BRPI0615607A2 - composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais - Google Patents

composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615607A2
BRPI0615607A2 BRPI0615607-0A BRPI0615607A BRPI0615607A2 BR PI0615607 A2 BRPI0615607 A2 BR PI0615607A2 BR PI0615607 A BRPI0615607 A BR PI0615607A BR PI0615607 A2 BRPI0615607 A2 BR PI0615607A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical composition
perindopril
erbumin
particle size
particles
Prior art date
Application number
BRPI0615607-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Svete
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceuticals filed Critical Lek Pharmaceuticals
Publication of BRPI0615607A2 publication Critical patent/BRPI0615607A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO PERINDOPRIL OU SEUS SAIS. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica estável do inibidor da ACE perindopril ou seus sais tendo uma distribuição de tamanho de partícula definida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO PERINDOPRIL OU SEUSSAIS".
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticaestável do inibidor da ACE perindopril ou seus sais.
Perindopril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são co-nhecidos como inibidores da enzima conversora de angiotensina e são em-pregados no tratamento de doenças cardiovasculares, especialmente notratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca. Perindopril é quimica-mente conhecido como ácido (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(etoxicarbonil)-(S)-butilamino)-(S)-propionil)octaidro-indol-2-carboxílico e pode ser representadopela fórmula (I).
<formula>formula see original document page 2</formula>
Perindopril é conhecido, por exemplo, de EP-A 0049658; o salde terc-butilamina deste, isto é, erbumina de perindopril, é conhecido de EP-A 0308 341.
Sabe-se que inibidores da ACE são suscetíveis à degradaçãopor meio de a) hidrólise do grupo éster de cadeia lateral, b) ciclização intra-molecular para formar dicetopiperazinas, c) isomerização em alguns centrosquirais e d) oxidação para formar produtos coloridos. Perindopril é especial-mente suscetível à hidrólise e à ciclização intramolecular devido à sua estru-tura molecular.
Os produtos de degradação principais de perindopril são diceto-piperazina ((2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-metil-1,4-dioxodecaidropira-zino[1,2-a]indol-2(1H)-il]pentanoato de etila), conhecido como impureza Fem European Pharmacopea 5.0, obtido após ciclização intramolecular, e pe-rindoprilato (ácido (2S,3aS,7aS)-1 -[(2S)-2-[[(1 S)-1 -carboxibutil]amino]propanoil]octaidro-1H-indol-2-carboxílico), conhecido como impureza B emEuropean Pharmacopea 5.0, obtido após hidrólise de grupo éster de cadeialateral.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Diferentes métodos de estabilizar inibidores da ACE em compo-sições farmacêuticas são conhecidos na técnica anterior. Por exemplo, com-posições farmacêuticas compreendendo inibidores da ACE podem ser esta-bilizadas pela presença de sais de metal de álcali ou alcalino (WO 01/15724,EP 280 999), oxido de magnésio (WO 99/62560), doadores de ácido clorídri-co (EP 468 929), ácido ascórbico (EP 264 888).
Além disso, efeitos de diferentes excipientes farmacêuticos so-bre a estabilidade de inibidores da ACE também foram descritos na técnicaanterior.
EP 408 273 descreve que a estabilidade de comprimidos de só-dio de fosinopril é aumentada pelo emprego de fumarato de estearila de só-dio ou óleo vegetal hidrogenado como lubrificante em vez de estearato demagnésio.
US 5.562.921 descreve que maleato de enalapril é particular-mente instável na presença de alguns excipientes farmacêuticos usuais, taiscomo celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio, e também na pre-sença de estearato de magnésio. Pouca decomposição é observada peloemprego de excipientes de carboidrato solúveis em água, tais como lactose,açúcares compressíveis, dextratos, dextrose, dextrina, manitol e sorbitol epelo emprego de estearato de zinco ou monoestearato de glicerila como lu-brificante.
WO 03/028707 descreve que o emprego de monoidrato de Iac-tose como diluente permite melhor estabilidade de composições farmacêuti-cas orais sólidas de ramipril do que o emprego de Iactose anidrosa ou ami-do.
GB 2 394 660 descreve que a presença de dióxido de silício co-loidal promove a degradação de inibidores da ACE em composições farma-cêuticas.
Entretanto, o problema da estabilidade da composição farma-cêutica compreendendo inibidores da ACE não foi resolvido completamente.Por esse motivo, ainda há uma necessidade de desenvolver uma composi-ção farmacêutica estável compreendendo inibidores da ACE, particularmen-te erbumina de perindopril.
A requerente constatou que o tamanho de partícula de erbuminade perindopril é fator crucial tendo um alto impacto sobre a estabilidade desua composição farmacêutica. Particularmente, foi constatado que a estabi-ldade da composição farmacêutica de erbumina de perindopril tendo gran-des partículas é mais elevada em comparação com a estabilidade da com-posição farmacêutica de erbumina de perindopril tendo partículas pequenas.Por conseguinte, a presente invenção fornece uma composição farmacêuticaestável de erbumina de perindopril tendo uma distribuição de tamanho departícula definida.
Tal como empregada aqui, a expressão "partículas pequenas",quando empregada com referência ao tamanho de partículas de erbuminade perindopril, indica um tamanho de partícula com diâmetro de partículamediano menor do que 5 pm, de preferência a expressão "partículas peque-nas" indica uma distribuição de tamanho de partícula em que 10% ou menosdas partículas têm um diâmetro abaixo de aproximadamente 0,8 pm, 10% oumenos das partículas têm um diâmetro acima de aproximadamente 6 pm, eo diâmetro de partícula mediano é de aproximadamente 2 a cerca de 3 pm.
Tal como empregada aqui, a expressão "partículas grandes",quando empregada com referência ao tamanho de partículas de erbuminade perindopril, indica um tamanho de partícula com diâmetro de partículamediano acima de 7 pm, de preferência a expressão "partículas grandes"indica um tamanho de partícula com diâmetro de partícula mediano de 8 μma 50 pm, mais preferivelmente a expressão "partículas grandes" indica umtamanho de partícula com diâmetro de partícula mediano de 8 pm a 20 pm,mais preferivelmente a expressão "partículas grandes" indica uma distribui-ção de tamanho de partícula em que 10% ou menos das partículas têm umdiâmetro abaixo de cerca de 2 μm, 10% ou menos das partículas têm umdiâmetro acima de cerca de 30 μm, e o diâmetro de partícula mediano é deaproximadamente 10 a cerca de 15 μm.
Tal como empregado aqui, o termo "mediano", quando empre-gado com referência ao tamanho de partículas de erbumina de perindopril,indica que cerca de 50% de todas as partículas mensuráveis medidas têmum tamanho de partícula menor que o valor do tamanho de partícula media-no definido, e cerca de 50% de todas as partículas mensuráveis medidastêm um tamanho de partícula maior que o valor do tamanho de partículamediano definido.
De acordo com a invenção, a distribuição de tamanho de partí-culas de erbumina de perindopril é determinada através de difração de laser.O método de determinação do tamanho de partículas de erbumina de perin-dopril empregou um instrumento de difração de laser Malvern® MastersizerS. 100 mg de amostra de erbumina de perindopril foram suspensos em 10ml de hexano. As suspensões foram misturadas e em seguida sonicadasdurante 60 segundos para dispersar completamente as partículas de erbu-mina de perindopril. A dispersão foi em seguida circulada na célula de fluxodo Malvern® Mastersizer durante dois minutos antes que as medições dotamanho de partícula fossem feitas.
Uma composição farmacêutica na forma de um comprimido ouuma cápsula pode compreender além do ingrediente farmacêutico ativo umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (ingredientes inativos),tais como cargas, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, etc.
Durante o desenvolvimento da composição farmacêutica estávelde erbumina de perindopril, testes comparativos foram realizados para inves-tigar os efeitos de vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis por e-xemplo cargas, desintegrantes e deslizantes, e tamanho de partícula diferen-te de erbumina de perindopril sobre a estabilidade de erbumina de perindo-pril.
Para os testes comparativos, amostras de erbumina de perindo-pril com tamanho de partícula diferente foram misturadas com alguns excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis comuns em misturas binárias ou terná-rias. Composições farmacêuticas, particularmente comprimidos, com erbu-mina de perindopril tendo tamanho de partícula diferente foram preparadastambém. Misturas binárias e ternárias e comprimidos foram expostos à con-dição de tensão, por exemplo 60-C durante 14 dias ou 40QC / 75% de umi-dade relativa durante 1 mês. Produtos de degradação de perindopril foramdeterminados empregando-se método de HPLC como descrito em EuropeanPharmacopea 5.0 (01/2005, monografia para terc-butilamina de Perindopril -páginas 2210-2212).
Através de testes comparativos empregando várias combina-ções de erbumina de perindopril tendo tamanho de partícula diferente e ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis, surpreendentemente foi constatadoque a degradação de erbumina de perindopril tendo partículas grandes émenor em comparação com a degradação de erbumina de perindopril tendopartículas pequenas independente dos excipientes farmaceuticamente acei-táveis empregados ou condições de teste empregadas.
Além disso, foi constatado que não há nenhuma diferença signi-ficante em perfil de dissolução de comprimidos compreendendo grandes par-tículas de erbumina de perindopril em comparação com os comprimidoscompreendendo pequenas partículas de erbumina de perindopril. Por con-seguinte, um tamanho de partícula não deve ter um efeito sobre a biodispo-nibilidade de erbumina de perindopril.
Por esse motivo, a primeira modalidade da presente invenção érelacionada a uma composição farmacêutica estável compreendendo erbu-mina de perindopril tendo tamanho de partícula com diâmetro de partículamediano acima de 7 μm.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica estável compreendendo erbumina de perindopriltendo tamanho de partícula com diâmetro de partícula mediano de 8 pm a50 μm.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica estável compreendendo erbumina de perindopriltendo tamanho de partícula com diâmetro de partícula mediano de 8 pm a20 pm.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica estável compreendendo erbumina de perindopriltendo uma distribuição de tamanho de partícula em que 10% ou menos daspartículas têm um diâmetro abaixo de cerca de 2 pm, 10% ou menos daspartículas têm um diâmetro acima de cerca de 30 pm, e o diâmetro de partí-cula mediano é de aproximadamente 10 a cerca de 15 pm.
Além disso, ao testar uma compatibilidade de várias cargas comerbumina de perindopril, surpreendentemente foi constatado, em contrastecom a técnica anterior (US 5.562.921), que celulose microcristalina é maiscompatível com erbumina de perindopril do que lactose.
Por esse motivo, em outra modalidade, a presente invenção re-fere-se a uma composição farmacêutica compreendendo erbumina de perin-dopril tendo tamanho de partícula com diâmetro de partícula mediano acimade 7 pm, de preferência de 8 pm 50 pm, mais preferivelmente de 8 pm a 20pm, e celulose microcristalina como carga.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo erbumina de perindopril tendouma distribuição de tamanho de partícula em que 10% ou menos das partí-culas têm um diâmetro abaixo de cerca de 2 pm, 10% ou menos das partícu-las têm um diâmetro acima de cerca de 30 pm, e o diâmetro de partículamediano é de aproximadamente 10 a cerca de 15 pm e celulose microcrista-lina como carga.
Alguns excipientes farmacêuticos adicionais podem ser adicio-nados na composição farmacêutica de erbumina de perindopril a fim de me-lhorar suas propriedades tecnológicas como fluxabilidade e compressibilida-de de pó da mistura seca contendo ingrediente ativo e excipientes e paraatingir a taxa de liberação desejada de erbumina de perindopril da composi-ção farmacêutica.
A composição farmacêutica da presente invenção pode conterum ou mais excipientes farmacêuticos adicionais como cargas, aglutinantes,desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, etc. adicionais.
Carga adicional adequada pode ser selecionada do grupo queconsiste em celulose microcristalina silicificada, por exemplo Prosolv, celu-lose em pó, amido, amido pré-gelatinado, sacarose, glicose, manitol, sorbitol,fosfato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio, silicato de alumínio, cloretode sódio, cloreto de potássio, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, dextra-tos, dextrina, maltodextrina, palmitoestearato de glicerol, óleo vegetal hidro-genado, caulim, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polimetacrila-tos, talco, e outros. A carga adicional preferida é celulose microcristalina sili-cificada.
O aglutinante adequado pode ser selecionado do grupo queconsiste em amido, amido pré-gelatinado, gelatina, carboximetilcelulose só-dica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilme-tilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona, ácido algínico, alginato de sódio,acácia, carbômero, dextrina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado, xaropede glicose, silicato de alumínio e magnésio, maltodextrina, polimetacrilatos,zeína.
O desintegrante adequado pode ser selecionado do grupo queconsiste em amido, amido pré-gelatinado, glicolato de amido de sódio, car-boximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose sódica reticulada, carboxime-tilcelulose de cálcio, metilcelulose, celulose em pó, celulose microcristalinasilicificada, potássio de polacrilina, por exemplo Amberlit, polivinilpirrolidonareticulada, ácido algínico, alginato de sódio, dióxido de silício coloidal, gomaguar, silicato de alumínio e magnésio, e outros. Os desintegrantes preferidossão celulose microcristalina silicificada e potássio de polacrilina.
O deslizante adequado pode ser selecionado do grupo que con-siste em estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de alumínio,ácido esteárico, ácido palmítico, cetanol, estearol, polietileno glicóis de pe-sos moleculares diferentes, trissilicato de magnésio, fosfato de cálcio, dióxi-do de silício coloidal, por exemplo Aerosil, dióxido de silício micronizado, porexemplo Syloid, talco, celulose em pó, amido e outros. Os deslizantes prefe-ridos são dióxido de silício coloidal e dióxido de silício micronizado.
O lubrificante adequado pode ser selecionado do grupo queconsiste em ácido esteárico, estearato de cálcio, magnésio, zinco ou alumí-nio, talco siliconizado, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glice-rol, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, óleomineral leve, polietileno glicol, benzoato de sódio, Iauril sulfato de sódio, fu-marato de estearila de sódio, talco e outros. O lubrificante preferido é estea-rato de magnésio.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo:- 1a 20% de peso/peso de erbumina de perindopril tendo tamanho departícula com diâmetro de partícula mediano acima de 7 μιτι, de preferênciade 8 μηη a 50 μητι, mais preferivelmente de 8 pm a 20 μιτι,
-30 a 60% de peso/peso de celulose microcristalina,
-30 a 60% de peso/peso de celulose microcristalina silicificada,
- 0 a 5% de peso/peso de potássio de polacrilina,
-0 a 5% de peso/peso de dióxido de silício coloidal,
-0 a 5% de peso/peso de dióxido de silício micronizado, e
-0 a 5% de peso/peso de estearato de magnésio.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composi-ção farmacêutica compreendendo:
2 a 8% de peso/peso de erbumina de perindopril tendo tamanho de par-tícula com diâmetro de partícula mediano acima de 7 μιτι, de preferência de8 μm a 50 μηι, mais preferivelmente de 8 μιη a 20 μιτι,a 50% de peso/peso de celulose microcristalina,- 40 a 50% de peso/peso de celulose microcristalina silicificada,
-0,5 a 2% de peso/peso de potássio de polacrilina,
-0 a 1 % de peso/peso de dióxido de silício coloidal,0,5 a 2% de peso/peso de dióxido de silício micronizado, e0,5 a 2% de peso/peso de estearato de magnésio.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo:
- 1 a 20% de peso/peso de erbumina de perindopril tendo distribuição detamanho de partícula em que 10% ou menos das partículas têm um diâmetroabaixo de cerca de 2 μιη, 10% ou menos das partículas têm um diâmetroacima de cerca de 30 μιτι, e o diâmetro de partícula mediano é de aproxima-damente 10 a cerca de 15 μιτι,
- 30 a 60% de peso/peso de celulose microcristalina,30 a 60% de peso/peso de celulose microcristalina silicificada,0 a 5% de peso/peso de potássio de polacrilina,0 a 5% de peso/peso de dióxido de silício coloidal,0 a 5% de peso/peso de dióxido de silício micronizado, e
- 0 a 5% de peso/peso de estearato de magnésio.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo:
2 a 8% de peso/peso de erbumina de perindopril tendo distribuição detamanho de partícula em que 10% ou menos das partículas têm um diâmetroabaixo de cerca de 2 μιτι, 10% ou menos das partículas têm um diâmetroacima de cerca de 30 μιτι, e o diâmetro de partícula mediano é de aproxima-damente 10 a cerca de 15 μιτι,
40 a 50% de peso/peso de celulose microcristalina,40 a 50% de peso/peso de celulose microcristalina silicificada,
- 0,5 a 2% de peso/peso de potássio de polacrilina,0 a 1% de peso/peso de dióxido de silício coloidal,0,5 a 2% de peso/peso de dióxido de silício micronizado, e0,5 a 2% de peso/peso de estearato de magnésio.
Uma composição farmacêutica da presente invenção compreen-de de cerca de 1 a cerca de 20 mg de erbumina de perindopril, de preferên-cia de 2 a 8 mg de erbumina de perindopril, mais preferivelmente 2, 4 ou 8mg de erbumina de perindopril.Opcionalmente, as composições farmacêuticas da presente in-venção podem ser produtos de combinação compreendendo um ou maiscomponentes farmaceuticamente ativos adicionais além da erbumina de pe-rindopril. De preferência, um componente farmaceuticamente ativo adicionalé um diurético, por exemplo indapamida.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao empre-go da composição farmacêutica da presente invenção para a preparação deum medicamento para uso no tratamento de doenças cardiovasculares, porexemplo hipertensão ou insuficiência cardíaca.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para o tratamento de doenças cardiovasculares, por exemplo hipertensãoou insuficiência cardíaca, compreendendo a administração da composiçãofarmacêutica da presente invenção.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém não a limitamde forma alguma:
Exemplo 1
Amostras de erbumina de perindopril tendo partículas grandesou pequenas foram misturadas com celulose microcristalina (AviceI) nasmisturas binárias tendo uma relação de erbumina de perindopril: Avicel = 1 :2. As misturas binárias foram fechadas em frascos e expostas à condição detensão de 60°C durante 14 dias. Produtos de degradação (impurezas BeF)de perindopril foram determinados empregando-se método de HPLC comodescrito em European Pharmacopea 5.0 (páginas 2210-2212). Os resultadosda analise de HPLC sao apresentados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Exemplo 2
As amostras de erbumina de perindopril tendo partículas gran-des ou pequenas foram misturadas com Iactose anidrosa nas misturas biná-rias tendo uma relação de erbumina de perindopril : Iactose anidrosa =1 : 2. As misturas binárias foram fechadas em frascos e expostas à condiçãode tensão de 60°C durante 14 dias. Os produtos de degradação (impurezasB e F) de perindopril foram determinados empregando-se método de HPLCcomo descrito em European Pharmacopea 5.0 (páginas 2210-2212). Os re-sultados da análise de HPLC são apresentados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 3
As amostras de erbumina de perindopril tendo partículas gran-des ou pequenas foram misturadas com dióxido de silício anidroso coloidal(AerosiI) nas misturas binárias tendo uma relação de erbumina de perindo-pril : Aerosil = 15 : 1. As misturas binárias foram fechadas em frascos e ex-postas à condição de tensão de 609C durante 14 dias. Os produtos de de-gradação (impurezas B e F) de perindopril foram determinados empregando-se método de HPLC como descrito em European Pharmacopea 5.0 (páginas2210-2212). Os resultados da análise de HPLC são apresentados na tabelaabaixo.
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 4
As amostras de erbumina de perindopril tendo partículas gran-des ou pequenas foram misturadas com celulose microcristalina (AviceI) edióxido de silício micronizado (SyIoid) nas misturas ternárias tendo relaçãode erbumina de perindopril: Avicel: Syloid = 2 : 10 : 1. As misturas ternáriasforam expostas à condição de tensão de 409C / 75% de umidade relativadurante 1 mês. Os produtos de degradação (impurezas B e F) de perindoprilforam determinados empregando-se método de HPLC como descrito emEuropean Pharmacopea 5.0 (páginas 2210-2212). Os resultados da análisede HPLC são apresentados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 5
As amostras de erbumina de perindopril tendo partículas gran-des ou pequenas foram misturadas com Iactose anidrosa e dióxido de silíciomicronizado (Syloid) nas misturas ternárias tendo relação de erbumina deperindopril: lactose anidrosa : Syloid = 2 : 10 : 1. As misturas ternárias foramexpostas à condição de tensão de 40°C / 75% de umidade relativa durante 1mês. Os produtos de degradação (impurezas B e F) de perindopril foramdeterminados empregando-se método de HPLC como descrito em EuropeanPharmacopea 5.0 (páginas 2210-2212). Os resultados da análise de HPLCsão apresentados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 6
As amostras de erbumina de perindopril tendo partículas gran-des ou pequenas foram misturadas com excipientes farmacêuticos selecio-nados em relação estabelecida:<table>table see original document page 14</column></row><table>
A mistura foi homogeneizada e prensada em comprimidos. Aquantidade da erbumina de perindopril nos comprimidos foi definida pelamassa do comprimido. O comprimido pode conter 2, 4 ou 8 mg de erbuminade perindopril.
Os comprimidos foram expostos à condição de tensão de 60°Cdurante 14 dias e 40°C / 75% de umidade relativa durante 1 mês. Os produ-tos de degradação (impurezas B e F) de perindopril foram determinados em-pregando-se método de HPLC como descrito em European Pharmacopea5.0 (páginas 2210-2212). Os resultados da análise de HPLC são apresenta-dos na tabela abaixo.
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Exemplo 7
Testes de dissolução de comprimidos do exemplo 6 (contendoerbumina de perindopril tendo partículas grandes ou pequenas) foram con-duzidos em 900 mL de HCl a 0,1 N a 37°C empregando mecanismo 2 USP(pá) a 50 rpm com amostragem em série a 5, 10, 15 e 45 minutos. A concen-tração de perindopril foi determinada empregando-se método de HPLC comodescrito em European Pharmacopea 5.0 (páginas 2210-2212). Os resultadosda análise de HPLC são apresentados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 15</column></row><table>

Claims (11)

1. Composição farmacêutica compreendendo erbumina de pe-rindopril tendo um tamanho de partícula com diâmetro de partícula medianoacima de 7 μm.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo erbumina de perindopril tendo um tamanho de partículacom diâmetro de partícula mediano de 8 a 50 μm.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou-2, compreendendo erbumina de perindopril tendo um tamanho de partículacom diâmetro de partícula mediano de 8 a 20 μm.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, compreendendo erbumina de perindopril tendo umadistribuição de tamanho de partícula em que 10% ou menos das partículastêm um diâmetro abaixo de cerca de 2 μm, 10% ou menos das partículastêm um diâmetro acima de cerca de 30 μm, e o diâmetro de partícula media-no é de aproximadamente 10 a cerca de 15 μm.
5. Composição farmacêutica compreendendo erbumina de pe-rindopril de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que areferida composição farmacêutica compreende celulose microcristalina comocarga.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, compreendendo:-1 a 20% de peso/peso de erbumina de perindopril,-30 a 60% de peso/peso de celulose microcristalina,-25 - 30 a 60% de peso/peso de celulose microcristalina silicificada,-0 a 5% de peso/peso de potássio de polacrilina,-0 a 5% de peso/peso de dióxido de silício coloidal,-0 a 5% de peso/peso de dióxido de silício micronizado, e-0 a 5% de peso/peso de estearato de magnésio.
7. Compbsição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, compreendendo de 1 a 20 mg de erbumina de perindo-pril.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, compreendendo um ou mais componentes farmaceuti-camente ativos adicionais.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,em que o referido componente farmaceuticamente ativo adicional é um diu-rético.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,em que o referido diurético é indapamida.
11. Emprego da composição farmacêutica como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de um medica-mento para uso no tratamento de doenças cardiovasculares.
BRPI0615607-0A 2005-08-30 2006-08-23 composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais BRPI0615607A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SIP200500244 2005-08-30
SI200500244 2005-08-30
PCT/EP2006/008400 WO2007025695A1 (en) 2005-08-30 2006-08-28 Pharmaceutical composition comprising perindopril or its salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0615607A2 true BRPI0615607A2 (pt) 2011-05-24

Family

ID=37564304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615607-0A BRPI0615607A2 (pt) 2005-08-30 2006-08-23 composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090136578A1 (pt)
EP (1) EP1937216A1 (pt)
JP (1) JP2009506085A (pt)
CN (1) CN101252915A (pt)
AU (1) AU2006286810A1 (pt)
BR (1) BRPI0615607A2 (pt)
CA (1) CA2619911A1 (pt)
EA (1) EA200800464A1 (pt)
WO (1) WO2007025695A1 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI22543A (sl) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
CN101766598A (zh) * 2008-12-31 2010-07-07 东英（江苏）药业有限公司 含有培哚普利的药物组合物
RU2558099C2 (ru) * 2012-12-11 2015-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity
CN106620644B (zh) * 2016-12-13 2021-05-25 杭州新诺华医药有限公司 一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺
CN111419810B (zh) * 2020-04-29 2022-02-11 南京长澳医药科技有限公司 一种高稳定性培哚普利叔丁胺片剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771010B1 (fr) * 1997-11-19 2003-08-15 Adir Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires
FR2818550B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril
US7101573B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
FR2841140B1 (fr) * 2002-06-24 2004-10-01 Servier Lab Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril
DE60330603D1 (de) * 2003-10-21 2010-01-28 Servier Lab Verfahren zur herstellung kristallinem perindopril erbumin
GB2394660A (en) * 2003-12-17 2004-05-05 Niche Generics Ltd Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide
WO2005094793A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-13 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing a solid pharmaceutical composition
SK50252005A3 (sk) * 2005-03-22 2006-10-05 Vúlm, A.S. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie

Also Published As

Publication number Publication date
CN101252915A (zh) 2008-08-27
AU2006286810A1 (en) 2007-03-08
WO2007025695A1 (en) 2007-03-08
JP2009506085A (ja) 2009-02-12
US20090136578A1 (en) 2009-05-28
EA200800464A1 (ru) 2008-08-29
EP1937216A1 (en) 2008-07-02
CA2619911A1 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2364145T3 (es) Composición de nateglinida en comprimidos.
BRPI0615607A2 (pt) composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais
ES2344574T3 (es) Formulaciones farmaceuticas estables de zonisamida y procedimientos para su preparacion.
BRPI0615898A2 (pt) composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal, um solvato, um hidrato ou uma forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável
BRPI1016132B1 (pt) composição, formulação farmacêutica, método para fabricar uma formulação farmacêutica estável.
US20110002989A1 (en) Methods, dosage forms and kits for administering ziprasidone without food
TWI715291B (zh) 包含parp抑制劑的藥物組合物
BRPI0708108B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo fosfato de oseltamivir
US20080254128A1 (en) Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
PT1476196E (pt) Formulação de solução solida oral de uma substância activa fracamente solúvel em água
CA2637316C (en) A pharmaceutical composition comprising perindopril
PT2165702E (pt) Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida
ITMI980086A1 (it) Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche in particolare per il trattamento della
CA2650395A1 (en) Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
JP2019196395A (ja) 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物
JP4808246B2 (ja) 医薬組成物
ES2650468T3 (es) Una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los canales de calcio
ES2961011T3 (es) Compuesto farmacéutico, el método para su fabricación y uso como agente medicinal
JPWO2006059423A1 (ja) 過興奮性の細胞傷害によって生じる疾患を治療するための薬剤および方法
BR112020024481A2 (pt) formulações/composições compreendendo ibrutinib
PT1906931E (pt) Composição farmacêutica melhorada contendo um inibidor da ace e método para a sua preparação
JP2017218384A (ja) 網膜疾患の予防または治療のための医薬組成物
PT923942E (pt) Preparacao inibidora de 5alfa-reductase para administracao oral um processo para producao da mesma e sua utilizacao
BR102012027409A2 (pt) composição farmacêutica e seu método de preparo
JP2021152005A (ja) アピキサバン含有固体分散体

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]