BG63484B1

BG63484B1 - Орален фармацевтичен състав с модифицирано освобождаване съдържащ 5-аминосалицилова киселина и метод за лечение на чревни заболявания

Info

Publication number: BG63484B1
Application number: BG102556A
Authority: BG
Inventors: Svenn JEPSEN; Soren Halskov
Original assignee: Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2002-03-29
Also published as: SK83498A3; EP0871434B2; CA2240281A1; IS1834B; WO1997023199A1; CN1155369C; DK0871434T4; DE871434T1; CZ289290B6; CN1207672A; PL327323A1; BR9612213A; AU702934B2; EE03740B1; DE69615400T3; IL124858A0; EP0871434B1; HU228856B1; ES2149733T3; CA2240281C

Abstract

Фармацевтичният състав с модифицирано освобождаване и методът са приложими за лечение на възпалителни чревни заболявания като болестта на Крон и улцерозен колит. Съставът съдържа като активно вещество 5-аминосалицилова киселина (5-АСК) и осигурява за модифицирано и целево освобождаване на клиничноважно място и ефективен профил на 5-АСК както в тънките, така и в дебелото черво.

Description

ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Настоящото изобретение се отнася до подобрени фармацевтични състави за лечение на възпалителни чревни заболявания (ВЧЗ), такива като болест на Крон, улцерозен колит, некласифицирани форми на тези заболявания или диагнози субтип на тези заболявания. Изобретението освен това се отнася до метод за лечение на ВЧЗ.

Съставът съгласно изобретението съдържа като активен инградиент 5аминосалицилова киселина (5-АСК) или фармацевтично приемлива нейна сол или естер, и е адаптиран за модифицирано и целево освобождаване на 5-АСК в заболелите части на чревния тракт, за да се постигне предпочитано и клинически важно освобождаване и ефективен профил на 5-АСК. Така прилаганата форма и освобождаване са подобрени в сравнение с известните лечебни режими. ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ

Съставът съгласно изобретението представлява самостоятелно обвити гранули за орално приложение, като съставът е гранулат- състав готов за използване. Гранулният състав съгласно изобретението е предпочитана форма за приложение при много клинични ситуации, например при пациенти с трудности при гълтането и при деца, които не желаят да гълтат таблетки.

Допълнително предимство е, че гранулите съгласно изобретението могат да се опаковат в единични дозирани форми, съдържащи поголямо количество от активната 5-АСК, например в camera и пръчици.

По принцип става възможно , за разлика от максималното количество при таблетки и капсули, да няма ограничение за количеството на активния инградиент в единичната дозирана форма на състава, съгласно изобретението.

Ето защо, предимство на гранулния състав съгласно изобретението е това, че позволява подобрение на съответните стойности в зависимост от терапевтичния режим, клинично важен параметър за лечение на хронични заболявания.

Освен това, трябва да се отбележи, че въпросът за задоволителното съответствие е изключително важен при случаи на ВСЗ, тъй като неуспехът на консервативното лечение в много случаи води до необходимост от хирургическо вмешателство като стандартна хирургическа операция при лечение на улцерозен колит, и при много случаи се налага тотална проктоколектомия(отстраняване на дебелото черво и ректума).

Патенти US 4,496,553 и US 4,980,173 (Halskov) предлагат метод за лечение на ВСЗ чрез орално приложими 5-АСК състави, съдържащи обезателно 5-АСК и носители, които контролират освобождаването на ефективно количество 5-АСК.

Въпреки това, за разлика от настоящото изобретение, не е отбелязано приложение на 5-АСК гранули по начина, както са разкрити както и описаните състави за клинично приложение са под формата на таблети. Разкритието на US патентите, включително и примерните изпълнения, напълно не включва специфичен тип гранули състави за пряка орална употреба. В описанията е предложено да се усъвършенства и приложи гранулен състав.

Освен това, в цитираните US патенти, препаратите от гранули присъстват,за да формират таблети с диаметър 13,5мм и тегло 650 мг/ таблета, съдържаща 250мг 5-АСК. Получените таблети са използвани при клинични изпитания.

В примерите на US патентите са описани два междинни препарата на гранулата, като единият от тях съдържа 5-АСК, а другия е помощен гранулат без 5-АСК, като помощниятгранулат е приготвен и смесен, за да улесни компресията на таблетата, включваща допълнително талк и смазваща смес.

Патентът US4,980,173 по- специфично защитава метод за получаване на таблета с постоянно освобождаване, използвани за лечение на улцерозен колит или болест на Крон, включващ етапи от

а) получаване на първи гранулат от 5-АСК или фармацевтично приемлива нейна сол или естер и около 10 % (твърдото съдържание се базира на 5-АСК) поливинилпиролидон в органичен разтвор за достигане на гранули с размер от 0.7 до 1 мм, при изпаряване на разтворителя.

б) прилагане върху гранулите обвивен състав, съдържащ разтвор на фармацевтично приемлив обвивен материал в органичен разтворител, който да освобождава постепенно активния ишрадиент при достигане на тънките черва, чрез изпарение на разтворителя са получени обвита гранули.

в) смесване на първия гранулат с около 5 тегел%, изчислени спрямо общото количество твърдо вещество, лубрикант и конвенционални фармацевтични таблетни носители в количество в съответствие с желания размер и съдържание на активния инградиент на таблетката, и

г) формуване на таблети от получената смес.

Предпочитан обвивен материал са целулозни производни.

В нито един от патентите US 4,980,173 и US 4,496,553 не са описани сферонизиращи помощни вещества.

Международна заявка WO 94/28911 описва орален фармацевтичен състав с рЧ регулиращ ефект, в частност за повишаване на субнормално pH в чревния тракт, съдържащ обвит рН-регулиращ алкален материал, за предпочитане калциев карбонат. Съставът може да бъде формулиран като ентеропокрити гранули или таблети. Съставът може да съдържа допълнително терапевтичен активен инградиент, например 5-АСК. Такива състави могат да бъдат формулирани като комбинирани гранулата, където 5-АСК е обвита,както е описано по-горе в цитирания US 4,496, 553 или като комбинирани таблетки.

От международна заявка WO 91/07949 е известен състав с удължено освобождаване, който съдържа активно съединение и аморфна ами/лоза Активното съединение може да бъде 5-АСК, например Пример 4 ,а) от WO 91/07949. Такива гранули имат покритие от амилоза и еталцелулоза или самостоятелно етил целулоза. Последното е използвано за сравнение и не е част от обекта на изобретението на WO 91/07949. От Пример 4,а) става ясно, че 5-АСК -съдържащите гранули имат размери според сито от 1.40 до 1.70мм. Ето защо гранулите, разкрити в WO 91/07949, имат размери според силов анализ различни от гранулите на настоящото изобретение.

Специфичните изисквания относно свойствата на освобождаване на 5АСК на гранулния състав, както са разграничени от настоящите изобретатели и определени в настоящото изобретение не са описани, нито предположени в цитираните US патенти hWO 91/07949. Не съществува намек или упътване за това, как да се постигнат специфичните изпълнения на изобретението, които решават разграничените проблеми и по този начин се предлагат предимства по непредсказуем начин.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Неочаквано гранулният състав съгласно настоящото изобретение предлага изгоден профил на освобождаване, осигуряващ клинически важна бионаличност. Такава полезна бионаличност е получена в резултат на следващите характеристики: получено е само минимално освобождаване на 5-АСК в стомаха, като значително количество от 5АСК е на разположение за подходящ период от време в тънките черва, както и значително количество от 5-АСК е на разположение в дебелото черво.

Също така в един от тези големи аспекти, изобретението предлага състав за орално приложение, което представлява:

Орален препарат с модифицирано освобождаване, осигуряващ бионаличност на 5-АСК едновременно в тънките и дебелото черво и съдържащ:

самостоятелно обвити гранули, като всяка гранула съдържа:

-сърцевина, съдържаща обезателно 5-аминосалицилова киселина (5-АСК) или нейна фармацевтично приемлива сол или естер и физиологично приемливо сферонизиращо помощно вещество, за предпочитане целулозно производно, в частност микрокристална целулоза, и

-обвиваща ограничаваща сърцевина, съдържаща степенно ограничаващ бариерен материал, за предпочитане полупропусклив полимер, в частност етилцелулоза, и по- голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 80 %, още по- добре повече от 90%, трябва да бъдат сферични, както е определено чрез видово съотношение (определено като съотношението на дължината, разделена на ширината) от 1.00-1.25, за предпочитане 1.00-1.20, най- добре 1.00-1.15; и по- голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 70 %, още по- добре 90%, от отделните гранули на състава, с размери на сито в диапазона от > 0.5mm и <l=4mm, за предпочитане > 0.7mm и < 1.1;и съставът, проявяващ следващата ин витро степен на разтворимост [измерена при система- модел чрез стимулиране на чревен флуид в USP Paddle System 2, проведен при 37 °C със скорост на разбъркване ЮОгрт]:

а) от 2-20 %, за предпочитане 5-15% от общата 5- АСК се освобождава след 15 минути в системата-модел;

б) от 20-50%, за предпочитане от 25-45% от общото количество 5-АСК се освобождава след 60 минути в системата-модел,

в) от 30-70%, за предпочитане от 40-6-% от цялото количество 5АСК се освобождава след 90 минути в системата -модел;

г) от 50-90%, за предпочитане от 55-80% от цялото количество 5АСК се освобождава след 150 минути в системата -модел;

д) от 75-100% от цялото количество 5-АСК се освобождава след 240 минути в системата -модел.

В настоящия контекс 5-АСК се използва също като обхващащо и фармацевтично приемливи соли и естери на киселината.

Солите на 5-АСК могат да бъдат присъединителни соли, в частност хидрохлорид, но може да бъде използвана всяка фармацевтично приемлива, нетоксична органична или неорганична сол.

Също могат да бъдат използвани соли с карбоксилни киселинни групи. Например могат да бъдат отбелязани соли на алкални метали (K,Na), алкалоземни метали (Са,Mg ), но също фармацевтично приемливи, не-токсични. Предпочитани са Na и Са соли.

Приложими естери са:

с прави или разклонени вериги С1-С18 алкилови естери, например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, амил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, лаурил, миристил, цетил и стеарил, с прави или разклонени вериги С2-С18 алкеаилови естери, например винил, алил, ундеценил, олеил, линоленилл т.н.,

СЗ-С8 циклоалкил естери, например циклопрюпил, циклобутил, циклопентил, цикрохексил, циклохептил и циклооктил и т.н., арилови естери, например ментилов естер и т.н или аракилови естери, например бензил, фенетил и т.н. естери.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение предлага орален състав под формата на гранули за пряко орално прилагане, например гранулите задоволяват фармацевтичните изисквания,без да е необходимо формулирането им в таблетки или в капсули.

Специфични проблеми е било необходимо да бъдат преодолени, на първо място отделните гранули трябва да бъдат способни да преминат сравнително бързо през стомаха без никакво значимо разтваряне на 5-АСК и последователно фракция на 5-АСК трябва да бъде разпределена едновременно в тънките и дебелото черво и да престоят там достатъчно време за проявяване на локализиран ефект.

Настоящото изобретение предлага орален състав с модифицирано освобождаване за лечение на възпалителни чревни заболявания, като този състав е осигуряващ бионаличност на 5аминосалицилова киселина (5-АСК) едновременно в тънките и дебелото черво и съдържащ:

-обвиваща ограничаваща сърцевина, съдържаща степенно ограничаващ бариерен материал, за предпочитане полупропусклив полимер, в частност етилцелулоза, и по- голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 80 %, още по- добре повече от 90%, трябва да бъдат сферични, както е определено чрез видово съотношение (определено като съотношението на дължината, разделена на ширината) от 1.00-1.25, за предпочитане 1.00-1.20, най- добре 1.00-1.15; и по- голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 70 %, още по- добре 90%, от отделните гранули на състава, с размери на сито в диапазона от > 0.5mm и <1=4шш, за предпочитане > 0.7mm и < 1.1; и съставът, проявяващ ин виво следващата степен на разтворимост [измерена при система- модел чрез стимулиране на чревен флуид в USP Paddle System 2, проведен при 37 °C със скорост на разбъркване ЮОгрт]:

а) от 2-20%, за предпочитане 5-15% от общата 5- АСК се освобождава след 15 минути в системата-модел;

Както е посочено сферонизиращо помощно вещество е за предпочитане микрокристална целулоза. Степенно-лимитиращ бариерен материал е обвиващ материал, който за предпочитане играе роля на дифузионно-степенна лимитираща бариера, но също може да бъде и разрушаваща, деградивна степенно- лимитираща бариера. За предпочитане този материал е етилцелулоза.

Съставът съгласно изобретението показва ин виво следващите параметри на освобождаване на 5-АСК:

Състав съгласно изобретението, че ин виво проявява следните параметри на освобождаване на 5-АСК:

при условие, че стомашната кухина, изпразнена , е в нормални граници, 50% от гранулите напускат стомаха 60 минути след приемане на състава, за предпочитане 30 минути.

По- нататък съставът ин виво проявява следните параметри на освобождаване на 5-АСК:

в случай на малък стомах, времето на преминаване е в нормални граници, 50% от гранулите престояват в малкия стомах 3-4 часа след приемане на състава.

в случай на разширен стомах и времето на преминаване е в нормални граници, 50% от гранулите напускат стомаха 12-50 часа след приемане на състава.

Транзитното време или времето на преминаване на различни фармацевтични форми е обект на множество изследвания.

Изследвани са критичните фактори, предизвикващи стомашночревна абсорбция и е фокусирано върху времето на преминаване през стомашно-чревния тракт и pH. (Bechgard,H.,Acta Pharmaceutica Technologica 28(2), 1982). Подчертава се маркираната разлика в транзитното време и еднократните дозирани части, например орални фармацевтични форми, съдържащи една не-разпадаща се част и съставни дозирани части, например орални фармацевтични форми, съдържащи част, която се разпада в стомаха на множество суб-части.

За единични дозирани форми Bechgard съобщава, че стомахътсе изпразва в диапазон от 0 до 24 часа, докато в най- нови те изследвания (Bogentoft) за съставни дозирани форми варира от 1.5 до 2.5 часа при ускоряващи условия, и от 2.3 до 3 часа при не-ускоряващи условия.

Bechgard не съобщава за общото транзитно време през чревния тракт, а само за времето на преминаване от устата до сляпото черво. Отново тук се наблюдава значителна разлика за единичните дозирани форми в диапазон от 5 до 30 часа, докато транзитното време за съставните дозирани форми е в по- тесни граници. Получените от Bechgard резултати показват широки разлики като функция от плътността на пелети, които обаче не могат да бъдат потвърдени от Bogentoft (6,1±0,9 до 7,1±0,8 часа).

Лекарствената форма Pentasa® съгласно по- горе споменатия патент, е съставна дозирана форма и освобождаването на 5-АСК от тази форма е изследвано от Christens, L. A. et al., Br. J. Clin.Pharmac. (1987)23,365-369, върху 7 здрави доброволци при нормално и ускорено чревно транзитно време.

Използвана е дневна доза 1500 Pentasa, нормалното транзитно време (НТВ) -24 часа (16-24ч.) и ускореното транзитно време (УТВ), предизвикано чрез слабително средство,е 5 часа (4-9 ч.). Средното цялостно възстановяване (24ч., 5-АСК + апетил-5-АСК) е 87% (61129%) нормално транзитно време и съответно 81% (56-100%) ускорено транзитно време (Р>0.10). Почти пълното освобождаване на 5-АСК от

Pentasa®- формата настъпва при НТВ. При състояние на ускорено транзитно време се освобождава около 88%, което показва, че Pentasa® е добро средство на 5-АСК, дори при диарии.

При изследваните малка група доброволци, 6 от тях проявяват НТВ в границите на 24 до 26 часа и само един е имал НТВ 16 часа.

Измерени са pH профили регионални транзитни времена при нормални условия чрез радиотелеметрично устройство (Faellingborg,JJ. Et al.,Aliment. Pharmacol. Therap.(1989) 3,605-613.). Измерено e pH на чревната кухина на 39 здрави лица, като е използвана рН-сензитивна радиотрансмитираща капсула. 13 лица са изследвани два пъти. Местоположението на капсулата се определя чрез ренгенови лъчи. Отчетено е повишаване на pH от 6.4 в двадесетопръстника до 7.3 в отдалечената част на тънките черва. При 17 лица Н намалява сО.1-0.8 pH единици пез последните часове на преминаване през тънките черва. В сляпото черво pH е 5.7, но в ректума се повишава на 6.6. Престоягв стомаха е 1.1 час, а преминаването през тънките черва е 8 часа, като през дебелото черво е 17.7 часа(средни стойности). Резултатите осигуряват една сигурна основа за предсказване на нивото и скоростта на освобождаване на активното вешество при зависещо от pH забавено освобождаване на оралните препарати и потвърждават данните получени от цитирания по- горе Christensen.

Други предимства на съставите съгласно изобретението са свързани с подобренията по отношение на зависимостта и репродуцируемостта на фармацевтичните характеристики, включващи лабораторните характеристики, по- специално възпроизводимост на параметрите на техниката на покриване.

Описание на метода на получаване

5-АСК и първото помощно вещество се претеглят в определените предварителни количества, например тегел% на 5-АСК от общото тегло на гранулата е от порядъка на 30-90%, за предпочитане 40-80%, по- добре 50-605 и най- добре 50%.

Веществата се смесват в хомогенизатор.

Следващият етап е процес на гранулиране, който представлява смесване с гранулиращо вещество, за предпочитане вода, например в граници 70-90 тегл.% вода спрямо общото количество 5-АСК и помощните вещества. За предпочитане е гранулирането да се извършва в смесително устройство.

Предимство на този етап е, че процесът може да се проведе с вода, като по този начин се избягва използването на органични разтворители.

В следващия етап се провежда екструзия , като сместа се екструдира през сита с диаметър на отворите например 1.0мм.

Следващият етап включва сферонизиране на сместа чрез поставяне на сместа в сферонизиращ апарат, за предпочитане NICA сферонизатор. Процесът се наблюдава внимателно и скоростта и времето се определят съобразно инструкцията към апарата, като се работи с максималната разрешена скорост, така че да се получат размерът и формата на 5-АСК-гранулите съгласно описаната спецификация.

След етапа на сферонизиране, гранулите се пренасят до система за сушене в кипящ слой и след изсушаване гранулите се покриват с второто помощно вещество, за предпочитане етилцелулоза, като това помощно вещество се разтваря в органичен разтворител, за предпочитане ацетон, по- специално в концентрация от 0.1 до 5 т/т%.

Може да се осъществи наблюдение на процеса на получаване на гранули, притежаващи сферична форма по следните начини:

ЬАнализ на изображението

Използват се търговски достъпен микроскоп и програмни устройства за анализ от Leica (“Leica Q 500 МС Image Analysis System”) за определяне на размерите и аспектното съотношение на получените гранули.

Терминът “аспект но съотношениеозначава съотношението на дължината към ширината. Дължината е дефинирана като най- дългото измерение на една гранула. Ширината е дължина на най- късото измерение на една гранула.

Пробите се вземат произволно, например на три пъти.

Съставът съгласно изобретението трябва да отговаря на следните критерии:

по- голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 80%, по- добре повече от 90%, са по същество сферични , определящи се от аспектното съотношение 1.00-1.25, за предпочитане 1.00-1.20, подобре 1.00-1.15.

II. Разпределението на размера на частичките на гранулите от състава може да се определи чрез Leica Analysis System, както е описано по- горе, но и по следния начин:

Представителни проби от гранулния препарат се пресяват върху серия от сита с различни размери за определено време и при разклащане, като ситата обикновено са:

1.40 мм - 1.25 мм - 1.12 мм - 1.00 мм - 0.710 мм - 0.50 мм - 0.355 мм - 0.250 мм.

Съставът съгласно изобретението трябва да отговаря на следните изисквания:

по-голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 70%, по- добре повече от 90%,да имат ситови стойности в границите 0.5мм2.0мм, за предпочитане в границите от 0.7мм-1.1мм.

Освен това получените гранули се изпитват в система-модел ин витро за получаване на профил на разтваряне при използване на симулирана чревна течност, 0.1М Na фосфатен буфер, pH 7.5 в USP Paddle System 2, работеща при 37°С и разбъркване със скорост 100 об./мин. Партидите с профил на разтваряне , описани по- долу» се подбират за клинични цели. Предпочитаните профили на разтваряне на гранулите съгласно изобретението, са както следва:

Подробно описание на геометричните /структурни характеристики на гранулите

Гранулите съгласно изобретението са подбрани така, че да проявяват следните геометрични/структурни характеристики:

по- голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 80%, по- добре повече от 90%, са по същество сферични , определящи се от аспектното съотношение 1.00-1.25, за предпочитане 1.00-1.20, подобре 1.00-1.15 и по-голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 70%, по- добре повече от 90% да имат ситови стойности в границите 0.5мм2.0мм, за предпочитане в границите от 0.7мм-1.1мм.

Предпочитано изпълнение на изобретението (Партида 322202)- вж.Фиг.2

Получени са следните резултати за предпочитани гранули съгласно изобретението (измерванията са на база 75 произволно избрани гранули):

Дължина

Получени са следните стойности, с оглед на дължината на гранулите, както е описано по- горе за най- дългото измерение на гранула:

Минимална = 0.751 мм-максимална = 1.101 мм,

Т.е. границите са 0.75 до 1.10 мм.

Гранулите показват стойности за дължина^вариращи (средно ± 1 статистическо отклонението)): 0.881±0.068 мм = от 0.813 мм до 0.949 мм и гранулите имат максимална дължина варираща средно ± 2 SD: 0.881 мм ±0.136 мм = от 0.745 до 1.017 мм. Така по- голямата част от гранулите (95%) показват дължина (най- дългата дименсия) от 0.75 мм до 1.02 мм.

Ширина

Получени са следните стойности по отношение на ширината, дефинирана като най- късото измерение на гранула:

Минимална = 0.674 мм - максимална = 0.920 мм.

Т.е. границите са от 0.67 до 0.92 мм.

Гранулите имат стойности на ширина, вариращи (средно ± 1 SD): 0.800 ± 0.058 мм = от 0.742 мм до 0.858 мм и (cpeflHO±2SD): 0.800мм ± 0.116 мм = от 0.684 мм до 0.916мм.Така основната част (95%) показват ширина (най- късата дименсия) от 0.68 мм до 0.92 мм.

Аспектно съотношение

За аспектното съотношение, дефинирано тук като съотношението на дължината,разделена с ширината (дължината е определена като надългото измерение на гранулата, а ширината - най- късото измерение на гранулата) са получени следните стойности:

Минимум = 1.029 - максимум = 1.250

т.е. границите на аспектните съотношение

Гранулите показват аспектни съотношения вариращи вариращи (средно ± 1 SD): 1=102 + 0.044 мм = от 1=058 мм до 1=146 мм и (cpeznio±2SD): 1=102мм ± 0.088 мм = от 1.014 мм до 1.910мм.Така основната част (97%) показват аспектни съотношения от 1.01 до 1.19. Предпочитано изпълнение на изобретението (партида 437601) - вж. Фиг. 4

Получени са следните резултати за предпочитаните гранули съгласно изобретението (измерванията са на база 75 произволно подбрани гранули)

Дължина

Получени са следните стойности, с оглед на дължината на гранулите, както е описано по- горе, за най- дългото измерение на гранула: Минимална = 0.712 мм - максимална = 1.010 мм,

Т.е. границите са 0.71 до 1.01 мм.

Гранулите показват стойности за дължина,вариращи (средно ± 1 SD): 0.834±0.070 мм = от 0. 764 мм до 0.904 мм и (средно ± 2 SD): 0.834 мм ±0.140 мм = от 0.694 до 974 мм. Така по- голямата част от гранулите (98%) показват дължина (най- дългата дименсия) от 0.69 мм до 1.02 мм. Ширина

Минимална = 0.648 мм - максимална = 0.907 мм.

Т.е. границите са от 0.65 до 0.91 мм.

Гранулите имат стойности на ширина, вариращи (средно ± 1 SD): 0.759 ± 0.069 мм = от 0.690 мм до 0.828 мм и (cpenHO±2SD): 0.759мм ± 0.138 мм = от 0.621 мм до 0.897 мм.Така основната част (95%) показват ширина (най- късата дименсия) от 0.62 мм до 0.90 мм.

Аспектно съотношение

За аспектното съотношение, дефинирано тук като съотношението на дължината,разделена с ширината (дължината е определена като на дългото измерение на гранулата, а ширината - най- късото измерение на гранулата),са получени следните стойности:

Минимум = 1.016- максимум = 1.266

т.е. границите на аспектните съотношение са от 1.02 до 1.27

Гранулите показват аспектни съотношения,вариращи (средно ± 1 SD): 1.100 ± 0.044 мм = от 1.054 мм до 1.146 мм и (cpeflHO±2SD): 1.100 мм ± 0.092 мм = от 1.008 мм до 1.192мм.Така основната част (95%) показват аспектни съотношения от 1.01 до 1.19.

Лечение на възпалителни чревни заболявания

Главната насоченост на изобретението е метод за лечение на възпалителни чревни заболявания , такива като болест на Крон, улцерозен колит, некласифицирани форми на тези заболявания или диагнози субтип на тези заболявания, състоящ се в орално прилагане на фармакологично ефективно количество от състав съгласно изобретението.

Терминът “ фармакологично ефективно количество ”, използван в описанието, означава количество от съединение съгласно изобретението, което е способно да предизвика желания лечебен ефект у индивида, нуждаещ се от него. Конкретната доза от 5-АСК, която ще се приложи съгласно изобретението, естествено ще се определи от конкретните условия, свързани със случая, включващи състоянието и заболяването, пола, възрастта и теглото на индивида, както и други фактори.

Също така изобретението е приложимо при поддържащо лечение на повече или по- малко хронично възпалително чревно заболяване, поради това, че системните ефекти и други нежелани ефекти, дължащи се на 5-АСК са пренебрежително малки. По- този начин могат да се предписват относително продължителни цикли на лечение, при които се използват сравнително високи количества лекарствени средства, при намален придружаващ риск от нежелани действия.

Целевата част на чревния тракт може да бъде в близката, средната или отдалечена част на тънките черва, сляпото черво или всички части на дебелото черво и/или ректума.

Един аспект на изобретението е състав, в който 5-АСК е в единична дозирана форма и съдържаща 5-АСК в количество, подходящо за прилагане, например от 250 мг до 12 г, за предпочитане от 500 мг до 6 г, по- добре от 500 мг до 4 г, например единична дозирана форма, съдържаща 500 мг, 1 г, 2 г, 5 г или 6 г.

Терминът “единична дозирана форма” се отнася до физически отделна единица, подходяща за неразделно дозиране за клинична употреба, или всяка единица, съдържаща предварително определено количество 5АСК, изчислено да произведе желан лечебен ефект.

Освен това съставът за предпочитане е под форма на отделни дозирани 5-АСК единици в запечатани опаковки, които се отварят непосредствено преди употреба, т.е сашети (пликчета) или лепенки.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ

Фигура 1 показва анализ на вида на сферичните гранули на предпочитано изпълнение на изобретението, получени както е описано по- долу.

Фигура 2 показва стойностите на съответното аспектно съотношение, получени с помощта на Leica Q 500 МС Image Analysis System.

Фигури 3 и 4 показват подобни данни ,получени от друга партида.

Фигура 5 е графично изображение на предпочитаните интервали на скоростта на разтваряне на гранулите съгласно изобретението.

Фигура 6 е графично изображение, показващо същите интервали на разтваряне както фигура 5, но също показващо данни,получени при сравнителен опит.

Профил на разтваряне на обикновените гранули се различава много от профил на гранулите съгласно изобретението.

Фигура 7 е графично изображение на данните,получени от сферични гранули съгласно изобретението. Начинът на изпитване е същия като на Фигура 6. Резултатите са в предпочитаните граници.

Фигура 8 е графично изображение на данните, получени от сферични гранули съгласно изобретението. Начинът на изпитване е същия като на Фигура 6. Резултатите са в предпочитаните граници.

Фигура 9 е графично изображение .показващо резултатите,описани във фигури 6 и 7 и 8 на една и съща графика.

Фигура 10 показва резултатите от времето от изпразване на стомаха и времето на постъпване в дебелото черво на сферични гранули.

Фигури 11 и 12 показват резултатите при същото клинично изпитание, описано във Фигура 10: криви на плазмени концентрации на 5-АСК.

ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ

Пример 1

Получаване на гранулен състав съгласно изобретението:

5000г 5-АСК и 5000 г микрокристална целулоза внимателно се смесват за определено време и скорост и в смесително устройство се добавят 8000 г пречистена вода и смесването продължава.

Сместа се есктрудира през сито 1.0 мм и се сферонизира при определена скорост и продължителност. След внимателно наблюдаване на сферонизирането, което се провежда при максимална скорост 790 об./мин на NICA сферонизиращ апарат (NICA S2-450) за определен интервал от време, например 5 минути, съобразено с количеството гранулирана смес, сферонизираните гранули се пренасят в сушилня с кипящ слой. След изсушаване пелетите се покриват чрез напръскване с етилцелулоза разтворена в ацетон.

Накрая гранулите се анализират и подбират, както е описано по- горе, в съответствие с геометричните ми свойства.

За определяне на разпределението на размера на гранулите се използват обикновено 400 г гранули. Определението се извършва с помощта на Retsch лабораторна пресяваща машина тип VIBRO ( 1.4001.250-1.120-1.00-0.710-0.500-0.350-0.250 мм). Контролиращото регулиране на осцилационните амплитуди ^се поставя на 60 , за 10 минути.

Отделните партиди от гранули,получени ,както е описано по- горе се охарактеризират по приложените графики.

ОПИСАНИЕ НА ОПИТИТЕ И РЕЗУЛТАТИТЕ

Анализ на външния вид на сферичните гранули от партида 322201 съгласно изобретението е показан на Фигура 1.

Фигура 2 е таблица > показваща съответните геометрични характеристики от същата партида, включително данни от дължината, ширината и аспектното съотношение- всички те получени от Leica Q 500 МС Image Analysis System. Обикновено се взимат произволно 3 пъти по 300 мг от гранулите за провеждане на тези анализи.

Фигура 3 и 4 показват анализи на вида и геометричните данни, получени за партида 437601.

Опитна методика за определяне скоростта на разтваряне

Скоростите на разтваряне ин витро се провеждат в симулирана чревна течност, като се използва USP Paddle System 2 Dissolution System. Работи се при следните условия:

Течност на разтваряне: 0.1 М натриев фосфатен буфер pH = 7.5

Обем на течността: 1000 мл

Температура 37°С

Скорост на разбъркване: 100 об/мин.

Графическото изображение на предпочитаните скоростни интервали на разтваряне на гранулите съгласно изобретението са показани на Фиг. 5.

Сравнително изследване

Провежда се сравнително изследване с проба от гранули, представляващи 5-АСК гранули, получени като междинен продукт, преди да се добавят помощните вещества за таблетиране и компримиране в таблетки, т.е. междинни 5-АСК гранули,приготвени преди да се формулират обичайните 5-АСК таблетки. Сравнителните резултати показват, че такива “обичайни” гранули не проявяват характерните за гранулите съгласно изобретението свойства. Използваните при сравнителните опити обичайни гранули са гранули, приготвени от хомогенна смес от 5% поливинилпиролидон и 95 % 5АСК, и гранулирани и екструдирани (1.0 мм сито) и след това покрити с етилцелулоза.

Изследвани са 6 партиди.

Фигура 6 е графично изображение, показващо същите скоростни интервали на разпадане, както при фигура 5, както и данни от сравнителен опит.

Профила на разтваряне на обичайните гранули е много различен от профилите на гранулите съгласно изобретението.

Фигура 7 е графично изображение на данни,получени от сферични гранули съгласно изобретението (проба 322202). Процедурата на опита е същата като при фиг.6. Резултатите са в предпочитаните граници.

Фигура 9 е графично изображение, показващо резултатите , описани при фиг.6 (сравнителни данни) и фиг.7 и фиг.8 на същата графика.

Опитна процедура ин виво

Изображенията на сферичните гранули са изследвани при 8 здрави доброволци. Експериментите са представени съгласно клиничен изследователски протокол , проведен в Pharmaceutical Profiles Ltd, Nottingaham,UK, чрез радиологично белязани Sm 153 гранули за определяне на позицията на състава. Резултатите са показани на фиг. 10, като са представени в таблица, показваща времето за изпразване на стомаха и достигане в дебелото черво на изследваните гранули.

Фигура 11 и Фигура 12 показват следващите резултати от клинични изследвания: плазмено концентрационни криви на 5-АСК след прилагане (1000 мг единична доза) на гранулен състав съгласно изобретението.

Claims

1. Орален състав с модифицирано освобождаване за лечение на възпалителни чревни заболявания с бионаличност на 5-аминосалицилова киселина едновременно в тънките и дебелото черва, характеризиращ се с това, че съдържа индивидуално обвити гранули, като всяка гранула съдържа:

- сърцевина, съдържаща обезателно 5-аминосалицилова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер и физиологично приемливо сферонизиращо помощно вещество, за предпочитане целулозно производно, в частност микрокристална целулоза, и

- обвиваща ограничаваща сърцевина, съдържаща степенно ограничаващ бариерен материал, за предпочитане полупропусклив полимер, в частност етилцелулоза, и по-голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 80%, още по-добре повече от 90%, трябва да бъдат сферични, както е определено чрез съотношение на дължината, разделена на ширината от 1,00-1,25, за предпочитане 1,00-1,20, найдобре 1,00-1,15; и по-голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 70%, още по-добре 90%, от отделните гранули на състава, с размери на сито в диапазона от > 0,5 mm и <1,4 mm, за предпочитане > 0,7 mm и < 1,1; и съставът, проявяващ следващата ин витро степен на разтворимост:

а) от 2-20, за предпочитане 5-15% от общата 5-аминосалицилова киселина се освобождава след 15 min в системата-модел;

б) от 20-50%, за предпочитане от 25-45% от общото количество 5-аминосалицилова киселина се освобождава след 60 min в системата-модел;

в) от 30-70%, за предпочитане от 40-60% от цялото количество 5-аминосалицилова киселина се освобождава след 90 min в системата-модел;

г) от 50-90%, за предпочитане от 55-80% от цялото количество 5-аминосалицилова киселина се освобождава след 150 min в системата-модел;

д) от 75-100% от цялото количество 5-аминосалицилова киселина се освобождава след 240 min в системата-модел.

2. Състав съгласно претенция 1. характеризиращ се с това, че ин виво проявява следните параметри на освобождаване на 5-аминосалицилова киселина: при условие, че стомашната кухина е в нормални граници, 50% от гранулите напускат стомаха 60 min след приемане на състава, за предпочитане 30 min.

3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ин виво проявява следните параметри на освобождаване на 5-аминосалицилова киселина: в случай на малък стомах, времето на преминаване е в нормални граници, 50% от гранулите престояват в малкия стомах 3-4 h след приемане на състава.

4. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ин виво проявява следните параметри на освобождаване на 5-аминосалицилова киселина: в случай на разширен стомах и времето на преминаване е в нормални граници, 50% от гранулите напускат стомаха 12-50 h след приемане на състава.

5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тегловният процент на 5-аминосалицилова киселина от общото тегло на всяка гранула е от 30-90%, за предпочитане от 40-80%, най-добре 50-60%.

6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5-аминосалицилова киселина е в единична дозирана форма и съдържа 5-аминосалицилова киселина в количество, подходящо за прилагане от 250 mg до 12 g, за предпочитане от 500 mg до 6 g, най-добре от 500 mg до 4 g, например единична дозирана форма, всяка съдържаща 500 mg, 2 g, 5 g или 6 g.

7. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5-аминосалициловата киселина е като единични дозирани форми в запечатана опаковка за използване непосредствено преди употреба, например сашети или лепенки.

8. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че възпалителните стомашни заболявания са болест на Крон, улцерозен колит, некласифицирани стомашни болести или диагнози субтип на тези болести.

9. Използване на 5-аминосалицилова киселина или фармацевтично приемлива нейна сол или естер за производство на лекарствен препарат за лечение на възпалителни чревни заболявания, в частност възпалителните стомашни заболявания са болест на Крон, улцерозен колит, некласифицирани стомашни болести или диагнози субтип на тези болести и лекарственият препарат съдържа индивидуално обвити гранули, като всяка гранула съдържа:

- обвиваща ограничаваща сърцевина, съдържаща степенно ограничаващ бариерен материал, за предпочитане полупропусклив полимер, в частност етил целулоза, и по-голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 80%, още по-добре повече от 90%, трябва да бъдат сферични, както е определено чрез съотношение на дължината, разделена на ширината от 1,00-1,25, за предпочитане 1,00-1,20, найдобре 1,00-1,15; и по-голямата част от гранулите, за предпочитане повече от 70%, още по-добре 90%, от отделните гранули на състава, с размери на сито в диапазона от > 0,5 mm и < 1,4 mm, за предпочитане > 0,7 mm и £1,1; и съставът, проявяващ ин витро следващата степен на разтворимост:

а) от 2-20%, за предпочитане 5-15% от общата 5-аминосалицилова киселина, се освобождава след 15 min в системата-модел;