CN101252915A - 包含培哚普利或其盐的药物组合物 - Google Patents

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CN101252915A CNA2006800313423A CN200680031342A CN101252915A CN 101252915 A CN101252915 A CN 101252915A CN A2006800313423 A CNA2006800313423 A CN A2006800313423A CN 200680031342 A CN200680031342 A CN 200680031342A CN 101252915 A CN101252915 A CN 101252915A
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Abstract

本发明涉及具有所确定颗粒大小分布的ACE抑制剂培哚普利或其盐的稳定药物组合物。

Description

包含培哚普利或其盐的药物组合物
本发明涉及ACE抑制剂培哚普利或其盐的稳定药物组合物。
培哚普利及其可药用盐称作血管紧张素转化酶抑制剂且用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。培哚普利在化学上称作(2S，3aS，7aS)-((2-(1-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基)-(S)-丙酰基)八氢-吲哚-2-甲酸并且由式(I)表示。
Figure S2006800313423D00011
培哚普利例如从EP-A 0049658中获知；其叔丁胺盐，即培哚普利特丁胺，从EP-A 0308 341中获知。
已知ACE抑制剂对通过下列方式的降解敏感：a)侧链酯基水解；b)分子内环化为二酮基哌嗪类；c)在一些手性中心上异构化；和d)氧化为有色产物。培哚普利因其分子结构而尤其对水解和分子内环化敏感。
培哚普利的主要降解产物为：在分子内环化后获得的二酮基哌嗪((2S)-2-[(3S，5aS，9aS，10aS)-3-甲基-1，4-二氧代十氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-2(1H)-基]戊酸乙酯)，在欧洲药典5.0中称作杂质F；和在侧链酯基水解后获得的培哚普利拉((2S，3aS，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-羧基丁基]氨基]丙酰基]八氢-1H-吲哚-2-甲酸)，在欧洲药典5.0中称作杂质B。
Figure S2006800313423D00021
杂质B              杂质F
现有技术中已知使药物组合物中的ACE抑制剂稳定的不同方法。例如，可以通过碱金属或碱土金属盐(WO 01/15724、EP 280 999)、氧化镁(WO99/62560)、盐酸供体(EP 468 929)、抗坏血酸(EP 264 888)的存在来稳定包含ACE抑制剂的药物组合物。
此外，现有技术中还已经公开了不同药物赋形剂对ACE抑制剂稳定性的影响。
EP 408 273公开了通过使用硬脂酰醇富马酸钠或氢化植物油代替硬脂酸镁作为润滑剂增加了福辛普利钠片剂的稳定性。
US 5,562,921公开了马来酸依那普利在某些常用药物赋形剂如微晶纤维素、淀粉和磷酸钙的存在下特别不稳定，并且在硬脂酸镁的存在下也不稳定。通过使用水溶性碳水化合物赋形剂如乳糖、可压缩糖、葡萄糖结合剂、葡萄糖、糊精、甘露醇和山梨醇和通过使用硬脂酸锌或单硬脂酸甘油酯作为润滑剂几乎未观察到分解。
WO 03/028707公开了与使用无水乳糖或淀粉相比，使用乳糖一水合物作为稀释剂能够使雷米普利的固体口服药物组合物具有更好的稳定性。
GB 2 394 660公开了胶体二氧化硅的存在促进了药物组合物中ACE抑制剂的降解。
然而，包含ACE抑制剂的药物组合物的稳定性问题尚未得以完全解决。因此，仍然存在对研发包含ACE抑制剂、特别是培哚普利特丁胺的稳定药物组合物的需求。
申请人已经发现，培哚普利特丁胺的颗粒大小是对其药物组合物的稳定性具有重要影响的决定性因素。具体而言，发现具有大颗粒的培哚普利特丁胺药物组合物的稳定性高于具有小颗粒的培哚普利特丁胺药物组合物的稳定性。因此，本发明提供了具有所确定颗粒大小分布的培哚普利特丁胺的稳定药物组合物。
本文所用的术语“小颗粒”当用于涉及培哚普利特丁胺颗粒的大小时表示具有低于5μm的中间粒径的颗粒大小，优选术语“小颗粒”表示其中10％或更少的颗粒具有低于约0.8μm的直径、10％或更少的颗粒具有高于约6μm的直径和中间粒径为约2至约3μm的颗粒大小分布。
本文所用的术语“大颗粒”当用于涉及培哚普利特丁胺颗粒的大小时表示具有高于7μm的中间粒径的颗粒大小，优选术语“大颗粒”表示具有8μm至50μm中间粒径的颗粒大小，更优选术语“大颗粒”表示具有8μm至20μm的中间粒径的颗粒大小，最优选术语“大颗粒”表示其中10％或更少的颗粒具有低于约2μm的直径、10％或更少的颗粒具有高于约30μm的直径和中间粒径为约10至约15μm的颗粒大小分布。
本文所用的术语“中间”当用于涉及培哚普利特丁胺颗粒大小时表示所有测定的可测定颗粒中有约50％具有低于所确定中间颗粒大小值的颗粒大小，并且所有测定的可测定颗粒中有约50％具有高于所确定中间颗粒大小值的颗粒大小。
按照本发明，培哚普利特丁胺颗粒的大小分布通过激光衍射来测定。测定培哚普利特丁胺颗粒大小的方法使用了MalvernTM Mastersizer S激光衍射仪。将100mg培哚普利特丁胺样品混悬于10ml己烷中。将混悬液混合，然后超声处理60秒以充分分散培哚普利特丁胺颗粒。然后使分散体在MalvernTM Mastersizer的流动池内循环2分钟，此后取颗粒大小测量值。
除活性药物成分外，片剂或胶囊形式的药物组合物还可以包含一种或多种可药用赋形剂(非活性成分)，例如填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。
在研发培哚普利特丁胺的稳定药物组合物的过程中，进行了对比试验以研究各种可药用赋形剂(例如填充剂、崩解剂和助流剂)和培哚普利特丁胺的不同颗粒大小对培哚普利特丁胺稳定性的作用。
对于对比试验，将具有不同颗粒大小的培哚普利特丁胺样品与一些常用的可药用赋形剂混合成二元或三元混合物。还制备了含有具有不同颗粒大小的培哚普利特丁胺的药物组合物、特别是片剂。将二元和三元混合物和片剂接触应激条件(stress condition)，例如在60℃下14天，或者在40℃/75％相对湿度下1个月。采用如欧洲药典5.0中所述的HPLC方法(01/2005，培哚普利叔丁基胺专题-第2210-2212页)测定了培哚普利的降解产物。
通过采用具有不同颗粒大小的培哚普利特丁胺与可药用赋形剂的不同组合进行对比试验，令人意外地发现具有大颗粒的培哚普利特丁胺的降解比具有小颗粒的培哚普利特丁胺的降解少，不管所用的可药用赋形剂或所采用的测试条件如何。
此外发现，与包含小颗粒培哚普利特丁胺的片剂相比，包含大颗粒培哚普利特丁胺的片剂在溶出特性方面没有显著差异。因此，颗粒大小对培哚普利特丁胺的生物利用度应当没有影响。
因此，本发明的第一项实施方案涉及包含培哚普利特丁胺的稳定药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺的颗粒大小具有高于7μm的中间粒径。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含培哚普利特丁胺的稳定药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺的颗粒大小具有8μm至50μm的中间粒径。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含培哚普利特丁胺的稳定药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺的颗粒大小具有8μm至20μm的中间粒径。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含培哚普利特丁胺的稳定药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺具有如下的颗粒大小分布：其中10％或更少的颗粒具有低于约2μm的直径，10％或更少的颗粒具有高于约30μm的直径，和中间粒径为约10至约15μm。
此外，当测试不同填充剂与培哚普利特丁胺的配伍性时，令人意外地发现：与现有技术(US 5,562,921)相反，微晶纤维素与培哚普利特丁胺的配伍性比乳糖更好。
因此，在另一项实施方案中，本发明涉及包含培哚普利特丁胺和作为填充剂的微晶纤维素的药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺的颗粒大小具有高于7μm、优选8μm至50μm、更优选8μm至20μm的中间粒径。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含培哚普利特丁胺和作为填充剂的微晶纤维素的药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺具有如下的颗粒大小分布：其中10％或更少的颗粒具有低于约2μm的直径，10％或更少的颗粒具有高于约30μm的直径，和中间粒径为约10至约15μm。
可以将某些另外的药用赋形剂加入到培哚普利特丁胺的药物组合物中以改善其技术特性(如包含活性成分和赋形剂的干燥混合物的粉末流动性和可压缩性)和获得培哚普利特丁胺从药物组合物中释放的预期速率。
本发明的药物组合物可以含有一种或多种另外的药用赋形剂，例如另外的填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。
适宜的另外的填充剂可以选自硅化微晶纤维素如Prosolv、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、磷酸氢钙、硅酸铝、氯化钠、氯化钾、碳酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖糊精合剂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、白陶土、碳酸镁、氧化镁、聚甲基丙烯酸酯类、滑石粉等。优选的另外的填充剂为硅化微晶纤维素。
适宜的粘合剂可以选自淀粉、预胶化淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、阿拉伯胶、卡波姆、糊精、瓜尔胶、氢化植物油、葡萄糖浆、硅酸镁铝、麦芽糖糊精合剂、聚甲基丙烯酸酯类、玉米胶蛋白。
适宜的崩解剂可以选自淀粉；预胶化淀粉；淀粉羟乙酸钠；羧甲基纤维素钠；交联羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钙；甲基纤维素；粉状纤维素；硅化微晶纤维素；聚克立林钾，例如安伯莱特(Amberlit)；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸；海藻酸钠；胶体二氧化硅；瓜尔胶；硅酸镁铝等。优选的崩解剂为硅化微晶纤维素和聚克立林钾。
适宜的助流剂选自硬脂酸镁；硬脂酸钙；硬脂酸铝；硬脂酸；棕榈酸；鲸蜡醇；油脂剂(stearol)；不同分子量的聚乙二醇；三硅酸镁；磷酸钙；胶体二氧化硅，例如Aerosil；微粉化二氧化硅，例如Syloid；滑石粉；粉状纤维素；淀粉等。优选的助流剂为胶体二氧化硅和微粉化二氧化硅。
适宜的润滑剂可以选自硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌或硬脂酸铝；硅化滑石粉；单硬脂酸甘油酯；硬脂酸棕榈酸甘油酯；氢化蓖麻油；氢化植物油；矿物油；轻质矿物油；聚乙二醇；苯甲酸钠；十二烷基硫酸钠；硬脂酰醇富马酸钠；滑石粉等。优选的润滑剂为硬脂酸镁。
在另一项实施方案中，本发明涉及药物组合物，包含：
-1-20％w/w培哚普利特丁胺，其颗粒大小具有高于7μm、优选8μm至50μm、更优选8μm至20μm的中间粒径；
-30-60％w/w微晶纤维素；
-30-60％w/w硅化微晶纤维素；
-0-5％w/w聚克立林钾；
-0-5％w/w胶体二氧化硅；
-0-5％w/w微粉化二氧化硅；和
-0-5％w/w硬脂酸镁。
在另一项实施方案中，本发明涉及药物组合物，包含：
-2-8％w/w培哚普利特丁胺，其颗粒大小具有高于7μm、优选8μm至50μm、更优选8μm至20μm的中间粒径；
-40-50％w/w微晶纤维素；
-40-50％w/w硅化微晶纤维素；
-0.5-2％w/w聚克立林钾；
-0-1％w/w胶体二氧化硅；
-0.5-2％w/w微粉化二氧化硅；和
-0.5-2％w/w硬脂酸镁。
在另一项实施方案中，本发明涉及药物组合物，包含：
-1-20％w/w具有如下颗粒大小分布的培哚普利特丁胺：其中10％或更少的颗粒具有低于约2μm的直径，10％或更少的颗粒具有高于约30μm的直径，和中间粒径为约10至约15μm；
-30-60％w/w微晶纤维素；
-30-60％w/w硅化微晶纤维素；
-0-5％w/w聚克立林钾；
-0-5％w/w胶体二氧化硅；
-0-5％w/w微粉化二氧化硅；和
-0-5％w/w硬脂酸镁。
在另一项实施方案中，本发明涉及药物组合物，包含：
-2-8％w/w具有如下颗粒大小分布的培哚普利特丁胺：其中10％或更少的颗粒具有低于约2μm的直径，10％或更少的颗粒具有高于约30μm的直径，和中间粒径为约10至约15μm；
-40-50％w/w微晶纤维素；
-40-50％w/w硅化微晶纤维素；
-0.5-2％w/w聚克立林钾；
-0-1％w/w胶体二氧化硅；
-0.5-2％w/w微粉化二氧化硅；和
-0.5-2％w/w硬脂酸镁。
本发明的药物组合物包含约1至约20mg培哚普利特丁胺、优选2至8mg培哚普利特丁胺、更优选2、4或8mg培哚普利特丁胺。
本发明的药物组合物可以任选为除培哚普利特丁胺之外还包含一种或多种另外的药物活性组分的联合产品。优选另外的药物活性组分为利尿药，例如吲达帕胺。
在另一项实施方案中，本发明涉及本发明的药物组合物在制备用于治疗心血管疾病如高血压或心力衰竭的药剂中的用途。
在另一项实施方案中，本发明涉及治疗心血管疾病如高血压或心力衰竭的方法，该方法包括施用本发明的药物组合物。
下列实施例解释本发明，但不以任何方式限定本发明：
实施例1
将具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺样品与微晶纤维素(Avicel)混合成具有培哚普利特丁胺∶Ayicel＝1∶2比例的二元混合物。将该二元混合物密闭入小瓶并接触60℃、14天的应激条件。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的降解产物(杂质B和F)。HPLC分析结果如下表所示。
培哚普利特丁胺-小颗粒 培哚普利特丁胺-大颗粒
开始   60℃，14天 开始   60℃，14天
  杂质总和杂质B杂质F ＜0.05％＜0.05％＜0.05％   0.81％＜0.05％0.74％ ＜0.05％＜0.05％＜0.05％   0.07％＜0.05％0.07％
实施例2
将具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺样品与无水乳糖混合成具有培哚普利特丁胺∶无水乳糖＝1∶2比例的二元混合物。将该二元混合物密闭入小瓶并接触60℃、14天的应激条件。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的降解产物(杂质B和F)。HPLC分析结果如下表所示。
培哚普利特丁胺-小颗粒 培哚普利特丁胺-大颗粒
开始 60℃，14天 开始   60℃，14天
  杂质总和杂质B杂质F ＜0.05％＜0.05％＜0.05％ 0.88％＜0.05％0.77％ ＜0.05％＜0.05％＜0.05％   0.13％＜0.05％0.13％
实施例3
将具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺样品与胶体无水二氧化硅(Aerosil)混合成具有培哚普利特丁胺∶Aerosil＝15∶1比例的二元混合物。
将该二元混合物密闭入小瓶并接触60℃、14天的应激条件。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的降解产物(杂质B和F)。HPLC分析结果如下表所示。
培哚普利特丁胺-小颗粒 培哚普利特丁胺-大颗粒
开始   60℃，14天 开始   60℃，14天
  杂质总和杂质B杂质F ＜0.05％＜0.05％＜0.05％   0.80％＜0.05％0.80％ ＜0.05％＜0.05％＜0.05％   0.08％＜0.05％0.08％
实施例4
将具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺样品与微晶纤维素(Avicel)和微粉化二氧化硅(Syloid)混合成具有培哚普利特丁胺∶Avicel∶Syloid＝2∶10∶1比例的三元混合物。使该三元混合物接触40℃/75％相对湿度、1个月的应激条件。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的降解产物(杂质B和F)。HPLC分析结果如下表所示。
培哚普利特丁胺-小颗粒 培哚普利特丁胺-大颗粒
开始 40℃/75％RH，1个月 开始 40℃/75％RH，1个月
  杂质总和杂质B杂质F 0.11％＜0.05％＜0.05％ 0.36％0.14％0.17％ 0.11％＜0.05％＜0.05％ 0.29％0.05％0.18％
实施例5
将具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺样品与无水乳糖和微粉化二氧化硅(Syloid)混合成具有培哚普利特丁胺∶无水乳糖∶Syloid＝2∶10∶1比例的三元混合物。使该三元混合物接触40℃/75％相对湿度、1个月的应激条件。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的降解产物(杂质B和F)。HPLC分析结果如下表所示。
培哚普利特丁胺-小颗粒 培哚普利特丁胺-大颗粒
开始 40℃/75％RH，1个月 开始 40℃/75％RH，1个月
    杂质总和杂质B杂质F 0.10％＜0.05％＜0.05％ 2.75％1.24％1.35％ 0.10％＜0.05％＜0.05％ 1.92％1.09％0.70％
实施例6
将具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺样品与所选择的药物赋形剂按照所述比例混合：
培哚普利特丁胺(大或小颗粒)：    4.5％
微晶纤维素：                    44.5％
硅化微晶纤维素：                47.5％
聚克立林钾：                    1.0％
微粉化二氧化硅：                1.0％
胶体二氧化硅：                  0.5％
硬脂酸镁：                      1.0％
将混合物匀化并且压制成片。片剂中培哚普利特丁胺的量根据片剂的质量确定。片剂可以包含2、4或8mg培哚普利特丁胺。
使片剂接触60℃、14天和40℃/75％相对湿度、1个月的应激条件。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的降解产物(杂质B和F)。HPLC分析结果如下表所示。
  培哚普利特丁胺-小颗粒   培哚普利特丁胺-大颗粒
开始 60℃，14天   40℃/75％RH，1个月 开始 60℃，14天   40℃/75％RH，1个月
杂质总和 0.05％ 1.79％   0.65％ 0.07％ 1.40％   0.41％
杂质B ＜0.05％ 0.27％   0.09％ ＜0.05％ 0.56％   0.13％
杂质F ＜0.05％ 0.96％   0.51％ 0.07％ 0.63％   0.28％
实施例7
在37℃下的900mL 0.1N HCl中使用USP仪器2(桨式)以50rpm进行来自实施例6的片剂(包含具有大或小颗粒的培哚普利特丁胺)的溶出试验，在5、10、15和45分钟时依次取样。使用如欧洲药典5.0(第2210-2212页)中所述的HPLC方法测定培哚普利的浓度。
HPLC分析结果如下表所示。

Claims (11)

1.包含培哚普利特丁胺的药物组合物，其中所述培哚普利特丁胺的颗粒大小具有高于7μm的中间粒径。
2.权利要求1的包含培哚普利特丁胺的药物组合物，其中所述培哚普利特丁胺的颗粒大小具有8至50μm的中间粒径。
3.权利要求1或2的包含培哚普利特丁胺的药物组合物，其中所述培哚普利特丁胺的颗粒大小具有8至20μm的中间粒径。
4.权利要求1-3任一项的包含培哚普利特丁胺的药物组合物，其中所述的培哚普利特丁胺具有如下的颗粒大小分布：其中10％或更少的颗粒具有低于约2μm的直径，10％或更少的颗粒具有高于约30μm的直径，和中间粒径为约10至约15μm。
5.权利要求1-4任一项的包含培哚普利特丁胺的药物组合物，其中所述的药物组合物包含微晶纤维素作为填充剂。
6.权利要求1-5任一项的药物组合物，包含：
-1-20％w/w培哚普利特丁胺；
-30-60％w/w微晶纤维素；
-30-60％w/w硅化微晶纤维素；
-0-5％w/w聚克立林钾；
-0-5％w/w胶体二氧化硅；
-0-5％w/w微粉化二氧化硅；和
-0-5％w/w硬脂酸镁。
7.权利要求1-6任一项的药物组合物，包含1-20mg培哚普利特丁胺。
8.权利要求1-7任一项的药物组合物，包含一种或多种另外的药物活性组分。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述的另外的药物活性成分为利尿药。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述的利尿药为吲达帕胺。
11.权利要求1-10任一项的药物组合物在制备用于治疗心血管疾病的药剂中的用途。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101766598A (zh) * 2008-12-31 2010-07-07 东英（江苏）药业有限公司 含有培哚普利的药物组合物
CN106620644A (zh) * 2016-12-13 2017-05-10 杭州新诺华医药有限公司 一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺
CN111419810A (zh) * 2020-04-29 2020-07-17 南京长澳医药科技有限公司 一种高稳定性培哚普利叔丁胺片剂及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI22543A (sl) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
RU2558099C2 (ru) * 2012-12-11 2015-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771010B1 (fr) * 1997-11-19 2003-08-15 Adir Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires
FR2818550B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril
US7101573B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
FR2841140B1 (fr) * 2002-06-24 2004-10-01 Servier Lab Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril
JP4677611B2 (ja) * 2003-10-21 2011-04-27 レ ラボラトワール セルヴィエ 結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製方法
GB2394660A (en) * 2003-12-17 2004-05-05 Niche Generics Ltd Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide
LT1729739T (lt) * 2004-03-29 2016-11-10 Les Laboratoires Servier Kietos farmacinės kompozicijos gamybos būdas
SK50252005A3 (sk) * 2005-03-22 2006-10-05 Vúlm, A.S. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101766598A (zh) * 2008-12-31 2010-07-07 东英（江苏）药业有限公司 含有培哚普利的药物组合物
CN106620644A (zh) * 2016-12-13 2017-05-10 杭州新诺华医药有限公司 一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺
CN106620644B (zh) * 2016-12-13 2021-05-25 杭州新诺华医药有限公司 一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺
CN111419810A (zh) * 2020-04-29 2020-07-17 南京长澳医药科技有限公司 一种高稳定性培哚普利叔丁胺片剂及其制备方法
CN111419810B (zh) * 2020-04-29 2022-02-11 南京长澳医药科技有限公司 一种高稳定性培哚普利叔丁胺片剂及其制备方法

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