5-ASA) o una sal
o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo y
polivinilpirrolidona como un aglutinante farmacéuticamente
aceptable, dicho método comprende:
- (a)
- disolver el aglutinante farmacéuticamente aceptable en un disolvente,
- (b)
- mezclar el aglutinante disuelto con 5-ASA para formar una masa húmeda,
- (c)
- extrudir la masa húmeda en gránulos,
\global\parskip0.930000\baselineskip
- (d)
- secar los gránulos mediante evaporación del solvente, y
- (e)
- moler y tamizar los gránulos secos,
caracterizado en que
el solvente comprende al menos el 50% peso/peso
de agua,
más del 75% de los gránulos tiene un tamaño de
partícula de 850 \mum a 1000 \mum determinado mediante análisis
de tamizado y
los gránulos secos comprenden hasta el 6.5% en
peso del aglutinante como contenido en sólidos, basado en el ácido
5-aminosalicílico.
La patente de EE.UU. Re 33, 239 enseña que el
5-ASA tiene una estabilidad baja siendo sensible a
la humedad y la luz. Dicha patente divulga una composición
farmacéutica que comprende 5-ASA en solución o como
una suspensión junto con aditivos para estabilizar el
5-ASA. Además, la composición se debe envasar en un
paquete de difusión hermético e impenetrable a la luz bajo un gas
inerte.
Así, el uso de agua como solvente principal es
contrario a la enseñanza respecto a la formulación de comprimidos
de 5-ASA. En el método existente, el problema de la
estabilidad referida a la humedad se evita mediante el uso de un
solvente orgánico como solvente principal. Sorprendentemente, se ha
visto ahora que el agua se puede en efecto utilizar como la parte
mayoritaria del solvente en la preparación de gránulos que contienen
5-ASA para su uso en formulaciones de comprimidos,
esencialmente sin afectar la estabilidad de 5-ASA.
Se cree que el uso de un proceso continuo de secado en por ejemplo
un lecho fluido contribuye a la obtención de un producto estable
permitiendo un proceso de secado rápido y suave así como protegiendo
el producto de la luz.
En WO 97/23199 se utilizó agua como solvente en
la producción de gránulos esféricos, que, sin embargo, comprenden
un aglutinante diferente y se tratan inmediatamente en un proceso de
esferificación y secado. Los gránulos esféricos no son óptimos para
utilizar en comprimidos debido a la segregación.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que el
reemplazo de todo o una parte del solvente orgánico por agua lleva
a un proceso en el que se producen gránulos con una distribución de
tamaño de partícula más estrecha y que los gránulos resultantes son
más resistentes y con una superficie más lisa. Estas mejoras llevan
a una producción mayor de comprimidos en el proceso.
Además, la superficie lisa de los gránulos
produce que el proceso de recubrimiento sea más reproducible y
reduce la cantidad de material de recubrimiento utilizado en el
proceso.
Además de las mejoras anteriores en el producto,
el resultado es una reducción en el uso de solventes orgánicos, que
produce un riesgo menor a los operarios en las instalaciones de
producción y al medio ambiente así como una reducción en el
contenido total de solvente orgánico en el producto final. Además,
los costes de los solventes orgánicos se pueden reducir mucho.
En un segundo aspecto de la presente invención,
la preparación de gránulos a partir de la masa húmeda de
5-ASA y el aglutinante forma parte de una línea
continua de producción para la producción de gránulos de
5-ASA.
En un tercer aspecto de la presente invención,
el método para preparar los gránulos forma parte de un método para
preparar comprimidos de 5-ASA.
Como se ha discutido anteriormente, puede ser
deseable manejar grandes cantidades de material en la línea de
producción. La línea de producción puede por lo tanto ser
convenientemente diseñada para que sea continua, donde el
5-ASA se mezcla con la solución acuosa de PVP antes
o en el extrusor, y los gránulos resultantes se secan, muelen y
tamizan en un proceso continuo. La alimentación de los ingredientes
individuales se regula continuamente, por ejemplo mediante medidas
de peso de los diferentes ingredientes como parte de la línea de
producción.
La Fig. 1A muestra una foto aumentada de los
gránulos después de tamizar preparados según el proceso existente.
(Lote no. KGGU 405R).
La Fig. 1B muestra la distribución de tamaño de
partícula (análisis de tamizado) de los gránulos después de tamizar
preparados según el proceso existente. (Lote no. KGGU 405R).
La Fig. 2A muestra una foto aumentada de los
gránulos después de tamizar preparados según el proceso existente.
(Lote no. KGGU 406Q).
La Fig. 2B muestra la distribución de tamaño de
partícula (análisis de tamizado) de los gránulos después de tamizar
preparados según el proceso existente. (Lote no. KGGU 406Q).
La Fig. 3A muestra una foto aumentada de los
gránulos después de tamizar preparados según el proceso existente.
(Lote no. KGGU 406T).
La Fig. 3B muestra la distribución de tamaño de
partícula (análisis de tamizado) de los gránulos después de tamizar
preparados según el proceso existente. (Lote no. KGGU 406T).
La Fig. 4 muestra un diagrama de flujo del nuevo
proceso de fabricación para Pentasa® o comprimidos similares.
La Fig. 5A muestra una foto aumentada de los
gránulos después de moler y tamizar preparados según el proceso
nuevo. (Lote no. HLGU311).
La Fig. 5B muestra la distribución de tamaño de
partícula (análisis de tamizado) de los gránulos después de moler y
tamizar preparados según el proceso nuevo. (Lote no. HLGU311).
La Fig. 6A muestra una foto aumentada de los
gránulos después de moler y tamizar preparados según el proceso
nuevo. (Lote no. HLGU315).
La Fig. 6B muestra la distribución de tamaño de
partícula (análisis de tamizado) de los gránulos después de moler y
tamizar preparados según el proceso nuevo. (Lote no. HLGU315).
La Fig. 7A muestra una foto aumentada de los
gránulos después de moler y tamizar preparados según el proceso
nuevo. (Lote no. HLGU319).
La Fig. 7B muestra la distribución de tamaño de
partícula (análisis de tamizado) de los gránulos después de moler y
tamizar preparados según el proceso nuevo. (Lote no. HLGU319).
La Fig. 8 muestra los perfiles de velocidad de
disolución para comprimidos de Pentasa® preparados según la
presente invención. La figura muestra las especificaciones de
liberación que el solicitante ha establecido para el producto de
modo que se permita su venta.
La Fig. 9 presenta muestras tomadas en el
mezclador para documentar la homogeneidad de la mezcla.
La presente invención se refiere a un método
nuevo para la preparación de gránulos de 5-ASA y a
un método nuevo de producción de comprimidos que contienen
5-ASA.
La presente invención ha producido mejoras en el
proceso global de producción de comprimidos, pero también en la
producción de gránulos que contienen 5-ASA, mejoras
que eran deseadas según el propósito de la invención, pero cuyos
medios para el éxito no eran ni esperados, ni previsibles. No hay
indicaciones en el estado anterior de la técnica de que el
reemplazo del solvente orgánico por agua podría satisfacer el
propósito de la invención y producir así las mejoras deseadas. El
método según el estado anterior de la técnica enseña el uso de un
solvente que comprende alrededor del 90% peso/peso de isopropanol y
el 10% peso/peso de agua.
Según la presente invención, el solvente
adecuado para la disolución del aglutinante se basa en agua. El
solvente contiene al menos el 50% peso/peso de agua,
preferiblemente al menos el 85% peso/peso de agua, más
preferiblemente al menos el 95% peso/peso y lo más preferiblemente
el 100% peso/peso. La parte restante del solvente puede ser
cualquier líquido adecuado, tal como un solvente orgánico. El
solvente también puede comprender aditivos de importancia para el
proceso o el producto final. Tales aditivos son conocidos por el
experto en la materia. Ejemplos son agentes quelantes,
antioxidantes, agentes reductores, tampones, agente para ajustar el
pH, cosolventes o cualquier otro excipiente relevante. Los
solventes orgánicos pueden estar presentes en cantidades menores
como un agente solubilizante para los aditivos. Preferiblemente el
solvente está libre de solventes orgánicos.
Como cada comprimido contiene una dosis alta del
principio activo, ácido 5-aminosalicílico, es
conveniente manejar grandes cantidades de material en las
instalaciones de producción. El propósito de la presente invención
es por lo tanto mejorar el proceso existente, mediante el cual se
pueden producir más comprimidos a menor coste, y sin perjudicar la
calidad del producto.
El centro principal de atención de la invención
ha sido encontrar un método mediante el cual sea posible obtener
gránulos que sean más resistentes, que tengan una superficie más
lisa, y que se produzcan con una distribución de tamaño de
partícula más estrecha que los gránulos obtenidos según el método
convencional.
Los gránulos más resistentes son muy importantes
en los posteriores pasos de producción donde es importante que los
gránulos sean capaces de resistir la tensión de modo que se minimice
su desgaste. El desgate dará como resultado gránulos demasiado
finos, que son perjudiciales para el proceso de recubrimiento debido
a la variabilidad en el área de superficie que introducen. Los
gránulos demasiado finos también resultan en rendimientos totales
menores.
Una superficie lisa en los gránulos es
importante para permitir una medida fiable de la extensión de su
superficie y de esta manera proporcionar una predicción precisa de
la cantidad de polímero que se debe aplicar a los gránulos para
obtener el perfil de velocidad de disolución correcto. Además, la
extensión reducida de la superficie de los gránulos producidos
según la presente invención permite que la cantidad de material de
recubrimiento se reduzca considerablemente.
Una distribución del tamaño de partícula
reproducible para los gránulos es tan importante en el control del
proceso de recubrimiento como los dos parámetros mencionados
previamente. La distribución del tamaño de partícula se define
mediante el método utilizado para realizar el análisis de tamizado.
El equipo que se puede utilizar en el análisis puede ser un número
de tamices con diferentes cribas situados uno encima de otro. La
malla de la primera criba es mayor que la malla de la siguiente
criba, que es mayor que la malla de la tercera criba y así
sucesivamente. Un ejemplo de mallas que se pueden utilizar juntas
puede ser mallas de 1400 \mum, 1250 \mum, 1180 \mum, 1000
\mum, 850 \mum, 710 \mum, 600 \mum y 500 \mum. Así, una
fracción de 850-1000 \mum es aquella fracción de
gránulos que son capaces de pasar la malla de 1000 \mum, pero no
la malla de 850 \mum.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los resultados del trabajo de desarrollo
muestran que es efectivamente posible obtener gránulos con las
propiedades deseadas. Sorprendentemente, el único cambio, comparado
con el proceso existente, para obtener las propiedades deseadas, es
que la proporción de alcohol isopropílico a agua de 9:1 utilizada
para disolver la PVP en el proceso existente, se cambia hacia más
agua. La proporción según la presente invención es de 1:1 o menos.
Los resultados principales, presentados en la Tabla 2, muestran que
el rendimiento es inversamente proporcional al contenido de alcohol
isopropílico. Sin querer adherirse a ninguna teoría, se cree que la
superficie rugosa y el tamaño variable de los gránulos preparados
mediante el método existente se deben a rompimientos de los
gránulos durante el paso de secado, causado por la evaporación de
tipo explosión del alcohol isopropílico que desgaja fragmentos
grandes y pequeños de los gránulos. La superficie rugosa también
podría estar causada por el deterioro de los gránulos menos
resistentes en el proceso de secado. Se cree que el uso de una
granulación acuosa en combinación con un proceso de secado continuo
según la presente invención, lleva a un secado más suave de los
gránulos, dando como resultado gránulos más resistentes con una
superficie más lisa.
Además se cree que la resistencia mejorada de
los gránulos lleva a la posibilidad de obtener distribuciones de
tamaño de partícula predefinidas reproducibles.
Además de obtener las propiedades deseadas de
los gránulos como se ha discutido anteriormente, los resultados
también muestran algunos beneficios con respecto al nuevo proceso de
producción, esto es:
- -
- Más aceptable para el medio ambiente.
- -
- El entorno en la zona de producción es más seguro para los operarios.
- -
- Costes de producción más bajos.
Evitar el uso del solvente orgánico alcohol
isopropílico o reducirlo es una inmensa ventaja tanto en el proceso
de manejo, donde los operarios evitan o minimizan los riesgos
relacionados con el uso de alcohol isopropílico en la zona de
producción, como para el medio ambiente respecto a la recogida y
eliminación de alcohol isopropílico durante y después del secado de
los gránulos. Además, se reduce el coste de adquisición y manejo de
alcohol isopropílico. Sin embargo, si es apropiado, se puede añadir
un solvente orgánico que comprenda hasta el 50% peso/peso, sin
embargo, preferiblemente menos del 15% peso/peso y más
preferiblemente menos del 5% peso/peso del solvente. Lo más
preferido, no se usa solvente orgánico.
Por lo tanto, los principios fundamentales para
el proceso de fabricación de la presente invención no se han
cambiado comparados con el proceso existente. Los comprimidos de
5-ASA se producen mezclando primero el principio
activo, ácido 5-aminosalicílico, con una solución de
un aglutinante, por ejemplo, polivinilpirrolidona en un solvente,
que en la presente invención está compuesto de al menos el 50%
peso/peso de agua. Preferiblemente el solvente está libre de
solvente orgánico. Esta masa húmeda se extrude en gránulos, que se
secan en un lecho fluido continuo. Después del secado, los gránulos
se muelen y tamizan antes de que los gránulos estén listos para el
recubrimiento en por ejemplo un lecho fluido. En el proceso de
recubrimiento un polímero recubre los gránulos hasta que se obtiene
el perfil de velocidad de disolución deseado. Los gránulos
recubiertos se mezclan entonces con excipientes de comprimidos y se
comprimen en comprimidos.
La presente invención concierne así en un primer
aspecto fundamental a un método para la preparación de gránulos que
están compuestos de ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA) o una sal o éster farmacéuticamente
aceptables del mismo y un aglutinante farmacéuticamente aceptable
que comprende los pasos de
- (a)
- disolver el aglutinante farmacéuticamente aceptable, polivinilpirrolidona, en un solvente,
- (b)
- mezclar el aglutinante disuelto con 5-ASA para formar una masa húmeda,
- (c)
- extrudir la masa húmeda en gránulos, y
- (d)
- secar los gránulos tras la evaporación del solvente,
en donde la nueva, sorprendente y
provechosa característica es que el solvente se compone de al menos
el 50% peso/peso de
agua.
Posteriormente, los gránulos se muelen y
tamizan.
En una forma de realización preferida de la
invención, el solvente comprende más del 85% peso/peso de agua. En
otra forma de realización preferida el solvente comprende más del
95% peso/peso. Lo más preferido, el solvente está libre de solvente
orgánico. El solvente puede comprender opcionalmente uno o más
aditivos.
Los gránulos resultantes, después de ser
molidos, tienen una distribución de tamaño de partícula medida
mediante análisis de tamizado donde la fracción principal es de 850
\mum a 1000 \mum. Los agujeros en el extrusor se pueden variar
para obtener el tamaño de partícula deseado. Más del 75%,
preferiblemente más del 85% y más preferiblemente más del 90% de
los gránulos tienen un tamaño de partícula de 850 \mum a 1000
\mum.
La proporción del aglutinante, es decir
polivinilpirrolidona, respecto al principio activo,
5-ASA, en los gránulos resultantes es de hasta
6.5:100 y más preferiblemente de hasta 5:100. Otros aglutinantes, si
se quiere, pueden reemplazar a la polivinilpirrolidona. Los
aglutinantes que se pueden considerar para los gránulos se
seleccionan del grupo que comprende derivados de celulosa,
polivinilpirrolidona, almidón de maíz pregelatinizado o cualquier
otro aglutinante adecuado. Tales aglutinantes se pueden utilizar en
cantidades diferentes con respecto a 5-ASA.
En otro aspecto la presente invención utiliza el
primer aspecto fundamental en un método para la preparación de
comprimidos de liberación prolongada útiles para el tratamiento de
la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, que comprende los
pasos de
- (a)
- preparar gránulos según se ha definido anteriormente,
- (b)
- aplicar sobre dichos gránulos una composición de polímero, que comprende una solución de un material polimérico farmacéuticamente aceptable en un solvente orgánico para proporcionar de este modo gránulos recubiertos tras la evaporación del solvente,
- (c)
- mezclar los gránulos recubiertos con excipientes de comprimidos farmacéuticamente aceptables, y
- (d)
- formar los comprimidos de la mezcla resultante.
Los gránulos se preparan según el primer aspecto
de la presente invención es decir, los gránulos se extruden, secan,
muelen y tamizan en un proceso continuo.
En una forma de realización del método, los
gránulos se secan en un lecho fluido.
En otra forma de realización, el material de
recubrimiento es un derivado de celulosa, como la etil celulosa.
En una forma de realización adicional, los
excipientes de comprimidos comprenden un soporte de comprimido, tal
como celulosa microcristalina, un lubricante, tal como estearato de
magnesio y opcionalmente excipientes adicionales tales como
talco.
Como cada comprimido o dosis contiene una
cantidad relativa de material grande, en la línea de producción se
deben manejar cantidades grandes de material. Los gránulos se pueden
producir en lotes o en un proceso continuo, es decir los gránulos
se pueden extrudir, secar, moler y tamizar en un proceso
continuo.
La línea de producción para la producción de
gránulos en un proceso continuo debe ser capaz de manejar los
siguientes pasos de producción (ver también la fig. 4).
- 1.
- Mezcla húmeda de 5-ASA con una solución de un aglutinante, tal como polivinilpirrolidona (povidona) en agua (50% peso/peso o más)
- 2.
- Extrusión
- 3.
- Secado
- 4.
- Molido
- 5.
- Tamizado
\newpage
Dado que es un proceso continuo el equipamiento
debe estar construido de tal manera que sea posible control el
flujo de los diferentes componentes en el proceso. Controlando el
flujo es posible conseguir la proporción correcta de los componentes
a través de todo el proceso.
La polivinilpirrolidona (PVP) se disuelve en un
solvente, por ejemplo 100% peso/peso de agua. El
5-ASA y la solución acuosa de PVP se mezclan y se
añaden al extrusor. Alternativamente, el 5-ASA y la
solución acuosa de PVP se pueden mezclar en el extrusor. La masa
húmeda que consiste en 5-ASA y PVP se extrude a
través de una criba y se deja caer en un dispositivo para el secado
de los gránulos húmedos.
El solvente acuoso es preferiblemente agua de
una calidad adecuada, pero puede contener aditivos, tales como
agentes quelantes, antioxidantes, agentes reductores, tampones y
agentes para ajustar el pH.
De forma conveniente el extrusor comprende una
criba, que tiene numerosos agujeros circulares con un diámetro de
entre 0.5 y 1.3 mm, preferiblemente 0.9 mm. El espesor de la criba
es de entre 0.9 y 2.0 mm, preferiblemente, el espesor de la criba
es de 1.5 mm. Los agujeros pueden tener la misma sección transversal
a través de la criba o estar ahusados en cualquier dirección.
Preferiblemente, los agujeros están ahusados, teniendo cada agujero
una sección transversal en el lado de entrada de la capa que es
mayor que la sección transversal en el lado de salida de la criba,
el diámetro preferido de salida es de 0.9 mm y el diámetro preferido
de entrada es de 0.95 mm.
Convenientemente, el dispositivo de secado es
preferiblemente un lecho fluido. Sin embargo, también se pueden
utilizar otras posibilidades conocidas por el experto en la
materia.
Si se utiliza un lecho fluido, se puede diseñar
de tal manera que el tiempo de permanencia en el lecho fluido sea
aproximadamente de 2½ horas. Sin embargo, tiempos más cortos o más
largos también están dentro de la presente invención. El lecho
fluido está convenientemente separado en dos partes donde los
gránulos en la primera parte se secan en la superficie para evitar
que se peguen entre si. En esta parte se produce una mezcla
aleatoria de los gránulos. En la segunda parte del lecho fluido
tiene lugar el secado final y los gránulos son guiados a través del
lecho fluido mediante el patrón de agujeros en la lámina
inferior.
Cuando los gránulos están secos se retiran del
lecho fluido y se transfieren a un molino para reducir la longitud
de los gránulos. El proceso de molido genera una pequeña cantidad de
gránulos demasiado finos que tienen que ser retirados mediante
tamizado antes de que los gránulos están listos para el
recubrimiento. En este estado se puede llevar a cabo un análisis de
tamizado, según se ha descrito anteriormente.
Los gránulos resultantes se recubren. Los
gránulos se pueden recubrir en cualquier dispositivo de
recubrimiento aplicable al proceso. El experto en la materia sabría
fácilmente que dispositivos serían adecuados para el presente
proceso, tales como por ejemplo un sistema de lecho fluido, por
ejemplo, una grageadora de bola (Kugelcoater). Los gránulos se
recubren preferiblemente con un polímero disuelto en un solvente
adecuado para el polímero, preferiblemente un solvente orgánico
como acetona.
Para ser capaz de determinar la cantidad de
polímero que se tiene que aplicar a los gránulos se mide el área de
la superficie. Basado en la correlación conocida entre la cantidad
de polímero por área de superficie y el perfil de velocidad de
disolución, la cantidad de polímero que se necesita se puede
predecir a partir del área de la superficie de los gránulos medida.
Cuanto más lisa sea la superficie de los gránulos, menor es el área
de la superficie, y cuanto menor es el área de la superficie, se
necesita menor cantidad de polímero. Cualquier aglomerado formado
durante el paso de recubrimiento se retira mediante tamizado.
El polímero de recubrimiento seleccionado
depende principalmente del patrón de liberación deseado. Se pueden
elegir de entre materiales barrera limitantes de la velocidad, por
ejemplo materiales de recubrimiento entérico o retardado, tales
como polimetacrilato, disponible comercialmente en la forma de
Eudragit^{TM} S, Eudragit^{TM} RL y Eudragit^{TM} RS,
respectivamente. Cuando se utiliza un polímero semipermeable, el
polímero más preferido es etil celulosa.
Los gránulos recubiertos se mezclan con los
excipientes de comprimidos restantes en un proceso de mezcla en
seco convencional.
Los excipientes de comprimidos pueden incluir
cualquier soporte adecuado farmacéuticamente aceptable que son bien
conocidos para el experto en la materia, por ejemplo lactosa,
almidón de maíz, almidón de patata, y lubricantes, por ejemplo
estearato de magnesio y talco. Un constituyente preferido del
soporte es celulosa microcristalina.
Los comprimidos de Pentasa® producidos según el
método convencional comprenden como excipientes de comprimidos
celulosa microcristalina, estearato de magnesio y talco. Los
comprimidos según la presente invención pueden comprender
convenientemente los mismos excipientes.
La mezcla final de gránulos y excipientes se
comprime en comprimidos en cualquier máquina productora de
comprimidos adecuada, tal como una máquina productora de
comprimidos rotatoria y los comprimidos se elimina el polvo. Los
comprimidos pueden ser de cualquier tamaño o peso concebible, por
ejemplo 100 mg-10 g, más preferiblemente de 500 mg
a 3 g.
El ácido 5-aminosalicílico o
cualquier sal o éster del mismo es el principio activo en los
gránulos. Las sales del 5-ASA pueden ser sales de
adición de ácido, en particular el hidrocloruro, pero se puede
utilizar cualquier ácido orgánico o inorgánico no tóxico,
farmacéuticamente aceptable.
También se pueden utilizar sales formadas con el
grupo ácido carboxílico. Como ejemplos se pueden mencionar sales de
metales alcalinos (K, Na), sales de metales alcalinotérreos (Ca,
Mg), pero de nuevo se puede utilizar cualquier sal no tóxica,
farmacéuticamente aceptable. Se prefieren las sales de Na y Ca.
En la solicitud de patente alemana No. 2721394
(solicitud australiana No. 7723548), se divulgan un número de
ésteres orto- meta- y para- del ácido salicílico. Los ésteres meta-
(ó 5-) aminosalicílicos divulgados y un número de ésteres
relacionados son también aplicables como ingrediente activo en la
composición producida según la invención.
Los ésteres aplicables son por ejemplo ésteres
de alquilo de cadena lineal o ramificada de
C_{1}-C_{18}, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo,
octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo, y estearilo,
etc., ésteres de alquenilo de cadena lineal o ramificada de
C_{1}-C_{18}, por ejemplo, vinilo, alilo,
undecenilo, oleilo, linolenilo, etc., ésteres de cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo,
etc., ésteres de arilo, por ejemplo fenilo, toluilo, xililo,
naftilo, etc., ésteres alicíclicos, por ejemplo mentilo etc.,
ésteres de aralquilo, por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.
En términos generales la selección adecuada del
principio activo depende del tipo de formulación seleccionada, del
patrón de la enfermedad, especialmente el sitio y tipo de la
enfermedad, y de la liberación del principio activo deseada.
El estado físico y las características de
solubilidad de los derivados del 5-ASA se deben
tener en cuenta cuando se seleccione una composición soporte
adecuada para el ingrediente.
El principio activo preferido actualmente es el
ácido libre, ácido 5-aminosalicílico.
La dosis oral efectiva depende de la extensión
de la enfermedad y para adultos normalmente equivale a
0.5-1.0 g cuatro veces al día. Generalmente la
dosis inicial recomendada será alrededor de 20 mg/kg de peso
corporal de 5-ASA o una sal o éster del mismo
(calculado como 5-ASA) sometida a ajustes según los
resultados observados del tratamiento.
Mientras que el agente de recubrimiento
preferido es etil celulosa también se pueden utilizar otros agentes
de recubrimiento, siempre que aseguren el patrón de liberación
deseado. En particular se debe asumir que un número de otros
derivados de celulosa son aplicables. Actualmente, el patrón de
liberación preferido es una liberación continua tras la llegada al
intestino delgado. Esta liberación se diseñó originalmente para
permitir que los comprimidos, por ejemplo Pentasa®, fueran
efectivos tanto contra la enfermedad de Crohn como contra la
colitis ulcerosa.
Sin embargo, en caso de que se quisiera asegurar
una liberación temprana en el intestino delgado (en el caso de la
enfermedad de Crohn) o una liberación retardada hasta la llegada al
colon (en el caso de colitis ulcerosa), el patrón de liberación se
puede controlar variando diferentes parámetros de los comprimidos
como se discute en WO 81/02671.
\newpage
Comprimidos de liberación lenta
Pentasa® de 500
mg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La fabricación de los comprimidos de liberación
lenta Pentasa® se lleva a cabo en 10 pasos.
Se verifica la limpieza de todo el equipo antes
del uso.
El ácido 5-aminosalicílico se
pesa y se alimenta en el mezclador.
Se prepara el líquido de granulación (povidona
disuelta en una mezcla de agua purificada y
2-propanol) y se añade durante el proceso de
mezcla. Se continúa mezclando durante un tiempo fijado tras la
adición del líquido de granulación.
La masa granulada se extrude en pastillas en el
mismo procedimiento (Criba 1,0 x 1,0 (diámetro x espesor de la
criba)).
Los gránulos se transfieren a un secador de
lecho fluido y se secan.
Las pastillas secas se llevan a un tamiz
Mogensen (tamiz inclinado). Los gránulos que pasan el tamaño de la
criba de 0.8 mm se descartan o se pueden recoger para su
reprocesamiento almacenados en envases herméticos, marcados. Los
gránulos que no pasan el tamaño de la criba de 1.8 mm se
desechan.
Los gránulos se recubren en una grageadora de
bola (sistema de lecho fluido) con un líquido que consiste en etil
celulosa en acetona. Si se forman grumos los gránulos se transfieren
a un tamiz Mogensen (tamiz inclinado).
Los gránulos recubiertos, el relleno/aglutinante
(celulosa microcristalina) y los lubricantes (estearato de magnesio
y talco) se transfieren al mezclador y se mezclan a fondo.
La mezcla final de gránulos recubiertos y
lubricantes se comprime en comprimidos en una maquina productora de
comprimidos rotatoria.
Se elimina el polvo de los comprimidos.
Los comprimidos de liberación lenta se colocan
en un envase de gran volumen marcado y se almacenan en cuarentena
hasta que son liberados por el Departamento de Control de
Calidad.
Las Figs. 1A-3A muestran fotos
aumentadas de los gránulos de tres lotes diferentes obtenidos
mediante el procedimiento existente.
En el presente ejemplo se mezcló material seco y
húmedo en un mezclador Erweka AR 400E Intensive. La extrusión se
llevó a cabo en un extrusor Niro Fielder E140. A menos que se
especifique lo contrario, la criba utilizada en el extrusor
contiene agujeros de dimensión 0.9 x 0.9 mm (diámetro x espesor de
la criba). Para el análisis de tamizado se utiliza un tamiz Recth
Vibro.
Al principio, se investigaron 3 parámetros
críticos para el proceso, el contenido de PVP, el contenido de agua
y la velocidad del mezclador, en un análisis factorial de
2^{3}:
Los gránulos resultantes se evaluaron como
rendimiento después de tamizar en el rango de
0.850-1.0 mm. El ensayo se repitió 5 veces y los
resultados muestran que tanto el contenido de agua como el de PVP
tienen influencia en el rendimiento en el rango de
0.850-1.0 mm. La velocidad del rotor no tiene
influencia en el rendimiento en el rango dado como se muestra en la
tabla 1:
Para optimizar el contenido de agua y PVP en los
gránulos extruidos se llevó a cabo un nuevo ensayo con dos
repeticiones. El agua más alcohol isopropílico (AIP) se mantuvo
constante al 35% peso/peso, y se varió el contenido de agua entre
el 6, 12 y 18% peso/peso. El contenido de PVP se varió entre el 5,
6.5 y 8% peso/peso.
Los resultados se presentan la tabla 2 y muestra
que cuanto mayor fue el contenido de agua, mayor fue el rendimiento
obtenido. Si el contenido de PVP se aumentó al 8% peso/peso, el
rendimiento disminuyó debido a los aglomerados.
Estimulado por los resultados anteriores, aún se
estableció otro ensayo para investigar que pasaría si el contenido
de agua se aumentaba más y se suprimía el AIP. El contenido de
solvente (agua + AIP) se mantuvo de nuevo constante al 35%
peso/peso, mientras que el contenido de agua se varió entre el 24,
30 y 35% peso/peso. Además, se utilizaron en el ensayo contenidos
de solvente del 30 y 33% peso/peso, libres de AIP. El contenido de
PVP se varió entre el 5 y el 6.5% peso/peso.
Como se muestra en la tabla 2, si se aumenta la
cantidad de agua al 30% peso/peso y se suprime el AIP, se obtiene
un mayor rendimiento de gránulos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para optimizar los agujeros en el extrusor, se
probaron diferentes cribas. Los resultados mostrados en la tabla 3,
indican que para la masa húmeda seleccionada, 0.9 x 0.9 mm (diámetro
x espesor de la criba) fue la mejor opción para obtener gránulos
con un tamaño de partícula de 850-1000 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
En un ensayo repetido, se investigó la
distribución de tamaño de partícula estrecha y reproducible de los
gránulos preparados según el método preferido de la presente
invención y se muestra en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de humedad también fue de un nivel
aceptable.
Para el uso práctico de la criba en una
instalación de producción, se prefiere un espesor de la criba de 1.5
mm.
La resistencia de los gránulos se evaluó
procesando los gránulos 1 hora en un lecho fluido de laboratorio
(STREA). La resistencia se comparó con la de los gránulos producidos
según las instalaciones de producción existentes para producir
Pentasa®. Como se muestra en la tabla 5, La resistencia aumenta en
los gránulos producidos según la presente invención:
El nuevo proceso de fabricación para los
comprimidos de 5-ASA se puede dividir en 11 pasos
(Fig. 4):
- 1.
- Preparación del líquido de granulación
- 2.
- Granulación de 5-ASA con agua y PVP
- 3.
- Extrusión
- 4.
- Secado en lecho fluido
- 5.
- Molido
- 6.
- Tamizado
- 7.
- Recubrimiento
- 8.
- Tamizado
- 9.
- Purgado con aire
- 10.
- Mezcla en seco con excipientes
- 11.
- Compresión en comprimidos
Para un lote de líquido de granulación se ponen
118.4 kg de agua en un tambor Müller. El mezclador se pone en
posición y se inicia. Se rocían lentamente 32 kg de
polivinilpirrolidona (PVP) en el agua y se deja que el mezclador
funcione un tiempo fijado hasta que toda la PVP está disuelta.
Se coloca el 5-ASA en una
vagoneta vibratoria Prodima y mediante el uso de una cinta
transportadora el 5-ASA se lleva hasta un
alimentador de cinta balanza que dosifica el 5-ASA
en la línea continua Niro. En la primera parte de la línea Niro el
5-ASA y la solución acuosa de PVP se mezclan en una
masa húmeda antes de ser transportada al extrusor. Después de la
extrusión de la masa húmeda de 5-ASA y PVP/agua a
través de una malla de la criba de 0.9 mm, los gránulos caen
directamente en un secador de lecho fluido.
El secador de lecho fluido está dividido en dos
secciones principales. En la primera sección, los gránulos se secan
en la superficie para prevenir que se peguen entre sí. En esta
sección del lecho fluido, tiene lugar una mezcla aleatoria de los
gránulos. Después de un cierto tiempo de estancia, los gránulos se
desplazan a la segunda parte del secador donde tiene lugar el
secado real. En la segunda parte del secador los gránulos son
guiados mediante el uso de aire de secado a través del secador (un
patrón de agujeros especial en el distribuidor de aire). Cuando los
gránulos están secos se permite que caigan en un tambor situado
debajo del lecho fluido. El lecho fluido está construida de tal
manera que el tiempo total de permanencia en el lecho fluido es de
aproximadamente 2½ horas.
Debido a la propiedad de ser un proceso
continuo, el tamaño del lote se define mediante el tiempo que está
funcionando el equipo. El equipo está por lo tanto construido de tal
manera que hace posible controlar el flujo de los diferentes
componentes que entran en el proceso. Para documentar el proceso de
secado, los resultados sobre la pérdida en el secado se muestran en
la tabla 6.
Los tambores que contienen los gránulos secos se
colocan al revés encima del molino y los gránulos se muelen
suavemente utilizando una criba, que solo romperá los gránulos que
son demasiado largos. Después de pasar el molino, los gránulos se
dejan caer en un tambor. Las Figs. 5A-7A muestran
fotos aumentadas de tres lotes diferentes de gránulos producidos
según la presente invención. Se puede ver claramente una diferencia
en forma, conformidad y homogeneidad cuando se comparan con los
gránulos producidos según el proceso existente (Fig.
1A-3A).
Debido al hecho de que el proceso de molido
genera una pequeña cantidad de gránulos de tamaño insuficiente, los
gránulos se tamizan utilizando un tamiz vibratorio Mogensen. Los
gránulos, que pasan la red de 0.8 mm, se desechan o se pueden
recoger para su reprocesamiento almacenados en contenedores
herméticos, marcados. Los resultados del análisis de tamizado de
los gránulos molidos y tamizados se muestran en las Figs.
5B-7B.
Se recubren 200 kg de gránulos tamizados en una
grageadora de bola (sistema de lecho fluido) con un líquido de
recubrimiento que consiste en etil celulosa disuelta en acetona.
Para ser capaz de determinar la cantidad
correcta de polímero necesario para aplicar a los gránulos para
conseguir el perfil de velocidad de disolución deseado, se mide el
área de la superficie de los gránulos antes del proceso de
recubrimiento. La predicción de la cantidad de polímero que es
necesario aplicar en los gránulos se ha desarrollado basada en el
hecho que hay una correlación entre la cantidad de polímero por área
de superficie y la velocidad de disolución de los gránulos. Después
de terminar el proceso de recubrimiento, los gránulos recubiertos
se cargan en un tambor para su procesamiento adicional.
Después del proceso de recubrimiento, los
gránulos recubiertos se tamizan en un tamiz rotatorio Prodima. Los
grumos grandes se desechan.
Después de tamizar el lote de gránulos
recubiertos, se dividen en dos tambores para purgarlos con aire
comprimido o nitrógeno. Los gránulos se purgan durante
6-14 horas. Este proceso de purga es necesario para
reducir la cantidad de solvente residual (acetona) en los gránulos
recubiertos.
Los resultados del ensayo del solvente residual
en gránulos preparados según el método existente y según el nuevo
método se muestran el la tabla 7. Como se ve en la tabla 7 el
contenido en solvente residual se ha reducido considerablemente en
los gránulos fabricados según el nuevo método. Esto se puede
atribuir al hecho de que estos gránulos tienen una superficie más
lisa que los gránulos preparados mediante el método existente, por
lo tanto se reduce la cantidad de material de recubrimiento
necesario.
Se pesaron 178.56 kg de gránulos de Pentasa®
recubiertos y se cargaron en el mezclador Prodima junto con 69.34
kg de celulosa microcristalina. Después de mezclar durante 210
segundos se para el mezclador. Se añaden al mezclador 0.335 kg de
estearato de magnesio y 3.02 kg de talco y los ingredientes se
mezclan durante 90 segundos. La mezcla producirá 335.000
comprimidos.
Después de mezclar se desecha la mezcla en
tambores Müller listos para la compresión.
La mezcla final de gránulos recubiertos y
excipientes se comprime en una máquina productora de comprimidos
rotatoria. Peso de los comprimidos: 750 mg. Se lleva a cabo una
eliminación del polvo de los comprimidos como un proceso en línea
con la máquina productora de comprimidos. Después de limpiar los
comprimidos, se cargan en envases de gran tamaño que contiene cada
uno aproximadamente 30.000 comprimidos.
El método de la presente invención lleva a un
rendimiento total aumentado de comprimidos de 5-ASA
a partir de la misma cantidad de ingredientes que los obtenidos
utilizando el método existente. Las propiedades de los comprimidos
de 10 lotes preparados según la presente invención se muestran en la
tabla 8.
Como se puede ver en estas tablas, los
comprimidos preparados según la presente invención se ajustan a
criterios de aceptación de los comprimidos y el rendimiento total
es alrededor del 85.5% comparado con el 69.2% para el método
existente.
Los perfiles de velocidad de disolución para los
comprimidos Pentasa® se muestran en la Fig.8.
La Fig. 9 muestra los resultados de muestras
tomadas en el mezclador para documentar la homogeneidad de la
mezcla.
Claims (21)
1. Un método para la preparación de gránulos que
comprenden ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA) o una sal o éster farmacéuticamente
aceptables del mismo y polivinilpirrolidona como un aglutinante
farmacéuticamente aceptable, dicho método comprende:
- (a)
- disolver el aglutinante farmacéuticamente aceptable en un solvente,
- (b)
- mezclar el aglutinante disuelto con 5-ASA para formar una masa húmeda,
- (c)
- extrudir la masa húmeda en gránulos
- (d)
- secar los gránulos mediante evaporación del solvente, y
- (e)
- moler y tamizar los gránulos secos,
caracterizado en que
el solvente comprende al menos el 50% peso/peso
de agua,
más del 75% de los gránulos tienen un tamaño de
partícula de 850 \mum a 1000 \mum según se determina mediante
análisis de tamizado y
los gránulos secos comprenden hasta un 6.5% por
peso del aglutinante como contenido en sólidos, basado en el ácido
5-aminosalicílico.
2. El método según la reivindicación 1 en donde
el solvente comprende al menos el 85% peso/peso de agua.
3. El método según la reivindicación 1 en donde
el solvente comprende al menos el 95% peso/peso de agua.
4. El método según la reivindicación 1 en donde
el solvente está libre de solvente orgánico.
5. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en donde el solvente comprende
uno o más aditivos, tales como uno o más agentes quelantes,
antioxidantes, agentes reductores, tampones, agentes para ajustar el
pH, cosolventes o cualquier otro excipiente relevante.
6. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en donde la masa húmeda se
extrude a través de una criba con agujeros que están ahusados,
teniendo cada agujero una sección transversal en la parte de
entrada de la criba que es mayor que la sección transversal en la
parte de salida de la criba.
7. El método según la reivindicación 6 en donde
el diámetro de salida es 0.9 mm y el diámetro de entrada es 0.95
mm.
8. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en donde más del 85% de los gránulos tienen
un tamaño de partícula de 850 \mum a 1000 \mum.
9. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en donde más del 90% de los gránulos tienen
un tamaño de partícula de 850 \mum a 1000 \mum.
10. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en donde los gránulos secos comprenden hasta
el 5% por peso del aglutinante (contenido en sólidos, basado en el
ácido 5-aminosalicílico).
11. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en donde el paso de secado se lleva a cabo
en un lecho fluido.
12. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en donde los pasos son parte de un proceso
continuo.
13. Un método para la preparación de comprimidos
de liberación prolongada útiles para el tratamiento de la colitis
ulcerosa o la enfermedad de Crohn, que comprende los pasos de
- (a)
- preparar los gránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
- (b)
- aplicar sobre dichos gránulos una composición de recubrimiento, que comprende una solución de un material de recubrimiento farmacéuticamente aceptable en un solvente orgánico para proporcionar de esta manera gránulos recubiertos tras la evaporación del solvente,
\newpage
- (c)
- mezclar los gránulos recubiertos con uno o más excipientes de comprimidos farmacéuticamente aceptables, y
- (d)
- formar comprimidos a partir de la mezcla resultante.
14. El método según la reivindicación 13 en
donde el material de recubrimiento se selecciona para proporcionar
una barrera limitante de velocidad, preferiblemente una barrera
semipermeable a los gránulos.
15. El método según la reivindicación 14 en
donde el material de recubrimiento es un derivado de celulosa.
16. El método según la reivindicación 15 en
donde el material de recubrimiento es etil celulosa.
17. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16 en donde los excipientes de comprimidos
comprenden celulosa microcristalina.
18. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17 en donde los excipientes de comprimidos
comprenden estearato de magnesio.
19. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17 en donde los excipientes de comprimidos
comprenden estearato y talco.
20. Un granulado preparado según el método de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
21. Un comprimido preparado según el método de
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19.
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