SK50252005A3 - Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie - Google Patents

Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie Download PDF

Info

Publication number
SK50252005A3
SK50252005A3 SK5025-2005A SK50252005A SK50252005A3 SK 50252005 A3 SK50252005 A3 SK 50252005A3 SK 50252005 A SK50252005 A SK 50252005A SK 50252005 A3 SK50252005 A3 SK 50252005A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
mixture
perindopril erbumine
pharmaceutical
preparation
Prior art date
Application number
SK5025-2005A
Other languages
English (en)
Inventor
Ľuboš Doršic
Vendelín Šmahovský
Viera Barigová
Jana Pšenková
Ladislav Ježek
Valdemar Štalmach
Ivan Varga
Original Assignee
Vúlm, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vúlm, A.S. filed Critical Vúlm, A.S.
Priority to SK5025-2005A priority Critical patent/SK50252005A3/sk
Priority to PCT/SK2006/000008 priority patent/WO2006101462A2/en
Publication of SK50252005A3 publication Critical patent/SK50252005A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie
Oblasť techniky
Vynález je z oblasti farmácie a týka sa farmaceutického prípravku obsahujúceho perindopril erbumín a spôsobu prípravy zmesi s obsahom perindopril erbumínu a spôsobu stabilizácie produktu pripraveného z tejto zmesi. Zmes sa môže použiť na prípravu jadier, tabliet, míkrotabliet. na prípravu peliet. mikropeliet. práškov, granulátov a ako náplň do kapsúl. Prípravok je používaný na terapiu hypertenzie. pôsobí ako ACE-inhibítor.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti sa dávka perindopril erbumínu vo svete bežne vyrábaných perorálnvch prípravkov s rýchlym nástupom účinku pohybuje v rozmedzí 2 mg až 8 mg. Nevýhodou tejto účinnej látky je nízka stabilita produktu v podmienkach 40cC ± 2°C. RH 75% = 5% resp. 30°C ± 2°C. RH 60% ± 5% pripraveného z účinnej látky perindopril erbumín (AP1) popisovaná v patente EP 1 354 873 (prihláška vynálezu W003087050). Z tohto dôvodu sa vo vyššie uvedenej prihláške vynálezu stabilizácia farmaceutického prípravku opisuje použitím novej soli perindoprilu (arginínová soľ perindoprilu). Láečivy prípravok pripravený z arginínovej soli vykazuje podstatne vyššiu stabilitu v definovaných podmienkach:
25;C = 2°C'. RH 60% = 5%
30%’ = 2%. RH 60% ± 5%
40% = 2%. RH 75%= 5%.
ako farmaceutický prípavok pripravený z perindopril erbumínu (perindopril terc-butylamín).
Patent EP 1 354 873 (prihláška vynálezu W003087050) opisuje prípravu tabliet s obsahom rôznych solí perindoprilu. ďalej bola sledovaná záťaž jednotlivých produktov s obsahom rôznych solí perindoprilu teplom. Na základe záfažových testov bola vyselektovaná arginínová soľ perindoprilu. ktorá bola sledovaná v stabilitnom teste pri vyššie definovaných podmienkach. Na základe týchto výsledkov ie arginínová soľ perindoprilu vhodnejšia na prípravu stabilného farmaceutického prípravku ako použitie perindopril e rb u m í n u (pe ri ndo p r i 1 te rc -bu ty tam í n).
Patent EP 1 354 873 (prihláška v v nálezu W003087050) sa nezaoberá stabilizáciou farmaceutického produktu obsahujúceho perindopril erbumín. Na základe vyššie uvedených taktov sa zo stabilitného hľadiska zdá byť príprava stabilného farmaceutického produktu obsahujúceho perindopril možná resp. vhodnejšia použitím arginínovej soli perindoprilu.
Napriek tomu sa vo farmaceutickom priemysle nadalej používa perindopril erbtimínu na príprav u tabliet použív aných v humánnej medicíne ako orálne terapeutikum hypertenzie.
Patent GB 2 394 660 A sa zaoberá stabilizáciou farmaceutickej kompozície obsahujúcej ACE inhibítor. teda aj perindopril. absenciou kyslého komponentu majúceho veľký špecifický povrch, ako príklad je uv edený koloidný oxid kremičitý.
Podľa GB 2 394 660 A je stabilizácia produktu v podstate zabezpečená tým. že v procese prípravy zmesi resp. tabliet nebol použitý koloidný oxid kremičitý.
V obidvoch vyššie popisovaných patentoch sa v rámci stabilitnyeh testov resp. v rámci testov kompatibility sledujú dve hlavné nečictoty označené v PhEur. 4 ako nečistoty B a F.
Nečistota B je (2S.3aS.7aS)-l -[(S i-N-[ f S )-l -carboxybutyljalanyľjoctahydro- LH-indol-
Nečistota F je etyl (2S)-2-[(3S.5aS.9aS.10aS)-3-metyl-l .4-dioxoperhydropyrazino
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci v stabilnej liekovej forme perindopril erbumín v rozmedzí 1 až 40 hmotnostných % a aspoň jednu farmaceutickú pomocnú látku a/alebo zmes farmaceutických pomocných látok v rozmedzí 1 až 99 hmotnostných %, pričom aspoň jedna farmaceutická pomocná látka je látkou bázického charakteru upravujúca pH zmesi v rozmedzí pH 7,1 až 14.
Látky bázického charakteru sú farmaceutické pomocné látky upravujúce pH v rozmedzí 7,1 až 14, s výhodou úpravy pH v rozmedzí 7,1 až 12.
Látky bázického charakteru sú zo skupiny oxidov, hydroxidov, hydrogénuhličitanov, fosforečnanov, hydrogénfosforečnanov, dihydrogénfosforečnanov, citrónanov alkalických kovov a kovov alkalických zemín a ich hydrátov.
Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín je vo forme tablety a/alebo obalenej tablety a/alebo náplne kapsúl, v ktorej je obsiahnutá účinná látka - perindopril erbumín v množstve od 1 mg až 50 mg, čo predstavuje 1 až 40 % hmôt., a že hlavnou pomocnou látkou v zmesi sú látky bázického charakteru upravujúce pH, v množstve 0,1 až 40 % hmôt., a ďalšími pomocnými látkami sú polyoly, a/alebo ich zmesi, a/alebo zmesi polyolov a iných plnív, a/alebo zmesi polyolov a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, rozvolňovadiel a i iných plnív.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 0,1 až 40 hmot.%, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. % látky bázického charakteru.
Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 95 hmot.% polyolov a/alebo ich zmesí, s výhodou manitolu a/alebo jeho zmesi.
Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 40 hmot.% iných plnív, s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým obsahom vody.
Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 1 až 25 hmot.%, s výhodou 1,5 až 10 hmot.% rozvolňovadla, alebo rozvolňovadiel, s výhodou kroskarmelózy sodnej.
Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 0,1 až 10 hmot.%, s výhodou 0,5 až 4 hmot.% klznej látky, alebo klzných látok, s výhodou stearanu horečnatého.
J
-4 Podstatou vynálezu je aj spôsob prípravy farmaceutického prípravku, ktorý spočíva v tom, že sa zmes účinnej látky a aspoň jednej pomocnej látky bázického charakteru pripraví miešaním za sucha, a/alebo briketovaním, a/alebo kompaktovaním, úpravou veľkosti častíc zmesi v rozmedzí 100 až 2000 ,um, s výhodou 800 pm. pričom takto pripravená zmes sa použije na lisovanie jadier, a/alebo tabliet, azalebo mikrotabliet, a/alebo na prípravu peliet, a/alebo mikropeliet, a/alebo práškov a/alebo granulátov, a/alebo ako náplň do kapsúl.
Podstatou vynálezu je aj skutočnosť, že lieková forma farmaceutického príápravku je balená do farmaceutických obalov zabraňujúcim prestupu vlhkosti k prípravku, s výhodou obalu zloženého z Al (hliník) / OPA (orientovaný polyamid) / PVC (polyvinylchlorid) / Al (hliník).
Podstatou vynálezu je aj spôsob stabilizácie zmesi resp. liekovej formy, ktorá obsahuje perindopril erbumín ako účinnú látku používanú v terapii hypertenzie.
Selekcia faktorov spôsobujúcich nestabilitu prípravku obsahujúceho perindopril erbumín sa uskutočnila na základe série testov kompatibility zmesí perindopril erbumínu a farmaceutických pomocných látok a stresových testov hotového produktu. Ako jeden z hlavných faktorov spôsobujúcich nárast nečistoty B bola určená relatívna vlhkosť. Z tohto dôvodu je vhodná jej eliminácia v pomocných látkach, v procese prípravy a počas doby skladovania. Hlavný faktor spôsobujúci stabilizáciu nečistoty F bol posun pH do oblasti pH 7,1 - 14.
Podstata stabilizácie zmesi resp. farmaceutického produktu spočíva v tom, že zmes sa pripraví miešaním za sucha a/alebo briketovaním a/alebo kompaktovaním (neprítomnosť vody v procese prípravy —> stabilizácia nečistoty B perindopril erbumínu) s prídavkom farmaceutickej pomocnej látky upravujúcej reakciu zmesi do oblasti pH 7,1 - 14 (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu), úpravou veľkosti častíc zmesi.
Takto pripravená zmes sa môže použiť na lisovanie jadier, a/alebo tabliet, a/alebo mikrotabliet, a/alebo na prípravu peliet, a/alebo mikropeliet, a/alebo práškov a/alebo granulátov, a/alebo ako náplň do kapsúl.
Takto pripravené vyššie uvedené liekové formy sa balia do hliníkového obalu resp. kombinácii hliník-hliník obohatených rôznymi typmi polymérov používaných vo farmaceutickom priemysle ako obalový materiál- stabilizácia nečistoty B (zabránenie prístupu vlhkosti).
Uvedené spôsoby prípravy nezahŕňajú stresové postupy akými je vnášanie vlhčiva do zmesi účinnej látky a pomocných látok pre prípravu zmesi. Uvedené spôsoby prípravy a voľba pomocných látok podľa vynálezu taktiež zabezpečujú veľmi dobrú stabilitu prípravku a požadované fyzikálne vlastnosti liekovej formy.
Vo vynáleze popísaná zmes resp. lieková forma obsahuje popri účinnej látke perindopril erbumín (perindopril terc-butylamín), vzorca:
.0 a látky bazifikujúcej zmes resp. liekovú formu aj ďalšie pomocné látky ako sú: mikrokryštalická celulóza a polyoly - ako plnivá a látky upravujúce tokové vlastnosti zmesi, klzné látky uľahčujúce proces tabletovania, látky napomáhajúce dezintegrácii tabliet.
Ako látky posúvajúce reakciu pH do oblasti pH 7,1 až 14 sa použili bežné pomocné látky ako napr.: hydrogénuhlíčitan sodný, práškovaný hydroxid sodný a draselný, citronan sodný a jeho hydráty, fosforečnan draselný, fosforečnan sodný, díhydrogén fosforečnan draselný, dihydrogén fosforečnan sodný, oxid horečnatý a iné alkalizujúce pomocné látky
Použila sa mikrokryštalická celulóza používaná ako farmaceutická pomocná látka vo farmaceutickom priemysle. Táto svojimi vlastnosťami zabezpečuje dostatočné tokové vlastnosti zmesi a dobrú lisovateľnosť pri príprave výliskov (jadier, tabliet, mikrotabliet, peliet, mikropeliet).
Použité polyoly sú farmaceutické pomocné látky, ktoré sú ideálne na prípravu formulácií pevných liekových foriem suchou cestou. Svojimi fyzikálno-chemickými parametrami zabezpečujú prípravku veľmi dobrú stabilitu a vyhovujúce fyzikálno-chemické
-6parametre tabliet. Vyššie uvedené vlastnosti sa podľa popisovaného vynálezu podarilo opakovane dosiahnuť použitím fyzikálne modifikovaných polyolov napr. manitolu.
Použitý modifikovaný manitol (Pearlitol) je biely, kryštalický prášok (resp. granulát).
Svojimi vlastnosťami zabezpečuje veľmi dobré tokové vlastnosti zmesi a veľmi dobrú priamu lisovateľnosť. Ďalšími vlastnosťami sú nízka hygroskopickosť a chemická stabilita. Tieto vlastnosti prispievajú k vynikajúcej stabilite prípravku s obsahom perindopril erbumínu pripraveného podľa popisovaného vynálezu.
Ako látky napomáhajúce dezintegrácii sa použili: škroby, modifikované škroby, deriváty celulózy, sieťované polyvinvlpyrolidony a iné.
Ako klzné látky používané vo farmaceutickom priemysle sa použili soli vyšších alifatických kyselín, napr.: stearany, olejany, laurylsírany a iné.
Podstatou technologického postupu je, že sa účinná látka perindopril erbumín; a/alebo aspoň jedna farmaceutická pomocná zmiešava:
- s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %
- alebo so zmesou mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbumínu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblastí 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %
- alebo so zmesou 1 až 99 hmôt. %, s výhodou 50 až 90 hmôt. % látky zo skupiny polyolov s veľkosťou častíc 10 až 1000 pm; a/alebo manitolu s veľkosťou častíc 100 až 520 pm, s výhodou 180 až 360 pm; a/alebo mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbumínu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 11; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %
- alebo so zmesou 1 až 99 hmôt. %, s výhodou 50 až 90 hmôt. % látky zo skupiny polyolov s veľkosťou častíc 10 - 1000 pm; a/alebo manitolu s veľkosťou častíc 100 až 520 pm, s výhodou 180 až 360 pm; a/alebo mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbumínu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou
- 7 pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %; a/alebo 1 až 25 hmôt. %, s výhodou 1,5 až 10 hmot.% rozvolňovadla, s výhodou sodnej soli kroskarmelózy;
alebo so zmesou 1 až 99 hmôt. %, s výhodou 50 až 90 hmôt. % látky zo skupiny polyolov s veľkosťou častíc 10 až 1000 pm; a/alebo manitolu s veľkosťou častíc 100 až 520 pm, s výhodou 180 až 360 pm; a/alebo mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbuminu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbuminu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %; a/alebo 0,1 až 10 hmôt. %, s výhodou 0,5 až 4 hmôt. % klznej látky, s výhodou stearanu horečnatého.
Z uvedených zmesí je možné pripraviť zmes resp. tablety suchou cestou niekoľkými spôsobmi, resp. ich kombináciami a to:
1. priamym tabletovaním (príprava zmesi —> pevná lieková forma)
2. kompaktovanie (príprava zmesi kompaktovanie —+ úprava veľkosti častíc —> pevná lieková forma)
3. briketovanie (príprava zmesi briketo vanie —> úprava veľkosti častíc —>
pevná lieková forma)
Takto pripravené pevné liekové formy podľa vynálezu zaručujú reprodukovateľnosť výrobného procesu.
Výhodou týchto procesov je energetická a časová nenáročnosť, najmä prvého z uvedených spôsobov prípravy zmesi a pevných liekových foriem s obsahom perindopril erbuminu.
Vyššie uvedené procesy prípravy zmesi účinnej látky a pomocných látok; a pevných liekových foriem s obsahom perindopril erbuminu priamym tabletovaním (bez prídavku vody resp. bez zvyšovania vlhkosti ako jedného z najhlavnejších faktorov spôsobujúceho nárast nečistoty B perindopril erbuminu) resp. použitie pomocných látok so zníženým obsahom vody príp. s nižšou hygroskopickosťou a voľbou pomocných látok posúvajúcich pH do oblasti 7,1 až 14 podľa vynálezu umožňijú pripraviť stabilnú zmes účinnej látky a pomocných
-8látok resp. stabilné pevné liekové formy s vyhovujúcimi fyzikálnymi a chemickými parametrami.
Posunom pH do alkalickej oblasti sa výrazne zlepšila stabilita nečistoty F, ktorá bola pri testovaní v záťažových testoch v stanovených hraniciach, čiže účinná látka perindopril erbumín bola stabilnejšia v liekovej forme popisovanej podľa výnálezu s použitím alkalizujúcej zložky ako v liekovej forme bez použitia alkalizujúcej zložky - stabilizácia nečistoty F.
V neposlednej miere je dôležité v procese stabilizácie prípravku podľa vynálezu aj eliminácia prestupu vlhkosti použitím vhodného farmaceutického obalu spĺňajúceho tento účel, (pr.: kombinácií hliník-hliník obohatených rôznymi typmi polymérov používaných vo farmaceutickom priemysle ako obalový materiál, taktiež tieto obaly môžu byť vybavené vysušovadlom) - stabilizácia nečistoty B.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podstata vynálezu je objasnená v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.
Príklad 1:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Hmotnosť v g Hmotnostné %
Perindopril erbumín 0,00400 g 2,50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,03200 g 20,00 %
Manitol 0,11200 g 70,00 %
Oxid horečnatý 0,00080 g 0,50 %
Sodná soľ kroskarmelózy 0,00800 g 5,00%
Magnézium stearát 0,00320 g 2,00 %
Spolu: 0,16000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K prernixu 1 sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s oxidom horečnatým, homogenizuje sa po dobu 1 5 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa
-9pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.
Príklad 2:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety':
Perindopril erbumín 0,00200 g 2.50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,00800 g 10,00%
Manitol 0,06600 g 82,50 %
Hydrogénuhličitan sodný 0,00240 g 3,00 %
Sodná soľ kroskarmelózy 0,00120 g 1,50%
Magnézium stearát 0,00040 g 0,50 %
Spolu: 0,08000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydrogenuhličitanom sodným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K/homogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.
Príklad 3:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Perindopril erbumín Hmotnosť v g 0,00800 g Hmotnostné % 2,50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,12800 g 40,00 %
Manitol 0,11360 g 35,50 %
Citronan sodný 0,04800 g 15,00%
Sodná soľ kroskarmelózy 0,01600 g 5.00 %
Magnézium stearát 0,00640 g 2,00 %
Spolu: 0,32000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej
- 10 celulózy spolu s citronanom sodným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix íí). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.
Príklad 4:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení obalenej tablety:
Perindopril erbumín 0,00400 g 2,50 %
Manitol 0,15200 g 95,00 %
Hydroxid sodný 0,00080 g 0,50 %
Magnézium stearát 0,00320 g 2,00 %
Spolu: 0,16000 g 100,00 %
Zmes filmotvomých látok 0,00800 g 5 % z jadra
Voda čistená / Etanol 0,04500 g -
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydroxidom sodný, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa /4 násady manitolu. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá '/2 násady stearanu horečnatého. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú brikety s pevnosťou 40 - 70 N, ktoré sa následne pomelú cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm. K takto pripravenej zmesi sa pridá zvyšok z násady manitolu. Zmes sa mieša 15 minút. K premiešanej zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá druhá polovica násady stearanu horečnatého. Mieša sa 15 minút. Z hotovej zmesi sa na tabletovacom lise lisujú jadrá. Jadrá sa následne obaľujú suspenziou tvorenou filmotvornými látkami.
Príklad 5:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Hmotnosť v g Hmotnostné %
Perindopril erbumín 0,00400 g 2,50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,11760 g 73,50 %
Manitol 0,01600 g 10,00%
Dihydrát citronanu sodného 0,00800 g 5,00 %
Sodná soľ kroskarmelózy 0,00800 g 5,00 %
Magnézium stearát 0,00640 g 4,00 %
Spolu: 0,16000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s dihydrátom citronanu sodného, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa ‘/2 násady manitolu a U násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá Z násady stearanu horečnatého. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Takto pripravená zmes sa kompaktuje, kompaktát sa následne pomelie cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm. K takto pripravenej zmesi sa pridá 50 % z násady manitolu a zvyšná ‘Z násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa mieša 15 minút. K premiešanej zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá druhá polovica násady stearanu horečnatého. Mieša sa 15 minút. Hotová zmes sa plní do OPA/Alu/PVC sáčikov.
Príklad 6:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Hmotnosť v g Hmotnostné %
Perindopril erbumín 0,0040 g 40,00%
Mikrokryštalická celulóza 0,0008 g 8,00%
Manitol 0,0035 g 35,00%
Hydrogénfosforečnan sodný 0,0005 g 5,00%
Sodná soľ kroskarmelózy 0,0010 g 10,00%
Magnézium stearát 0,0002 g 2,00%
Spolu: 0,0100 g 100,00%
- 12b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydrogénfosforečnanom sodným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K. zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú mikrotablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.
Príklad 7:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Hmotnosť v g Hmotnostné %
Perindopril erbumín 0,00400 g 2,50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,03200 g 20,00 %
Manitol 0,11120 g 69,50 %
Fosforečnan draselný 0,00160 g 1,00%
Sodná soľ kroskarmelózy 0,00800 g 5,00 %
Magnézium stearát 0,00320 g 2,00 %
Spolu: 0,16000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix 1). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s fosforečnanom draselným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Hotová zmes sa plní do želatínových kapsúl.
-13 Príklad 8:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Perindopril erbumín Hmotnosť v g 0,00200 g Hmotnostné % 1,00%
Mikrokryštalická celulóza 0,04000 g 20,00 %
Manitol 0,14380 g 71,90%
Hydroxid draselný 0,00020 g 0,10%
Sodná soľ kroskarmelózy 0,01000 g 5,00 %
Magnézium stearát 0,00400 g 2,00 %
Spolu: 0,20000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydroxidom draselným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa ‘Z násady manitolu a ‘Z násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá 'Z násady stearanu horečnatého. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Takto pripravená zmes sa kompaktuje, kompaktát sa následne pomelie cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm. K takto pripravenej zmesi sa pridá 50 % z násady manitolu a zvyšná 'Z násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa mieša 15 minút. K premiešanej zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá druhá polovica násady stearanu horečnatého. Mieša sa 15 minút. Hotová zmes sa plní do želatínových kapsúl.
Príklad 9:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Hmotnosť v g Hmotnostné %
Perindopril erbumín 0,00400 g 2,50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,03200 g 20,00 %
Manitol 0,11200 g 70,00 %
Oxid horečnatý 0,00080 g 0,50 %
Sodná soľ kroskarmelózy 0,00800 g 5,00 %
Magnézium stearát 0,00320 g 2,00 %
Spolu: 0,16000 g 100,00 %
- 14 b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s oxidom horečnatým, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0.40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu. Hotové tablety sa balia do blistra PVC/PVDC/Al fólia.
Príklad 10:
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:
Zloženie Perindopril erbumín Hmotnosť v g 0,00400 g Hmotnostné % 2,50 %
Mikrokryštalická celulóza 0,03200 g 20,00 %
Manitol 0,11200 g 70,00 %
Oxid horečnatý 0,00080 g 0,50 %
Sodná soľ kroskarmelózy 0,00800 g 5,00%
Magnézium stearát 0,00320 g 2,00 %
Spolu: 0,16000 g 100,00 %
b) spôsob jeho prípravy:
Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s oxidom horečnatým, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu. Hotové tablety sa balia do blistra OPA/Alu/PVC/Al fólia.
Výsledky disolúcie účinnej látky
Disolúcia perindopril erbumínu in vitro sa sleduje na:
Použité zariadenie: Disolučné zariadenie podľa Ph.Eur., pádla: 50 ot./min.
Médium: 0,1 mol.ľ1 HC1, objem 500 ml
Teplota: 37 °C ± 0,5 °C
Stanovenie disolúcie účinnej látky: HPLC
Disolúcia účinnej látky je ilustrovaná na príklade prevedenia č.l resp. 9 a 10 a výsledky disolúcie sú uvedené v tabuľke.
Tabuľka:
Disolúcia účinnej látky:
Čas:
Množstvo uvoľnenej účinnej látky(%)
5 minút 10 minút 15 minút 30 minút 45 minút 60 minút
101,6 101,6 101,4 101,7 102,3 101,7
Z výsledkov disolúcie účinnej látky vyplýva, že do 5 minút sa uvoľní celé množstvo účinnej látky.
Výsledky stability prípravku
Obsah príbuzných látok (čistota) je ilustrovaná na príklade prevedenia č.l resp. 9 a 10 a výsledky disolúcie sú uvedené v tabuľke.
Stabilizácia nečistoty B - porovnanie tabliet s alkalizujúcou zložkou v blistri PVC/PVDC/A1 a blistri alu-alu
Obal PVC/PVDC/AI Obal Alu-A u
Obsah perindopril erbumínu Nečistota B limit 0,60 % Obsah perindopril erbumínu Nečistota B limit 0,60 %
0. deň
100,80 % 0,10% 100,80% 0,10%
podmienky 6 mesačná stabilita
25°C±2°C, RH 60% ± 5% 99,10% 0.36 % 100,80 % 0,13 %
30°C ± 2°C, RH 65% ± 5% 97,50 % 2.80 % 100,00% 0,14%
40°C ± 2°C, RH 75% ± 5% 87,40 % 12,50% 99,80 % 0,55 %
Tablety perindopril boli hodnotené podľa Ph.Eur. 4.
- 16Stabilizácia nečistoty F - porovnanie tabliet v Alu-Alu bez alkalizujúcej zložky a s alkalizujúcou zložkou
Tablety bez alkalizujúcej zložky Tablety s alkalizujúcou zložkou
Obsah perindopril erbumínu Nečistota F limit 0,40 % Obsah perindopril erbumínu Nečistota F limit 0,40 %
0. deň
100,80% 0,07 % 100,80 % 0,07 %
podmienky 6 mesačná stabilita
25°C±2°C, RH 60% ± 5% 99,90 % 0,36 % 100,80 % 0,08 %
30°C ± 2°C, RH 65% ± 5% 98,30 % 1.9% 100,00% 0,09 %
40°C ± 23C, RH 75% ± 5% 96,70 % 2,70 % 99,80 % 0,10%
Tablety perindopril boli hodnotené podľa Ph.Eur. 4.
Priemyselná využiteľnosť vynálezu
Vynález je využiteľný pri farmaceutickej výrobe stabilných foriem - zmesí, jadier, tabliet, obalených tabliet, mikrotabliet, na prípravu peliet, mikropeliet, práškov, granulátov a náplň do kapsúl.
Uvedené liekové formy s obsahom perindopril erbumínu je možné terapeuticky využiť pri liečbe hypertenzie.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prípravok obsahujúci v stabilnej liekovej forme perindopril erbumín v rozmedzí 1 až 40 hmotnostných % a aspoň jednu farmaceutickú pomocnú látku a/alebo zmes farmaceutických pomocných látok v rozmedzí 1 až 99 hmotnostných %, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna farmaceutická pomocná látka je látkou bázického charakteru upravujúca pH zmesi v rozmedzí pH 7,1 až 14.
  2. 2. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že látky bázického charakteru sú farmaceutické pomocné látky upravujúce pH v rozmedzí 7,1 až 14, s výhodou úpravy pH v rozmedzí 7,1 až 12.
  3. 3. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 a 2 vyznačujúci sa tým, že látky bázického charakteru sú zo skupiny oxidov, hydroxidov, hydrogénuhličitanov, fosforečnanov, hydrogénfosforečnanov, dihydrogénfosforečnanov, citrónanov alkalických kovov a kovov alkalických zemín a ich hydrátov.
  4. 4. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nároku 1 až 3 vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety a/alebo obalenej tablety a/alebo náplne kapsúl, v ktorej je obsiahnutá účinná látka - perindopril erbumín v množstve od 1 mg až 50 mg, čo predstavuje 1 až 40 % hmôt., a že hlavnou pomocnou látkou v zmesi sú látky bázického charakteru upravujúce pH podľa nároku 1 až 3, v množstve 0,1 až 40 % hmôt., a ďalšími pomocnými látkami sú polyolv, a/alebo ich zmesi, a/alebo zmesi polyolov a iných plnív, a/alebo zmesi polyolov a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, rozvolňovadiel a i iných plnív.
  5. 5. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov l až 4 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 40 hmot.%, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. % látky bázického charakteru.
  6. 6. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 5 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 95 hmot.% polyolov a/alebo ich zmesí, s výhodou manitolu a/alebo jeho zmesí.
    - 187. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 6 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 40 hmot.% iných plnív, s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým obsahom vody.
  7. 8. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým. že obsahuje 1 až 25 hmot.% s výhodou 1,5 až 10 hmot.% rozvolňovadla, alebo rozvolňovadiel, s výhodou kroskarmelózy sodnej.
  8. 9. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 8 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 10 hmot.% s výhodou 0,5 až 4 hmot.% klznej látky, alebo klzných látok, s výhodou stearanu horečnatého.
  9. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku podľa nárokov 1 až 9 vyznačujúci sa tým, že sa zmes účinnej látky a aspoň jednej pomocnej látky pripraví miešaním za sucha, a/alebo briketovaním, a/alebo kompaktovaním, úpravou veľkosti častíc zmesi v rozmedzí 100 až 2000 pm, s výhodou 800 pm, pričom takto pripravená zmes sa použije na lisovanie jadier, a/alebo tabliet, a/alebo mikrotabliet, a/alebo na prípravu peliet, a/alebo mikropeliet, a/alebo práškov a/alebo granulátov, a/alebo ako náplň do kapsúl.
  10. 11. Spôsob stabilizácie farmaceutického prípravku obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že lieková forma sa balí do farmaceutických obalov zabraňujúcim prestupu vlhkosti k prípravku, s výhodou obalu zloženého z Al (hliník)/ OPA (orientovaný polyamid) / PVC (polyvinylchlorid) / Al (hliník).
SK5025-2005A 2005-03-22 2005-03-22 Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie SK50252005A3 (sk)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5025-2005A SK50252005A3 (sk) 2005-03-22 2005-03-22 Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie
PCT/SK2006/000008 WO2006101462A2 (en) 2005-03-22 2006-03-17 Pharmaceutical preparation comprising perindopril erbumine and method of preparation and stabilisation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5025-2005A SK50252005A3 (sk) 2005-03-22 2005-03-22 Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK50252005A3 true SK50252005A3 (sk) 2006-10-05

Family

ID=37024245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5025-2005A SK50252005A3 (sk) 2005-03-22 2005-03-22 Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie

Country Status (2)

Country Link
SK (1) SK50252005A3 (sk)
WO (1) WO2006101462A2 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0615607A2 (pt) * 2005-08-30 2011-05-24 Lek Pharmaceuticals composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais
EP1901739A2 (en) * 2006-04-19 2008-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
SI22543A (sl) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2818550B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril
FR2834893B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible de perindopril
JP4018664B2 (ja) * 2003-04-30 2007-12-05 第一三共株式会社 安定化固形製剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006101462A3 (en) 2006-12-28
WO2006101462A2 (en) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1810676B1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
TWI402082B (zh) 醫藥組合物
US10307400B2 (en) Orally disintegrating tablet containing asenapine
HU228864B1 (en) Flash-melt oral dosage formulation
CA2688721A1 (en) Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
AU2001294735B2 (en) Stabilization of solid drug formulations
SK50252005A3 (sk) Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie
US20110112160A1 (en) Tablet comprising eprosartan mesylate
EA023996B1 (ru) Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой
CN114641277B (zh) 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
HU221590B (hu) Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták
WO2008132756A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of ramipril
IES20070122A2 (en) A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet
JP2009533461A (ja) ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸誘導体の安定な医薬組成物
EP3539536A1 (en) A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
WO2015022559A1 (en) Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril
EP1322294B1 (en) Stabilization of solid thyroid drug formulations
EP2409689B1 (en) Prasugrel tablet formulations
JP2014012660A (ja) ロキソプロフェン含有医薬組成物
EP2915528A1 (en) Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
JPH02286614A (ja) アセトアミノフェン製剤
WO2007049626A1 (ja) カベルゴリン含有経口固形製剤
JPH10226644A (ja) 医薬組成物
WO2008001184A2 (en) Solid composition