CN100345541C - 可控缓释培哚普利微囊 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可控缓释培哚普利或其药学上可接受的盐的口服微囊。

Description

可控缓释培哚普利微囊
技术领域
本发明涉及可控缓释培哚普利或其药学上可接受的盐的口服微囊。
更确切地说，本发明涉及一种可控缓释培哚普利或其药学上可接受的盐的微粒形式，其中通过双重机制以特定方式控制这种可控缓释期：在胃中在特定的滞留时间后触发的“时间依赖型”释放，与微粒进入小肠后因pH改变而触发的“pH依赖型”释放。本发明的微粒是微囊，其粒度测定值为100-1200微米，它们含有培哚普利，并且一个一个单独地被至少一层包衣膜包覆，因此能达到可控缓释培哚普利。
背景技术
市场上亦已销售培哚普利叔丁基胺盐，它们用于治疗动脉高血压和充血性心力衰竭。特别地，这种盐对某些酶有抑制活性，例如对羧基多肽酶、encephalinase或激肽酶II有抑制活性。例如，通过对转化酶起作用，可抑制十肽血管紧张素I转化成八肽血管紧张素II，该肽在某些情况下与动脉高血压有关。
使用培哚普利及其药学上可接受的盐进行治疗能降低或甚至抑制与高血压病或心力衰竭有关的酶的活性。采用这种方法，对激肽酶II的作用可引起循环缓激肽增加，动脉血压降低。
目前，人们口服即时释放的培哚普利叔丁基胺盐片。
可在早上服用一天的剂量。为了更好地治疗动脉高血压，不仅需要在整个昼夜都控制动脉血压，而且还需要保证这种治疗能预防特别在早上起床时观察到的血压升高。这些血压升高称之“早晨血压峰(early morningpeaks)”，这些血压升高极难控制，也是造成高血压病人多发心血管事故的原因。
目前市场上销售的培哚普利片能在整个昼夜预防血压升高，但不能完全预防高血压病人在早晨观察到的血压升高。高血压病人的临床研究证明了，使用现有的片剂时，在早上4-8点钟时达到的血浆活性组分浓度还不足以完全消除在早晨观察到的血压升高。
为了解决这个问题，需要研制每天服用一次的新盖伦制剂剂型，这种剂型能保证在期望的时刻释放与吸收该活性组分，并且在整天、特别是在早上都能有效地控制动脉高血压。
观察结果表明，大多数的缓释剂型不能确实保证在预定的时间内释放活性组分。
事实上，通常用一层肠溶衣聚合物(例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物：EUDRAGITL)包覆活性组分可以得到缓释剂型。人们知道这类肠溶衣在胃的酸性pH条件下具有降低的渗透性，还知道其pH增加到接近小肠的pH值时，这类肠溶衣就会溶解，于是释放出活性组分(AI)。但是，胃的pH条件与胃排空持续时间在个体间很不相同，这种不同就不能保证在确定时间之后确实有AI释放。
纯粹“时间依赖型”缓释系统，即在胃肠道中在确定的滞留时间后触发释放AI的系统，也是不能令人满意的。事实上，因为在胃中的滞留时间在个体内与个体间很不相同，所以培哚普利通过其吸收窗(absorption window)后，可能就释放它，在培哚普利的情况下，该吸收窗口处在胃肠道上部。因此，生物吸收可能非常弱或是零。
在那样的情况下，可利用可控缓释培哚普利盖伦制剂剂型通过双重释放培哚普利的触发机制能确实保证这种释放应是特别有利的：在胃中在控制时间后触发的“时间依赖型”释放，与盖伦制剂剂型进入小肠后因pH升高而触发的“pH依赖型”释放。触发相继释放培哚普利的这两个因素可使应用盖伦制剂系统具有坚实的可靠性。因此，在预控的潜伏期后、甚至如果作为触发因素的pH变化没有出现，仍然能保证释放培哚普利。
由多个直径小于1200微米的微囊组成的可控缓释剂型也应是有利的。对于这样一种剂型，服用的AI剂量实际上细分在大量的微囊之间，因此具有下述的内在优点：
·能延长微囊在肠道上部的滞留时间，这样可保证增加培哚普利通过吸收窗的时间，因此达到最大的培哚普利生物利用度。
·使用具有不同的可控缓释分布曲线的微囊混合物，使得有可能得到的释放分布曲线具有几个释放波，或通过适当控制各种分数而能保证血浆AI浓度水平保持不变。
·胃排空变化是比较低的，因为在这种情况下在有大量微粒存在时出现胃排空，因此胃排空在统计学上更具有重现性。
·让组织与高剂量培哚普利接触时，可避免“剂量倾倒(dose dumping)”。每个微囊实际上只是含有非常低剂量的培哚普利。
因此，不会因培哚普利局部浓度过高，引起组织恶化而出现任何的危险。
·有可能将多种具有不同释放动力学(即时释放和/或缓释和/或延长释放)的盖伦制剂剂型结合起来，在这样一种“多-微囊”系统中含有多种与培哚普利同服的活性组分。
·这些微囊可能呈袋剂、明胶胶囊或片剂剂型。
最后，同样希望微囊周围的肠溶衣层厚度很小。的确，肠溶衣层厚度太大会有许多负面结果：
(a)盖伦制剂剂型中赋形剂质量分数会过高，造成药品质量过大，不易吞咽，因此，最终造成依从性问题，使治疗成功的几率降低；
(b)生产这些胶囊所花的时间会非常长，典型地达到几小时。
在培哚普利的情况下，考虑到其在含水介质中非常高的溶解度，这个问题显得越发地尖锐。
因此，可利用可控缓释培哚普利盖伦制剂剂型同时具有下述性能应是特别有意义的：
·能以两种方式触发释放培哚普利：释放培哚普利之前，微粒在胃中的滞留时间超过希望的潜伏期时，呈“时间依赖型”释放；或该系统通过肠时，呈“pH依赖型”释放。这两个触发释放培哚普利的因素相继地发生时，它们保证在预控潜伏期后释放培哚普利，即使作为触发因素的pH不发生改变。
·它由多种小的包覆的培哚普利微囊组成；
·限制了包衣赋型剂的质量分数。
缓释或可控释放活性组分已成为许多工作的主题。
申请FR-A-00 14876描述了一种治疗II型糖尿病的药物，该药物含有数千个抗-高血糖药物(anti-hyperglycaemic)的微囊(降糖片)，每个微囊由含有至少一种抗-高血糖的芯和在芯上涂布的包衣膜(例如硬脂酸和乙基纤维素)组成，能在体内延长抗-高血糖药物的释放。所述微囊的粒度测定值是50-1000μm。
申请FR-A-00 14876没有指出如何以“时间依赖型”和“pH依赖型”触发释放AI达到可控缓释AI。
欧洲专利申请EP-A-0 609 961公开了口服吗啡颗粒剂，可通过升高pH加速可控释放AI。
该颗粒剂含有：
о糖芯(Φ＝100-1700μm)。
о用含有粘合剂(PVP或羟丙基甲基纤维素：HPMC)的活性层包覆，
о以及以下述物质为基的外壳：
*与pH无关的不溶性聚合物(乙基纤维素或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物：EUDRAGITRS或RL)，
*在酸性pH下不溶性肠溶衣聚合物(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物：EUDRAGITL)，
*在酸性pH下部分可溶的组分(聚乙二醇、PVP、HPMC、聚乙烯醇：PVA)，
*任选的增塑剂(邻苯二甲酸二乙酯)，
*以及任选的填料(滑石)。
AI的质量分数例如是：41％、38.0％、29.0％；外壳的质量分数例如是：14.1％、21.5％、12.3％(干重)。
在所有的pH值下都释放AI，并且pH从pH1.2升到pH7.5时，其释放AI也增加。因此是一种延长释放，而不是缓释的剂型。
US-A-6 033 687专利说明书描述了一种由两类地尔硫-基颗粒(Φ＝1.4mm)混合物组成的地尔硫基配方：短潜伏期颗粒和长潜伏期颗粒。测量了在pH 1时的释放分布曲线。这些颗粒含有：
◆中性糖核(Φ＝0.5-1.5mm)，
◆与粘合剂(羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸盐、EUDRAGIT)结合的地尔硫层，
◆以润滑剂(滑石)、2种甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物(EUDRAGITRS或EUDRAGITRL)、表面活性剂(月桂基硫酸钠)和增塑剂(柠酸三乙酯)为基的单外层。
在短-潜伏期颗粒中，包衣质量分数是12.3％，而在长-潜伏期颗粒中则是30.3％。但是，这种技术不允许在得到的长-潜伏期颗粒中包衣膜的量低于30％。此外，假定胃滞留时间在个体内与个体间很不相同，这种“时间依赖型”缓释系统在其通过吸收窗后可以释放AI，其结果是生物利用度显著损失。
EP-B-0 263 083专利说明书描述了微囊包衣组合物，该组合物能得到不为零级还可再现的AI释放分布曲线。该包衣组合物是由一种混合物组成的：
о聚合物硬化剂，它可保证这种膜的机械性能，并且还可以是例如乙基纤维素或一种或多种甲基丙烯酸共聚物(Eudragit E、LS或RS)，
о亲油化合物，例如硬脂酸或石蜡，
ο以及滑石。
这种包衣组合物在微囊中的量例如是15-35重量％(干)。该聚合物硬化剂/亲油化合物的比例如在实施例4和5中分别是44％和42％。
得到的分布曲线是潜伏期的持续时间没有变化的分布曲线。没有给出信息或没有提到如何在潜伏期后和/或通过改变pH可得到触发的可控缓释分布曲线。
申请WO 01/58424 A1公开了用肠溶衣包覆的“漂浮”微囊，该肠溶衣例如是以EudragitL、硬脂酸镁、滑石和增塑剂(例如癸二酸二丁酯)为基的。这种肠溶衣例如可以用脱乙酰壳多糖基的“生物粘合剂”薄膜覆盖。像任何肠溶衣一样，WO 01/58424肠溶衣的目的是“pH依赖型”释放，而不是“时间依赖型”释放和“pH依赖型”释放的结合。此外，该申请的图1-3表明，由于只是在不变的酸性pH下在两小时内释放最大为20％的AI，所以达到“pH依赖型”释放这个单一目的是非常不完美的。据描述由于在这个申请中描述的微粒漂浮在胃中，所以它们在胃中的滞留时间增加，于是甚至可能担心没有任何“pH依赖型”释放。最后，由于AI在胃中的损失，导致AI以不可控的方式进行释放。
在提到的所有这些现有技术中，或者在胃肠道中在滞留时间的作用下，或者在从胃进入小肠的过程出现pH升高的作用下，达到释放AI。在第一种情况下，不可能有无AI释放的潜伏时间(不是缓释型释放)，并且担心在体内在其吸收窗(胃肠道上部)之前会释放一些AI，因此胃排空太快时就不被吸收。在第二种情况下，如果盖伦制剂剂型处在胃中，不会受到pH变化的影响，因此不怎么释放或无任何释放AI。显而易见，这样一种情况是不利的，因为AI吸收量太低，或甚至是零，因此无治疗效果，其后果可能是严重的。
因此，现有技术没有包括通过“时间依赖型”和“pH依赖型”释放双重机制缓释，并且确实保证释放活性组分的盖伦制剂系统。
另一方面，目前还没有能抑制血管紧张素-转化酶类的任何可控缓释抗高血压剂型。
现有技术既然如此，本发明的一个主要目的是提供一种新的口服培哚普利多微粒盖伦制剂系统，该系统是可控缓释类的，由于其“时间依赖型”和“pH依赖型”释放的双重机制，因此确实能保证培哚普利的释放。相继触发培哚普利释放的这两个因素可保证，在预控潜伏期后，即使没有出现作为触发因素的pH的变化也可释放培哚普利。
发明内容
本发明的一个主要目的是提供一种由多种微囊组成的盖伦制剂剂型，该剂型能按照缓释分布曲线在pH 1.4释放出培哚普利，而其分布曲线有一个潜伏期，其持续时间可在1-8小时、优选地1-5小时内调整，接着是释放期，其半释放时间t1/2是0.5-25小时。
本发明的一个主要目的是提供一种由多种微囊组成的盖伦制剂剂型，该剂型能按照可控分布曲线在pH从1.4改变到6.8时释放出培哚普利。
本发明的另一个目的是提供一种由大量微囊(例如数千个微囊)组成的盖伦制剂剂型，其多样性可统计地保证在整个胃-肠道期间输送培哚普利动力学的良好再现性，因此其结果是更好地控制生物利用度，于是获得更好的效果。
本发明的一个主要目的是提供一种由多种包衣微囊组成的盖伦制剂剂型，该剂型能避免使用大量的包衣材料。
本发明的一个主要目的是提供一种由多种包衣微囊组成的药物剂型，该剂型能使该剂型中的培哚普利易于吞咽：袋剂、可崩解片、明胶胶囊等。
本发明的一个主要目的是提供一种由多种包衣微囊组成的药物剂型，该剂型使得培哚普利可与多种其它活性组分混合。
本发明的一个主要目的是提供一种由多种包衣微囊组成的药物剂型，每个微囊有中性核。
除其他目的之外的上述目的是确定并可信的，这归因于本发明人的实践，其目的在于保证可靠释放培哚普利与其良好的生物利用度，一种优选的多微囊盖伦制剂系统的特征在于双触发的培哚普利释放。与迄今已知的用单一因素触发释放AI的可控AI释放系统相比，本系统的主要改进就在于：对于某些系统，改变在胃肠道中的滞留时间，对于其它的系统，改变pH。
更具体而言，本发明涉及可控缓释培哚普利或其药学上可接受的盐的口服“储存器”微囊，其特征在于这些微囊是：
◆由培哚普利或其药学上可接受的盐微粒组成，每个微粒被至少一种包衣膜覆盖，其包衣膜由一种复合材料构成，该材料含有：
·至少一种亲水聚合物A，它带有在中性pH下电离的基团
·至少一种疏水化合物B，它的质量分数(以微囊总质量计，以重量％表示)小于或等于40，
◆其直径小于1200微米。
所述带有在中性pH下电离的基团的亲水聚合物A最好选自纤维素化合物：醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙酯、醋酸纤维素琥珀酸羟丙酯；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸酯共聚物(EudragitS或L)及其混合物。
优选所述亲水聚合物A是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100/(EudragitS100)，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55)。
疏水化合物B最好选自植物蜡(DynasanP60，DynasanP116)，氢化植物油、氢化三甘油酯及其混合物的化合物。
优选地，疏水化合物B是氢化植物油。
更特别地，用B/A重量比0.2-4、优选0.5-2的亲水聚合物A和疏水化合物B混合物构成培哚普利微囊的包衣膜。
这种比可随其组分性质按如下方式进行调节：
-在不变的pH 1.4时，该溶出曲线包括潜伏期，其持续时间大于或等于半小时，优选1-8小时，更特别优选1-5小时，
-在潜伏期的任何时刻，从pH 1.4改变到pH 6.8可导致培哚普利释放期。
对于本发明可控缓释培哚普利的多-微囊盖伦制剂系统，该系统的一个肯定的优点是可引起在体内实现在胃肠道(GIT)内触发释放培哚普利的两种因素，这些因素是：
-在胃中滞留时间：“时间依赖型”释放，
-pH变化：“pH依赖型”释放。
触发释放培哚普利的这两个因素是相继的，因此它们赋予这种盖伦制剂的应用有坚实的可靠性。因此，在预控的潜伏期后，甚至作为触发因素的pH变化没有出现，都能保证培哚普利的释放。由此克服了在个体内变化的问题。由于考虑了时间生物学，所以保证了含有这样一种盖伦制剂系统的药物效果，其时间生物学是人们为寻求治疗结果而预确定的并被采用的。
此外，在吸收窗口受到制约的培哚普利的情况下，特别有利的是具有缓释、然后控制释放的剂型是一种多“储存器”微囊，并因此具有下述的固有优点：
·在胃肠道上部微囊滞留时间是能延长的，这样可保证培哚普利通过其吸收窗口所耗费的时间增加，因此其生物利用度可以达到最大，
·使用具有不同可控缓释分布曲线的微囊混合物，使得有可能达到具有几个释放波的分布曲线，或通过适当控制不同的分数，可保证血浆培哚普利浓度水平保持不变，
·该系统对胃排空变化不敏感，因为当有大量微粒存在时，胃排空具有令人满意地再现性，
·在例如袋剂、明胶胶囊或片剂的剂型中，提供微囊的可能性。
本发明的多-微囊盖伦制剂系统在经济上可行，还易消化(优化的依从性)的同时，还因两种触发因素能确实保证在GIT中可控缓释培哚普利，从而使得有可能忽略胃排空时体内pH条件的个体内与个体间的变化。
根据该优选具体实施方式，特别有利的特征是：
·在不变的pH 1.4，在潜伏期之后的可控缓释期是这样的，即可用下式确定50重量％培哚普利的释放时间(t1/2)(以小时计)：0.25≤t1/2≤35，优选地0.5≤t1/2≤20。
实际上，在不变的pH 1.4下，在体内培哚普利释放分布曲线的释放期具有可调整的半-释放时间。
根据该优选具体实施方式，另一个有意义的特征是：
·在从pH 1.4变化到pH 6.8之后的释放期是这样的，即可用下式确定50重量％培哚普利的释放时间(t1/2)(以小时计)：0.25≤t1/2≤20，优选地0.5≤t1/2≤15。
优选地，本发明的微囊含有单一的AB复合包衣膜。这样简化其制备方法，还限制该包衣量。
在本发明的微囊中，培哚普利优选地呈叔丁基胺盐或精氨酸盐形式。
优选地，培哚普利沉积在直径50-600微米的中性核中。
尽管不希望受到限制，但是，采用蔗糖、葡萄糖、乳糖或纤维素制成的中性核是人们期望的。
有利地，采用该技术领域中技术人员已知的技术，例如采用流化床的喷涂技术，把培哚普利涂到直径200-600微米的葡萄糖或蔗糖中性核上。
就量而言，包衣单层最大量是微囊的40重量％，优选地30重量％。这样有限量的包衣膜能得到每个都含有高剂量的可溶性活性组分的盖伦制剂单位，而不超过会妨碍其吞咽的尺寸。由此依从性得到改进，继而提高了治疗成功率。
上述微囊可以用于生产新的培哚普利基药物组合物，这些组合物优化了治疗效果，它们优选地是片剂(它们有利地是可崩解的，更特别地甚至可在口腔中分散的(orodispersible))、散剂或明胶胶囊，优选地明胶胶囊。
因为生物体还能很好地忍受(特别是胃)这些微囊，并且还能以便利经济方式得到它们，所以这些微囊越发更有意义。
本发明还涉及这些新的药物组合物，就它们在其结构、外观和组成而言是新的。优选地在晚上睡觉前口服该药物组合物。
应该指出，在同一明胶胶囊、同一片剂或同一散剂中，可以将至少两种具有不同释放动力学、但包括在本发明结构特征内的微囊混合起来，这是有意义的。
将本发明的微囊与一定量的生物体立刻可利用的培哚普利混合起来同样是可能的。
还可能把含有培哚普利的微囊和含有除培哚普利之外的其它活性组分的微囊合并起来。优选将吲达帕胺微囊与培哚普利微囊合并起来。
由本发明微囊得到的这些药物组合物有益于治疗动脉高血压和心力衰竭。
病人服用含有本发明微囊的明胶胶囊达约2200小时的临床研究表明，血浆中的活性组分浓度是这样的，它们能显著降低在早上观察到的血压升高，并且能在那段时间内改善血压的控制。
另一方面，临床研究还证明，使用本发明的微囊时，整个昼夜的血压保护都很完美，还证明了有正常化动脉血压病人数高于服用即时释放片剂达到的病人数，最后还证明了有效改善了个体内的变化。
最后，在临床研究中观察到，与目前市场上的必须在饭前服用的、摄取的食物会改变活性组分的生物利用度的即时释放的片剂不同，本发明的药物组合物可以在饭前或饭后服用，同时还不会改变其生物利用度。
用下面的培哚普利微囊配方实施例来说明本发明，但是在任何情况下，都不用来限制本发明的范围。
具体实施方式
1-培哚普利微囊的制备
步骤A：培哚普利微粒的制备
将157g培哚普利叔丁基胺盐和17g羟丙基纤维素分散或溶解于1300g丙酮中。用Glatt GPCG3喷涂机将该悬浮液喷涂到1500g糖微球上，该微球的平均直径为355-500μm。涂膜条件是：产品温度：37-39℃，喷涂送料速率：42g/min，雾化压力：1.8bar。
步骤B：培哚普利微囊的制备
将亲水的聚合物A和疏水的化合物B溶解于异丙醇中，该异丙醇已加热到温度65-75℃。用Glatt GPCG3喷涂机将该溶液喷涂到在步骤A制备的培哚普利微粒上。涂膜条件是：产品温度：36-41℃，喷涂送料速率：8-12g/min，雾化压力：1.5bar。
2-配方实施例
下表给出这些配方实施例：
                       微囊组分
  培哚普利微粒(g)   聚合物A名称/量(g)   化合物B名称/量(g)
  配方1   700   EudragitL10037   氢化棕榈油56
  配方2   700   EudragitL100140   氢化棕榈油93
  配方3   700   EudragitL10093   氢化棕榈油140
  配方4   700   EudragitL100105   氢化棕榈油70
  配方5   700   EudragitL100-55105   氢化棉籽油70
注：制备配方1-5使用的异丙醇的量分别是840g、2100g、2100g、1576g和1575g。
根据药典，用Dissolutest，保持在37℃，以100转/min搅拌，在不变pH或变化pH的条件下进行了配方1-5的微囊试验。
附图1-5列出了这些试验的结果。
附图说明
图1：配方1和2
在HCl介质中，在pH 1.4的条件下试验了这些微囊。用这两个配方得到的释放分布曲线具有缓释与延长释放的特征。对于这两个配方，在各自潜伏期1和3小时后，触发了释放期，而pH无任何变化。应指出，尽管具有不同的潜伏期外，但是通过适当选择EudragitL100/棕榈油比仍能在释放期达到类似的释放动力学。
图2：配方2
在HCl介质中，在pH 1.4达3小时，接着在pH 6.8的条件下试验了这些微囊。
该释放分布曲线具有缓释与延长释放的特征。在t＝3小时，改变pH可触发释放期。对比研究在pH 1.4与变化的pH条件下得到释放分布曲线，证明改变pH或不改变pH都可以触发释放。
图3：配方3
在HCl介质中，在pH 1.4的条件下试验了这些微囊。该释放分布曲线具有缓释与延长释放的特征。在潜伏期6小时后，不改变pH触发释放期。
图4：配方4
在不变pH(1.4)或在变化的pH条件(1.4为3小时，然后6.8)下，试验了这些微囊。该释放分布曲线具有缓释与延长释放的特征。证实了在变化的pH条件下，两次触发释放期，在t＝1时，无pH变化，然后t＝1-3小时升高pH，在pH改变后，触发第二次释放机制。
图5：配方5
在pH 1.4的条件下试验了这些微囊。该释放分布曲线具有缓释与延长释放的特征。在潜伏期2.5小时后，不改变pH触发释放期。

Claims (15)

1、可控缓释培哚普利或其药学上可接受的盐的口服“储存器”微囊，其特征在于这些微囊是：
◆由培哚普利或其药学上可接受的盐微粒组成，每个微粒被由一种复合材料形成的包衣膜覆盖，该材料由下列物质组成：
·选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸酯共聚物或其混合物的亲水聚合物A，它带有在中性pH下电离的基团，
·选自植物蜡、氢化植物油、氢化三甘油酯或其混合物的疏水化合物B，它的质量分数小于或等于40，所述质量分数以微囊总质量计，以重量％表示，
·B/A重量比为0.2-4，
◆其直径小于1200微米。
2、根据权利要求1所述的微囊，其特征在于所述亲水聚合物A是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
3、根据权利要求1所述的微囊，其特征在于所述疏水化合物B是氢化植物油。
4、根据权利要求1所述的微囊，其特征在于所述包衣膜由B/A重量比0.5-2的亲水聚合物A和疏水化合物B混合物组成。
5、根据权利要求1所述的微囊，其中该包衣膜：
-在pH 1.4时，使溶出曲线包括潜伏期，其持续时间大于或等于半小时，
-从pH 1.4改变到pH 6.8后，在潜伏期的任何时刻达到培哚普利释放期。
6、根据权利要求1所述的微囊，其特征在于培哚普利呈叔丁基胺盐形式。
7、根据权利要求1所述的微囊，其特征在于培哚普利呈精氨酸盐形式。
8、根据权利要求6或7所述的微囊，其特征在于培哚普利或其药学可接受的盐沉积在直径50-600μm的中性核上。
9、根据权利要求8所述的微囊，其特征在于中性核是用蔗糖、葡萄糖、乳糖或纤维素制成的。
10、根据权利要求1所述的微囊，其特征在于它们与吲达帕胺微囊结合起来。
11、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的微囊在制备药物组合物中的用途。
12、根据权利要求11所述的微囊的用途，用于制备片剂、散剂或明胶胶囊形式的药物组合物。
13、用于治疗动脉高血压和心力衰竭的药物组合物，其特征在于它含有权利要求1-10中任一项权利要求所述的微囊。
14、根据权利要求13所述的用于治疗动脉高血压和心力衰竭的药物组合物，其特征在于它呈片剂、散剂或明胶胶囊剂型。
15、根据权利要求13或14所述的药物组合物在生产用于治疗动脉高血压和心力衰竭的药物中的用途。
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