EA007571B1

EA007571B1 - Микрокапсулы для отсроченного и регулируемого высвобождения периндоприла

Info

Publication number: EA007571B1
Application number: EA200500030A
Authority: EA
Inventors: Брюно Юэ Де Бароше; Патрик Вутрих; Валери Легран; Катрин Кастан; Реми Мерю
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2002-06-24
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2006-12-29
Also published as: JP2005533079A; DE60327318D1; CA2491172A1; CR7648A; ATE429214T1; JP4723243B2; RS50914B; KR100722082B1; DK1515704T3; PL374377A1; FR2841140B1; IL165896A0; TNSN04259A1; HRP20050055B1; AP2004003193A0; CA2491172C; EP1515704B1; CN100345541C; PT1515704E; US20060165808A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к микрокапсулам, которые позволяют осуществлять отсроченное и регулируемое высвобождение периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли для введения пероральным путем.

Description

Настоящее изобретение относится к микрокапсулам, которые позволяют осуществить отсроченное и регулируемое высвобождение периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли для введения пероральным путем.

В частности, изобретение относится к микрочастичковой форме периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли отсроченного и регулируемого высвобождения, для которой фазы отсроченного и регулируемого высвобождения контролируются особым образом с помощью двойного механизма: зависимого от времени высвобождения, которое запускается в конце индивидуального времени пребывания в желудке, и зависимого от рН высвобождения, которое запускается изменением рН, когда частицы поступают в тонкий кишечник. Микрочастицы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой микрокапсулы, которые имеют гранулометрию от 100 до 1200 мкм и содержат периндоприл, а также индивидуально покрыты по крайней мере одной покровной пленкой, которая позволяет осуществлять отсроченное и регулируемое высвобождение периндоприла.

Периндоприл в форме соли трет-бутиламина имеется на рынке для лечения артериальной гипертонии и застойной сердечной недостаточности. В частности, он имеет ингибиторную активность в отношении определенных ферментов, таких как карбоксиполипептидазы, энцефалиназы или киназа II. Например, путем влияния на ферменты превращения он ингибирует превращение декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II, который отвечает в некоторых случаях за артериальную гипертонию.

Терапевтическое применение периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей позволяет снизить или даже супрессировать активность ферментов, ответственных за гипертензивное заболевание или сердечную недостаточность. Влияние на киназу II вызывает увеличение циркулирующего брадикинина, а также снижение артериального давления таким образом.

В настоящее время соль трет-бутиламина периндоприла назначается пероральным путем в форме таблетки немедленного высвобождения.

Он вводится с утра в одной суточной дозе. Для лучшего лечения артериальной гипертонии необходимо не только контролировать артериальное давление в течение суток, но также быть уверенным, что лечение позволяет предотвратить повышение давления, которое наблюдается, главным образом, утром, когда пациент встает. Такие повышения давления, которые называются пиками раннего утра, являются крайне сложными для регулирования и представляют собой причину многих сердечно-сосудистых случаев у пациентов с гипертонией.

Таблетки периндоприла, которые в настоящее время существуют на рынке, позволяют регулировать давление в течение суток, но не позволяют полностью защитить пациентов от повышения давления, которое наблюдается у пациентов с гипертонией ранним утром. Клиническое исследование пациентов с гипертонией продемонстрировало, что при использовании таких таблеток концентрации активного ингредиента в плазме, достигаемые в период между 4 и 8 ч утра, не являются достаточными для полного устранения такого повышения давления, которое наблюдается утром.

Для решения этой проблемы необходимо получить новую медицинскую форму, которая может вводиться один раз в день и гарантировать высвобождение и абсорбцию активного ингредиента в желательный момент времени, а также позволяет эффективно контролировать гипертонию в течение всего дня и, в частности по утрам.

Наблюдения показали, что большинство форм отсроченного высвобождения не способны с достоверностью обеспечивать высвобождение активного ингредиента в течение предписанного периода времени.

Формы отсроченного высвобождения, в действительности, представляют собой такие, которые традиционно получают путем нанесения покрытия на активный ингредиент слоя кишечного полимера, например, сополимера метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты: ЕиОВАСПТТ. Этот тип кишечного покрытия известен как такой, который снижает проницаемость в условиях кислого значения рН желудка, и известен как такой, который растворяется, когда значение рН повышается до значения, близкого такому, которое преобладает в тонком кишечнике, высвобождая, таким образом, активный ингредиент (А^. Однако вариация состояний желудочного значения рН, которая существует между индивидуумами, и продолжительность опорожнения желудка не позволяют быть точно уверенным в высвобождение АI после определенного периода времени.

Системы отсроченного высвобождения, которые являются исключительно зависимыми от времени, т.е. такие, которые позволяют говорить, что высвобождение АI запускается в конце определенного времени пребывания в желудочно-кишечном тракте, также не являются удовлетворительными. Фактически, по причине вариаций времени пребывания в желудке, которое наблюдается у того же индивидуума и у разных индивидуумов, высвобождение периндоприла может осуществляться после прохождения им своего абсорбционного окна, которое в случае периндоприла располагается в нижней части желудочнокишечного тракта. Биоабсорбция может, таким образом, быть очень слабой или равняться нулю.

В этом контексте особенно желательным для отсроченного и регулируемого высвобождения периндоприла медицинской формой является обеспечение полной уверенности в высвобождении с помощью механизма двойного запуска для высвобождения периндоприла: зависимого от времени высвобождения, которое запускается в конце контролируемого времени в желудке, и зависимого от рН высво

- 1 007571 бождсния. которое запускается путем повышения значения рН, когда медицинская форма поступает в кишечник. Эти два фактора запуска высвобождения периндоприла, следующие подряд. будут придавать медицинской системе существенную надежность при использовании. Высвобождение периндоприла будет, таким образом, гарантированным после предварительно контролируемого латентного периода, даже если изменение рН не возникает в качестве пускового механизма.

Для формы отсроченного и регулируемого высвобождения было бы также желательным состоять из множества микрокапсул, которые имеют диаметр, меньший, чем 1200 мкм. Для такой формы доза ΑΙ, которая вводится, фактически разделяется между большим количеством микрокапсул, и в результате, имеет следующие существенные преимущества:

возможно удлинить время пребывания микрокапсул в нижних частях пищеварительного тракта, что обеспечивает повышение времени, которое требуется периндоприлу для прохождения через абсорбционные окна и, таким образом, максимизировать биодоступность периндоприла;

применение смеси микрокапсул, которые имеют различные профили отсроченного и регулируемого высвобождения, делает возможным достичь профилей высвобождения, которые имеют несколько волн высвобождения, или убедиться с помощью приемлемого контроля различных фракций в постоянном уровне концентрации ΑΙ в плазме;

вариация времени опорожнения желудка снижается вследствие того, что в этом случае опорожнение происходит при большом количестве частиц и является статистически более воспроизводимым;

исключается приведение ткани в контакт с повышенной дозой периндоприла, дозовый демпинг. Каждая частица фактически содержит только очень сниженную дозу периндоприла. В соответствии с этим нет риска повреждения ткани, вызванного местной сверхконцентрацией периндоприла;

является возможным объединить множество медицинских форм, которые имеют различные кинетики высвобождения (немедленное высвобождение и/или отсроченное высвобождение и/или длительное высвобождение) и включают множество активных ингредиентов, вводимых совместно с периндоприлом, в таких мульти-микрокапсулярных системах;

для микрокапсул является возможным быть представленными в форме саше, желатиновой капсулы или таблетки.

В заключении, вероятно, было бы желательным для слоя покрытия вокруг микрокапсул быть низкой толщины. Действительно, слой покрытия значительной толщины будет иметь ряд негативных последствий:

(a) массовая фракция наполнителя в медицинской форме будет очень высокой, что приводит к тому, что масса лекарственного средства будет достаточно большой для того, чтобы легко проглатываться и, следовательно, в конечном счете, приведет к проблемам соблюдения режима, подвергая риску успех лечения;

(b) время, необходимое для получения капсул, будет очень длительным, типично несколько часов.

Эта проблема является более актуальной в случае периндоприла с учетом его очень высокой степени растворимости в водной среде.

В соответствии с этим для медицинской формы периндоприла отсроченного и регулируемого высвобождения будет представлять особый интерес, когда она обладает следующими свойствами:

высвобождение периндоприла способно запускаться двумя путями: с помощью зависимого от времени высвобождения, когда время пребывания частиц в желудке превышает желательный латентный период для высвобождения периндоприла; или с помощью зависимого от рН высвобождения, когда система проходит в кишечник. Когда эти два фактора для запуска высвобождения периндоприла следуют подряд, они гарантируют высвобождение периндоприла после предварительного контролируемого латентного периода, даже если изменение рН не возникает в качестве пускового механизма;

она состоит из множества микрокапсул периндоприла незначительного размера, покрытых оболочкой;

массовая фракция покрывающих наполнителей ограничена. Отсроченное или регулируемое высвобождение активных ингредиентов было предметом многочисленных работ.

Заявка ΡΚ-Α-00 14876 описывает лекарственное средство для лечения диабета типа II, при этом она включает несколько тысяч микрокапсул антигипергликемического агента (метформина), каждая капсула состоит из ядра, содержащего по крайней мере один антигипергликемический агент, и покровной пленки (например, изготовленной из стеариновой кислоты и этилцеллюлозы), которая наноситься на ядро и позволяет осуществлять пролонгированное высвобождение антигипергликемического агента ίη νίνο. Эти микрокапсулы имеют гранулометрию от 50 до 1000 мкм.

Заявка ΡΚ-Α-00 14876 не указывает, как достичь отсроченного и регулируемого высвобождения ΑΙ, имеющего зависимый от времени и зависимый от рН запуск ΑΙ.

Европейская патентная заявка ЕР-А-0 609 961 раскрывает пероральные гранулы морфина, которые обеспечивают регулируемое высвобождение ΑΙ, которое ускоряется при повышении рН.

Гранулы включают:

сахарное ядро (0 = 100 - 1700 мкм), покрытое активным слоем, содержащим связывающий агент (РУР или гидроксипропилметилцел

- 2 007571 люлоза : НРМС), и наружный слой на основе:

полимера, который является нерастворимым вне зависимости от рН (этилцеллюлоза или сополимер метакрилового эфира и метакрилата аммония: ΕυΌΚΑΟΙΤ® или КЬ), кишечного полимера, который является нерастворимым при кислом рН (сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты: ΕυΌΚΑΟΙΤ® Ь), компонента, который является частично растворимым при кислом значении рН (полиэтиленгликоль, РУР, НРМС, поливинилгликоль: РУА), необязательного пластификатора (диэтилфталат), необязательного наполнителя (тальк).

Массовые фракции составляют, например: 41, 38,0, 29,0%; массовые фракции наружной оболочки составляют, например: 14,1, 21,% и 12,3% (по сухому веществу).

Высвобождение ΑΙ происходит при всех значениях рН и повышается, когда значение рН изменяется от рН 1,2 до рН 7,5. Таким образом, такое высвобождение представляет собой пролонгированную, но не отсроченную форму.

Описание к патенту υδ-Ά-6,033,687 описывает композицию на основе дилтиазема, состоящую из смеси двух типов гранул на основе дилтиазема (0 = 1,4 мм): гранул с коротким латентным периодом и гранул с длительным латентным периодом. Профили высвобождения измеряются при значении рН 1. Такие гранулы включают:

нейтральное сахарное ядро (0 = 0,5-1,5 мм), слой дилтиазема в комбинации со связывающим агентом (гидроксипропилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой, этилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, альгинатом, ΕυΌΡΑΟΙΤ®), один внешний слой на основе лубриканта (талька), два сополимера метакрилового эфира и метакрилата аммония (ΕυΌΡΑΟΙΤ® и ΕυΌΡΑΟΙΤ® КЬ); сурфактант (лаурилсульфат натрия) и пластификатор (триэтилцитрат).

В гранулах с коротким латентным периодом массовая фракции покрытия составляет 12,3% против значения 30,3% для гранул с длительным латентным периодом. Этот способ, однако, не позволяет получать длительные латентные периоды для количеств покровной пленки ниже 30%. Кроме того, приведенные вариации времени пребывания в желудке, которые существуют у того же индивидуума, и которые существуют между разными индивидуумами, обусловливают то, что эта зависимая от времени система отсроченного высвобождения высвобождает ΑΙ после ее прохождения через абсорбционное окно, результатом чего является значительная потеря биодоступности.

Описание к патенту ЕР-В-0 263 083 описывает композицию микрокапсул, которая позволяет получить профиль высвобождения ΑΙ, который имеет нулевой порядок и является воспроизводимым в получении. Композиция для покрытия состоит из смеси:

полимерного отвердителя, который обеспечивает механическое поведение этой оболочки и который может, например: этилцеллюлозой или сополимером(ами) метакриловой кислоты (ΈιιάπίβίΙ Ε, или К§).

липофильного соединения, например: стеариновой кислоты или парафина, талька.

Эта композиция покрытия, например, присутствует в микрокапсулах в количестве от 15 до 35% от веса (сухого). Соотношения полимерный отвердитель/липофильное соединение составляет, например, 44 и 42%, соответственно, в примерах 4 и 5.

Полученные профили представляют собой профили без латентных периодов вариабельной длительности. Нет информации или упоминания, как получить профиль отсроченного и регулируемого высвобождения, запускаемый в конце латентного периода и/или при изменении рН.

Заявка \¥О 01/58424 Ά1 раскрывает флотирующие микрокапсулы, покрытые кишечным покрытием, например, на основе ΕυΌΡΑΟΙΤ® Ь, стеарата магния, талька и пластификатора, такого как дибутилсебакат. Такая оболочка может быть покрыта биоадгезивной пленкой на основе, например, хитозана. Подобно любому кишечному покрытию, целью кишечного покрытия в соответствии с \¥О 01/58424 является зависимое от рН высвобождение, а не комбинация зависимого от времени и зависимого от рН высвобождения. Кроме того, фиг. 1-3 данной заявки показывают, что простая задача зависимого от рН высвобождения очень трудно достигается, поскольку до 20% ΑΙ высвобождается в течение двух часов только при постоянном кислом значении рН. Поскольку частицы, описанные в данной заявке, плавают в желудке, их время пребывания в желудке описывается как повышенное, так что любое запускаемое рН высвобождение может даже, как опасаются, отсутствовать. В завершении высвобождение происходит неконтролируемым путем как результат пассивных потерь ΑΙ в желудке.

Во всех предлагаемых в уровне техники способах высвобождения ΑΙ достигают либо под влиянием эффекта времени пребывания в желудочно-кишечном тракте, либо под влиянием эффекта повышения рН, который возникает во время прохождения из желудка в тонкий кишечник. В первом случае невозможно получить латентный период без высвобождения ΑΙ (высвобождение не представляет собой отсроченную форму), и существует опасение, что некоторое количество ΑΙ будет высвобождаться ίη νίνο по

- 3 007571 мимо его абсорбционного окна (в нижних отделах желудочно-кишечного тракта) и, таким образом, не будет абсорбироваться, когда опорожнение желудка происходит очень быстро. Во втором случае, если медицинская форма находится в желудке, то она не подвергается действию изменения рН и, таким образом, существует незначительное высвобождение ΑΙ или оно вообще отсутствует. Понятно, что такая ситуация является неблагоприятной, поскольку эти количества по сравнению с абсорбцией ΑΙ будут достаточно малы или даже равны нулю, и следовательно будут приводить к терапевтической неэффективности, которая может быть серьезной.

Уровень техники, таким образом, не включает медицинской системы, которая позволяет отсрочить высвобождение и с достоверностью гарантирует высвобождение активного ингредиента путем двойного механизма зависимого от времени высвобождения и зависимого от рН высвобождения.

С другой стороны, в настоящее время не известно никакой формы отсроченного и регулируемого высвобождения антигипертензивного средства типа, который ингибирует ангиотензин-превращающий фермент.

С учетом приведенного уровня техники одной из существенных задач настоящего изобретения является обеспечение новой мульти-микрочастичковой медицинской системы для перорального введения периндоприла, такая система относится к отсроченному и регулируемому типу, который обеспечивает достоверное высвобождение периндоприла благодаря его двойному механизму зависимого от времени и зависимого от рН высвобождения. Эти два фактора запуска высвобождения периндоприла, следующие подряд, гарантируют высвобождение периндоприла после предварительно контролируемого латентного периода, даже если изменение рН не возникает в качестве запускающего механизма.

Важной задачей настоящего изобретения является предложить медицинскую форму, которая состоит из множества микрокапсул, которая позволяет периндоприлу высвобождаться при рН 1,4 в соответствии с отсроченным профилем высвобождения, который имеет латентный период, длительность которого колеблется от 1 до 8 ч, предпочтительно от 1 до 5 ч, после чего наступает фаза высвобождения, которая характеризуется временем полувысвобождения 1_1/2, которое составляет от 0,5 до 25 ч.

Существенной задачей настоящего изобретения является предложить медицинскую форму, которая состоит из множества микрочастиц и позволяет периндоприлу высвобождаться в соответствии в соответствии с регулируемым профилем 20, когда значение рН изменяется от 1,4 до 6,8.

Другая задача настоящего изобретения представляет собой получение медицинской формы, которая состоит из большого количества микрокапсул, например, порядка нескольких тысяч микрокапсул, при этом такая многочисленность статистически обеспечивает хорошую воспроизводимость транзитных кинетик периндоприла во всем желудочно-кишечном тракте, результатом чего является лучший контроль биодоступности, и таким образом, обеспечивается лучшая эффективность.

Важной задачей настоящего изобретения является предложить медицинскую форму периндоприла, которая состоит из множества покрытых оболочкой микрочастиц, что позволяет избежать использования больших количеств покрытия.

Важной задачей настоящего изобретения является предложить фармацевтическую форму, которая состоит из множества микрокапсул с покрытием, что позволяет периндоприлу присутствовать в форме, которая является простой для проглатывания: саше, дезинтегрируемые таблетки, желатиновые капсулы, и т. д.

Существенной задачей настоящего изобретения является предложить фармацевтическую форму, которая состоит из множества микрокапсул с покрытием, что позволяет смешивать периндоприл со множеством других активных ингредиентов.

Другой задачей настоящего изобретения является предложить фармацевтическую форму, которая состоит из множества микрокапсул с покрытием, каждая из которых содержит нейтральное ядро.

Описанные выше задачи, которые были описаны среди прочих, были решены изобретателями путем создания практичной относительно целей обеспечения достоверного высвобождения и хорошей биоабсорбции периндоприла предпочтительно мультимикрокапсулярной медицинской системы, которая имеет важную характеристику двойного запуска высвобождения периндоприла. Это представляет собой основное преимущество по сравнению с системами регулируемого высвобождения ΑΙ, которые известны и в которых высвобождение ΑΙ запускается одним фактором: временем пребывания в желудочнокишечном тракте для некоторых систем, изменением рН для других систем.

В частности, настоящее изобретение относится к резервуару микрокапсул для отсроченного и регулируемого высвобождения периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли для перорального введения, который характеризуется тем, что такие микрочастицы являются:

такими, которые состоят из микрочастиц периндоприла или его фармацевтически приемлемой формы, каждая из которых покрыта по крайней мере одной покровной пленкой, при этом такая покровная пленка образована из композитного материала, который включает:

по крайней мере один гидрофильный полимер А, который несет группы, ионизируемые при нейтральном значении рН, по крайней мере одного гидрофобного соединения В, которое составляет массовую фракцию (вес.% по отношению к общей массе микрокапсул), меньшую или равную 40,

- 4 007571 такими, которые имеют диаметр, меньший чем 1200 мк.

Гидрофильный полимер А, который несет группы, ионизированные при нейтральном значении рН преимущественно выбирают из соединений целлюлозы: ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилцеллюлозы, сополимеров метакриловой кислоты и эфира метакриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты и эфира акриловой кислоты (Еибтадй® 8 или Ь) и их смесей.

Предпочтительно гидрофильный полимер А представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Еибтадй® Ь100 / Еибгадй® 8100) или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (Еибтадй® Ы00-55).

Гидрофобное соединение В будет преимущественно соединением, выбранным из растительных восков (Пуиа8ап®Р60, Пуиа8аи®Р 116), гидрированных растительных масел, гидрированных триглицеридов и их смесей.

Предпочтительно, когда гидрофобное соединение В представляет собой гидрированное растительное масло.

В частности, покровная пленка для микрокапсул периндоприла образуется из смеси гидрофильного полимера А и гидрофобного соединения В, при этом весовое соотношение В/А составляет от 0,2 до 4, предпочтительно от 0,5 до 2.

Соотношение корректируют как функцию природы составляющих частей так, что при постоянном значении рН 1,4 профиль растворения включает латентную фазу, длительность которой больше или равна половине часа - предпочтительно от 1 до 8 ч и, в частности, от 1 до 5 ч, переход в любой момент латентной фазы, от рН 1,4 к рН 6,8 приводит к фазе высвобождения периндоприла.

Одно из определенных преимуществ мульти-микрокапсулярной медицинской системы для периндоприла отсроченного и регулируемого высвобождения в соответствии с изобретением заключается в том, чтобы вызвать наступление эффекта двух факторов ίη νίνο, которые запускают высвобождение периндоприла в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), такими факторами являются:

время пребывания в желудке: запускаемое временем высвобождение, изменение рН: запускаемое рН высвобождение.

Эти два фактора запуска высвобождения периндоприла следуют подряд, так, что они придают медицинской системе существенную надежность при использовании. Высвобождение периндоприла, таким образом, гарантируется после предварительного контролируемого латентного периода даже, если не происходит изменения рН как механизма запуска. Проблемы вариации между индивидуумами, таким образом, преодолеваются. Эффективность лекарственного средства, включающего такую медицинскую систему, обеспечивается в отношении хронобиологии, которая является предварительно определенной, и адаптируется к искомому терапевтическому поведению.

Кроме того, в случае периндоприла, для которого абсорбционное окно является ограниченным, особенно предпочтительным является то, что форма с отсроченным, а потом регулируемым высвобождением, представляет собой множество резервуарных микрокапсул и, следовательно, имеет следующие свойственные ей преимущества:

время пребывания микрокапсул в нижних отделах пищеварительного тракта можно продлить, что обеспечивает повышение времени, которое забирает у периндоприла прохождение через абсорбционное окно и, таким образом, максимизирует его биодоступность, применение смеси микрокапсул, имеющих профили различного отсроченного и регулируемого высвобождения, дает возможность достичь профилей высвобождения, которые имеют несколько волн высвобождения или подтвердить с помощью приемлемого контроля различных фракций постоянный уровень концентрации периндоприла в плазме, меньшая чувствительность системы к вариации опорожнения желудка, поскольку опорожнение, которое происходит в нем при наличии большого количества частиц, является статистически более воспроизводимым, возможность присутствия микрокапсул в форме, например саше, желатиновой капсулы или таблетки.

Будучи одновременно экономически эффективной и легкой для введения (оптимизированное соблюдение режима) мульти-микрокапсулярная медицинская система в соответствии с изобретением позволяет получить гарантированное отсроченное и регулируемое высвобождение периндоприла в ЖКТ благодаря двум механизмам запуска и в результате сделать возможным пренебречь вариациями значения рН в условиях ίη νίνο во время опорожнения желудка у одного и того же индивидуума или у разных индивидуумов.

В соответствии с особо преимущественной характеристикой настоящего воплощения:

при постоянном значении рН 1,4 фаза контролируемого высвобождения, которая следует за латентной фазой, является такой, что время высвобождения 50 вес.% периндоприла (1_1/2) определяется, как описано ниже (в часах): 0,25<1_1/2<35, предпочтительно 0,5<1_1/2<20.

На практике фаза высвобождения профиля высвобождения ίη νίΐτο периндоприла при постоянном

- 5 007571 значении рН 1,4 имеет время полувысвобождения, которое является регулируемым.

В соответствии с другой интересной характеристикой предпочтительного воплощения:

фаза высвобождения, сопровождающая переход от значения рН 1,4 до рН 6,8 является такой, что время высвобождения 50 вес.% периндоприла (1_1/2) определяется, как описано ниже (в часах): 0,25<1_1/2<20, предпочтительно 0,5<1_1/2<15.

Предпочтительно, когда микрокапсулы в соответствии с изобретением включают одну покровную пленку композита АВ. Это упрощает их получение и ограничивает количество покрытия.

В микрокапсулах в соответствии с изобретением периндоприл будет предпочтительно находиться в форме соли трет-бутиламина или соли аргинина.

Предпочтительно, когда периндоприл наносится на нейтральное ядро, которое имеет диаметр от 50 до 600 мк.

Без какого-либо ограничения является желательным для нейтрального ядра быть изготовленным из сахарозы, декстрозы, лактозы или целлюлозы.

Предпочтительно периндоприл наносится с помощью способов, известных специалисту в области техники, например, с помощью метода распылительного покрытия в псевдоожиженном слое на нейтральные ядра декстрозы или сахарозы, которые имеют диаметр от 200 до 600 мк.

Что касается количества, то покрывающий монослой составляет максимально 40 вес.%, предпочтительно максимально 30 вес.% от веса микрокапсул. Такое ограниченное количество пленочного покрытия позволяет получать медицинские единицы, каждая из которых содержит высокую дозу растворимого активного ингредиента без превышения размера, который будет препятствовать проглатыванию. Соблюдение режима и, таким образом, в результате этого будет улучшаться успех лечения.

Микрокапсулы, описанные выше, могут использоваться для производства новых фармацевтических композиций на основе периндоприла, которые имеют оптимизированное терапевтическое поведение и которые обычно представлены в форме таблеток (которые преимущественно являются способными распадаться и, в частности, даже распадаться в ротовой полости), в форме порошков или в форме желатиновых капсул, предпочтительно в форме желатиновых капсул.

Такие микрокапсулы представляют наибольший интерес, поскольку они в дополнение являются в полной мере переносимыми для организма, в частности, желудка, и кроме того, могут быть получены простым и экономичным способом.

Настоящее изобретение относится, кроме того, к таким новым фармацевтическим композициям, поскольку они являются новыми по своей структуре, своей форме представления и по своему составу. Фармацевтические композиции будут предпочтительно вводиться пероральным путем вечером перед сном.

Следует отметить, что может представлять интерес перемешивание в одной и той же желатиновой капсуле, одной и той же таблетке или в одном и том же порошке по крайней мере двух типов микрокапсул, которые имеют различные кинетики высвобождения, но подпадают под характеристические рамки изобретения.

Вероятно, является возможным перемешивать микрокапсулы в соответствии с изобретением с определенным количеством периндоприла, который становится немедленно доступным для организма.

Комбинация микрокапсул, содержащих периндоприл, и микрокапсул, содержащих активные ингредиенты, отличные от периндоприла, также является возможной. Предпочтительным является комбинировать микрокапсулы индапамида с микрокапсулами периндоприла.

Те фармацевтические композиции, которые получены из микрокапсул в соответствии с изобретением, являются предпочтительными для лечения артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Клиническое исследование, проведенное с пациентами при использовании желатиновых капсул, содержащих микрокапсулы в соответствии с изобретением, которые вводились на протяжении приблизительно 2200 ч, показало, что концентрации активного ингредиента в плазме были такими, что они позволяют значительно снизить подъем давления, который наблюдается по утрам и позволяют улучшить контроль за давлением на протяжении этого периода.

С одной стороны, в клиническом исследовании было продемонстрировано, что при использовании микрокапсул в соответствии с изобретением регулирование давления было идеальным на протяжении суток, что количество пациентов, которые имели нормализованное артериальное давление, было выше, чем таковое, полученное с таблеткой немедленного высвобождения и, в завершение, что было получено значительное совершенствование вариации, существующей между индивидуумами.

В завершение, в клиническом исследовании наблюдали, что в отличие от таблетки немедленного высвобождения, которая в настоящее время имеется на рынке и должна приниматься перед едой, поскольку потребление пищи меняет биодоступность активного ингредиента, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут приниматься до или после еды без изменения биодоступности.

Примеры композиций микрокапсул периндоприла, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.

1. Получение микрокапсул периндоприла.

Этап А. Получение микрочастиц периндоприла.

- 6 007571

157 г соли трет-бутиламина периндоприла и 17 г гидрокиспропилцеллюлозы диспергировали или растворяли в 1300 г ацетона. Суспензию распыляли в устройстве для получения покрытия напылением С1а11 СРСС3 на 1500 г сахарных микросфер, которые имеют средний диаметр от 355 до 500 мкм. Условия покрытия пленкой были следующими: температура продукта: 37-39°С, скорость распыления: 42 г/мин, распылительное давление: 1,8 бар.

Этап В. Получение микрокапсул периндоприла.

Гидрофильный полимер А и гидрофобное соединение В растворяли в изопропаноле, нагретом до температуры от 65 до 75°С. Раствор распыляли в устройстве для получения покрытия напылением С1а11 СРСС3 на микрочастицы периндоприла, полученные на этапе А. Условия покрытия пленкой были следующими: температура продукта: 36-41°С, скорость распыления: 8-12 г/мин, распылительное давление: 1,5 бар.

2. Примеры композиций.

Примеры композиций приведены в таблице.

	Составляющие микрокапсул
	Периндопри л/ микр о-капсулы (г)	Полимер А природа/количество (г)	Соединение В Природа/количество (г)
Композиция 1	700	Еискадк® Ы00 37	Гидрированное пальмовое масло 56
Композиция 2	700	Еиёга^к® Ы00 140	Г идрированное пальмовое масло 93
Композиция 3	700	Биска^к® Ы00 93	Г идрированное пальмовое масло 140
Композиция 4	700	Еиска^к® Ы00 105	Гидрированное пальмовое масло 70
Композиция 5	700	Еискадк® Ы 00-55 105	Гидрированное масло из семян хлопчатника 70

Примечание: количества изопропанола, который используется для получения композиций 1-5, составляют, соответственно, 840, 2100, 2100, 1576 и 1575 г.

Микрокапсулы композиций 1-5 исследовали в анализе на растворение в соответствии с фармакопеями при температуре 37°С и перемешивании при 100 об./мин при постоянном рН или при изменяющемся значении рН.

Результаты этих исследований представлены в сопровождающих фиг. 1-5.

Фиг. 1. Композиции 1 и 2.

Эти микрокапсулы были исследованы в среде НС1 при значении рН 1,4. Полученные профили высвобождения с двумя композициями были характерными для отсроченного и длительного высвобождения. Для обеих композиций фаза высвобождения запускалась при отсутствии изменения рН после соответствующих латентных периодов 1 и 3 ч. Следует отметить, что, несмотря на различные латентные периоды, приемлемый выбор соотношений Еидга§11®Г100/пальмовое масло позволял получать подобные кинетики высвобождения во время фазы высвобождения.

Фиг. 2. Композиция 2.

Эти микрокапсулы были исследованы в среде НС1 при рН 1,4 в течение 3 ч и рН 6,8 соответственно.

Профили высвобождения были характерными для отсроченного и длительного высвобождения. Фаза высвобождения запускалась при изменении рН при 1=3 ч. Сравнительное исследование профилей высвобождения при рН 1,4 и при изменяющемся значении рН, таким образом, продемонстрировало, что высвобождение может запускаться при изменении рН или при отсутствии изменения рН.

Фиг. 3. Композиция 3.

Такие микрокапсулы были исследованы в среде НС1 при рН 1,4. Профиль высвобождения был характерным для отсроченного и длительного высвобождения. Фаза высвобождения запускалась при отсутствии изменения рН после латентного периода 6 ч.

Фиг. 4. Композиция 4.

Такие микрокапсулы исследовали при постоянном значении рН (1,4) или при изменяющемся рН (от рН 1,4 в течение 3 ч, а потом изменение рН до 6,8). Профили высвобождения были характерными для отсроченного и длительного высвобождения. Это исследование подтвердило, что при изменении рН фаза высвобождения запускается дважды, при 1=1 без изменения рН, а потом повышение рН при 1=3 ч запус

- 7 007571 кало второй механизм высвобождения после того, как изменялось значение рН.

Фиг. 5. Композиция 5.

Такие микрокапсулы были исследованы при рН 1,4. Профиль был характерным для отсроченного и длительного высвобождения. Фаза высвобождения запускалась при отсутствии изменения рН после латентного периода 2,5 ч.

Claims

1. Микрокапсулы для отсроченного и регулируемого высвобождения периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли для перорального введения, отличающиеся тем, что они состоят из микрочастиц периндоприла или его фармацевтически приемлемой формы, каждая из которых покрыта по крайней мере одной покровной пленкой, при этом такая покровная пленка состоит из композитного материала, который включает по крайней мере один гидрофильный полимер, который несет группы, ионизируемые при нейтральном значении рН, по крайней мере одно гидрофобное соединение в количестве, меньшем или равным 40 вес.% по отношению к общей массе микрокапсул, и имеют диаметр, меньший чем 1200 мкм.

2. Микрокапсулы по п.1, отличающиеся тем, что гидрофильный полимер выбран из соединений целлюлозы, сополимеров метакриловой кислоты и эфира метакриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты и эфира акриловой кислоты и их смесей.

3. Микрокапсулы по п.2, отличающиеся тем, что гидрофильный полимер А представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата или сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.

4. Микрокапсулы по любому из пп.1, 2 и 3, отличающиеся тем, что гидрофобное соединение выбрано из растительных восков, гидрированных растительных масел, гидрированных триглицеридов и их смесей.

5. Микрокапсулы по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что гидрофобное соединение представляет собой гидрированное растительное масло.

6. Микрокапсулы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что покровная пленка состоит из смеси гидрофильного полимера и гидрофобного соединения, при этом весовое соотношение гидрофильного полимера/гидрофобного соединения составляет от 0,2 до 4.

7. Микрокапсулы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что периндоприл находится в форме соли трет-бутиламина.

8. Микрокапсулы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что периндоприл находится в форме соли аргинина.

9. Микрокапсулы п.7 или 8, отличающиеся тем, что периндоприл или его фармацевтически приемлемая соль нанесены на нейтральное ядро, которое имеет диаметр от 50 до 600 мкм.

10. Микрокапсулы по п.9, отличающиеся тем, что нейтральное гидрофильное ядро изготовлено из сахарозы, декстрозы, лактозы или целлюлозы.

11. Микрокапсулы по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что они объединены с микрокапсулами индапамида.

12. Применение микрокапсул по любому из пп.1-11 в качестве действующего агента при получении фармацевтических композиций.

13. Фармацевтическая форма по п.13, включающая микрокапсулы по любому из пп.1-11.

14. Фармацевтическая форма по п.13, отличающаяся тем, представлена в виде таблеток, порошков, желатиновых капсул, предпочтительно желатиновых капсул.

15. Применение фармацевтический формы по п.13 или 14 в качестве лекарственного средства при лечении гипертонии или сердечной недостаточности.