JP2024007837A - Pharmaceutical composition including lacosamide and use thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ラコサミドを含む医薬組成物に関する。本発明は、ラコサミドを含む医薬組成物の退色抑制方法に関する。本発明は、ラコサミドを含む医薬組成物の防湿方法に関する。 The present invention relates to pharmaceutical compositions containing lacosamide. The present invention relates to a method for inhibiting discoloration of a pharmaceutical composition containing lacosamide. The present invention relates to a method for moisture proofing a pharmaceutical composition containing lacosamide.
ラコサミドは、下記の式(I)で示される化合物であり、その化学名は、(2R)-2-アセタミド-N-ベンジル-3-メトキシプロパンアミドである。ラコサミドは電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進し、過興奮状態にある神経細胞を安定化させることによって抗けいれん作用を示すと考えられている化合物であり、てんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)の治療や他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法等に用いられている。ラコサミドを含む医薬組成物は、例えば特表2013-545762(特許文献１)に記載されているような、錠剤の形態で市販されている。 Lacosamide is a compound represented by the following formula (I), and its chemical name is (2R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide. Lacosamide is a compound that is thought to exhibit anticonvulsant effects by selectively promoting the slow inactivation of voltage-gated sodium channels and stabilizing hyperexcited neurons. It is used in the treatment of partial-onset seizures (including secondary generalized seizures) and in combination therapy with anti-epileptic drugs for tonic-clonic seizures in epilepsy patients for whom other anti-epileptic drugs are not sufficiently effective. Pharmaceutical compositions containing lacosamide are commercially available in the form of tablets, such as those described in Japanese Patent Publication No. 2013-545762 (Patent Document 1).
新たな成分によってコーティングされたラコサミドを含む医薬組成物を提供することを目的とする。 The objective is to provide a pharmaceutical composition comprising lacosamide coated with a new ingredient.
本発明は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むコアと、コアを被覆する、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング層とを有する医薬組成物を提供する。 The present invention comprises a core containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient; A coating layer comprising a methyl methacrylate copolymer is provided.
本発明は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む医薬組成物を提供する。 The present invention contains lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, and a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer as an active ingredient. A pharmaceutical composition is provided.
本発明は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むコアに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び薬学的に許容される着色剤を含むコーティング層を形成する、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む医薬組成物の退色抑制方法を提供する。 The present invention provides polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer in a core containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient. comprising lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as the active ingredient, which coalesce and form a coating layer comprising a pharmaceutically acceptable coloring agent. A method for inhibiting discoloration of a pharmaceutical composition is provided.
本発明は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むコアに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング層を形成する、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む医薬組成物の防湿方法を提供する。 The present invention provides polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer in a core containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient. Provided is a method for moisture-proofing a pharmaceutical composition comprising lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient, forming a coating layer comprising coalescence. .
本発明によれば、新たな成分によってコーティングされたラコサミドを含む医薬組成物が提供される。 According to the present invention, a pharmaceutical composition comprising lacosamide coated with a new ingredient is provided.
本明細書において、「α～β」(α,βは具体的値)は、特に断らない限りα以上β以下(即ち、両端の値を含む)を意味する。 In the present specification, "α to β" (α and β are specific values) means a value greater than or equal to α and less than or equal to β (ie, inclusive of both extreme values) unless otherwise specified.
(医薬組成物)
本実施形態の医薬組成物は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む。ラコサミドの薬学的に許容される塩とは、上記の式(I)で表される化合物と有機又は無機の酸とから形成される、ヒトを含む哺乳動物への投与が許容される塩をいう。そのような薬学的に許容される塩としては、例えばリン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、硝酸塩又は炭酸塩等が挙げられる。ラコサミド又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物とは、上記の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、ヒトを含む哺乳動物への投与が許容される溶媒とから形成される固体分子をいう。そのような溶媒としては、例えば水、酢酸、エタノール等が挙げられる。好ましい実施形態では、医薬組成物は、有効成分として、塩及び溶媒和物を形成していないラコサミド、すなわち上記の式(I)で表される化合物を含む。
(Pharmaceutical composition)
The pharmaceutical composition of this embodiment contains lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient. A pharmaceutically acceptable salt of lacosamide refers to a salt formed from a compound represented by the above formula (I) and an organic or inorganic acid that is acceptable for administration to mammals including humans. . Examples of such pharmaceutically acceptable salts include phosphates, hydrochlorides, sulfates, acetates, nitrates, and carbonates. A solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is acceptable for administration to mammals including humans. A solid molecule formed from a solvent. Examples of such solvents include water, acetic acid, ethanol, and the like. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition comprises as active ingredient lacosamide in its salt and non-solvate form, ie a compound of formula (I) above.
以下、「ラコサミド」との用語には、特に言及しない限り、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を包含する。ラコサミドの形状は、特に限定されず、例えば粉末等であってもよい。 Hereinafter, unless otherwise specified, the term "lacosamide" includes lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient. The shape of lacosamide is not particularly limited, and may be, for example, a powder.
コアとは、コーティングされる前のラコサミドを含む医薬組成物である。例えば、医薬組成物が錠剤の形態であれば、コアはラコサミドを含む素錠であり、医薬組成物が顆粒の形態であれば、コアはラコサミドを含む造粒物や整粒末である。コア中のラコサミドの含有量は、特に限定されない。例えば、コア100質量部中45～80質量部とすることができ、50～70質量部としてもよい。コア中のラコサミドの含有量の下限はコア100質量部中45質量部、50質量部、55質量部である。コア中のラコサミドの含有量の上限はコア100質量部中80質量部、75質量部、70質量部である。 The core is the pharmaceutical composition containing lacosamide before being coated. For example, if the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, the core is a plain tablet containing lacosamide, and if the pharmaceutical composition is in the form of granules, the core is a granulated product or sized powder containing lacosamide. The content of lacosamide in the core is not particularly limited. For example, the amount may be 45 to 80 parts by mass, or may be 50 to 70 parts by mass in 100 parts by mass of the core. The lower limit of the content of lacosamide in the core is 45 parts by mass, 50 parts by mass, and 55 parts by mass in 100 parts by mass of the core. The upper limit of the content of lacosamide in the core is 80 parts by mass, 75 parts by mass, and 70 parts by mass in 100 parts by mass of the core.
コアは軽質無水ケイ酸を含んでいても含んでいなくてもよいが、コアが軽質無水ケイ酸を含んでいることが好ましい。コア中の軽質無水ケイ酸の含有量は、例えばコア100質量部中0～10質量部とすることができ、1～5質量部としてもよい。コアが軽質無水ケイ酸を含むことで、コアを製造する際のラコサミドを含む造粒物や整粒末が静電気によって製造装置へ付着することを軽減することができる。 Although the core may or may not contain light anhydrous silicic acid, it is preferable that the core contains light anhydrous silicic acid. The content of light anhydrous silicic acid in the core can be, for example, 0 to 10 parts by mass, or 1 to 5 parts by mass, based on 100 parts by mass of the core. Since the core contains light silicic anhydride, it is possible to reduce the adhesion of granules and sized powder containing lacosamide to the manufacturing equipment due to static electricity when manufacturing the core.
コアは、ラコサミドや軽質無水ケイ酸以外に、必要に応じて医薬品添加物が含まれていてもよい。そのような医薬品添加物としては、例えば、賦形剤、安定剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、崩壊剤等が挙げられる。以下に、コアに含まれていてもよい医薬品添加物を例示する。 In addition to lacosamide and light anhydrous silicic acid, the core may contain pharmaceutical additives as necessary. Examples of such pharmaceutical additives include excipients, stabilizers, lubricants, binders, antioxidants, and disintegrants. Examples of pharmaceutical additives that may be included in the core are listed below.
賦形剤としては、例えば、デンプン類、セルロース類、糖類、糖アルコール類、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、リン酸塩、グルテン、キトサン、ペクチン、アルブミン、カゼイン、グリシン等が挙げられる。デンプン類としては、部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。糖類としては、乳糖水和物、白糖、トレハロース、スクロース、マルトースまたはこれらの異性体等が挙げられる。糖アルコール類としては、D-ソルビトール、D-マンニトール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。賦形剤は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of excipients include starches, celluloses, sugars, sugar alcohols, magnesium stearate, crospovidone, phosphates, gluten, chitosan, pectin, albumin, casein, glycine, and the like. Examples of starches include partially pregelatinized starch, corn starch, and the like. Examples of celluloses include crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, crosscarboxymethylcellulose sodium, and the like. Examples of sugars include lactose hydrate, white sugar, trehalose, sucrose, maltose, and isomers thereof. Examples of sugar alcohols include D-sorbitol and D-mannitol. Examples of phosphates include sodium phosphate, calcium phosphate, potassium phosphate, and the like. The excipients may be used alone or in combination of two or more.
安定剤としては、例えば、塩化カルシウム、塩化カルシウム水和物、塩化カルシウム二水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、アラニン、塩化ナトリウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。安定剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of the stabilizer include calcium chloride, calcium chloride hydrate, calcium chloride dihydrate, dibutylhydroxytoluene, alanine, sodium chloride, magnesium oxide, and the like. One type of stabilizer may be used, or two or more types may be used in combination.
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等が挙げられる。滑沢剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, calcium stearate, and stearic acid. The lubricant may be used alone or in combination of two or more.
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。結合剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like. The binder may be used alone or in combination of two or more kinds.
酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、トコフェロール類、ベンゾトリアゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸塩、没食子酸エステル、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。酸化防止剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of antioxidants include ascorbic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tocopherols, benzotriazole, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, pyrosulfite, gallic acid ester, and ethylenediaminetetrachloride. Examples include acetic acid. The antioxidant may be used alone or in combination of two or more.
崩壊剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、白糖、デキストラン、乳糖等が挙げられる。崩壊剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of the disintegrant include sodium hydrogen carbonate, white sugar, dextran, and lactose. One type of disintegrant may be used, or two or more types may be used in combination.
コアに含まれる医薬品添加物の含有量は、例えば、50質量%以下、45質量%以下、40質量%以下、35質量%以下、30質量%以下、25質量%以下、20質量%以下、15質量%以下、12.5質量%以下、10質量%以下であり得る。 The content of pharmaceutical additives contained in the core is, for example, 50% by mass or less, 45% by mass or less, 40% by mass or less, 35% by mass or less, 30% by mass or less, 25% by mass or less, 20% by mass or less, 15% by mass or less. It may be 12.5% by mass or less, 10% by mass or less.
本実施形態の医薬組成物においては、ラコサミドを含むコアが、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(以下、「PVA・AA・MMA共重合体」とも呼ぶ)を含むコーティング層により被覆されている。コーティング層がPVA・AA・MMA共重合体を含むことで、医薬組成物の退色を抑えたり、防湿性を向上させたりすることができる。PVA・AA・MMA共重合体としては、例えば大同化成工業社のPOVACOAT(登録商標) Type F(平均分子量約40000)等が挙げられる。 In the pharmaceutical composition of this embodiment, the core containing lacosamide is coated with a coating layer containing polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer (hereinafter also referred to as "PVA/AA/MMA copolymer"). has been done. By containing the PVA/AA/MMA copolymer in the coating layer, fading of the pharmaceutical composition can be suppressed and moisture resistance can be improved. Examples of the PVA/AA/MMA copolymer include POVACOAT (registered trademark) Type F (average molecular weight of about 40,000) manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.
PVA・AA・MMA共重合体のポリビニルアルコールは、部分けん化物であることが好ましい。すなわち、PVA・AA・MMA共重合体は、ポリビニルアルコール(部分けん化物)・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体であることが好ましい。ポリビニルアルコール(部分けん化物)は例えば以下の式(II)で表すことができる。ポリビニルアルコール(部分けん化物)のけん化度は特に限定されず、任意の値のものを使用できる。 The polyvinyl alcohol of the PVA/AA/MMA copolymer is preferably a partially saponified product. That is, the PVA/AA/MMA copolymer is preferably a polyvinyl alcohol (partially saponified product)/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. Polyvinyl alcohol (partially saponified product) can be represented by the following formula (II), for example. The degree of saponification of polyvinyl alcohol (partially saponified product) is not particularly limited, and any value can be used.
PVA・AA・MMA共重合体は、例えば以下の式(III)で表すことができる。下記式(III)中のw、x、y及びzの比は特に限定されないが、w+x>y+zであることが好ましい。 The PVA/AA/MMA copolymer can be represented by the following formula (III), for example. Although the ratio of w, x, y and z in the following formula (III) is not particularly limited, it is preferable that w+x>y+z.
PVA・AA・MMA共重合体の平均分子量は特に限定されず、任意の値のものを使用できる。 The average molecular weight of the PVA/AA/MMA copolymer is not particularly limited, and any value can be used.
PVA・AA・MMA共重合体の粘度は特に限定されないが、3～10mPa・sであることが好ましく、5～6 mPa・sであることがより好ましい。ここでの粘度とは、日本薬局方に記載の回転粘度計法に基づいて測定した粘度である。 The viscosity of the PVA/AA/MMA copolymer is not particularly limited, but it is preferably 3 to 10 mPa·s, more preferably 5 to 6 mPa·s. The viscosity here is the viscosity measured based on the rotational viscometer method described in the Japanese Pharmacopoeia.
医薬組成物中のPVA・AA・MMA共重合体の量は特に限定されない。例えば、医薬組成物100質量部中0.1～10質量部とすることができ、0.5～5質量部であることが好ましく、1～4質量部であることがより好ましく、1.5～3.5質量部であることがより好ましく、2～3質量部であることがより好ましい。医薬組成物中のPVA・AA・MMA共重合体の含有量の下限は、医薬組成物100質量部中0.1質量部、0.2質量部、0.3質量部、0.5質量部、0.75質量部、1質量部、1.25質量部、1.5質量部、1.6質量部、1.7質量部、1.8質量部、1.9質量部、2.0質量部、2.1質量部、2.2質量部である。医薬組成物中のPVA・AA・MMA共重合体の含有量の上限は、医薬組成物100質量部中10質量部、9質量部、8質量部、7質量部、6質量部、5質量部、4質量部、3.5質量部、3.4質量部、3.3質量部、3.2質量部、3.1質量部、3.0質量部、2.9質量部、2.8質量部である。 The amount of PVA/AA/MMA copolymer in the pharmaceutical composition is not particularly limited. For example, it can be 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 5 parts by weight, more preferably 1 to 4 parts by weight, and 1.5 to 3.5 parts by weight in 100 parts by weight of the pharmaceutical composition. The amount is more preferably 2 to 3 parts by mass. The lower limit of the content of the PVA/AA/MMA copolymer in the pharmaceutical composition is 0.1 part by mass, 0.2 part by mass, 0.3 part by mass, 0.5 part by mass, 0.75 part by mass, 1 part by mass in 100 parts by mass of the pharmaceutical composition. , 1.25 parts by mass, 1.5 parts by mass, 1.6 parts by mass, 1.7 parts by mass, 1.8 parts by mass, 1.9 parts by mass, 2.0 parts by mass, 2.1 parts by mass, and 2.2 parts by mass. The upper limit of the content of PVA/AA/MMA copolymer in the pharmaceutical composition is 10 parts by mass, 9 parts by mass, 8 parts by mass, 7 parts by mass, 6 parts by mass, and 5 parts by mass in 100 parts by mass of the pharmaceutical composition. , 4 parts by mass, 3.5 parts by mass, 3.4 parts by mass, 3.3 parts by mass, 3.2 parts by mass, 3.1 parts by mass, 3.0 parts by mass, 2.9 parts by mass, and 2.8 parts by mass.
コーティング層中のPVA・AA・MMA共重合体の含有量は特に限定されない。例えば、コーティング層100質量部中30～90質量部とすることができ、40～90質量部としてもよいし、50～90質量部としてもよいし、50～80質量部としてもよいし、50～70質量部としてもよい。コーティング層中のPVA・AA・MMA共重合体の含有量の下限は、コーティング層100質量部中30質量部、40質量部、50質量部、55質量部、60質量部である。コーティング層中のPVA・AA・MMA共重合体の含有量の上限は、コーティング層100質量部中90質量部、80質量部、70質量部である。 The content of the PVA/AA/MMA copolymer in the coating layer is not particularly limited. For example, it can be 30 to 90 parts by mass, 40 to 90 parts by mass, 50 to 90 parts by mass, 50 to 80 parts by mass, or 50 to 90 parts by mass in 100 parts by mass of the coating layer. ~70 parts by mass may be used. The lower limit of the content of the PVA/AA/MMA copolymer in the coating layer is 30 parts by mass, 40 parts by mass, 50 parts by mass, 55 parts by mass, and 60 parts by mass in 100 parts by mass of the coating layer. The upper limit of the content of the PVA/AA/MMA copolymer in the coating layer is 90 parts by mass, 80 parts by mass, and 70 parts by mass in 100 parts by mass of the coating layer.
コーティング層は、薬学的に許容される着色剤を含んでいてもよい。着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、青色２号アルミニウムレーキ、黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキ、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。着色剤は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。コーティング層に着色剤が含まれることで、本実施形態の医薬組成物を識別しやすくなる。また、ラコサミドの含有量に応じて、色の異なる着色剤を用いてもよい。 The coating layer may include a pharmaceutically acceptable colorant. Examples of the coloring agent include iron sesquioxide, black iron oxide, yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, blue No. 2 aluminum lake, yellow No. 4 aluminum lake, yellow No. 5 aluminum lake, titanium oxide, zinc oxide, etc. It will be done. The coloring agent may be used alone or in combination of two or more. The inclusion of a coloring agent in the coating layer makes it easier to identify the pharmaceutical composition of this embodiment. Further, depending on the content of lacosamide, coloring agents with different colors may be used.
コーティング層は、PVA・AA・MMA共重合体や着色剤以外に、必要に応じてその他の医薬品添加物が含まれていてもよい。そのような添加物としては、例えば、従来のコーティング剤、安定剤、酸化防止剤、甘味剤、香料等が挙げられる。安定剤、酸化防止剤については上述したものを用いることができる。 In addition to the PVA/AA/MMA copolymer and the colorant, the coating layer may contain other pharmaceutical additives as necessary. Such additives include, for example, conventional coating agents, stabilizers, antioxidants, sweeteners, flavors, and the like. As for the stabilizer and antioxidant, those mentioned above can be used.
従来のコーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、カルナウバロウ、ミツロウ、石膏、セラック、ベントナイト、アラビアゴム、オリーブ油、タルク、結晶セルロース、酸化マグネシウム、酸化チタン等が挙げられる。コーティング剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Conventional coating agents include, for example, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, polysorbate 80, polyvinylpyrrolidone, carnauba wax, beeswax, gypsum, shellac, bentonite, gum arabic, olive oil, talc, crystalline cellulose, magnesium oxide, Examples include titanium oxide. One type of coating agent may be used, or two or more types may be used in combination.
甘味剤としては、例えば、アセスルファムカリウム、スクラロース、マルチトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、水アメ、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、蜂蜜等が挙げられる。甘味剤は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of sweeteners include acesulfame potassium, sucralose, maltitol, aspartame, saccharin, sodium saccharin, starch syrup, reduced maltose starch syrup, powdered reduced maltose starch syrup, honey, and the like. One type of sweetener may be used, or two or more types may be used in combination.
香料としては、例えば、ストロベリーミクロン、ペパーミントミクロン、ピーチミクロン、ライチミクロン及びパイナップルミクロン等が挙げられる。香料は一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。 Examples of the fragrance include strawberry micron, peppermint micron, peach micron, lychee micron, and pineapple micron. One type of fragrance may be used, or two or more types may be used in combination.
コーティング層に含まれるその他の医薬品添加物の含有量は、例えば、50質量%以下、45質量%以下、40質量%以下、35質量%以下、30質量%以下、25質量%以下、20質量%以下、15質量%以下、12.5質量%以下、10質量%以下であり得る。 The content of other pharmaceutical additives contained in the coating layer is, for example, 50% by mass or less, 45% by mass or less, 40% by mass or less, 35% by mass or less, 30% by mass or less, 25% by mass or less, 20% by mass. The content may be 15% by mass or less, 12.5% by mass or less, or 10% by mass or less.
本実施形態の医薬組成物は、PVA・AA・MMA共重合体を含むコーティング層を有していることで、光を長時間受けても退色を抑えることができる。医薬組成物は、D65光源によって総照射光量120万lx・hrの光を浴びた際の光の照射前と照射後の色差ΔEが2以下であることが好ましく、1.5以下であることがより好ましい。色差は、以下の式IVに基づいて計算することができる。
ΔＥ＝[（ΔＬ＊）２＋（Δａ＊）２＋（Δｂ＊）２]１／２ (IV)
ΔＬ＊、Δａ＊、Δｂ＊はそれぞれ、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系における二つの物体色の明度Ｌ＊の差及び色座標Δａ＊、Δｂ＊の差である。
Since the pharmaceutical composition of this embodiment has a coating layer containing a PVA/AA/MMA copolymer, fading can be suppressed even when exposed to light for a long time. The pharmaceutical composition preferably has a color difference ΔE before and after irradiation of 2 or less, more preferably 1.5 or less when exposed to light with a total irradiation amount of 1.2 million lx/hr using a D65 light source. . The color difference can be calculated based on Equation IV below.
ΔE=[(ΔL * ) 2 + (Δa * ) 2 + (Δb * ) 2 ] 1/2 (IV)
ΔL * , Δa * , and Δb * are the difference in brightness L * of two object colors in the L * a * b * color system and the difference in color coordinates Δa * and Δb *, respectively.
コーティング層の厚みは特に限定されず、医薬組成物の形状、用途にあわせて適宜調整し得る。必要であれば、本発明の医薬組成物は、PVA・AA・MMA共重合体を含むコーティング層以外のコーティング層を有していてもよい。PVA・AA・MMA共重合体を含むコーティング層以外のコーティング層を有している場合とは、例えばコアにPVA・AA・MMA共重合体を含むコーティング層を形成した後、別のコーティング剤による新たな層が形成される場合等が挙げられる。別のコーティング剤としては、例えば上述した従来のコーティング剤を用いることができる。 The thickness of the coating layer is not particularly limited, and can be adjusted as appropriate depending on the shape and use of the pharmaceutical composition. If necessary, the pharmaceutical composition of the present invention may have a coating layer other than the coating layer containing the PVA/AA/MMA copolymer. The case where a coating layer other than the coating layer containing the PVA/AA/MMA copolymer is formed means, for example, after forming a coating layer containing the PVA/AA/MMA copolymer on the core, a coating layer other than the coating layer containing the PVA/AA/MMA copolymer is formed, and then another coating layer is applied to the core. Examples include a case where a new layer is formed. As another coating agent, for example, the conventional coating agent mentioned above can be used.
本実施形態の医薬組成物の水分値は特に限定されないが、例えば、製造時の水分値が10質量%以下とすることができる。この水分値は、カールフィッシャー法を用いて測定される値である。本実施形態の医薬組成物は、製造後、室温25℃、相対湿度75%の空間に三ヶ月置かれた際の水分値が6%以下であることが好ましい。 Although the moisture value of the pharmaceutical composition of this embodiment is not particularly limited, for example, the moisture value at the time of manufacture can be 10% by mass or less. This moisture value is a value measured using the Karl Fischer method. The pharmaceutical composition of this embodiment preferably has a moisture value of 6% or less when left in a space at a room temperature of 25° C. and a relative humidity of 75% for three months after manufacture.
本実施形態の医薬組成物の形態(剤形)は特に限定されず、例えば、錠剤、顆粒剤等が挙げられる。このうち、錠剤であることが好ましい。 The form (dosage form) of the pharmaceutical composition of this embodiment is not particularly limited, and examples thereof include tablets, granules, and the like. Among these, tablets are preferred.
本実施形態の医薬組成物が錠剤の形態であったとき、錠剤の形状は特に限定されず、円形であっても楕円形であってもよいが、円形であることが好ましい。円形であることで錠剤の生産性を向上できる。錠径や錠厚も含有されるラコサミド量に応じて適宜設定し得る。錠径は、例えば錠剤が円形の場合は錠径が5～10mmの範囲にあることが好ましく、6mm～8mmの範囲にあることがより好ましい。錠厚は、例えば2mm～4mmの範囲にあることが好ましい。 When the pharmaceutical composition of this embodiment is in the form of a tablet, the shape of the tablet is not particularly limited and may be circular or oval, but circular is preferred. The circular shape can improve tablet productivity. The tablet diameter and tablet thickness can be appropriately set depending on the amount of lacosamide contained. For example, when the tablet is circular, the tablet diameter is preferably in the range of 5 to 10 mm, more preferably in the range of 6 to 8 mm. The tablet thickness is preferably in the range of 2 mm to 4 mm, for example.
本実施形態の医薬組成物が錠剤の形態であったとき、錠剤の質量は特に限定されないが、例えば1錠当たり80mg～200mgの範囲とすることができる。このうち、ラコサミドを1錠当たり40～60mgの範囲で含む錠剤の場合、錠剤の質量は1錠当たり80mg～100mgの範囲であることが好ましく、85～95mgであることがより好ましい。ラコサミドを1錠当たり80～120mgの範囲で含む錠剤の場合、錠剤の質量は1錠当たり150mg～200mgの範囲であることが好ましく、150～170mgであることがより好ましい。 When the pharmaceutical composition of this embodiment is in the form of a tablet, the mass of the tablet is not particularly limited, but can range from 80 mg to 200 mg per tablet, for example. Among these, in the case of tablets containing lacosamide in the range of 40 to 60 mg per tablet, the mass of the tablet is preferably in the range of 80 to 100 mg, more preferably 85 to 95 mg. In the case of tablets containing lacosamide in the range of 80 to 120 mg per tablet, the mass of the tablet is preferably in the range of 150 to 200 mg, more preferably 150 to 170 mg.
本実施形態の医薬組成物が錠剤の形態であったとき、錠剤は割線を有していても有していなくてもよいが、割線を有している場合、分割後の質量の偏りが小さいことが好ましい。具体的には、分割後の質量偏差が10%以下であることが好ましく、7%以下であることがより好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present embodiment is in the form of a tablet, the tablet may or may not have a score line, but if it has a score line, the mass deviation after division is small. It is preferable. Specifically, the mass deviation after division is preferably 10% or less, more preferably 7% or less.
本実施形態の医薬組成物が錠剤の形態であったとき、錠剤の硬度は特に限定されないが、例えば、100N～140Nの範囲にあることが好ましい。本明細書において、硬度とは、錠剤硬度計を用い測定した値である。 When the pharmaceutical composition of this embodiment is in the form of a tablet, the hardness of the tablet is not particularly limited, but is preferably in the range of 100N to 140N, for example. In this specification, hardness is a value measured using a tablet hardness meter.
本実施形態の医薬組成物が錠剤の形態であったとき、錠剤の崩壊時間は3分以内であることが好ましく、2分以内であることがより好ましい。ここで崩壊時間とは、第十七改正日本薬局方に記載の崩壊試験法に従って測定した時間を指す。 When the pharmaceutical composition of this embodiment is in the form of a tablet, the disintegration time of the tablet is preferably within 3 minutes, more preferably within 2 minutes. Here, the disintegration time refers to the time measured according to the disintegration test method described in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia.
本実施形態の医薬組成物は、ラコサミドの類縁物質量が、ラコサミド100質量部に対して1質量部以下であることが好ましく、0.1質量部以下であることがより好ましく、0.03質量部以下であることがより好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present embodiment, the amount of lacosamide related substances is preferably 1 part by mass or less, more preferably 0.1 part by mass or less, and 0.03 parts by mass or less based on 100 parts by mass of lacosamide. It is more preferable.
本実施形態の医薬組成物は、必要に応じてPTP包装、ビン充填、アルミ包装等により包装されていてもよい。PTP包装の素材としては、例えば、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)、ポリエチレン、ポリスチレン又はポリカーボネート等の樹脂や、アルミニウム等の金属が挙げられる。これらの素材は、一種類で用いても、複数種類を組み合わせて用いてもよい。組み合わせの例としては、例えば、ポリ塩化ビニルとポリ塩化ビニリデンとを積層することや、ポリ塩化ビニルとポリクロロトリフルオロエチレンとを積層すること等が挙げられる。上記の樹脂を公知の方法で成形した樹脂シートの成形したポケットに錠剤を入れ、アルミニウム箔を用いて蓋をすることで、包装することができる。 The pharmaceutical composition of this embodiment may be packaged in PTP packaging, bottle filling, aluminum packaging, etc., as necessary. Examples of materials for PTP packaging include resins such as polyvinyl chloride (PVC), polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene (PCTFE), polyethylene, polystyrene, or polycarbonate, and metals such as aluminum. These materials may be used alone or in combination. Examples of combinations include laminating polyvinyl chloride and polyvinylidene chloride, laminating polyvinyl chloride and polychlorotrifluoroethylene, and the like. The tablets can be packaged by placing the tablets in pockets formed from a resin sheet formed by molding the above-mentioned resin by a known method and covering the tablets with aluminum foil.
PTP包装は、更にアルミピローによって包装されていてもよい。このアルミピローには、更に乾燥剤や脱酸素剤が収容されていてもよい。乾燥剤としては、例えば、塩化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、シリカゲル又はゼオライト等が挙げられる。脱酸素剤としては、例えば、鉄粉のような鉄系の脱酸素剤、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン又はカテコールのような有機系の脱酸素剤等が挙げられる。これらの乾燥剤や脱酸素剤は一種類で用いても、複数種類を組み合わせて用いてもよいし、乾燥剤と脱酸素剤とを組み合わせて用いてもよい。乾燥剤と脱酸素剤とを組み合わせた製品としては、例えば、三菱ガス化学株式会社の「ファーマキープ(登録商標)」等が挙げられる。 The PTP packaging may be further wrapped with an aluminum pillow. This aluminum pillow may further contain a desiccant and an oxygen scavenger. Examples of the desiccant include calcium chloride, calcium oxide, magnesium oxide, silica gel, and zeolite. Examples of the oxygen scavenger include iron-based oxygen scavengers such as iron powder, organic oxygen scavengers such as ascorbic acid, isoascorbic acid, hydroquinone, or catechol, and the like. These desiccants and oxygen scavengers may be used alone or in combination of multiple types, or may be used in combination of desiccant and oxygen scavenger. Examples of products that combine a desiccant and an oxygen scavenger include "Pharma Keep (registered trademark)" by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.
医薬組成物は、必要に応じてガラスビンやプラスチック製ボトルに充填されていてもよく、アルミ包装により1回分毎に分包されていてもよい。プラスチック製ボトルの素材としては、上述したPTP包装用の樹脂が挙げられる。アルミ包装は、更にアルミピローによって包装されていてもよい。このアルミピローには、更に上述した乾燥剤や脱酸素剤が収容されていてもよい。 The pharmaceutical composition may be filled in a glass bottle or a plastic bottle as necessary, or may be packaged into single doses using aluminum packaging. Examples of the material for the plastic bottle include the above-mentioned PTP packaging resin. The aluminum package may be further wrapped with an aluminum pillow. This aluminum pillow may further contain the desiccant and oxygen scavenger described above.
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含むコアと、コアを被覆する、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酸化チタン、タルク及び薬学的に許容される着色剤を含むコーティング層とを有する錠剤の形態である医薬組成物である。 One embodiment of the present invention includes lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, light A core containing silicic anhydride, hydroxypropylcellulose, crospovidone, and magnesium stearate, and a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, titanium oxide, talc, and a pharmaceutically acceptable colorant that coats the core. A pharmaceutical composition in the form of a tablet having a coating layer comprising:
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含むコアと、コアを被覆する、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黒酸化鉄及び青色2号アルミニウムレーキを含むコーティング層とを有する錠剤の形態である医薬組成物である。この医薬組成物の一例として、後述の実施例１の錠剤が挙げられる。 One embodiment of the present invention includes lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, light A core containing silicic anhydride, hydroxypropyl cellulose, crospovidone, and magnesium stearate, and a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, titanium oxide, talc, iron sesquioxide, black iron oxide, and a core that covers the core. This is a pharmaceutical composition in the form of a tablet having a coating layer containing blue No. 2 aluminum lake. An example of this pharmaceutical composition is the tablet of Example 1 described below.
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含むコアと、コアを被覆する、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄を含むコーティング層とを有する錠剤の形態である医薬組成物である。この医薬組成物の一例として、後述の実施例２の錠剤が挙げられる。 One embodiment of the present invention includes lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, light A core containing silicic anhydride, hydroxypropylcellulose, crospovidone, and magnesium stearate, and a coating layer covering the core containing polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, titanium oxide, talc, and yellow iron sesquioxide. A pharmaceutical composition in the form of a tablet comprising: An example of this pharmaceutical composition is the tablet of Example 2 described below.
これらの医薬組成物のラコサミド、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、コア、コーティング層については上述したとおりである。 The lacosamide, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, core, and coating layer of these pharmaceutical compositions are as described above.
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む医薬組成物である。医薬組成物に含まれるラコサミド、PVA・AA・MMA共重合体、医薬組成物に含まれるこれらの含有量、や医薬品添加物については上述したとおりである。 One embodiment of the present invention includes lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, and a combination of polyvinyl alcohol, acrylic acid, and methyl methacrylate as active ingredients. A pharmaceutical composition comprising a polymer. The lacosamide, PVA/AA/MMA copolymer contained in the pharmaceutical composition, their contents contained in the pharmaceutical composition, and pharmaceutical additives are as described above.
(ラコサミドを有効成分とする錠剤の製造方法)
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む造粒物を得る工程と、造粒物を圧縮成型して素錠を得る工程と、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング液を用いて前記素錠をコーティングする工程とを含む、錠剤の製造方法を提供する。この製造方法の一例について、以下に説明する。
(Method for producing tablets containing lacosamide as an active ingredient)
One embodiment of the present invention comprises a step of obtaining a granulated product containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient; Provided is a method for manufacturing tablets, which includes a step of compression molding a product to obtain a plain tablet, and a step of coating the plain tablet using a coating liquid containing a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. . An example of this manufacturing method will be described below.
ラコサミドを衝撃式粉砕機等に供して粉砕する。衝撃式粉砕機としては、特に限定されず、当該技術分野において公知の装置を用いることができる。そのような装置としては、例えばピンミルやハンマーミル等が挙げられる。
粉砕したラコサミドに任意で上述した医薬品添加物を混合してもよい。混合は、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。混合を用手法で行う場合は、例えば、ラコサミドと医薬品添加物とを適当な袋に入れて撹拌する袋混合を行ってもよい。混合を機械で行う場合は、当該技術分野で公知の混合機を用いてもよい。混合機は、回転型混合機及び固定型混合機のいずれであってもよい。回転型混合機は、容器自体を回転させることで、該容器に収容した粉体を混合する機械である。固定型混合機は、容器内に備えられた撹拌羽根、スクリュー等を回転させることで、該容器に収容した粉体を混合する機械である。混合機としては、例えばＶ型混合機、二重円錐型混合機、リボン型混合機、円錐スクリュー型混合機等が挙げられる。あるいは、撹拌造粒機のような、後述の造粒も行える装置に導入して混合してもよい。混合するラコサミドや医薬品添加物の量は、用いる混合機に応じて適宜設定することができる。粉砕したラコサミドの代わりに、市販のラコサミドの粉末を用いてもよい。医薬品添加物は特に限定されず、用途に応じて適宜設定し得るが、軽質無水ケイ酸が含まれるのが好ましい。軽質無水ケイ酸を含むことで、乾燥後の造粒物や整粒末が静電気によって製造装置へ付着することを軽減することができる。
Lacosamide is crushed by using an impact crusher or the like. The impact crusher is not particularly limited, and any device known in the art can be used. Examples of such devices include pin mills and hammer mills.
The milled lacosamide may optionally be mixed with the above-mentioned pharmaceutical excipients. Mixing can be performed by methods known in the art. When mixing is performed manually, for example, bag mixing may be performed in which lacosamide and the pharmaceutical additive are placed in a suitable bag and stirred. If mixing is performed mechanically, mixers known in the art may be used. The mixer may be either a rotary mixer or a stationary mixer. A rotary mixer is a machine that mixes powder contained in a container by rotating the container itself. A fixed mixer is a machine that mixes powder contained in a container by rotating stirring blades, screws, etc. provided in the container. Examples of the mixer include a V-type mixer, a double cone mixer, a ribbon mixer, a conical screw mixer, and the like. Alternatively, the mixture may be introduced into a device capable of granulation, which will be described later, such as an agitating granulator. The amounts of lacosamide and pharmaceutical additives to be mixed can be appropriately set depending on the mixer used. Commercially available lacosamide powder may be used instead of ground lacosamide. Pharmaceutical additives are not particularly limited and can be set as appropriate depending on the intended use, but light anhydrous silicic acid is preferably included. By including light silicic anhydride, it is possible to reduce the adhesion of the dried granules and sized powder to the manufacturing equipment due to static electricity.
粉砕したラコサミド、又はラコサミドと医薬品添加物との混合物を造粒機に入れて造粒し、有効成分としてラコサミドを含む造粒物を得る。造粒機としては、例えば、撹拌造粒機、流動層造粒機、乾式造粒機等を用いることができる。また、流動層造粒乾燥機のように装置が乾燥機能を有していてもよい。 Pulverized lacosamide or a mixture of lacosamide and a pharmaceutical additive is placed in a granulator and granulated to obtain a granulated product containing lacosamide as an active ingredient. As the granulator, for example, a stirring granulator, a fluidized bed granulator, a dry granulator, etc. can be used. Further, the device may have a drying function, such as a fluidized bed granulation dryer.
得られた造粒物を打錠機によって圧縮成型することにより、錠剤(素錠)を得ることができる。「素錠」とは、コーティング処理を行っていない錠剤のことを指す。圧縮成型に用いる打錠機は公知のものを用いることができる。公知の打錠機としては、例えば、単発式打錠機やロータリー式打錠機等を用いることができる。錠剤を製造する際の打錠圧力は、特に限定されず、錠剤の組成や重量等に応じて適宜設定し得る。打錠圧力は、例えば、錠剤が50mg錠であれば3～7kNの範囲で設定してもよく、錠剤が100mg錠であれば5～9kNの範囲で設定してもよい。圧縮成型前に、造粒物に任意で医薬品添加物を混合してから圧縮成形してもよい。医薬品添加物は上述したものを用いることができる。造粒物と医薬品添加物との混合は、上述した粉砕したラコサミドと医薬品添加物の混合に用いる方法により行うことができる。 Tablets (uncoated tablets) can be obtained by compression molding the obtained granules using a tablet machine. "Uncoated tablet" refers to a tablet that has not been coated. A known tablet machine can be used for compression molding. As a known tablet press, for example, a single-shot tablet press, a rotary tablet press, or the like can be used. The tableting pressure when manufacturing a tablet is not particularly limited, and can be appropriately set depending on the composition, weight, etc. of the tablet. For example, the tableting pressure may be set in the range of 3 to 7 kN if the tablet is a 50 mg tablet, and may be set in the range of 5 to 9 kN if the tablet is a 100 mg tablet. Before compression molding, a pharmaceutical additive may optionally be mixed into the granulated product, and then compression molding may be performed. The pharmaceutical additives mentioned above can be used. The granules and the pharmaceutical additive can be mixed by the method used for mixing the pulverized lacosamide and the pharmaceutical additive described above.
打錠機によって圧縮成型する前に、得られた造粒物を乾燥・整粒することで、整粒末を得て、整粒末を打錠機に供して圧縮成型することにより、錠剤(素錠)を得てもよい。乾燥方法は特に限定されず、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。例えば、造粒物を恒温機に入れて乾燥させてもよいし、流動層造粒乾燥機によって乾燥させてもよい。整粒方法は特に限定されず、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。例えば、整粒機に供して整粒することが挙げられる。特定の網目を有する篩に供して整粒してもよい。圧縮成型前に、整粒末に任意で医薬品添加物を混合してから圧縮成形してもよい。医薬品添加物は上述したものを用いることができる。整粒末と医薬品添加物との混合は、上述した粉砕したラコサミドと医薬品添加物の混合に用いる方法により行うことができる。 Before compression molding with a tablet machine, the obtained granules are dried and sized to obtain a sized powder, which is then compressed and molded with a tablet machine to form tablets ( You may also obtain plain tablets). The drying method is not particularly limited, and any method known in the art can be used. For example, the granulated product may be placed in a constant temperature machine and dried, or may be dried using a fluidized bed granulation dryer. The sizing method is not particularly limited, and any method known in the technical field can be used. For example, the particles may be sized by using a sizing machine. The particles may be sized by passing through a sieve having a specific mesh. Before compression molding, pharmaceutical additives may optionally be mixed with the sized powder before compression molding. The pharmaceutical additives mentioned above can be used. The sized powder and the pharmaceutical additive can be mixed by the method used for mixing the pulverized lacosamide and the pharmaceutical additive described above.
得られた素錠に対してポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング液を用いてコーティングすることによって、ラコサミドを有効成分とするコーティング錠剤を得ることができる。コーティング方法としては、公知のコーティング方法を用いることができる。例えば、パンコーティング法、流動層コーティング法等を用いることができる。 A coated tablet containing lacosamide as an active ingredient can be obtained by coating the obtained uncoated tablet with a coating liquid containing a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. As the coating method, a known coating method can be used. For example, a pan coating method, a fluidized bed coating method, etc. can be used.
(ラコサミドを有効成分とする顆粒の製造方法)
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む造粒物を得る工程と、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング液を用いて前記造粒物をコーティングする工程とを含む、顆粒の製造方法を提供する。この製造方法の一例について、以下に説明する。
(Method for producing granules containing lacosamide as an active ingredient)
One embodiment of the present invention comprises a step of obtaining a granulate containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient, and polyvinyl alcohol. - A method for producing granules is provided, which includes the step of coating the granules with a coating liquid containing an acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. An example of this manufacturing method will be described below.
まず、ラコサミドの造粒物を得る。ラコサミドの造粒物の製造方法は上述した錠剤の製造方法と同じである。
得られた造粒物に対してポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング液を用いてコーティングすることによって、ラコサミドを有効成分とする顆粒を得ることができる。コーティング方法としては、公知のコーティング方法を用いることができる。例えば、パンコーティング法、流動層コーティング法等を用いることができる。造粒物は、コーティングの前に、造粒物を乾燥・整粒して整粒末にしてからコーティングしてもよい。ラコサミドの造粒物の整粒については上述したとおりである。
First, a granulated product of lacosamide is obtained. The method for producing the lacosamide granules is the same as the method for producing the tablets described above.
Granules containing lacosamide as an active ingredient can be obtained by coating the obtained granules with a coating liquid containing a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. As the coating method, a known coating method can be used. For example, a pan coating method, a fluidized bed coating method, etc. can be used. Before coating, the granulated product may be dried and sized to form a sized powder, and then coated. The granulation of the lacosamide granules is as described above.
(コーティング液の製造方法)
上述した顆粒及び錠剤の製造方法は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング液を製造する工程を含んでいてもよい。コーティング液は、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を溶媒に分散することにより製造できる。溶媒としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を分散することができれば特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。コーティング液には、必要に応じて上述の医薬品添加物を加えてもよい。また、医薬品添加物として、上述した従来のコーティング剤を更に加えてもよい。分散後の溶液は、篩に通して濾過してもよい。
(Method for manufacturing coating liquid)
The method for producing granules and tablets described above may include a step of producing a coating liquid containing a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. The coating liquid can be produced by dispersing polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it can disperse the polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, and examples thereof include water, methanol, ethanol, propanol, and the like. The above-mentioned pharmaceutical additives may be added to the coating liquid as necessary. Further, the above-mentioned conventional coating agent may be further added as a pharmaceutical additive. The solution after dispersion may be filtered through a sieve.
(退色抑制方法)
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むコアに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び薬学的に許容される着色剤を含むコーティング層を形成する、医薬組成物の退色抑制方法である。着色剤を含む医薬組成物は、長時間光を受けると退色して色褪せを生じることがある。本発明のように、ラコサミドを含むコアに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング層を形成することで、医薬組成物の光に対する耐性が向上することで退色を防ぐことを可能にする。この方法における医薬組成物等については、上述の本実施形態の医薬組成物にて述べたことと同じである。
(Method for suppressing fading)
In one embodiment of the present invention, polyvinyl alcohol, acrylic acid, methacrylate is added to the core containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient. A method for inhibiting discoloration of a pharmaceutical composition, comprising forming a coating layer comprising an acid methyl copolymer and a pharmaceutically acceptable colorant. Pharmaceutical compositions containing colorants may fade and fade when exposed to light for long periods of time. As in the present invention, by forming a coating layer containing a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer on a core containing lacosamide, the resistance to light of the pharmaceutical composition is improved and fading is prevented. enable. The pharmaceutical composition and the like in this method are the same as described in the pharmaceutical composition of this embodiment above.
(防湿方法)
本発明の一実施形態は、有効成分としてラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される塩又はラコサミド若しくはラコサミドの薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むコアに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング層を形成する、医薬組成物の防湿方法である。本発明のように、ラコサミドを含むコアに、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むコーティング層を形成することで、医薬組成物の防湿性を向上することができる。この方法における医薬組成物等については、上述の本実施形態の医薬組成物にて述べたことと同じである。
(Moisture proof method)
In one embodiment of the present invention, polyvinyl alcohol, acrylic acid, methacrylate is added to the core containing lacosamide, a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide, or a solvate of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt of lacosamide as an active ingredient. A method for moisture-proofing a pharmaceutical composition by forming a coating layer containing an acid methyl copolymer. As in the present invention, by forming a coating layer containing a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer on a core containing lacosamide, the moisture resistance of the pharmaceutical composition can be improved. The pharmaceutical composition and the like in this method are the same as described in the pharmaceutical composition of this embodiment above.
以下、実施例及び比較例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによりなんら制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited by these in any way.
ラコサミドを含むフィルムコーティング錠剤を新たに製造して、その性質を測定した。用いたラコサミドは、購入したラコサミドをピンミルで粉砕して粉末にしたものを用いた。 Film-coated tablets containing lacosamide were newly manufactured and their properties were determined. The lacosamide used was purchased lacosamide that was ground into powder using a pin mill.
[実施例１のコーティング錠剤(1錠あたりのラコサミド量50mg)]
(整粒末の製造)
ラコサミドの粉末と、結晶セルロースと、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、軽質無水ケイ酸とを攪拌混合造粒機(パウレック社製VG-200)に入れ、混合した。この混合物に、さらにヒドロキシプロピルセルロースと精製水とを加えて造粒した。この造粒物を整粒機(パウレック社製QC-194S)に加えて解砕した。この解砕物を流動層造粒乾燥機(フロイント産業社製NFLO-120)に加えて乾燥後、軽質無水ケイ酸を更に加えて混合した。混合後、混合物を整粒機に加えて整粒することでラコサミド整粒末を得た。
[Coated tablet of Example 1 (lacosamide amount 50 mg per tablet)]
(Manufacture of sized powder)
Lacosamide powder, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and light silicic anhydride were placed in a stirring mixer granulator (VG-200, manufactured by Powrex) and mixed. Hydroxypropyl cellulose and purified water were further added to this mixture and granulated. This granulated material was added to a granulation machine (QC-194S manufactured by Powrex) and crushed. This crushed material was added to a fluidized bed granulation dryer (NFLO-120, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and dried, and then light silicic anhydride was further added and mixed. After mixing, the mixture was added to a sizing machine and sized to obtain a sized lacosamide powder.
(打錠末の製造)
ラコサミド整粒末と、クロスポビドンと、結晶セルロースとをタンブラーミキサー(エイシン社製TMSH-100S)に加え混合した。この混合末の一部を取り、ステアリン酸マグネシウムと混ぜて倍散した。この倍散末と、混合末の残りとを再度混合してラコサミド打錠末(50mg用)を得た。
(Manufacture of tablet powder)
Lacosamide sized powder, crospovidone, and crystalline cellulose were added to a tumbler mixer (TMSH-100S manufactured by Eishin Co., Ltd.) and mixed. A portion of this mixed powder was taken, mixed with magnesium stearate, and triturated. This triturated powder and the remainder of the mixed powder were mixed again to obtain lacosamide tablet powder (for 50 mg).
(素錠の製造)
得られたラコサミド打錠末(50mg用)を打錠機(菊水製作所製LIBRA)に加え、打錠圧3～7kN(平均打錠圧5kN)で打錠してラコサミド素錠(50mg)を得た。打錠時には、割線が入るように打錠した。
(Manufacture of uncoated tablets)
The obtained lacosamide tablet powder (for 50 mg) was added to a tabletting machine (LIBRA manufactured by Kikusui Seisakusho) and tableted with a tableting pressure of 3 to 7 kN (average tableting pressure 5 kN) to obtain lacosamide uncoated tablets (50 mg). Ta. When the tablets were compressed, the tablets were compressed so that the score lines were inserted.
(コーティング液の製造)
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成工業社製：Type F：平均分子量40000)を精製水に加え溶解した。これにタルクを加え分散した(分散液I)。
精製水に酸化チタン、三二酸化鉄、黒酸化鉄、青色２号アルミニウムレーキを加え分散した(分散液II)。
上述した分散液Iと分散液IIとを混ぜ合わせてコーティング液(50mg用)とした。
(Production of coating liquid)
Polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer (manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.: Type F: average molecular weight 40,000) was added to purified water and dissolved. Talc was added to this and dispersed (Dispersion I).
Titanium oxide, iron sesquioxide, black iron oxide, and blue No. 2 aluminum lake were added to purified water and dispersed (dispersion II).
The above-mentioned dispersion liquid I and dispersion liquid II were mixed to prepare a coating liquid (for 50 mg).
(コーティング錠剤の製造)
55℃まで加熱したラコサミド素錠(50mg)を、パンコーティング装置(フロイント産業社製ハイコーターFZ-80)に加え、上記コーティング液(50mg用)を用いて素錠をコーティングした。コーティング後の錠剤を乾燥することで実施例１のコーティング錠剤を得た。得られた錠剤は錠径6.5mm、錠厚2.9mm、円形の錠剤であり、ピンク色の錠剤となった。なお、錠径、錠厚はダイヤルシックネスゲージを用いて測定した値である。
(Manufacture of coated tablets)
Lacosamide plain tablets (50 mg) heated to 55° C. were added to a pan coating device (High Coater FZ-80, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and the plain tablets were coated using the above coating liquid (for 50 mg). The coated tablet of Example 1 was obtained by drying the coated tablet. The obtained tablets were circular tablets with a diameter of 6.5 mm and a tablet thickness of 2.9 mm, and were pink in color. Note that the lock diameter and lock thickness are values measured using a dial thickness gauge.
[実施例２のフィルムコーティング錠剤(1錠あたりのラコサミド量100mg)]
(整粒末の製造)
整粒末としては実施例１で用いたものと同じものを用いた。
(打錠末の製造)
ラコサミド整粒末と、クロスポビドンとをドラムミキサー(エイシン社製DM-200)に加え混合した。この混合末の一部を取り、ステアリン酸マグネシウムと混ぜて倍散した。この倍散末と、混合末の残りとを再度混合してラコサミド打錠末(100mg用)を得た。
[Film-coated tablet of Example 2 (lacosamide amount 100 mg per tablet)]
(Manufacture of sized powder)
The sized powder used was the same as that used in Example 1.
(Manufacture of tablet powder)
Lacosamide sized powder and crospovidone were added to a drum mixer (DM-200 manufactured by Eishin Co., Ltd.) and mixed. A portion of this mixed powder was taken, mixed with magnesium stearate, and triturated. This triturated powder and the remainder of the mixed powder were mixed again to obtain lacosamide tablet powder (for 100 mg).
(素錠の製造)
得られたラコサミド打錠末(100mg用)を打錠機(菊水製作所製LIBRA)に加え、打錠圧5～9kN(平均打錠圧7kN)で打錠してラコサミド素錠(100mg)を得た。打錠時には、割線が入るように打錠した。
(Manufacture of uncoated tablets)
The obtained lacosamide tablet powder (for 100 mg) was added to a tablet machine (LIBRA manufactured by Kikusui Seisakusho) and tableted with a tableting pressure of 5 to 9 kN (average tableting pressure 7 kN) to obtain lacosamide uncoated tablets (100 mg). Ta. When the tablets were compressed, the tablets were compressed so that the score lines were inserted.
(コーティング液の製造)
ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(大同化成工業社製：Type F)を精製水に加え溶解した。これにタルクを加え分散した(分散液III)。
精製水に酸化チタンと黄色三二酸化鉄とを加え分散した(分散液IV)。
上述した分散液IIIと分散液IVとを混ぜ合わせてコーティング液(100mg用)とした。
(Production of coating liquid)
Polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer (manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.: Type F) was added to purified water and dissolved. Talc was added to this and dispersed (Dispersion III).
Titanium oxide and yellow iron sesquioxide were added to purified water and dispersed (dispersion IV).
The above-mentioned dispersion liquid III and dispersion liquid IV were mixed to prepare a coating liquid (for 100 mg).
(コーティング錠剤の製造)
55℃まで加熱したラコサミド素錠(100mg)を、パンコーティング装置(フロイント産業社製ハイコーターFZ-100)に加え、上記コーティング液(100mg用)を用いて素錠をコーティングした。コーティング後の錠剤を乾燥することで実施例２のコーティング錠剤を得た。得られた錠剤は錠径8.0mm、錠厚3.5mm、円形の錠剤であり、淡い黄色の錠剤となった。
(Manufacture of coated tablets)
Lacosamide plain tablets (100 mg) heated to 55° C. were added to a pan coating device (High Coater FZ-100, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and the plain tablets were coated using the above coating liquid (for 100 mg). The coated tablet of Example 2 was obtained by drying the coated tablet. The obtained tablets were circular tablets with a tablet diameter of 8.0 mm and a tablet thickness of 3.5 mm, and were pale yellow in color.
[比較例１のコーティング錠剤]
比較として、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を用いない2種のコーティング錠剤を製造した。
素錠としては、上記ラコサミド素錠(100mg)を用いた。コーティング液としては、タルクと、ヒプロメロースと、トリアセチンと、酸化チタンと、三二酸化鉄とを精製水に加え分散したものを用いた。このコーティング液を実施例２と同様にしてラコサミド素錠(100mg)をコーティングして比較例１のコーティング錠剤を得た。
[Coated tablet of Comparative Example 1]
For comparison, two types of coated tablets that did not use polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer were manufactured.
As the uncoated tablet, the above-mentioned lacosamide uncoated tablet (100 mg) was used. The coating liquid used was one in which talc, hypromellose, triacetin, titanium oxide, and iron sesquioxide were added and dispersed in purified water. Lacosamide plain tablets (100 mg) were coated with this coating solution in the same manner as in Example 2 to obtain coated tablets of Comparative Example 1.
[比較例２のコーティング錠剤]
素錠としては、上記ラコサミド素錠(100mg)を用いた。コーティング液としては、マクロゴール(ポリエチレングリコール)6000と、タルクと、酸化チタンと、三二酸化鉄とを精製水に加え分散したものを用いた。このコーティング液を実施例２と同様にしてラコサミド素錠(100mg)をコーティングして比較例２のコーティング錠剤を得た。
[Coated tablet of Comparative Example 2]
As the uncoated tablet, the above-mentioned lacosamide uncoated tablet (100 mg) was used. The coating liquid used was one in which macrogol (polyethylene glycol) 6000, talc, titanium oxide, and iron sesquioxide were added and dispersed in purified water. Lacosamide plain tablets (100 mg) were coated with this coating solution in the same manner as in Example 2 to obtain coated tablets of Comparative Example 2.
実施例１、２及び比較例１、２の錠剤の1錠当たりの組成について以下の表１、２にまとめた。表１には素錠の組成を、表２にはコーティング液の組成についてまとめている。 The compositions per tablet of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 are summarized in Tables 1 and 2 below. Table 1 summarizes the composition of the uncoated tablet, and Table 2 summarizes the composition of the coating liquid.
(光照射試験)
実施例１、２及び比較例１、２の各錠剤に対して光を照射し、光による退色を測定した。実験は、各錠剤をそれぞれシャーレに置き、光源としてD65光源を用い、120万lx・hrの光を照射し、照射前後の錠剤を用いて光の照射前と照射後の色差を、分光光度計を用いて測定した。色差は、以下の式Vに基づいて計算することができる。
ΔＥ＝[（ΔＬ＊）２＋（Δａ＊）２＋（Δｂ＊）２]１／２ (V)
ΔＬ＊、Δａ＊、Δｂ＊はそれぞれ、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系における二つの物体色の明度Ｌ＊の差及び色座標Δａ＊、Δｂ＊の差である。色差の測定結果を以下の表３に示す。実施例２の錠剤については2度試験を行っている。
(Light irradiation test)
Each tablet of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 was irradiated with light, and discoloration due to light was measured. In the experiment, each tablet was placed in a petri dish, and a D65 light source was used as the light source, and 1.2 million lx/hr of light was irradiated. Measured using The color difference can be calculated based on Equation V below.
ΔE = [(ΔL * ) 2 + (Δa * ) 2 + (Δb * ) 2 ] 1/2 (V)
ΔL * , Δa * , and Δb * are the difference in brightness L * of two object colors in the L * a * b * color system and the difference in color coordinates Δa * and Δb *, respectively. The measurement results of color difference are shown in Table 3 below. The tablets of Example 2 were tested twice.
錠剤の色差において、2を越えると大きく退色が発生していると判断される。表３より、実施例１、２のコーティング錠剤は色差が2以下であり比較例１、２の錠剤は色差が2以上であることが分かる。このことから、本発明のようにポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体を用いた錠剤は退色が抑えられていることが分かる。 If the color difference of the tablet exceeds 2, it is considered that significant discoloration has occurred. Table 3 shows that the coated tablets of Examples 1 and 2 had a color difference of 2 or less, and the tablets of Comparative Examples 1 and 2 had a color difference of 2 or more. This shows that tablets using polyvinyl alcohol/acrylic acid/methacrylic acid copolymer as in the present invention have suppressed discoloration.
(顕微鏡による観察)
実施例２及び比較例２の錠剤について、上述した光照射試験前及び試験後の錠剤の表面を、走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて測定した。観察した結果を図１Ａ～図２Ｂにそれぞれ示す。図１Ａは実施例２の試験前の錠剤表面の結果を、図１Ｂは実施例２の試験後の錠剤表面の結果を、図２Ａは比較例２の試験前の錠剤表面の結果を、図２Ｂは比較例２の試験後の錠剤表面の結果をそれぞれ示す。図２Ｂより、比較例２の錠剤には光照射試験後に錠剤の表面に試験前にはない細孔が多数発生することが確認された。実施例２の錠剤には光照射試験後にもそのような細孔の発生は確認されなかった。この細孔により退色が発生していると発明者らは考えており、本発明のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体を用いた錠剤は退色が抑えられることが分かる。
(Observation using a microscope)
Regarding the tablets of Example 2 and Comparative Example 2, the surfaces of the tablets before and after the above-mentioned light irradiation test were measured using a scanning electron microscope (SEM). The observed results are shown in FIGS. 1A to 2B, respectively. Figure 1A shows the results of the tablet surface before the test of Example 2, Figure 1B shows the results of the tablet surface after the test of Example 2, Figure 2A shows the results of the tablet surface before the test of Comparative Example 2, and Figure 2B shows the results of the tablet surface before the test of Comparative Example 2. shows the results of the tablet surface after the test of Comparative Example 2. From FIG. 2B, it was confirmed that in the tablet of Comparative Example 2, many pores that were not present before the test were generated on the surface of the tablet after the light irradiation test. No such pores were observed in the tablet of Example 2 even after the light irradiation test. The inventors believe that discoloration occurs due to these pores, and it can be seen that tablets using the polyvinyl alcohol/acrylic acid/methacrylic acid copolymer of the present invention suppress discoloration.
(錠剤の形状)
実施例１及び２の錠剤の形状について以下の表４に示す。
(Tablet shape)
The shapes of the tablets of Examples 1 and 2 are shown in Table 4 below.
(包装後の安定性)
実施例２の錠剤を様々な形態で包装し、40℃、75%RH(相対湿度)の条件で最大六ヶ月保存した。その結果を以下の表５～８にそれぞれ示す。表５、６はPTP包装した場合の結果を示し、表７、８は錠剤をそのまま瓶に入れた場合の結果を示す。「＋アルミピロー」はPTP包装にさらにアルミピローによる包装を施している。なお、硬度は、錠剤硬度計を用い測定した値である。崩壊時間は、第十七改正日本薬局方に記載の崩壊試験法に基づいて測定した。各平均値は、それぞれ類縁物質量は5個、含量は10個、水分値は3個、錠厚は5個、硬度は5個、崩壊時間は6個の錠剤に対して測定した結果の平均値である。「＋ゼオライト」はピローや瓶に更にゼオライトを加えている。なお、表５、７、後述する表９の主薬含量(%)の値は開始時の主薬含量に対する相対量(%)である。表５～８より、保存条件によって類縁物質量、含量、水分値、硬度、崩壊時間に大きな変化はないことが分かる。
(Stability after packaging)
The tablets of Example 2 were packaged in various forms and stored at 40° C. and 75% RH (relative humidity) for up to six months. The results are shown in Tables 5 to 8 below. Tables 5 and 6 show the results when the tablets were packaged in PTP, and Tables 7 and 8 show the results when the tablets were put into bottles as they were. "+Aluminum Pillow" is PTP packaging with an additional aluminum pillow packaging. Note that the hardness is a value measured using a tablet hardness meter. The disintegration time was measured based on the disintegration test method described in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia. Each average value is the average of results measured for 5 tablets for amount of related substances, 10 tablets for content, 3 tablets for moisture value, 5 tablets for tablet thickness, 5 tablets for hardness, and 6 tablets for disintegration time. It is a value. "+ Zeolite" has more zeolite added to the pillow or bottle. Note that the values of active ingredient content (%) in Tables 5, 7, and Table 9 described below are relative amounts (%) to the active ingredient content at the start. From Tables 5 to 8, it can be seen that there are no significant changes in the amount of related substances, content, moisture value, hardness, or disintegration time depending on the storage conditions.
(苛酷条件での安定性試験)
実施例２の錠剤を蓋のないシャーレ上に置き25℃、75%RH(相対湿度)の条件で三ヶ月置いた結果、70℃の高温条件下に9日置いた結果、上記光照射試験を行った結果を表９に示す。表９より、実施例２の錠剤は70℃の高温条件下に9日置いても、総類縁物質の増加が少ない。このことから、本発明の錠剤は70℃のような高温条件下でもラコサミドが安定性を有していることがわかる。また、25℃75%RHの条件の開放形で三ヶ月置いても、水分値の上昇は2%から5.5%にとどまっており、本発明の錠剤は水分値の上昇が低いことが分かる。このことから、本発明のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸共重合体を用いた錠剤は防湿性を有していることも示された。
(Stability test under harsh conditions)
The tablets of Example 2 were placed on a petri dish without a lid at 25°C and 75% RH (relative humidity) for three months, and after being placed at a high temperature of 70°C for 9 days, the above light irradiation test was completed. The results are shown in Table 9. Table 9 shows that even when the tablets of Example 2 were left under high temperature conditions of 70° C. for 9 days, the total amount of related substances increased little. This shows that lacosamide in the tablet of the present invention is stable even under high temperature conditions such as 70°C. Further, even after being left in an open state at 25° C. and 75% RH for three months, the increase in moisture value remained between 2% and 5.5%, indicating that the tablets of the present invention had a low increase in moisture value. From this, it was also shown that the tablet using the polyvinyl alcohol/acrylic acid/methacrylic acid copolymer of the present invention has moisture resistance.
(溶出試験)
実施例２の錠剤を様々な形態で包装し、40℃、75%RH(相対湿度)の条件で三ヶ月保存した(表１０のシャーレ 開放のみ25℃)。保存後の各錠剤の溶出試験を行った。溶出試験は、第十七改正日本薬局方に記載の溶出試験法(第２法)に従い、パドルの回転数を50 rpmとし、試験液として水(900 mL)を用いて行った。試験は保存条件毎に3回行った。結果を表１０に示す。表１０より、保存によって溶出性に大きな変化がないことが分かる。
(Elution test)
The tablets of Example 2 were packaged in various forms and stored at 40° C. and 75% RH (relative humidity) for three months (Petri dish in Table 10, open only at 25° C.). A dissolution test was conducted on each tablet after storage. The dissolution test was conducted according to the dissolution test method (method 2) described in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia, with the paddle rotation speed at 50 rpm and using water (900 mL) as the test liquid. The test was performed three times for each storage condition. The results are shown in Table 10. From Table 10, it can be seen that there is no significant change in dissolution properties due to storage.
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