SK50252005A3 - Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation - Google Patents

Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation Download PDF

Info

Publication number
SK50252005A3
SK50252005A3 SK5025-2005A SK50252005A SK50252005A3 SK 50252005 A3 SK50252005 A3 SK 50252005A3 SK 50252005 A SK50252005 A SK 50252005A SK 50252005 A3 SK50252005 A3 SK 50252005A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
mixture
perindopril erbumine
pharmaceutical
preparation
Prior art date
Application number
SK5025-2005A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Ľuboš Doršic
Vendelín Šmahovský
Viera Barigová
Jana Pšenková
Ladislav Ježek
Valdemar Štalmach
Ivan Varga
Original Assignee
Vúlm, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vúlm, A.S. filed Critical Vúlm, A.S.
Priority to SK5025-2005A priority Critical patent/SK50252005A3/en
Priority to PCT/SK2006/000008 priority patent/WO2006101462A2/en
Publication of SK50252005A3 publication Critical patent/SK50252005A3/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

The subject matter of the invention is a pharmaceutical preparation comprising perindopril erbumine in a stable form within the rage 1 to 40 % by weight and at least one excipient and/or a mixture of excipients within the range 1 % - 99 % by weight, whereas at least one excipient is a substance of basic character maintaining pH 7.1 to 14. The subject matters of the invention are also a method of preparing, stabilising and packing of an oral pharmaceutical preparation in the dosage form of tablets, and/or coated tablets, and/or capsules which is used as an oral therapeutic of hypertension. The principle of manufacturing method consists in preparation of a compound comprising an alkalising excipient by dry mixing of powder components, and/or briqueting, and/or compacting, and modification of particle size of a compound. The compound prepared in this way may be used for compression of tablet cores, and/or tablets, and/or micro-tablets, and/or preparation of pellets, and/or micro-pellets, and/or powders and/or granules, and/or fill in capsules.

Description

Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácieA pharmaceutical composition comprising perindopril erbumine, a process for its preparation and stabilization

Oblasť technikyTechnical field

Vynález je z oblasti farmácie a týka sa farmaceutického prípravku obsahujúceho perindopril erbumín a spôsobu prípravy zmesi s obsahom perindopril erbumínu a spôsobu stabilizácie produktu pripraveného z tejto zmesi. Zmes sa môže použiť na prípravu jadier, tabliet, míkrotabliet. na prípravu peliet. mikropeliet. práškov, granulátov a ako náplň do kapsúl. Prípravok je používaný na terapiu hypertenzie. pôsobí ako ACE-inhibítor.The invention is in the field of pharmacy and relates to a pharmaceutical composition comprising perindopril erbumine and to a process for the preparation of a composition comprising perindopril erbumine and to a process for stabilizing a product prepared therefrom. The mixture can be used to prepare cores, tablets, microtablets. for pellet preparation. micropellet. powders, granules and capsules. The preparation is used for the treatment of hypertension. acts as an ACE-inhibitor.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

V súčasnosti sa dávka perindopril erbumínu vo svete bežne vyrábaných perorálnvch prípravkov s rýchlym nástupom účinku pohybuje v rozmedzí 2 mg až 8 mg. Nevýhodou tejto účinnej látky je nízka stabilita produktu v podmienkach 40cC ± 2°C. RH 75% = 5% resp. 30°C ± 2°C. RH 60% ± 5% pripraveného z účinnej látky perindopril erbumín (AP1) popisovaná v patente EP 1 354 873 (prihláška vynálezu W003087050). Z tohto dôvodu sa vo vyššie uvedenej prihláške vynálezu stabilizácia farmaceutického prípravku opisuje použitím novej soli perindoprilu (arginínová soľ perindoprilu). Láečivy prípravok pripravený z arginínovej soli vykazuje podstatne vyššiu stabilitu v definovaných podmienkach:At present, the dose of perindopril erbumine in the world of fast-acting oral formulations of the world is in the range of 2 mg to 8 mg. The drawback of the drug is low, the stability of the product under the conditions of 40 ° C ± 2 ° C. RH 75% = 5% resp. 30 ° C ± 2 ° C. RH 60% ± 5% prepared from the active substance perindopril erbumine (AP1) described in patent EP 1 354 873 (patent application WO003087050). Therefore, in the above application, stabilization of a pharmaceutical formulation is described using a new perindopril salt (perindopril arginine salt). The pharmaceutical preparation prepared from the arginine salt exhibits substantially higher stability under defined conditions:

25;C = 2°C'. RH 60% = 5%25 ; C = 2 ° C. RH 60% = 5%

30%’ = 2%. RH 60% ± 5%30% ’= 2%. RH 60% ± 5%

40% = 2%. RH 75%= 5%.40% = 2%. RH 75% = 5%.

ako farmaceutický prípavok pripravený z perindopril erbumínu (perindopril terc-butylamín).as a pharmaceutical preparation prepared from perindopril erbumine (perindopril tert-butylamine).

Patent EP 1 354 873 (prihláška vynálezu W003087050) opisuje prípravu tabliet s obsahom rôznych solí perindoprilu. ďalej bola sledovaná záťaž jednotlivých produktov s obsahom rôznych solí perindoprilu teplom. Na základe záfažových testov bola vyselektovaná arginínová soľ perindoprilu. ktorá bola sledovaná v stabilitnom teste pri vyššie definovaných podmienkach. Na základe týchto výsledkov ie arginínová soľ perindoprilu vhodnejšia na prípravu stabilného farmaceutického prípravku ako použitie perindopril e rb u m í n u (pe ri ndo p r i 1 te rc -bu ty tam í n).EP 1 354 873 (patent application WO03087050) describes the preparation of tablets containing various salts of perindopril. the heat load of individual products containing various salts of perindopril was also monitored. The arginine salt of perindopril was selected on the basis of the tests. which was monitored in a stability test under the conditions defined above. Based on these results, the arindine salt of perindopril is more suitable for the preparation of a stable pharmaceutical formulation than the use of perindopril epinephrine (perindoprilbutyltin).

Patent EP 1 354 873 (prihláška v v nálezu W003087050) sa nezaoberá stabilizáciou farmaceutického produktu obsahujúceho perindopril erbumín. Na základe vyššie uvedených taktov sa zo stabilitného hľadiska zdá byť príprava stabilného farmaceutického produktu obsahujúceho perindopril možná resp. vhodnejšia použitím arginínovej soli perindoprilu.EP 1 354 873 (WO003087050) does not disclose the stabilization of a pharmaceutical product containing perindopril erbumine. On the basis of the above measures, it appears from the stability point of view that the preparation of a stable pharmaceutical product containing perindopril is possible or not. preferably using the arginine salt of perindopril.

Napriek tomu sa vo farmaceutickom priemysle nadalej používa perindopril erbtimínu na príprav u tabliet použív aných v humánnej medicíne ako orálne terapeutikum hypertenzie.However, perindopril erbtimine is still used in the pharmaceutical industry for the preparation of tablets used in human medicine as an oral therapeutic for hypertension.

Patent GB 2 394 660 A sa zaoberá stabilizáciou farmaceutickej kompozície obsahujúcej ACE inhibítor. teda aj perindopril. absenciou kyslého komponentu majúceho veľký špecifický povrch, ako príklad je uv edený koloidný oxid kremičitý.GB 2,394,660 discloses the stabilization of a pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor. also perindopril. in the absence of an acidic component having a large specific surface area, an example of which is colloidal silicon dioxide.

Podľa GB 2 394 660 A je stabilizácia produktu v podstate zabezpečená tým. že v procese prípravy zmesi resp. tabliet nebol použitý koloidný oxid kremičitý.According to GB 2 394 660 A, product stabilization is essentially ensured by this. that in the process of preparing the mixture resp. Colloidal silicon dioxide was not used in the tablets.

V obidvoch vyššie popisovaných patentoch sa v rámci stabilitnyeh testov resp. v rámci testov kompatibility sledujú dve hlavné nečictoty označené v PhEur. 4 ako nečistoty B a F.In the two patents described above, the stability tests and the " in the compatibility tests, they track two major impurities labeled in PhEur. 4 as impurities B and F.

Nečistota B je (2S.3aS.7aS)-l -[(S i-N-[ f S )-l -carboxybutyljalanyľjoctahydro- LH-indol-Impurity B is (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(S 1 -N- [f S] -1-carboxybutyl] -alanyl] -octahydro-1H-indole-

Nečistota F je etyl (2S)-2-[(3S.5aS.9aS.10aS)-3-metyl-l .4-dioxoperhydropyrazinoImpurity F is ethyl (2S) -2 - [(3S.5aS.9aS.10aS) -3-methyl-1,4-dioxoperhydropyrazino

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci v stabilnej liekovej forme perindopril erbumín v rozmedzí 1 až 40 hmotnostných % a aspoň jednu farmaceutickú pomocnú látku a/alebo zmes farmaceutických pomocných látok v rozmedzí 1 až 99 hmotnostných %, pričom aspoň jedna farmaceutická pomocná látka je látkou bázického charakteru upravujúca pH zmesi v rozmedzí pH 7,1 až 14.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising, in a stable dosage form, perindopril erbumine in the range of 1-40% by weight and at least one pharmaceutical excipient and / or a mixture of pharmaceutical excipients in the range of 1-99% by weight, wherein at least one pharmaceutical excipient is basic. adjusting the pH of the mixture in the range of pH 7.1 to 14.

Látky bázického charakteru sú farmaceutické pomocné látky upravujúce pH v rozmedzí 7,1 až 14, s výhodou úpravy pH v rozmedzí 7,1 až 12.The basic substances are pharmaceutical excipients adjusting the pH in the range 7.1 to 14, preferably pH adjusting in the range 7.1 to 12.

Látky bázického charakteru sú zo skupiny oxidov, hydroxidov, hydrogénuhličitanov, fosforečnanov, hydrogénfosforečnanov, dihydrogénfosforečnanov, citrónanov alkalických kovov a kovov alkalických zemín a ich hydrátov.The basic substances are from the group of oxides, hydroxides, bicarbonates, phosphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, alkali metal and alkaline earth metal citrates and their hydrates.

Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín je vo forme tablety a/alebo obalenej tablety a/alebo náplne kapsúl, v ktorej je obsiahnutá účinná látka - perindopril erbumín v množstve od 1 mg až 50 mg, čo predstavuje 1 až 40 % hmôt., a že hlavnou pomocnou látkou v zmesi sú látky bázického charakteru upravujúce pH, v množstve 0,1 až 40 % hmôt., a ďalšími pomocnými látkami sú polyoly, a/alebo ich zmesi, a/alebo zmesi polyolov a iných plnív, a/alebo zmesi polyolov a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, rozvolňovadiel a i iných plnív.According to another embodiment, the pharmaceutical composition comprising perindopril erbumine is in the form of a tablet and / or a coated tablet and / or a capsule cartridge containing the active ingredient perindopril erbumine in an amount of from 1 mg to 50 mg, which is 1 to 40% by weight. and that the main excipients in the mixture are basic pH-adjusting agents in an amount of 0.1 to 40% by weight, and the other excipients are polyols, and / or mixtures thereof, and / or mixtures of polyols and other fillers, and / or mixtures of polyols and glidants, and / or mixtures of polyols and glidants, and / or mixtures of polyols and glidants, and / or mixtures of polyols and glidants and disintegrants, and / or mixtures of polyols and glidants, disintegrants and other fillers.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 0,1 až 40 hmot.%, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. % látky bázického charakteru.According to another preferred embodiment, the pharmaceutical composition comprises 0.1 to 40% by weight, preferably 0.1 to 15% by weight. % of a basic substance.

Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 95 hmot.% polyolov a/alebo ich zmesí, s výhodou manitolu a/alebo jeho zmesi.According to another embodiment, the pharmaceutical composition comprises 1 to 99% by weight, preferably 10 to 95% by weight of polyols and / or mixtures thereof, preferably mannitol and / or mixtures thereof.

Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 40 hmot.% iných plnív, s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým obsahom vody.According to another embodiment, the pharmaceutical composition comprises 1 to 99% by weight, preferably 10 to 40% by weight, of other fillers, preferably microcrystalline cellulose with reduced water content.

Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 1 až 25 hmot.%, s výhodou 1,5 až 10 hmot.% rozvolňovadla, alebo rozvolňovadiel, s výhodou kroskarmelózy sodnej.According to another embodiment, the pharmaceutical composition comprises 1 to 25% by weight, preferably 1.5 to 10% by weight, of a disintegrant or disintegrants, preferably croscarmellose sodium.

Podľa ďalšieho uskutočnenia farmaceutický prípravok obsahuje 0,1 až 10 hmot.%, s výhodou 0,5 až 4 hmot.% klznej látky, alebo klzných látok, s výhodou stearanu horečnatého.According to another embodiment, the pharmaceutical composition comprises 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 4% by weight, of a glidant or glidants, preferably magnesium stearate.

JJ

-4 Podstatou vynálezu je aj spôsob prípravy farmaceutického prípravku, ktorý spočíva v tom, že sa zmes účinnej látky a aspoň jednej pomocnej látky bázického charakteru pripraví miešaním za sucha, a/alebo briketovaním, a/alebo kompaktovaním, úpravou veľkosti častíc zmesi v rozmedzí 100 až 2000 ,um, s výhodou 800 pm. pričom takto pripravená zmes sa použije na lisovanie jadier, a/alebo tabliet, azalebo mikrotabliet, a/alebo na prípravu peliet, a/alebo mikropeliet, a/alebo práškov a/alebo granulátov, a/alebo ako náplň do kapsúl.The present invention also provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition which comprises preparing a mixture of the active ingredient and at least one basic excipient by dry mixing and / or briquetting, and / or compacting, by adjusting the particle size of the mixture in the range of to 2000 µm, preferably 800 µm. the mixture thus prepared is used for the compression of cores and / or tablets, and from or micro-tablets, and / or for the preparation of pellets, and / or micropellets, and / or powders and / or granules, and / or fillers in capsules.

Podstatou vynálezu je aj skutočnosť, že lieková forma farmaceutického príápravku je balená do farmaceutických obalov zabraňujúcim prestupu vlhkosti k prípravku, s výhodou obalu zloženého z Al (hliník) / OPA (orientovaný polyamid) / PVC (polyvinylchlorid) / Al (hliník).It is also an object of the present invention that the pharmaceutical form of the pharmaceutical composition is packaged in pharmaceutical containers to prevent moisture from penetrating the composition, preferably a composition composed of Al (aluminum) / OPA (oriented polyamide) / PVC (polyvinyl chloride) / Al (aluminum).

Podstatou vynálezu je aj spôsob stabilizácie zmesi resp. liekovej formy, ktorá obsahuje perindopril erbumín ako účinnú látku používanú v terapii hypertenzie.The present invention also relates to a process for stabilizing a mixture or mixture. a dosage form comprising perindopril erbumine as active ingredient used in the treatment of hypertension.

Selekcia faktorov spôsobujúcich nestabilitu prípravku obsahujúceho perindopril erbumín sa uskutočnila na základe série testov kompatibility zmesí perindopril erbumínu a farmaceutických pomocných látok a stresových testov hotového produktu. Ako jeden z hlavných faktorov spôsobujúcich nárast nečistoty B bola určená relatívna vlhkosť. Z tohto dôvodu je vhodná jej eliminácia v pomocných látkach, v procese prípravy a počas doby skladovania. Hlavný faktor spôsobujúci stabilizáciu nečistoty F bol posun pH do oblasti pH 7,1 - 14.The selection of the factors causing the instability of the perindopril erbumine-containing formulation was carried out based on a series of compatibility tests of the mixtures of perindopril erbumine and pharmaceutical excipients and the stress tests of the finished product. Relative humidity has been identified as one of the major factors causing the increase of impurity B. Therefore, its elimination in excipients, in the preparation process and during the storage period is appropriate. The main factor causing stabilization of impurity F was a pH shift to the pH range of 7.1-14.

Podstata stabilizácie zmesi resp. farmaceutického produktu spočíva v tom, že zmes sa pripraví miešaním za sucha a/alebo briketovaním a/alebo kompaktovaním (neprítomnosť vody v procese prípravy —> stabilizácia nečistoty B perindopril erbumínu) s prídavkom farmaceutickej pomocnej látky upravujúcej reakciu zmesi do oblasti pH 7,1 - 14 (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu), úpravou veľkosti častíc zmesi.The essence of stabilization of the mixture or of the pharmaceutical product consists in that the mixture is prepared by dry mixing and / or briquetting and / or compacting (absence of water in the preparation process -> stabilization of impurity B perindopril erbumine) with the addition of a pharmaceutical auxiliary modifying the reaction of the mixture to a pH of 7.1 - 14 (stabilization of impurity F perindopril erbumine), by adjusting the particle size of the mixture.

Takto pripravená zmes sa môže použiť na lisovanie jadier, a/alebo tabliet, a/alebo mikrotabliet, a/alebo na prípravu peliet, a/alebo mikropeliet, a/alebo práškov a/alebo granulátov, a/alebo ako náplň do kapsúl.The mixture thus prepared may be used for compressing cores, and / or tablets, and / or microtablets, and / or for preparing pellets, and / or micropellets, and / or powders and / or granules, and / or as a capsule fill.

Takto pripravené vyššie uvedené liekové formy sa balia do hliníkového obalu resp. kombinácii hliník-hliník obohatených rôznymi typmi polymérov používaných vo farmaceutickom priemysle ako obalový materiál- stabilizácia nečistoty B (zabránenie prístupu vlhkosti).The above-mentioned dosage forms thus prepared are packaged in an aluminum container or a container. a combination of aluminum-aluminum enriched with different types of polymers used in the pharmaceutical industry as packaging material - stabilizing impurity B (preventing moisture ingress).

Uvedené spôsoby prípravy nezahŕňajú stresové postupy akými je vnášanie vlhčiva do zmesi účinnej látky a pomocných látok pre prípravu zmesi. Uvedené spôsoby prípravy a voľba pomocných látok podľa vynálezu taktiež zabezpečujú veľmi dobrú stabilitu prípravku a požadované fyzikálne vlastnosti liekovej formy.Said methods of preparation do not include stressful processes such as introducing a wetting agent into the active ingredient / excipient mixture. Said methods of preparation and selection of excipients according to the invention also ensure very good stability of the formulation and the desired physical properties of the dosage form.

Vo vynáleze popísaná zmes resp. lieková forma obsahuje popri účinnej látke perindopril erbumín (perindopril terc-butylamín), vzorca:The mixture or mixture described in the invention is described herein. in addition to the active substance perindopril erbumine (perindopril tert-butylamine), the dosage form contains:

.0 a látky bazifikujúcej zmes resp. liekovú formu aj ďalšie pomocné látky ako sú: mikrokryštalická celulóza a polyoly - ako plnivá a látky upravujúce tokové vlastnosti zmesi, klzné látky uľahčujúce proces tabletovania, látky napomáhajúce dezintegrácii tabliet..0 and mixtures basifying agents, respectively. dosage form and other excipients such as: microcrystalline cellulose and polyols - such as fillers and flow modifiers, glidants to facilitate tabletting, tablet disintegration aids.

Ako látky posúvajúce reakciu pH do oblasti pH 7,1 až 14 sa použili bežné pomocné látky ako napr.: hydrogénuhlíčitan sodný, práškovaný hydroxid sodný a draselný, citronan sodný a jeho hydráty, fosforečnan draselný, fosforečnan sodný, díhydrogén fosforečnan draselný, dihydrogén fosforečnan sodný, oxid horečnatý a iné alkalizujúce pomocné látkyConventional excipients such as: sodium bicarbonate, powdered sodium and potassium hydroxide, sodium citrate and its hydrates, potassium phosphate, sodium phosphate, dihydrogen potassium phosphate, dihydrogen sodium phosphate were used as pH-shift agents to pH 7.1 to 14. , magnesium oxide and other alkalizing aids

Použila sa mikrokryštalická celulóza používaná ako farmaceutická pomocná látka vo farmaceutickom priemysle. Táto svojimi vlastnosťami zabezpečuje dostatočné tokové vlastnosti zmesi a dobrú lisovateľnosť pri príprave výliskov (jadier, tabliet, mikrotabliet, peliet, mikropeliet).Microcrystalline cellulose used as a pharmaceutical excipient in the pharmaceutical industry was used. This, by its properties, ensures sufficient flow properties of the mixture and good compressibility in the preparation of moldings (cores, tablets, micro-tablets, pellets, micropellets).

Použité polyoly sú farmaceutické pomocné látky, ktoré sú ideálne na prípravu formulácií pevných liekových foriem suchou cestou. Svojimi fyzikálno-chemickými parametrami zabezpečujú prípravku veľmi dobrú stabilitu a vyhovujúce fyzikálno-chemickéThe polyols used are pharmaceutical excipients which are ideal for dry solid formulation formulations. Their physico-chemical parameters ensure very good stability and satisfactory physico-chemical

-6parametre tabliet. Vyššie uvedené vlastnosti sa podľa popisovaného vynálezu podarilo opakovane dosiahnuť použitím fyzikálne modifikovaných polyolov napr. manitolu.-6parameters of tablets. According to the present invention, the above properties have been repeatedly achieved by using physically modified polyols e.g. mannitol.

Použitý modifikovaný manitol (Pearlitol) je biely, kryštalický prášok (resp. granulát).The modified mannitol (Pearlitol) used is a white, crystalline powder (or granulate).

Svojimi vlastnosťami zabezpečuje veľmi dobré tokové vlastnosti zmesi a veľmi dobrú priamu lisovateľnosť. Ďalšími vlastnosťami sú nízka hygroskopickosť a chemická stabilita. Tieto vlastnosti prispievajú k vynikajúcej stabilite prípravku s obsahom perindopril erbumínu pripraveného podľa popisovaného vynálezu.Due to its properties it ensures very good flow properties of the mixture and very good direct compressibility. Other properties are low hygroscopicity and chemical stability. These properties contribute to the excellent stability of the perindopril erbumine formulation prepared according to the present invention.

Ako látky napomáhajúce dezintegrácii sa použili: škroby, modifikované škroby, deriváty celulózy, sieťované polyvinvlpyrolidony a iné.The following were used as disintegrants: starches, modified starches, cellulose derivatives, cross-linked polyvinyl pyrrolidones and others.

Ako klzné látky používané vo farmaceutickom priemysle sa použili soli vyšších alifatických kyselín, napr.: stearany, olejany, laurylsírany a iné.As glidants used in the pharmaceutical industry, salts of higher aliphatic acids have been used, for example: stearates, olefins, lauryl sulfates and others.

Podstatou technologického postupu je, že sa účinná látka perindopril erbumín; a/alebo aspoň jedna farmaceutická pomocná zmiešava:The essence of the technological process is that the active substance perindopril erbumine; and / or at least one pharmaceutical auxiliary compound:

- s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %- a substance with a basic reaction (stabilization of impurity F of perindopril erbumine) shifting the pH reaction to a range of 7.1 to 14, preferably a pH of 7.1 to 12; in an amount of 0.1 to 40 wt. %, preferably 0.1 to 15 wt. %

- alebo so zmesou mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbumínu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblastí 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %or with a mixture of microcrystalline cellulose, preferably microcrystalline cellulose with reduced water content (contributes to the stabilization of impurity B perindopril erbumine); and / or a substance with a basic reaction (stabilization of impurity F of perindopril erbumine) shifting the pH reaction to the range of 7.1 to 14, preferably pH 7.1 to 12; in an amount of 0.1 to 40 wt. %, preferably 0.1 to 15 wt. %

- alebo so zmesou 1 až 99 hmôt. %, s výhodou 50 až 90 hmôt. % látky zo skupiny polyolov s veľkosťou častíc 10 až 1000 pm; a/alebo manitolu s veľkosťou častíc 100 až 520 pm, s výhodou 180 až 360 pm; a/alebo mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbumínu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 11; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %or with a mixture of 1 to 99% by weight. %, preferably 50 to 90 wt. % of a polyol group having a particle size of 10 to 1000 µm; and / or mannitol having a particle size of 100 to 520 µm, preferably 180 to 360 µm; and / or microcrystalline cellulose, preferably microcrystalline cellulose having a reduced water content (contributing to the stabilization of impurity B of perindopril erbumine); and / or a substance with a basic reaction (stabilization of the impurity F of perindopril erbumine) shifting the pH reaction to a range of 7.1 to 14, preferably a pH of 7.1 to 11; in an amount of 0.1 to 40 wt. %, preferably 0.1 to 15 wt. %

- alebo so zmesou 1 až 99 hmôt. %, s výhodou 50 až 90 hmôt. % látky zo skupiny polyolov s veľkosťou častíc 10 - 1000 pm; a/alebo manitolu s veľkosťou častíc 100 až 520 pm, s výhodou 180 až 360 pm; a/alebo mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbumínu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbumínu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodouor with a mixture of 1 to 99% by weight. %, preferably 50 to 90 wt. % of a polyol group having a particle size of 10-1000 µm; and / or mannitol having a particle size of 100 to 520 µm, preferably 180 to 360 µm; and / or microcrystalline cellulose, preferably microcrystalline cellulose having a reduced water content (contributing to the stabilization of impurity B of perindopril erbumine); and / or a substance with a basic reaction (stabilization of the impurity F of perindopril erbumine) shifting the pH reaction to a range of 7.1 to 14, preferably

- 7 pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %; a/alebo 1 až 25 hmôt. %, s výhodou 1,5 až 10 hmot.% rozvolňovadla, s výhodou sodnej soli kroskarmelózy;- 7 pH 7.1 to 12; in an amount of 0.1 to 40 wt. %, preferably 0.1 to 15 wt. %; and / or 1 to 25 wt. %, preferably 1.5 to 10% by weight of a disintegrant, preferably croscarmellose sodium;

alebo so zmesou 1 až 99 hmôt. %, s výhodou 50 až 90 hmôt. % látky zo skupiny polyolov s veľkosťou častíc 10 až 1000 pm; a/alebo manitolu s veľkosťou častíc 100 až 520 pm, s výhodou 180 až 360 pm; a/alebo mikrokryštalickej celulózy s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým množstvom obsahu vody (prispieva k stabilizácii nečistoty B perindopril erbuminu); a/alebo s látkou s bázickou reakciou (stabilizácia nečistoty F perindopril erbuminu) posúvajúcej reakciu pH do oblasti 7,1 až 14 s výhodou pH 7,1 až 12; v množstve 0,1 až 40 hmôt. %, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. %; a/alebo 0,1 až 10 hmôt. %, s výhodou 0,5 až 4 hmôt. % klznej látky, s výhodou stearanu horečnatého.or a mixture of 1 to 99 wt. %, preferably 50 to 90 wt. % of a polyol group having a particle size of 10 to 1000 µm; and / or mannitol having a particle size of 100 to 520 µm, preferably 180 to 360 µm; and / or microcrystalline cellulose, preferably microcrystalline cellulose with reduced water content (contributes to the stabilization of impurity B perindopril erbumine); and / or a substance with a basic reaction (stabilization of impurity F of perindopril erbumine) shifting the pH reaction to a range of 7.1 to 14, preferably a pH of 7.1 to 12; in an amount of 0.1 to 40 wt. %, preferably 0.1 to 15 wt. %; and / or 0.1 to 10 wt. %, preferably 0.5 to 4 wt. % glidant, preferably magnesium stearate.

Z uvedených zmesí je možné pripraviť zmes resp. tablety suchou cestou niekoľkými spôsobmi, resp. ich kombináciami a to:From these mixtures, it is possible to prepare a mixture or mixtures thereof. tablets dry way in several ways, respectively. combinations thereof:

1. priamym tabletovaním (príprava zmesi —> pevná lieková forma)1. direct tabletting (preparation of mixture -> solid dosage form)

2. kompaktovanie (príprava zmesi kompaktovanie —+ úprava veľkosti častíc —> pevná lieková forma)2. compacting (preparation of compacting mixture - + particle size adjustment -> solid dosage form)

3. briketovanie (príprava zmesi briketo vanie —> úprava veľkosti častíc —>3. briquetting (preparation of briquetting mixture -> particle size adjustment ->

pevná lieková forma)solid dosage form)

Takto pripravené pevné liekové formy podľa vynálezu zaručujú reprodukovateľnosť výrobného procesu.The solid dosage forms of the invention thus prepared guarantee the reproducibility of the manufacturing process.

Výhodou týchto procesov je energetická a časová nenáročnosť, najmä prvého z uvedených spôsobov prípravy zmesi a pevných liekových foriem s obsahom perindopril erbuminu.The advantage of these processes is the energy and time-consuming nature, in particular of the first of the above mentioned processes for the preparation of the mixture and the solid dosage forms containing perindopril erbumine.

Vyššie uvedené procesy prípravy zmesi účinnej látky a pomocných látok; a pevných liekových foriem s obsahom perindopril erbuminu priamym tabletovaním (bez prídavku vody resp. bez zvyšovania vlhkosti ako jedného z najhlavnejších faktorov spôsobujúceho nárast nečistoty B perindopril erbuminu) resp. použitie pomocných látok so zníženým obsahom vody príp. s nižšou hygroskopickosťou a voľbou pomocných látok posúvajúcich pH do oblasti 7,1 až 14 podľa vynálezu umožňijú pripraviť stabilnú zmes účinnej látky a pomocnýchThe above processes for the preparation of a mixture of active ingredient and excipients; and solid dosage forms containing perindopril erbumine by direct tableting (without the addition of water or without increasing moisture as one of the most important factors causing the growth of impurity B perindopril erbumine), respectively. use of adjuvants with reduced water content, resp. with a lower hygroscopicity and the choice of pH-shifting excipients according to the invention make it possible to prepare a stable mixture of the active ingredient and excipients

-8látok resp. stabilné pevné liekové formy s vyhovujúcimi fyzikálnymi a chemickými parametrami.-8tank respectively. stable solid dosage forms having satisfactory physical and chemical parameters.

Posunom pH do alkalickej oblasti sa výrazne zlepšila stabilita nečistoty F, ktorá bola pri testovaní v záťažových testoch v stanovených hraniciach, čiže účinná látka perindopril erbumín bola stabilnejšia v liekovej forme popisovanej podľa výnálezu s použitím alkalizujúcej zložky ako v liekovej forme bez použitia alkalizujúcej zložky - stabilizácia nečistoty F.By shifting the pH to the alkaline area, the stability of impurity F, which was within the limits of the stress tests when tested in the stress tests, was significantly improved, thus the active substance perindopril erbumine was more stable in the formulation described herein using an alkalizing component than impurities F.

V neposlednej miere je dôležité v procese stabilizácie prípravku podľa vynálezu aj eliminácia prestupu vlhkosti použitím vhodného farmaceutického obalu spĺňajúceho tento účel, (pr.: kombinácií hliník-hliník obohatených rôznymi typmi polymérov používaných vo farmaceutickom priemysle ako obalový materiál, taktiež tieto obaly môžu byť vybavené vysušovadlom) - stabilizácia nečistoty B.Last but not least, it is also important in the process of stabilizing the preparation according to the invention to eliminate moisture penetration by using a suitable pharmaceutical packaging for this purpose (eg: aluminum-aluminum combinations enriched with various types of polymers used as packaging material in the pharmaceutical industry) ) - stabilization of impurity B.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Podstata vynálezu je objasnená v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.The invention is illustrated in the examples without being limited thereto.

Príklad 1:Example 1:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie composition Hmotnosť v g Weight in g Hmotnostné % Weight% Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,00400 g 0.00400 g 2,50 % 2,50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,03200 g 0,03200 g 20,00 % 20,00% Manitol mannitol 0,11200 g 0.11200 g 70,00 % 70.00% Oxid horečnatý Magnesium oxide 0,00080 g 0.00080 g 0,50 % 0,50% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,00800 g 0.00800 g 5,00% 5,00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00320 g 0.00320 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,16000 g 0.16000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K prernixu 1 sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s oxidom horečnatým, homogenizuje sa po dobu 1 5 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov saThe active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remaining portion of microcrystalline cellulose is added to prernix 1 together with magnesium oxide, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. The homogenised raw materials from the previous steps are:

-9pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.-9Add magnesium stearate. The mixture was homogenized for 15 minutes. Tablets of the prescribed weight and appearance are compressed from the mixture thus prepared.

Príklad 2:Example 2:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety':(a) a pharmaceutical preparation containing in the tablet formulation:

Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,00200 g 0.00200 g 2.50 % 2.50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,00800 g 0.00800 g 10,00% 10.00% Manitol mannitol 0,06600 g 0,06600 g 82,50 % 82.50% Hydrogénuhličitan sodný Sodium bicarbonate 0,00240 g 0.00240 g 3,00 % 3,00% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,00120 g 0.00120 g 1,50% 1.50% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00040 g 0.00040 g 0,50 % 0,50% Spolu: Together: 0,08000 g 0,08000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydrogenuhličitanom sodným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K/homogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remainder of microcrystalline cellulose is added to premix I together with sodium bicarbonate, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture was homogenized for 15 minutes. Tablets of the prescribed weight and appearance are compressed from the mixture thus prepared.

Príklad 3:Example 3:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie Perindopril erbumín composition Perindopril erbumine Hmotnosť v g 0,00800 g Weight in g 0.00800 g Hmotnostné % 2,50 % Weight% 2,50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,12800 g 0.12800 g 40,00 % 40,05% Manitol mannitol 0,11360 g 0.11360 g 35,50 % 35,50% Citronan sodný Sodium citrate 0,04800 g 0,04800 g 15,00% 15.00% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,01600 g 0.01600 g 5.00 % 5.00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00640 g 0.00640 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,32000 g 0,32000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickejThe active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remainder of the microcrystalline is added to premix I

- 10 celulózy spolu s citronanom sodným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix íí). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.- 10 cellulose together with sodium citrate, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture was homogenized for 15 minutes. Tablets of the prescribed weight and appearance are compressed from the mixture thus prepared.

Príklad 4:Example 4:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení obalenej tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing, in the composition of a coated tablet:

Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,00400 g 0.00400 g 2,50 % 2,50% Manitol mannitol 0,15200 g 0.15200 g 95,00 % 95.00% Hydroxid sodný Sodium hydroxide 0,00080 g 0.00080 g 0,50 % 0,50% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00320 g 0.00320 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,16000 g 0.16000 g 100,00 % 100.00% Zmes filmotvomých látok Mixture of film-forming substances 0,00800 g 0.00800 g 5 % z jadra 5% of the core Voda čistená / Etanol Purified Water / Ethanol 0,04500 g 0,04500 g - -

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydroxidom sodný, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa /4 násady manitolu. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá '/2 násady stearanu horečnatého. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú brikety s pevnosťou 40 - 70 N, ktoré sa následne pomelú cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm. K takto pripravenej zmesi sa pridá zvyšok z násady manitolu. Zmes sa mieša 15 minút. K premiešanej zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá druhá polovica násady stearanu horečnatého. Mieša sa 15 minút. Z hotovej zmesi sa na tabletovacom lise lisujú jadrá. Jadrá sa následne obaľujú suspenziou tvorenou filmotvornými látkami.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remaining portion of microcrystalline cellulose is added to premix I together with sodium hydroxide, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, and / or 4 mannitol batches are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. The homogenized raw material of the preceding step, the '/ 2 batch magnesium stearate. The mixture was homogenized for 15 minutes. From the mixture thus prepared, briquettes with a strength of 40-70 N are pressed, which are then ground through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. The residue from the mannitol feed is added to the mixture thus prepared. The mixture was stirred for 15 minutes. The second half of the magnesium stearate batch is added to the blended mixture in the homogenizer. Stir 15 minutes. The cores are pressed from the finished mixture on a tablet press. The cores are then coated with a film-forming suspension.

Príklad 5:Example 5:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie composition Hmotnosť v g Weight in g Hmotnostné % Weight% Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,00400 g 0.00400 g 2,50 % 2,50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,11760 g 0.11760 g 73,50 % 73.50% Manitol mannitol 0,01600 g 0.01600 g 10,00% 10.00% Dihydrát citronanu sodného Sodium citrate dihydrate 0,00800 g 0.00800 g 5,00 % 5,00% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,00800 g 0.00800 g 5,00 % 5,00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00640 g 0.00640 g 4,00 % 4,00% Spolu: Together: 0,16000 g 0.16000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s dihydrátom citronanu sodného, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa ‘/2 násady manitolu a U násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá Z násady stearanu horečnatého. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Takto pripravená zmes sa kompaktuje, kompaktát sa následne pomelie cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm. K takto pripravenej zmesi sa pridá 50 % z násady manitolu a zvyšná ‘Z násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa mieša 15 minút. K premiešanej zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá druhá polovica násady stearanu horečnatého. Mieša sa 15 minút. Hotová zmes sa plní do OPA/Alu/PVC sáčikov.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remaining portion of microcrystalline cellulose is added to premix I together with sodium citrate dihydrate, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). Premix II is transferred to a homogenization apparatus, add '/ 2 and the shaft of mannitol The feed croscarmellose sodium. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate feed is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture is homogenized for 15 minutes. The mixture thus prepared is compacted and then compacted through a sieve having a mesh size of 0.8 mm. 50% of the mannitol feed and the remaining croscarmellose sodium are added to the mixture thus prepared. The mixture was stirred for 15 minutes. The second half of the magnesium stearate batch is added to the blended mixture in the homogenizer. Stir 15 minutes. The finished mixture is filled into OPA / Alu / PVC bags.

Príklad 6:Example 6:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie composition Hmotnosť v g Weight in g Hmotnostné % Weight% Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,0040 g 0.0040 g 40,00% 40.00% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,0008 g 0.0008 g 8,00% 8.00% Manitol mannitol 0,0035 g 0.0035 g 35,00% 35.00% Hydrogénfosforečnan sodný Sodium hydrogen phosphate 0,0005 g 0.0005 g 5,00% 5,00% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,0010 g 0.0010 g 10,00% 10.00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,0002 g 0.0002 g 2,00% 2,00% Spolu: Together: 0,0100 g 0.0100 g 100,00% 100.00%

- 12b) spôsob jeho prípravy:- 12b) method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydrogénfosforečnanom sodným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K. zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú mikrotablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remainder of microcrystalline cellulose is added to premix I together with sodium hydrogen phosphate, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture was homogenized for 15 minutes. Microtablets of the prescribed weight and appearance are pressed from the mixture thus prepared.

Príklad 7:Example 7:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie composition Hmotnosť v g Weight in g Hmotnostné % Weight% Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,00400 g 0.00400 g 2,50 % 2,50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,03200 g 0,03200 g 20,00 % 20,00% Manitol mannitol 0,11120 g 0.11120 g 69,50 % 69.50% Fosforečnan draselný Potassium phosphate 0,00160 g 0.00160 g 1,00% 1,00% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,00800 g 0.00800 g 5,00 % 5,00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00320 g 0.00320 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,16000 g 0.16000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix 1). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s fosforečnanom draselným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Hotová zmes sa plní do želatínových kapsúl.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix 1). The remainder of microcrystalline cellulose is added to premix I together with potassium phosphate, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture was homogenized for 15 minutes. The finished mixture is filled into gelatin capsules.

-13 Príklad 8:-13 Example 8:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie Perindopril erbumín composition Perindopril erbumine Hmotnosť v g 0,00200 g Weight in g 0.00200 g Hmotnostné % 1,00% Weight% 1,00% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,04000 g 0,04000 g 20,00 % 20,00% Manitol mannitol 0,14380 g 0.14380 g 71,90% 71.90% Hydroxid draselný Potassium hydroxide 0,00020 g 0.00020 g 0,10% 0.10% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,01000 g 0.01000 g 5,00 % 5,00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00400 g 0.00400 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,20000 g 0,20000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s hydroxidom draselným, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa ‘Z násady manitolu a ‘Z násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá 'Z násady stearanu horečnatého. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Takto pripravená zmes sa kompaktuje, kompaktát sa následne pomelie cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm. K takto pripravenej zmesi sa pridá 50 % z násady manitolu a zvyšná 'Z násady sodnej soli kroskarmelózy. Zmes sa mieša 15 minút. K premiešanej zmesi v homogenizačnom zariadení sa pridá druhá polovica násady stearanu horečnatého. Mieša sa 15 minút. Hotová zmes sa plní do želatínových kapsúl.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remainder of microcrystalline cellulose is added to premix I together with potassium hydroxide, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, ‘from the mannitol feed and‘ from the croscarmellose sodium feed are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. To the homogenized raw materials from the previous steps, a magnesium stearate feed is added. The mixture was homogenized for 15 minutes. The mixture thus prepared is compacted and then compacted through a sieve having a mesh size of 0.8 mm. 50% of the mannitol feed and the remaining croscarmellose sodium are added to the mixture thus prepared. The mixture was stirred for 15 minutes. The second half of the magnesium stearate batch is added to the blended mixture in the homogenizer. Stir 15 minutes. The finished mixture is filled into gelatin capsules.

Príklad 9:Example 9:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie composition Hmotnosť v g Weight in g Hmotnostné % Weight% Perindopril erbumín Perindopril erbumine 0,00400 g 0.00400 g 2,50 % 2,50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,03200 g 0,03200 g 20,00 % 20,00% Manitol mannitol 0,11200 g 0.11200 g 70,00 % 70.00% Oxid horečnatý Magnesium oxide 0,00080 g 0.00080 g 0,50 % 0,50% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,00800 g 0.00800 g 5,00 % 5,00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00320 g 0.00320 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,16000 g 0.16000 g 100,00 % 100.00%

- 14 b) spôsob jeho prípravy:- 14 (b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s oxidom horečnatým, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0.40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu. Hotové tablety sa balia do blistra PVC/PVDC/Al fólia.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remaining portion of microcrystalline cellulose is added to premix I together with magnesium oxide, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture was homogenized for 15 minutes. Tablets of the prescribed weight and appearance are compressed from the mixture thus prepared. The finished tablets are packed in a blister of PVC / PVDC / Al foil.

Príklad 10:Example 10:

a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v zložení tablety:(a) a pharmaceutical preparation containing in the composition of tablets:

Zloženie Perindopril erbumín composition Perindopril erbumine Hmotnosť v g 0,00400 g Weight in g 0.00400 g Hmotnostné % 2,50 % Weight% 2,50% Mikrokryštalická celulóza Microcrystalline cellulose 0,03200 g 0,03200 g 20,00 % 20,00% Manitol mannitol 0,11200 g 0.11200 g 70,00 % 70.00% Oxid horečnatý Magnesium oxide 0,00080 g 0.00080 g 0,50 % 0,50% Sodná soľ kroskarmelózy Croscarmellose sodium 0,00800 g 0.00800 g 5,00% 5,00% Magnézium stearát Magnesium stearate 0,00320 g 0.00320 g 2,00 % 2,00% Spolu: Together: 0,16000 g 0.16000 g 100,00 % 100.00%

b) spôsob jeho prípravy:(b) the method of its preparation:

Účinná látka sa vloží spolu s časťou mikrokryštalickej celulózy do homogenizačného zariadenia. Zmes sa homogenizuje po dobu 10 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix I). K premixu I sa pridá zvyšná časť mikrokryštalickej celulózy spolu s oxidom horečnatým, homogenizuje sa po dobu 15 minút. Zmes sa potom presituje cez sito s dĺžkou strany oka 0,40 mm (Premix II). Premix II sa prenesie do homogenizačného zariadenia, pridá sa manitol a sodná soľ kroskarmelózy. Zmes sa homogenizuje 15 minút. K zhomogenizovaným surovinám z predchádzajúcich krokov sa pridá stearan horečnatý. Zmes sa homogenizuje 15 minút. Z takto pripravenej zmesi sa lisujú tablety predpísanej hmotnosti a vzhľadu. Hotové tablety sa balia do blistra OPA/Alu/PVC/Al fólia.The active ingredient is introduced together with a portion of microcrystalline cellulose into a homogenizer. The mixture is homogenized for 10 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix I). The remaining portion of microcrystalline cellulose is added to premix I together with magnesium oxide, homogenized for 15 minutes. The mixture is then sieved through a sieve with a mesh side length of 0.40 mm (Premix II). The premix II is transferred to a homogenizer, mannitol and croscarmellose sodium are added. The mixture was homogenized for 15 minutes. Magnesium stearate is added to the homogenized raw materials from the previous steps. The mixture was homogenized for 15 minutes. Tablets of the prescribed weight and appearance are compressed from the mixture thus prepared. The finished tablets are packed in a blister of OPA / Alu / PVC / Al foil.

Výsledky disolúcie účinnej látkyDissolution results of the active substance

Disolúcia perindopril erbumínu in vitro sa sleduje na:The in vitro dissolution of perindopril erbumine is monitored for:

Použité zariadenie: Disolučné zariadenie podľa Ph.Eur., pádla: 50 ot./min.Equipment used: Ph.Eur. Dissolution equipment, paddles: 50 rpm.

Médium: 0,1 mol.ľ1 HC1, objem 500 mlMedium: 0.1 M HCl 1 , 500 mL volume

Teplota: 37 °C ± 0,5 °CTemperature: 37 ° C ± 0.5 ° C

Stanovenie disolúcie účinnej látky: HPLCDetermination of drug dissolution: HPLC

Disolúcia účinnej látky je ilustrovaná na príklade prevedenia č.l resp. 9 a 10 a výsledky disolúcie sú uvedené v tabuľke.The dissolution of the active compound is illustrated by way of example no. 9 and 10 and the dissolution results are shown in the table.

Tabuľka:Table:

Disolúcia účinnej látky:Dissolution of the active substance:

Čas: Time: Množstvo uvoľnenej účinnej látky(%) Amount of active substance released (%) 5 minút 5 minutes 10 minút 10 minutes 15 minút 15 minutes 30 minút 30 minutes 45 minút 45 minutes 60 minút 60 minutes 101,6 101.6 101,6 101.6 101,4 101.4 101,7 101.7 102,3 102.3 101,7 101.7

Z výsledkov disolúcie účinnej látky vyplýva, že do 5 minút sa uvoľní celé množstvo účinnej látky.The results of the dissolution of the active ingredient indicate that within 5 minutes the entire amount of active ingredient is released.

Výsledky stability prípravkuStability results of the formulation

Obsah príbuzných látok (čistota) je ilustrovaná na príklade prevedenia č.l resp. 9 a 10 a výsledky disolúcie sú uvedené v tabuľke.The content of related substances (purity) is illustrated by the embodiment No. 1 and No. 1, respectively. 9 and 10 and the dissolution results are shown in the table.

Stabilizácia nečistoty B - porovnanie tabliet s alkalizujúcou zložkou v blistri PVC/PVDC/A1 a blistri alu-aluStabilization of impurity B - comparison of tablets with alkalizing component in PVC / PVDC / A1 blister and alu-al blister

Obal PVC/PVDC/AI PVC / PVDC / AI cover Obal Alu-A Cover Alu-A u at Obsah perindopril erbumínu Perindopril erbumine content Nečistota B limit 0,60 % Impurity B limit 0,60% Obsah perindopril erbumínu Perindopril erbumine content Nečistota B limit 0,60 % Impurity B limit 0,60% 0. deň Day 0 100,80 % 100,80% 0,10% 0.10% 100,80% 100.80% 0,10% 0.10% podmienky conditions 6 mesačná stabilita 6 month stability 25°C±2°C, RH 60% ± 5% 25 ° C ± 2 ° C, RH 60% ± 5% 99,10% 99.10% 0.36 % 0.36% 100,80 % 100,80% 0,13 % 0.13% 30°C ± 2°C, RH 65% ± 5% 30 ° C ± 2 ° C RH 65% ± 5% 97,50 % 97.50% 2.80 % 2.80% 100,00% 100.00% 0,14% 0.14% 40°C ± 2°C, RH 75% ± 5% 40 ° C ± 2 ° C RH 75% ± 5% 87,40 % 87.40% 12,50% 12.50% 99,80 % 99.80% 0,55 % 0.55%

Tablety perindopril boli hodnotené podľa Ph.Eur. 4.Perindopril tablets were evaluated according to Ph.Eur. 4th

- 16Stabilizácia nečistoty F - porovnanie tabliet v Alu-Alu bez alkalizujúcej zložky a s alkalizujúcou zložkou- 16Stabilization of impurity F - comparison of tablets in Alu-Al without alkalizing component and with alkalizing component

Tablety bez alkalizujúcej zložky Tablets without alkalizing component Tablety s alkalizujúcou zložkou Tablets with an alkalizing component Obsah perindopril erbumínu Perindopril erbumine content Nečistota F limit 0,40 % Impurity F limit 0,40% Obsah perindopril erbumínu Perindopril erbumine content Nečistota F limit 0,40 % Impurity F limit 0,40% 0. deň Day 0 100,80% 100.80% 0,07 % 0,07% 100,80 % 100,80% 0,07 % 0,07% podmienky conditions 6 mesačná stabilita 6 month stability 25°C±2°C, RH 60% ± 5% 25 ° C ± 2 ° C, RH 60% ± 5% 99,90 % 99.90% 0,36 % 0.36% 100,80 % 100,80% 0,08 % 0.08% 30°C ± 2°C, RH 65% ± 5% 30 ° C ± 2 ° C RH 65% ± 5% 98,30 % 98,30% 1.9% 1.9% 100,00% 100.00% 0,09 % 0.09% 40°C ± 23C, RH 75% ± 5%40 ° C ± 2 3 C, 75% RH ± 5% 96,70 % 96.70% 2,70 % 2,70% 99,80 % 99.80% 0,10% 0.10%

Tablety perindopril boli hodnotené podľa Ph.Eur. 4.Perindopril tablets were evaluated according to Ph.Eur. 4th

Priemyselná využiteľnosť vynálezuIndustrial applicability of the invention

Vynález je využiteľný pri farmaceutickej výrobe stabilných foriem - zmesí, jadier, tabliet, obalených tabliet, mikrotabliet, na prípravu peliet, mikropeliet, práškov, granulátov a náplň do kapsúl.The invention is useful in the pharmaceutical manufacture of stable forms - mixtures, cores, tablets, coated tablets, micro-tablets, for the preparation of pellets, micropellets, powders, granules and capsules.

Uvedené liekové formy s obsahom perindopril erbumínu je možné terapeuticky využiť pri liečbe hypertenzie.The perindopril erbumine dosage forms can be used therapeutically in the treatment of hypertension.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Farmaceutický prípravok obsahujúci v stabilnej liekovej forme perindopril erbumín v rozmedzí 1 až 40 hmotnostných % a aspoň jednu farmaceutickú pomocnú látku a/alebo zmes farmaceutických pomocných látok v rozmedzí 1 až 99 hmotnostných %, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna farmaceutická pomocná látka je látkou bázického charakteru upravujúca pH zmesi v rozmedzí pH 7,1 až 14.A pharmaceutical composition comprising, in a stable dosage form, perindopril erbumine in the range of 1-40% by weight and at least one pharmaceutical excipient and / or a mixture of pharmaceutical excipients in the range of 1-99% by weight, characterized in that at least one pharmaceutical excipient is a pH-adjusting substance in the range of pH 7.1 to 14. 2. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že látky bázického charakteru sú farmaceutické pomocné látky upravujúce pH v rozmedzí 7,1 až 14, s výhodou úpravy pH v rozmedzí 7,1 až 12.A pharmaceutical composition comprising perindopril erbumine according to claim 1, characterized in that the substances of basic nature are pharmaceutical auxiliaries adjusting the pH in the range 7.1 to 14, preferably pH adjusting in the range 7.1 to 12. 3. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 a 2 vyznačujúci sa tým, že látky bázického charakteru sú zo skupiny oxidov, hydroxidov, hydrogénuhličitanov, fosforečnanov, hydrogénfosforečnanov, dihydrogénfosforečnanov, citrónanov alkalických kovov a kovov alkalických zemín a ich hydrátov.Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine according to claims 1 and 2, characterized in that the substances of basic character are selected from the group of oxides, hydroxides, bicarbonates, phosphates, hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, alkali metal and alkaline earth metal citrates and their hydrates. 4. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nároku 1 až 3 vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety a/alebo obalenej tablety a/alebo náplne kapsúl, v ktorej je obsiahnutá účinná látka - perindopril erbumín v množstve od 1 mg až 50 mg, čo predstavuje 1 až 40 % hmôt., a že hlavnou pomocnou látkou v zmesi sú látky bázického charakteru upravujúce pH podľa nároku 1 až 3, v množstve 0,1 až 40 % hmôt., a ďalšími pomocnými látkami sú polyolv, a/alebo ich zmesi, a/alebo zmesi polyolov a iných plnív, a/alebo zmesi polyolov a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok a rozvolňovadiel, a/alebo zmesi polyolov a klzných látok, rozvolňovadiel a i iných plnív.Pharmaceutical preparation containing perindopril erbumine according to claims 1 to 3, characterized in that it is in the form of a tablet and / or a coated tablet and / or a capsule filling in which the active substance perindopril erbumine is contained in an amount of 1 mg to 50 mg, 1 to 40% by weight, and that the main excipient in the mixture is a basic pH-adjusting agent according to claims 1 to 3, in an amount of 0.1 to 40% by weight, and the other excipients are polyol, and / or their mixtures and / or mixtures of polyols and other fillers, and / or mixtures of polyols and disintegrants, and / or mixtures of polyols and glidants, and / or mixtures of polyols and glidants, and / or mixtures of polyols and glidants and disintegrants, and / or or mixtures of polyols and glidants, disintegrants and other fillers. 5. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov l až 4 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 40 hmot.%, s výhodou 0,1 až 15 hmôt. % látky bázického charakteru.Pharmaceutical preparation containing perindopril erbumine according to claims 1 to 4, characterized in that it contains 0.1 to 40% by weight, preferably 0.1 to 15% by weight. % of a basic substance. 6. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 5 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 95 hmot.% polyolov a/alebo ich zmesí, s výhodou manitolu a/alebo jeho zmesí.Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine according to claims 1 to 5, characterized in that it contains 1 to 99% by weight, preferably 10 to 95% by weight of polyols and / or mixtures thereof, preferably mannitol and / or mixtures thereof. - 187. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 6 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 99 hmot.%, s výhodou 10 až 40 hmot.% iných plnív, s výhodou mikrokryštalickej celulózy so zníženým obsahom vody.- 187. The perindopril erbumine-containing pharmaceutical composition according to claims 1 to 6, characterized in that it contains 1 to 99% by weight, preferably 10 to 40% by weight of other fillers, preferably microcrystalline cellulose with reduced water content. 8. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým. že obsahuje 1 až 25 hmot.% s výhodou 1,5 až 10 hmot.% rozvolňovadla, alebo rozvolňovadiel, s výhodou kroskarmelózy sodnej.A perindopril erbumine-containing pharmaceutical composition according to claims 1 to 7, characterized in that it comprises: The composition according to claim 1, characterized in that it contains 1 to 25% by weight, preferably 1.5 to 10% by weight, of a disintegrant or disintegrants, preferably croscarmellose sodium. 9. Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 8 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 10 hmot.% s výhodou 0,5 až 4 hmot.% klznej látky, alebo klzných látok, s výhodou stearanu horečnatého.Pharmaceutical preparation containing perindopril erbumine according to claims 1 to 8, characterized in that it contains 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 4% by weight, of a glidant or glidants, preferably magnesium stearate. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku podľa nárokov 1 až 9 vyznačujúci sa tým, že sa zmes účinnej látky a aspoň jednej pomocnej látky pripraví miešaním za sucha, a/alebo briketovaním, a/alebo kompaktovaním, úpravou veľkosti častíc zmesi v rozmedzí 100 až 2000 pm, s výhodou 800 pm, pričom takto pripravená zmes sa použije na lisovanie jadier, a/alebo tabliet, a/alebo mikrotabliet, a/alebo na prípravu peliet, a/alebo mikropeliet, a/alebo práškov a/alebo granulátov, a/alebo ako náplň do kapsúl.Process for the preparation of a pharmaceutical preparation according to claims 1 to 9, characterized in that the mixture of the active ingredient and the at least one excipient is prepared by dry mixing and / or briquetting, and / or compacting, by adjusting the particle size of the mixture in the range 100 to 2000 µm. , preferably 800 µm, the mixture thus prepared is used for the compression of cores, and / or tablets, and / or microtablets, and / or for the preparation of pellets, and / or micropellets, and / or powders and / or granules, and / or as a capsule filling. 11. Spôsob stabilizácie farmaceutického prípravku obsahujúci perindopril erbumín podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že lieková forma sa balí do farmaceutických obalov zabraňujúcim prestupu vlhkosti k prípravku, s výhodou obalu zloženého z Al (hliník)/ OPA (orientovaný polyamid) / PVC (polyvinylchlorid) / Al (hliník).Process for stabilizing a pharmaceutical composition comprising perindopril erbumine according to claims 1 to 10, characterized in that the dosage form is packaged in pharmaceutical containers to prevent moisture penetration to the composition, preferably a coating composed of Al (aluminum) / OPA (oriented polyamide) / PVC (polyvinyl chloride) / Al (aluminum).
SK5025-2005A 2005-03-22 2005-03-22 Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation SK50252005A3 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5025-2005A SK50252005A3 (en) 2005-03-22 2005-03-22 Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation
PCT/SK2006/000008 WO2006101462A2 (en) 2005-03-22 2006-03-17 Pharmaceutical preparation comprising perindopril erbumine and method of preparation and stabilisation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK5025-2005A SK50252005A3 (en) 2005-03-22 2005-03-22 Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK50252005A3 true SK50252005A3 (en) 2006-10-05

Family

ID=37024245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5025-2005A SK50252005A3 (en) 2005-03-22 2005-03-22 Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation

Country Status (2)

Country Link
SK (1) SK50252005A3 (en)
WO (1) WO2006101462A2 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0615607A2 (en) * 2005-08-30 2011-05-24 Lek Pharmaceuticals pharmaceutical composition comprising perindopril or its salts
MX2008013374A (en) * 2006-04-19 2008-11-12 Teva Pharma Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane -3-carboxylic acid derivatives.
SI22543A (en) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto New salts of perindopril
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2818550B1 (en) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab SOLID THERMOFORMABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE CONTROLLED RELEASE OF PERINDOPRIL
FR2834893B1 (en) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab ORODISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PERINDOPRIL
JP4018664B2 (en) * 2003-04-30 2007-12-05 第一三共株式会社 Stabilized solid preparation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006101462A2 (en) 2006-09-28
WO2006101462A3 (en) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1810676B1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
TWI402082B (en) Pharmaceutical compositions
US10307400B2 (en) Orally disintegrating tablet containing asenapine
CA2688721A1 (en) Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
AU2001294735B2 (en) Stabilization of solid drug formulations
SK50252005A3 (en) Pharmaceutical composition containing perindopril erbumine, method of its preparation and stabilisation
US20110112160A1 (en) Tablet comprising eprosartan mesylate
EA023996B1 (en) Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts with an organic acid
CN114641277B (en) Pharmaceutical composition of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor and preparation method and application thereof
HU221590B (en) Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives
WO2008132756A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of ramipril
JP2009533461A (en) Stable pharmaceutical composition of 2-aza-bicyclo [3.3.0] -octane-3-carboxylic acid derivative
EP3539536A1 (en) A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
WO2015022559A1 (en) Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril
EP1322294B1 (en) Stabilization of solid thyroid drug formulations
EP2409689B1 (en) Prasugrel tablet formulations
GB2444904A (en) A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet
EP2915528A1 (en) Vildagliptin formulation process under inert gas atmosphere
WO2007049626A1 (en) Oral solid preparation containing cabergoline
JPH02286614A (en) Acetoaminophene preparation
JPH10226644A (en) Medicinal composition
WO2008001184A2 (en) Solid composition
KR100822180B1 (en) Method of the stabilization of mazindol containing the phamaceutical expients
JP2024007837A (en) Pharmaceutical composition including lacosamide and use thereof