JP4677611B2

JP4677611B2 - 結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製方法

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Publication number: JP4677611B2
Application number: JP2005509586A
Authority: JP
Inventors: シング・ギリジ・パル; ゴドゥボル・ヒマンシュ・マドハブ; ネハテ・サガー・プルショッタム
Original assignee: レラボラトワールセルヴィエ
Priority date: 2003-10-21
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2023-10-21
Also published as: PT1675827E; IL174860A0; AU2003300689B2; JP2007518668A; WO2005037788A1; US7456296B2; IL174860A; DK1675827T3; ZA200604068B; ATE452124T1; BR0318561A; ES2336554T3; AU2003300689A1; SI1675827T1; EP1675827B1; EP1675827A1; DE60330603D1; US20070149604A1; CY1110608T1

Description

発明の技術分野
本発明は、式（ＩＩ）の結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製プロセスに関する。

発明の背景
一般にペリンドプリルとして知られる、式（Ｉ）の化学物質（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−カルボエトキシブチルアミノ］−１−オキソプロピル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸と、

その製薬上許容可能な塩、特にぺリンドプリルのｔｅｒｔ−ブチルアミンとの塩すなわち式（ＩＩ）のペリンドプリルエルブミンとは、

高血圧症の治療に有用な、治療上の価値の高いＡＣＥ阻害剤である。

この薬剤は、エルブミン塩として市販されており、米国内で１９９９年１２月３０日に高血圧症治療用に承認されたものである。この承認薬ＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤の最終的な印刷されたラベルには、ペリンドプリルエルブミンは、分子量３６８．４７（遊離酸）または４４１．６１（塩形態）の白色の結晶性粉末であり、水（６０％ｗ／ｗ）、アルコールおよびクロロホルムに易溶であると記載されている。

ペリンドプリルおよびペリンドプリルエルブミンの調製方法ならびにペリンドプリルおよびペリンドプリルエルブミン調製用の中間体として有用な化合物の調製方法がいくつか知られている。このような方法の簡単な概要を以下に説明する。

ペリンドプリルの製品特許である米国特許第４５０８７２９号には、シアノヒドリドホウ酸ナトリウムの存在下で（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールをピルビン酸と還元アミノ化反応させることを伴う、２つのジアステレオマーの混合物としてのペリンドプリルモノアンモニウム塩の調製方法が開示されている。（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールについては、（２Ｓ）−２−エトキシカルボニルペルヒドロインドールをＬ−ＢＯＣ．−アラニンと反応にさせることによって（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−ＢＯＣ．−アラニル］−２−エトキシカルボニルペルヒドロインドールを得、カルボキシル保護基とアミノ保護基とを段階的に除去して（２Ｓ）−１−［（Ｓ）−アラニル］−２−カルボキシペルヒドロインドールを得ることによって調製される。この合成を以下に模式的に示す。

しかしながら、この方法によると、ペリンドプリルは、一方だけが治療剤である２つのジアスレテオマーの混合物として得られる。さらに、この特許には、分子内の５つのキラル中心の全てについて所望のＳ配置を有するペリンドプリルを得るためにどのようにしてこれらのジアステレオマーを分離するかについて、いかなる実施可能な開示も記載されておらず、どのようにしてｔｅｒｔ−ブチルアミン塩すなわちペリンドプリルエルブミンを調製することができるかについても、いかなる方法も開示されていない。

また、この方法は、後で除去するために腐食性のトリフルオロ酢酸を使用することを必要とするｔ−ＢＯＣ基としてのアラニン部分のアミノ基の保護を伴い、そのために工業的に魅力のないものとなっている。

米国特許第４９０２８１７号には、接触水素化条件下でのエチル−Ｌ−ノルバリネート塩酸塩（ethyl-L-norvalinate hydrochloride ）をピルビン酸と反応させることを含む、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの工業的合成のための立体選択的プロセスが開示されている。このようにして得られたＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンは、ペリンドプリルの重要な中間体である。この合成を以下に模式的に示す。

しかしながら、この特許では、このようにして得られたＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンからペリンドプリルまたはペリンドプリルエルブミンを調製するためのいかなる実施可能な方法も提供されていない。

欧州特許第０３０９３２４号には、Ｌ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩をアンモニアと反応させて遊離塩基を生成し、これをα−ブロモ吉草酸エチルで縮合してＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンとＮ−［（Ｒ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンのラセミ混合物を得ることを含む、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体の別の合成方法が開示されている。（Ｓ）異性体は、マレイン酸を用いた分割によって分離され、その後ベンジルエステル基を除去することによってＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体が得られ、そしてこれをさらにペリンドプリルおよびペリンドプリルエルブミンに仕上げることができる。

しかしながら、この特許でも、このようにして得られたＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンからペリンドプリルまたはペリンドプリルエルブミンを調製するためのいかなる実施可能な方法も提供されていない。

国際公開第ＷＯ０１／５６３５３号には、パラジウム炭素を触媒として用いた還元条件下でピルビン酸ナトリウムをＬ−ノルバリンエステルと反応させることを含む、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体のさらに別の調製方法が開示されている。

国際公開第ＷＯ０１／５６９７２号には、接触水素化条件下で１−アラニンと２−オキソ−ペンタン酸エチルとを反応させ、生成物をｐＨ３〜３．５で単離した後、結晶化させることを含む、ペリンドプリルの重要な中間体であるＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体のさらなる調製方法が開示されている。

欧州特許第１２５６５９０号には、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロインドール−２−カルボン酸をｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンと反応させてアミド化合物を生成した後、水素化を行って、さらにぺリンドプリルに仕上げることが可能な（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得ることを含む、ペリンドプリルの中間体である（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製プロセスが開示されている。

しかしながら、この特許では、このようにして得られた（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸からペリンドプリルまたはペリンドプリルエルブミンを調製するためのいかなる実施可能な方法も提供されていない。

国際公開第ＷＯ９６／３３９８４号には、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル／ブチル−Ｓ−アラニンのＮ−スルホキシ無水物（N-sulfoxy anhydrides）と、上記Ｎ−スルホキシ無水物化合物を用いたペリンドプリルを含むいくつかのＡＣＥ阻害剤の調製プロセスとが開示されている。Ｎ−スルホキシ無水物については、対応するカルボン酸化合物をＮ−（クロロスルフィニル）−複素環式化合物と反応させることによって調製され、ここで、複素環は、アルキルイミダゾール、ベンゾイミダゾール、テトラゾールまたはその他の同様の複素環式化合物である。

しかしながら、この特許出願には、ペリンドプリルではなく、トランドラプリルの詳細な合成方法が特に開示されている。

英国特許第２０９５２５２号では、抗高血圧活性およびＡＣＥ阻害活性を有するいくつかのＮ−（置換アミノアルカノイル）複素環式化合物と、適切なアミン化合物と適切なカルボン酸化合物の反応性誘導体とのアミド形成反応を含むその調製プロセスとが、特許請求の範囲に記載されている。この特許に記載の反応性カルボン酸誘導体は、アシルハロゲン化物、無水物、混成無水物、低級アルキルエステル、カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどを含んでいる。

しかしながら、この特許の開示においては、この特許に記載された抗高血圧およびＡＣＥ阻害化合物として、ペリンドプリルが含まれていない。

ドイツ特許出願公開第１９７２１２９０号には、ペリンドプリルを含む、式（Ｄ）のいくつかのＡＣＥ阻害剤の調製方法が記載されており、商業価値の高いＡＣＥ阻害剤において見られるように、式中、Ｚはアルキルまたはフェニル、Ｒ１はアミノ酸である。このプロセスは、まず、式（Ａ）の化合物をシリル化して式（Ｂ）の（ビス）シリル誘導体を得た後、化合物（Ｂ）を塩化チオニルと反応させて式（Ｃ）のシリル化された酸塩化物誘導体を得るという工程を含んでいる。その後、化合物（Ｃ）を各々のアミノ酸Ｒ_１Ｈと反応させて、式（Ｄ）の化合物を得る。

しかしながら、高価なシリル化剤を用いるシリル化工程とその後の脱シリル化工程とが必要とされるため、この方法は時間がかかり費用効率が良くない。

ペリンドプリルエルブミンの最初の実施可能な工業的調製方法は、米国特許第４９１４２１４号に開示されたものであり、オクタヒドロインドール環の２位のカルボン酸がベンジル基として保護された、あるいは直鎖または分枝鎖アルキル基でエステル化された（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールを、アルカリ性媒質中、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような触媒の存在下かつ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下においてＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体と反応させ、ペリンドプリルベンジルまたはアルキルエステルを得ることを含んでいる。その後、カルボン酸保護基の脱保護を行うことによって、塩基形態のペリンドプリルが得られる。

このペリンドプリル遊離塩基を、低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エチルもしくはジオキサンまたはこれらの混合物から選択された溶媒に溶解し、得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させてペリンドプリルエルブミンを生成し、この結晶化は、反応混合物を加熱し、熱時濾過し、冷却し、最終的に、結晶化したペリンドプリルエルブミンを濾過することにより行われる。

この特許には、３段階、すなわち（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドールの合成に関する第１の段階と、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの合成を説明する第２の段階と、第１および第２の段階によって得られた化合物を反応させてペリンドプリルおよびそのペリンドプリルエルブミンを生成することを含む第３の段階とに分けられるペリンドプリルエルブミンの合成の詳細な説明が記載されている。この特許において行われる化学反応の概要をスキーム−Ｉに示す。

しかしながら、この特許に記載の合成の説明を除いては、米国特許第４９１４２１４号では、得られたペリンドプリルエルブミンの結晶の性質についていかなる詳細も提供されていない。

また、この方法は、調和国際会議（ＩＣＨ）によって分類されたクラスＩＩ溶媒のカテゴリーに入るアセトニトリルおよび１，４−ジオキサンのような溶媒を、エルブミン塩の結晶化／精製に利用している。ガイドラインでは、このような溶媒すなわちクラスＩＩのカテゴリーに属する溶媒を使用しないこと、あるいは原薬の製造方法においてこれらの使用を制限することが推奨されていた。

国際公開第ＷＯ０１／５８８６８号には、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステル，ｐ−トルエンスルホン酸塩を、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体と、０．４〜０．６モルの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１〜１．２モルのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１モルのトリエチルアミンの存在下、７７℃で反応させて、ジペプチド化合物を得、これを脱ベンジル化することによってペリンドプリルを得ることを含む、ペリンドプリルエルブミンの調製方法が開示されている。

この特許出願の実施例３には、酢酸エチル中のペリンドプリルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンの懸濁液を還流し、その後、溶液を１５〜２０℃に冷却し、結晶化させた生成物を濾過により単離することを含む、ペリンドプリルエルブミンの調製方法が記載されている。

しかしながら、この出願でも、このようにして得られたペリンドプリルエルブミンの結晶の性質についてのいかなる詳細も提供されていない。

欧州特許公開第１２７９６６５号には、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−ブチル−Ｓ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物（Ｂ）と、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−ブチル−Ｓ−アラニン（Ａ）をホスゲンと反応させることによるその調製プロセスとが開示されている。この出願は、さらに、上記のＮ−カルボキシ無水物化合物（Ｂ）を用いたペリンドプリルおよびペリンドプリルエルブミンの調製方法にも関する。

この出願の請求項９には、式（Ｃ）の適切に保護されたアラニンを適切に官能基化されたペンタン酸エステルと反応させることを含み、特に、スキーム−ＩＩに概要を示すように、脱離基が式（Ｄ）のトリフルオロメタンスルホニルオキシ（−ＯＳＯ_２ＣＦ_３）基である、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−ブチル−Ｓ−アラニン（Ａ）の調製プロセスが記載されている。

ここで、欧州特許公開第１２７９６６５号の請求項９に記載される化学反応は、Ｄ．Ｗ．ペイリング（Ｐａｙｌｉｎｇ）らによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、４３０〜４４７頁において報告された同様の化学反応から自明であり新規性がないと言えるかもしれない。

この特許出願の実施例２には、アセトニトリル中のペリンドプリルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンの混合物を４０℃で加熱し、その後、溶液を５℃に冷却し、結晶化させた生成物を濾過により単離することを含む、ペリンドプリルエルブミンの調製方法が記載されている。しかしながら、これまでに述べた理由から、アセトニトリルの使用は、商業規模での取り扱いにおいて危険要因となっている。

さらに、この出願でも、得られたペリンドプリルエルブミンの結晶の性質についていかなる詳細も提供されていない。

また、この方法は、Ｎ−カルボキシ無水物化合物の調製に毒性のある危険なホスゲンを利用しており、それにより商業的に魅力のないものとなっている。

国際出願日がいずれも２００１年７月６日で、２０００年７月６日付で出願された３つのフランス出願の優先権を主張する国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号では、特許請求の範囲に、ペリンドプリルエルブミンの３つの異なる結晶形と、その調製プロセスとが記載されている。

国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号には、ペリンドプリルエルブミンのα結晶形と呼ばれる結晶形が教示されており、これは、酢酸エチル中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、結晶化が完了するまで漸進的すなわち徐々に同溶液を冷却することによって得られる。

国際公開第ＷＯ０１／８７８３６号には、ペリンドプリルエルブミンのβ結晶形と呼ばれる結晶形が教示されており、これは、ジクロロメタン中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、同溶液を急速に０℃に冷却し、得られた固体を濾過により単離することによって得られる。あるいは、β結晶形は、酢酸エチル中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、同溶液を急速に５℃に冷却し、得られた固体を濾過により単離することによって調製される。

この方法は、ジクロロメタンが調和国際会議（ＩＣＨ）によって分類されたクラスＩＩ溶媒のリストに含まれているために最終医薬品の調製にジクロロメタンを使用することが規制機関および環境機関によって推奨されていない点で、非常に限定されているという欠点を有する。

国際公開第ＷＯ０１／８３４３９号には、ペリンドプリルエルブミンのγ結晶形と呼ばれる結晶形が教示されており、これは、クロロホルム中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、同溶液を急速に０℃に冷却し、得られた固体を濾過により単離することによって得られる。あるいは、γ結晶形は、酢酸エチル中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、同溶液を急速に５℃に冷却し、得られた固体を濾過により単離し、その後、同固体をクロロホルムに懸濁し、室温で５〜１０日間攪拌し、固体を濾過により回収することによって調製される。

この方法もまた、クロロホルムが調和国際会議（ＩＣＨ）によって分類されたクラスＩＩ溶媒のリストに含まれているために最終医薬品の調製にクロロホルムを使用することが規制機関および環境機関によって推奨されていない点で、非常に限定されているという欠点を有する。

上記の３出願すなわち国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号の全てにおいて、ペリンドプリルエルブミンの製薬上および治療上の重要性を考慮すると、薬剤をただ単に非常に高い純度で得ることだけでなく、工業規模で容易かつ効率的に、特に生成物の迅速な濾過および乾燥が可能な（結晶）形で、化合物を合成することが根本にあったと述べられている。また、出願人らは、さらに、このようにして得られた（結晶）形は、再現性が高く、任意の剤形に製剤化しやすく、温度、光、湿度または酸素の特殊な条件下での保存に十分な安定性を有すると述べている。

こういった背景から、出願人らは、ペリンドプリルエルブミンを、所望の特性、例えば濾過、乾燥の容易さ、任意の剤形への製剤性などを示す３つの別個の明確な結晶形で、すなわち国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号に開示されたα結晶形と国際公開第ＷＯ０１／８７８３６号に開示されたβ結晶形と国際公開第ＷＯ０１／８３４３９号に開示されたγ結晶形で、再現性の高い方法で得る方法を発明したと主張している。このことは、国際特許公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号に記載される発明の基礎となっている。

さらに、スキーム−Ｉに概要を示すような、欧州特許第０３０８３４１号（米国特許第４９１４２１４号に相当）に開示されているペリンドプリルエルブミンの合成方法は、上記の所望の特性を示す（結晶）形のペリンドプリルエルブミンを得るための条件を明瞭かつ正確に記載しておらず、このようにして得られた生成物の結晶の性質についても何ら言及していない。

しかしながら、本明細書において先に述べたように、ペリンドプリルエルブミンは、１９９３年１２月３０日に米国ＦＤＡの承認を受け、１９９４年以降、高血圧症の治療に有用なＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤として市販されている。同製品は、米国特許第４９１４２１４号に開示された、安定していると報告されている溶媒のうちのいずれか１つ、すなわち、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたは低級脂肪族アルコールからの結晶化によって得られているようである。また、このようにして得られた同製品の結晶の性質は、前述のように出願日が２００１年７月６日である国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号、第ＷＯ０１／８３４３９号に開示されたα形、β形またはγ形のいずれにも一致しないはずである。国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号の当該出願日は、最初の出願が１９８０年１２月３日付であるペリンドプリルの製品特許すなわち米国特許第４５０８７２９号、そして最初の出願が１９８８年９月１６日付であるペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化についての実施可能な開示がなされた最初の製法特許すなわち米国特許第４９１４２１４号の出願日よりもずっと後であり、これらの米国特許の出願日は、米国ＦＤＡによる同製品の承認日すなわち１９９３年１２月３日よりも先である。反対に、市販されているペリンドプリルエルブミンの結晶の性質が国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号、第ＷＯ０１／８３４３９号に開示されたα形、β形またはγ形のいずれかに一致するのであれば、たとえ性状解析されておらず、広く公知されていないとしても、既存の結晶形に関する当該α形、β形またはγ形のダブルパテントの問題を示唆している。

以上から、次のことが明らかになる。

ｉ）ペリンドプリルの製品特許すなわち米国特許第４５０８７２９号にも、多数の存続中の製法特許の大部分にも、ペリンドプリルおよび／またはペリンドプリルエルブミンの調製のためのいかなる実施可能な開示も含まれていない。

ｉｉ）ペリンドプリルおよびペリンドプリルエルブミンの調製方法が開示されている特許、特に米国特許第４９１４２１４号、国際公開第ＷＯ０１／５８８６８号、欧州特許公開第１２７９６６５号には、得られた生成物の結晶の性質が明記されていない。

ｉｉｉ）ペリンドプリルエルブミンの結晶の性質が明記された唯一の報告は、α形、β形またはγ形とそれぞれ呼ばれる３つの別個の結晶形とその調製プロセスとを包含する国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号に含まれている。

ｉｖ）ＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤という市販の剤形に含有されているペリンドプリルエルブミンの結晶の性質は、国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号、第ＷＯ０１／８３４３９号に開示されているα形、β形またはγ形のいずれにも一致するはずがなく、その理由は、これらの出願の出願日が、２００１年７月６日であって、最初の出願日が１９８０年１２月３日であるペリンドプリルの製品特許すなわち米国特許第４５０８７２９号ならびに最初の出願日が１９８８年９月１６日であるペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化についての実施可能な開示が行われた最初の製法特許すなわち米国特許第４９１４２１４号の出願日よりもずっと後であり、また、これらの米国特許の出願日は米国ＦＤＡによる同製品の承認日すなわち１９９３年１２月３０日よりも先であるためである。

ｖ）ＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤という市販の剤形に含有されているペリンドプリルエルブミンの結晶の性質が、国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号、第ＷＯ０１／８３４３９号に開示されているα形、β形またはγ形のいずれかに一致するのであれば、たとえ性状解析されておらず、広く公知されていないとしても、既存の結晶形に関する当該α形、β形またはγ形のダブルパテントの問題を示唆している。

ｖｉ）ペリンドプリルエルブミンの公知の結晶化方法は、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンおよび１，４−ジオキサンのような、いずれも調和国際会議（ＩＣＨ）によって分類されたクラスＩＩに属し、それにより、最終医薬品の製造のための工業規模での使用が制限されている溶媒を使用している。

このため、ＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤という市販の剤形で存在していると思われる結晶形に一致し、その上、世界中の規制当局が難色を示すことのない溶媒を利用することによって得られる結晶形のペリンドプリルエルブミンを、再現性のある方法で得るための方法が必要とされている。

発明の目的
したがって、本発明の基本的な目的は、ＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤という市販の剤形で存在していると思われる結晶形に一致し、さらには、任意の剤形に製剤化しやすくかつ十分な保存安定性と生物学的利用能の向上につながるより優れた物理的特性、例えば粒径、流動性または圧縮係数（CompressibilityIndex ）などとを有するペリンドプリルエルブミンの結晶形を、工業規模で、再現性の高い方法で製造するための方法を提供することである。

上記の目的に従って、本発明者らは、まず、先に引用した先行技術文献に開示されている方法に則って調製されたペリンドプリルエルブミンの結晶の性質を測定することを主目的として、以下の研究を行った。これは、先行技術文献に開示されている方法に正確に則った溶媒の様々な組からのペリンドプリルエルブミンの合成および結晶化を含んでいた。行った実験は以下の通りである。

ａ）米国特許第４９１４２１４号の６〜９段、実施例の段階１ａ〜３Ｃに記載の方法に正確に則ってペリンドプリル（Ｉ）を調製し、米国特許第４９１４２１４号の９段、実施例の段階３Ｄに記載の方法に正確に則って、このようにして得られたペリンドプリルをペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）に変換し、酢酸エチルから結晶化させた。この化学反応の概要をスキーム−Ｉに示す。そして、このようにして得られた生成物のＤＳＣサーモグラム、ＩＲスペクトルおよびＸ線（粉末）回折パターンを記録した。後の２つを、本出願書類の後ろの部分に記載の表−Ｉおよび図６に示す。

ｂ）上記段落（ａ）に記載の方法を再現した。ただし、酢酸エチルの代わりに、米国特許第４９１４２１４号の特許請求の範囲に記載の溶媒である１，４−ジオキサンを用いた。このようにして得られた生成物のＸ線（粉末）回折パターンを記録した。これを、本出願書類の後ろの部分に記載の表−ＩＩに示す。

ｃ）上記段落（ａ）に記載の方法を再現した。ただし、酢酸エチルの代わりに、米国特許第４９１４２１４号の特許請求の範囲に記載の溶媒であるアセトニトリルを用いた。このようにして得られた生成物のＸ線（粉末）回折パターンを記録した。これを、本出願書類の後ろの部分に記載の表−ＩＩＩに示す。

ｄ）上記段落（ａ）に記載の方法を再現した。ただし、酢酸エチルの代わりに、米国特許第４９１４２１４号の特許請求の範囲に記載の溶媒である低級脂肪族アルコールつまりメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなど用いた。しかしながら、この場合は、溶液中で数日放置しても、これらの溶媒のいずれからも生成物が晶出しなかった。

ｅ）国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号に記載の方法に正確に則って、酢酸エチル中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、結晶化が完了するまで同溶液を漸進的すなわち徐々に冷却することによって、ペリンドプリルエルブミンのα結晶形を調製し、このようにして得られた生成物のＸ線（粉末）回折パターンを記録した。

ｆ）国際公開第ＷＯ０１／８７８３６号に記載の方法に正確に則って、ジクロロメタン中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、同溶液を急速に０℃に冷却し、得られた固体を濾過により単離することによって、ペリンドプリルエルブミンのβ結晶形を調製し、このようにして得られた生成物のＸ線（粉末）回折パターンを記録した。

ｇ）国際公開第ＷＯ０１／８３４３９号に記載の方法に正確に則って、クロロホルム中のペリンドプリルのエルブミン塩の溶液を還流し、同溶液を急速に０℃に冷却し、得られた固体を濾過により単離することによって、ペリンドプリルエルブミンのγ結晶形を調製し、このようにして得られた生成物のＸ線（粉末）回折パターンを記録した。

上記の６つの異なる方法によって調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミンのＸ線（粉末）回折パターンから、次のことが明らかになった。

ｉ）方法（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）に則って調製されたものの粉末パターンは、国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号にそれぞれ開示されているα結晶形、β結晶形およびγ結晶形の粉末パターンと一致していた／同一であった。

ｉｉ）方法（ａ）すなわち米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則った酢酸エチルからの結晶化によって調製されたものの粉末パターンは、国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号で報告されたα結晶形、β結晶形およびγ結晶形のいずれとも異なっていた。

ｉｉｉ）方法（ｂ）すなわち米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則った１，４−ジオキサンからの結晶化によって調製されたものの粉末パターンもまた、国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号で報告されたα結晶形、β結晶形およびγ結晶形のいずれとも異なっており、方法（ａ）によって得られた結晶形とも異なっていたが、方法（ｃ）によって得られたものとは同一であった。

ｉｖ）方法（ｃ）すなわち米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則ったアセトニトリルからの結晶化によって調製されたものの結晶パターンは、国際公開第ＷＯ０１／８７８３５号、第ＷＯ０１／８７８３６号および第ＷＯ０１／８３４３９号で報告されたα結晶形、β結晶形およびγ結晶形のいずれとも異なっており、方法（ａ）によって得られた結晶形とも異なっていたが、方法（ｂ）によって得られたものとは同一であった。

上記の結果は、米国特許第４９１４２１４号の９段、実施例の段階３Ｄに記載の方法に則って酢酸エチルから結晶化されたようなペリンドプリルエルブミンは、表−Ｉおよび図１にまとめたＸ線（粉末）回折パターンを有し、アセトニトリルおよび／または１，４−ジオキサンからの結晶化によって得られた結晶の性質は、酢酸エチルを使用して得られたものとは異なっていることを明示している。また、米国特許第４９１４２１４号の特許請求の範囲の記載に反して、低級脂肪族アルコールからは生成物が結晶化しなかった。

本出願人らは、ここで、米国特許第４９１４２１４号の９段、実施例の段階３Ｄに記載の方法に則った酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミンの結晶化によって得られたもの―恐らく、医薬品のＡＣＥＯＮ（登録商標）錠剤という市販の試料において見られる形であると思われる―と同一かつ／または重ね合わせ可能なＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラムおよびＸ線（粉末）回折パターンを有するペリンドプリルエルブミンの結晶形が、溶媒を選択することによって、再現性の高い方法でさらに得られることを見出した。

ペリンドプリルエルブミンの結晶化のために、先行技術の方法のいずれかによって、あるいは本発明者らが発明した方法によって製造された、以下にリストを示す種々の溶媒を試した。これらの溶媒は次の通りである。

ａ）テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのような環状および非環状エステル、
ｂ）アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロペンタノンなどのような環状および非環状ケトン系溶媒、
ｃ）ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、クロロベンゼンなどのような脂肪族および芳香族炭化水素、
ｄ）ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのようなニトロアルカン。

しかしながら、全ての溶媒がもっぱらα結晶形またはβ結晶形を生じさせることがわかった。

こういった背景から、本出願人らは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは低級脂肪族アルデヒド類およびケトン類のジメチルアセタール類から選択された溶媒が、もっぱら、米国特許第４９１４２１４号の９段、実施例の段階３Ｄに記載の方法に則った酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミンの結晶化によって得られたものと同一かつ／または重ね合わせ可能なＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラムおよびＸ線（粉末）回折パターンを有するペリンドプリルエルブミンの結晶形を生じさせることを見出した。

これらの溶媒は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのような先行技術において用いられている溶媒とは異なって、調和国際会議（ＩＣＨ）による容認の度合がより高く、そのため、本プロセスは、安全、環境および規制の観点から、より商業生産に適したものとなっている。

さらに、これらの溶媒からのペリンドプリルエルブミンの結晶化によって得られた結晶性材料は、酢酸エチルからの結晶化によって得られた材料と比較して、より優れた物理的特性、例えば粒径、流動性または圧縮係数などを有することがわかった。これらの特性により、溶解プロフィルが向上し、ひいては、生物学的利用能が向上し、そのため、本発明のプロセスによって得られる結晶ペリンドプリルエルブミンは、適切な剤形への製剤化により適したものとなる。

発明の概要
したがって、本発明の１局面によると、以下のＸ線（粉末）回折パターンを有し、さらに、任意の剤形に製剤化しやすくかつ十分な保存安定性を有する、式（ＩＩ）の結晶ペリンドプリルエルブミンの選択的調製方法であって、

式（Ｉ）のペリンドプリルの、

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは低級脂肪族アルデヒド類およびケトン類のジメチルアセタール類から選択された溶媒中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させることと、このようにして得られたエルブミン塩を、反応混合物を加熱して還流し、熱時濾過していかなる不溶物または懸濁物をも除去し、２０℃〜３０℃に冷却し、さらに３０分〜１時間０℃〜１５℃に冷却し、最終的に結晶を濾去および乾燥することによって、結晶化させることとを含む方法が提供される。

図面の説明、機器の詳細、試料の分析および調製方法の詳細
図１は、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法によって酢酸エチルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。

図２は、本発明の方法によって２，２−ジメトキシプロパンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。

図３は、本発明の方法によって１，２−ジメトキシエタンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。

図４は、本発明の方法によってジメトキシメタンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。

図５は、本発明の方法によってＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。

図６は、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法によって酢酸エチルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＩＲスペクトルである。

図７は、本発明の方法によって２，２−ジメトキシプロパンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＩＲスペクトルである。

本出願書類に記載の全てのＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ８２０１ＰＣＦＴＩＲ分光器で記録し、試料の調製はＫＢｒペレット上で行った。

本出願書類に記載の全てのＤＳＣサーモグラムは、メトラー・トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）社の機器ＳＲで、各試料につき一様の加熱率２℃／分で記録した。

本出願書類に記載の全てのＸ線（粉末）回折パターンは、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）社の機器Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯで、Ｃｕターゲットを使用したブラッグ−ブレンターノ反射配置（Bragg Brentano Reflection Geometry）法を用いて記録した。その他の詳細を以下に挙げる。

波長：Ｋ−アルファ１
Ｋ−アルファ１波長（Å）：１．５４０５６００
Ｋ−アルファ２波長（Å）：１．５４４３９００
Ｋ−アルファ２／Ｋ−アルファ１強度比：０．５０００
初期角（２θ）：０°
最終角（２θ）：５０°

発明の詳細な説明
１．ペリンドプリル（Ｉ）の調製
上記のように、式（ＩＩ）のペリンドプリルエルブミンに変換するための式（Ｉ）のペリンドプリルは、先行技術に記載の方法のいずれかまたは本発明者らが発明した方法によって調製することができ、その詳細を以下に示す。

１（ａ）：米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則ったペリンドプリル（Ｉ）の調製
米国特許第４９１４２１４号の６〜９段、実施例の段階１ａ〜３Ｃに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Ｉに概要を示す化学反応に則って、ペリンドプリル（Ｉ）を調製した。凍結乾燥により最終生成物を含有する水溶液から最終生成物を単離し、これにより得られたふわふわした固体を恒量になるまで４０〜４５℃で真空乾燥した。

１（ｂ）：本発明者らが発明した、２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に開示されている新規な方法に則ったペリンドプリル（Ｉ）の調製
別の方法において、本発明者らが発明した、２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に開示されている新規な方法に則りかつスキーム−ＩＩＩに概要を示す化学反応に則って、ペリンドプリル（Ｉ）を調製した。

本方法は、基本的に、Ｌ−ノルバリネート（Ｃ）を、有機溶媒の存在下かつ塩基の存在下で、式（Ｄ）のラセミ２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルおよび／または式（Ｅ）の光学活性な（Ｒ）−２−ハロプロピオン酸ベンジルエステルのいずれか（式中、Ｘは塩素または臭素である）と反応させ、ペプチド化合物すなわち式（Ｆ）のＮ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルを得ることを含んでいる。接触水素化によって式（Ｆ）の上記ペプチド化合物のベンジル保護基を除去することにより、式（Ｇ）のＮ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンが得られる。

このようにして得られたＮ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（Ｇ）を、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなどから選択されたハロゲン化剤と反応させることによって、酸塩化物に変換し、式（Ｈ）の対応する酸塩化物を得る。

酸塩化物（Ｈ）を、式（Ｊ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのベンジルエステルと反応させ、ペリンドプリルベンジルエステル（Ｋ）を得る。ベンジル保護基を除去することによってペリンドプリル（Ｉ）を得、これを、接触水素化分解が行われる溶媒の蒸発により、反応混合物から単離する。

１（ｃ）：本発明者らが発明した、２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に開示されている新規な方法に則ったペリンドプリル（Ｉ）の調製
さらに別の方法において、本発明者らが発明した、２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に開示されている新規な中間体を利用した新規な方法に則って、ペリンドプリル（Ｉ）を調製した。スキーム−ＩＶにその化学反応の概略を示す。

本方法は、基本的に、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（Ｇ）の新規な反応性誘導体すなわち式（Ｎ）の２’ベンゾチアゾリルエステルの利用を必要とし、この新規な反応性誘導体は、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（Ｇ）を式（Ｌ）の２，２’−ジチオビス［ベンズチアゾール（benzthiazol ）］と反応させるか、式（Ｈ）のＮ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン酸塩化物を式（Ｍ）の２−メルカプトベンゾチアゾールと反応させることによって調製される。

新規な反応性誘導体（Ｎ）を、式（Ｊ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールのカルボン酸エステルと反応させ、ペリンドプリルカルボン酸エステル（Ｏ）を得る。ベンジル保護基を除去することにより、ペリンドプリル（Ｉ）が得られる。

２．結晶ペリンドプリルエルブミンの調製
上記の方法のいずれかによって調製されたペリンドプリルを、ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）に変換し、上記に詳細に説明したようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシメタン、１，１−ジメトキシエタンおよび２，２−ジメトキシプロパンから選択された低級脂肪族アルデヒド類およびケトン類のジメチルアセタール類から結晶化させた。

２（ａ）：米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからのペリンドプリルエルブミンの調製と酢酸エチルからのエルブミン塩の結晶化
米国特許第４９１４２１４号の６〜９段、実施例の段階１ａ〜３Ｃに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Ｉに概要を示す化学反応に則って得られたペリンドプリル（Ｉ）を、酢酸エチルに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、次いで、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２５℃〜３０℃に冷却し、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、図６に示すとともに以下にまとめたＩＲスペクトル値を示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９３１，１７４７，１６４３，１５６６，１３９２；
ＤＳＣサーモグラム：１３５℃で吸熱；
Ｘ線（粉末）回折パターンを表−Ｉおよび図１にまとめた。

ペリンドプリルエルブミンのＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラムおよびＸ線（粉末）回折パターンは、表−Ｉおよび図１にまとめたような、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法および酢酸エチルからのエルブミン塩の結晶化によって調製されて得られたものと同一かつ／または重ね合わせ可能である。

表−Ｉ：米国特許第４９１４２１４号の実施例の段階３Ｄに則って調製されて得られたペリンドプリルから、酢酸エチルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミンのＸ線（粉末）回折パターン

２（ｂ）：米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、１，４−ジオキサンからのペリンドプリルの調製および結晶化
米国特許第４９１４２１４号の６〜９段、実施例の段階１ａ〜３Ｃに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Ｉに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ａ）において述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）１，４−ジオキサンに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２５℃〜３０℃に冷却し、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、表−ＩＩにまとめたＸ線（粉末）回折パターンを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

Ｘ線（粉末）回折パターンは、表−Ｉおよび図１にまとめたような、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法および酢酸エチルからのエルブミン塩の結晶化によって調製されて得られたものとは異なっている。

表−ＩＩ：米国特許第４９１４２１４号の実施例の段階３Ｄに則って調製されて得られたペリンドプリルから、１，４−ジオキサンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミンのＸ線（粉末）回折パターン

２（ｃ）：米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、アセトニトリルからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
米国特許第４９１４２１４号の６〜９段、実施例の段階１ａ〜３Ｃに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Ｉに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ａ）において述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）アセトニトリルに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２５℃〜３０℃に冷却し、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、表−ＩＩＩにまとめたＸ線（粉末）回折パターンを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

表−ＩＩＩ：米国特許第４９１４２１４号の実施例の段階３Ｄに則って調製されて得られたペリンドプリルから、アセトニトリルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミンのＸ線（粉末）回折パターン

２（ｄ）：米国特許第４９１４２１４号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、２，２−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
米国特許第４９１４２１４号の６〜９段、実施例の段階１ａ〜３Ｃに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Ｉに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ａ）において述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）２，２−ジメトキシプロパンに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、以下にまとめたＩＲスペクトル値およびＤＳＣサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９３１，１７４７，１６４３，１５６６，１３９２；
ＤＳＣサーモグラム：１３５℃で吸熱；
Ｘ線（粉末）回折パターンを表−ＩＶおよび図２にまとめた。

表−ＩＶ：本発明に則って調製されて得られたペリンドプリルから、２，２−ジメトキシプロパンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミンのＸ線（粉末）回折パターン

２（ｅ）：２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｂ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、酢酸エチルに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、次いで、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、図６に示すとともに以下にまとめたＩＲスペクトル値を示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９３１，１７４７，１６４３，１５６６，１３９２；
ＤＳＣサーモグラム：１３５℃で吸熱；
Ｘ線（粉末）回折パターンを表−Ｉおよび図１にまとめた；
ペリンドプリルエルブミンのＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラムおよびＸ線（粉末）回折パターンは、表−Ｉおよび図１にまとめたような、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法および酢酸エチルからのエルブミン塩の結晶化によって調製されて得られたものと同一かつ／または重ね合わせ可能である。

２（ｆ）：２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、２，２−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｂ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）２，２−ジメトキシプロパンに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、以下にまとめたＩＲスペクトル値およびＤＳＣサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

２（ｇ）：２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、１，１−ジメトキシエタンからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｂ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）１，１−ジメトキシエタンに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、以下にまとめたＩＲスペクトル値およびＤＳＣサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９３１，１７４７，１６４３，１５６６，１３９２；
ＤＳＣサーモグラム：１３５℃で吸熱；
Ｘ線（粉末）回折パターンを表−ＩＶおよび図３にまとめた。

２（ｈ）：２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、ジメトキシメタンからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｂ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）ジメトキシメタンに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、以下にまとめたＩＲスペクトル値およびＤＳＣサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９３１，１７４７，１６４３，１５６６，１３９２；
ＤＳＣサーモグラム：１３５℃で吸熱；
Ｘ線（粉末）回折パターンを表−ＩＶおよび図４にまとめた。

２（ｉ）：２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｂ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、以下にまとめたＩＲスペクトル値およびＤＳＣサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２９３１，１７４７，１６４３，１５６６，１３９２；
ＤＳＣサーモグラム：１３５℃で吸熱；
Ｘ線（粉末）回折パターンを表−ＩＶおよび図５にまとめた。

２（ｊ）：２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｃ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、酢酸エチルに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、図６に示すとともに以下にまとめたＩＲスペクトル値を示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

２（ｋ）：２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に記載の方法に則って調製されて得られたペリンドプリルからの、２，２−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミンの調製および結晶化
２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−ＩＩＩに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落１（ｃ）に述べたように調製されたペリンドプリル（Ｉ）を、（酢酸エチルの代わりに）２，２−ジメトキシプロパンに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を２０℃〜３０℃に冷却し、次いで、さらに０℃〜１５℃に冷却し、同じ温度で３０分〜１時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、４０〜４５℃で５〜６時間真空乾燥し、以下にまとめたＩＲスペクトル値およびＤＳＣサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

上記の結果により、明らかに、任意の方法によって調製され、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび低級脂肪族アルデヒド類またはケトン類のジメチルアセタール類から選択された溶媒中でペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）に変換され、当該溶媒から結晶化されるぺリンドプリル（Ｉ）により、米国特許４９１４２１４号に記載の方法に則って酢酸エチルからの結晶化によって得られるペリンドプリルエルブミンの結晶形のものと同一かつ／または重ね合わせ可能なＸ線（粉末）回折パターン、ＩＲスペクトルおよびＤＳＣスペクトルを有する結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）が得られることがわかった。

特に、本発明においてペリンドプリルエルブミンの結晶化に利用される溶媒すなわちＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは低級脂肪族アルデヒド類およびケトン類のジメチルアセタール類は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのような先行技術において用いられている溶媒とは異なり、調和国際会議（ＩＣＨ）による容認の度合いがより高く、それにより、本プロセスは、安全、環境および規制の観点から、商業生産により適したものとなっている。

さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは低級脂肪族アルデヒド類およびケトン類のジメチルアセタール類からのペリンドプリルエルブミンの結晶化によって得られたペリンドプリルエルブミンは、酢酸エチルからの結晶化によって得られた材料と比較して、改善された物理的特性、例えば粒径、流動性または圧縮係数などを有することがわかった。これらの特性により、溶解プロフィルが向上し、ひいては生物学的利用能が向上し、それにより、本発明のプロセスによって得られる結晶ペリンドプリルエルブミンは、適切な剤形への製剤化により適したものとなる。これらの利点は本発明の基礎となる。

本発明の方法に則って得られた結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）と、米国特許第４９１４２１４号に開示されている方法に則って酢酸エチルからの結晶化によって得られたものとの、圧縮係数および粒度分布についての比較を表−ＩＶにまとめる。

表−Ｖ：本発明の方法に則って得られた結晶ペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）と、米国特許第４９１４２１４号に開示されている方法に則って酢酸エチルからの結晶化によって得られたものとの、圧縮係数および粒度分布についての比較

２つの材料の圧縮係数すなわち流動性は、当該技術分野において行われている標準の方法によって測定した。粒度分布は、マスターサイザー２０００（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００）バージョン２を用いて、シクロヘキサンを分散剤として使用して測定した。

Ｘ線（粉末）回折パターンにおける小さな有意でない差はよくあることであり、ある物質の結晶の性質の類似性または相違点について結論を導き出すためにこれらの差が考慮に入れられることはないことを、繰り返し述べておかなければならない。例えば、上記の小さいかまたは有意でない差は以下の原因によって生じることが、当該技術分野においてよく知られている。

ｉ）使用機器の種類、
ｉｉ）試料調製のために用いられる方法、
ｉｉｉ）操作者の変動性すなわち機器などを取り扱う操作者の変化によって生じる差。

以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに説明するが、以下の説明は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

参考例−１
米国特許第４９１４２１４号に開示されている、スキーム−Ｉに概要を示す方法に則ったペリンドプリル（Ｉ）の調製
米国特許第４９１４２１４号の６〜８段、実施例の段階１ａ〜段階３Ａに記載の手順を全く同様に実施し、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニンと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドールのベンジルエステルのパラトルエンスルホン酸塩とを調製した。

上記の２つの化合物を、米国特許第４９１４２１４号の８〜９段、実施例の段階３Ｂおよび３Ｃに記載の方法に正確に則って反応させ、それぞれ、以下に詳細を示すペリンドプリルベンジルエステルとペリンドプリルとを得た。

工程１：ペリンドプリルベンジルエステルの調製
酢酸エチル（２４０ｇ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸−ベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（２０ｇ、０．０４６４モル）の懸濁液に、２５℃で攪拌しながら、１回で、トリエチルアミン（１４ｇ、０．１２３８モル）を添加した。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｇ、０．１７７６モル）、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）−アラニン（３０ｇ、０．１３８２モル）を、反応混合物に２５℃で攪拌しながら添加し、その後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２８ｇ、０．１３５７モル）を周囲温度で添加した。反応混合物を、温度を１５〜２０℃に保ちながら３時間攪拌すると、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって反応の完了が示された。次いで、反応混合物を濾過し、析出したジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を水（１００ｍｌ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、依然としてジシクロヘキシル尿素が混入している粘性油を得た。この油を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解し、得られた溶液を、１時間攪拌しながら２〜５℃に冷却した。析出したジシクロヘキシル尿素を再び濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、２０ｇ（９４％）のペリンドプリルベンジルエステルを油として得た。

工程２：ペリンドプリルの調製
ペリンドプリルベンジルエステル（２０ｇ、０．０４３６モル）を、丸底フラスコ中のシクロヘキサン（８０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水素化用びんに移した。これに、炭素担持１０％パラジウム（１０％担持（10% loading ））を添加し、続いて水（７０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、２７℃で３時間、６０ｐｓｉの圧力下で水素化すると、反応が完了した。反応混合物を濾去し、残留物をシクロヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を１５分静置した。水相を分離した。分離した水相をシクロヘキサン（２０ｍｌ、２回）で洗浄した。凍結乾燥により、水層からペリンドプリルを１１．５ｇ（７１．５％）単離した。

実施例−１
本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に開示されている、スキーム−ＩＩＩに概要を示す方法に則ったペリンドプリル（Ｉ）の調製
Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの調製
方法−Ｉ
工程Ｉ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｒ，Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
アセトニトリル（３００ｍｌ）中のエチル−Ｌ−ノルバリネート（ＩＶ、６２ｇ、０．４２７モル）の溶液に、ラセミ（±）−ベンジル−２−ブロモ−プロピオン酸塩（Ｖ、１２５ｇ、０．５１４モル）とトリエチルアミン（１７８ｍｌ、１．２８２モル）とを順次添加した。反応混合物を７〜８時間還流した。過量の溶媒を減圧留去し、粘度の高い油を得た。この油を、ジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の混合液に溶解した。有機相を、１０％塩酸溶液（２５０ｍｌ×２）中で抽出した。得られた酸性抽出物を混合したものを、炭酸ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性にした。水相を、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ×２）で再度抽出した。得られた有機層を混合したものを、減圧濃縮し、１０３ｇの表題化合物を油として得た。

ＩＲ：１７５８＆１７２８ｃｍ^−１
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）: ０．６５−１．５（ｍ，１３Ｈ，２Ｘ −ＣＨ_３，Ｃ_３Ｈ_７）；２．００（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；２．９０−３．５５（ｍ，２Ｘ −ＣＨ−）；３．８５( ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−) ；５．２( ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２−) ；７．３( ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ) 。

工程ＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレイン酸塩（maleate salt）の調製
アセトン（２５０ｍｌ）中の工程Ｉで得られた油（１００ｇ、０．３２５モル）の溶液に、マレイン酸（２２．６７ｇ、０．１９５モル）を添加した。得られた溶液を攪拌し、それにシクロヘキサン（６００ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流しながら２．５〜２時間加熱し、次いで、徐々に２２〜２５℃に冷却した後、さらに０〜５℃に冷却した。晶出した固体を濾過によって回収し、４５〜５０℃で減圧乾燥し、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレイン酸塩４２ｇを得た。アセトンとシクロヘキサンの混合液からの再結晶により、所望の光学純度を有する生成物３８ｇを得た。

［α_Ｄ ^２０］: １８．８（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１００Ｃ。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．５（ｂｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；１．６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；３．６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）；３．８（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−）；４．２５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；５．２５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ_２−）；６．２５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ−）；７．３０（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ）；９．００（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ−，−ＣＯＯＨ）。

工程ＩＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）中の工程ＩＩで得られたマレイン酸塩（２３ｇ）の懸濁液に、アンモニア水溶液（２５％）を、反応混合物のｐＨが８．５〜９．０の範囲で一定のままとなるまで添加した。有機層を分離し、真空濃縮し、１６ｇの表題化合物を油として得た。

［α_Ｄ ^２０］: ４７．５（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．５（ｂｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；１．６（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；３．６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−）；３．８（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−）；４．２５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；５．２５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ_２−）；７．３０（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ）；９．００（ｂｓ，Ｈ，−ＮＨ−）。

工程ＩＶ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの調製
無水エタノール（１５０ｍｌ）中の工程ＩＩＩで得られた油（１４．５ｇ）の溶液を、１０％パラジウムめっき木炭（10% palladised charcoal ）（０．８ｇ）の存在下、４０〜４５ｐｓｉの圧力下で、１．５〜２時間、水素化した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、固体を得た。これを４０〜４５℃で真空乾燥し、８．７ｇの表題化合物を得た。

［α_Ｄ ^２０］: ４．６（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１４８℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：０．９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．１５（ｔ，６Ｈ，２Ｘ −ＣＨ_３）；１．２−１．４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）；１．４５−１．６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；３．０−３．３（ｍ，２Ｈ，２Ｘ −ＣＨ−）；４．０−４．２（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）。

方法−ＩＩ
工程Ｉ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステルの調製
アセトニトリル（３００ｍｌ）中のエチル−Ｌ−ノルバリネート（ＩＶ、６２ｇ、０．４２７モル）の溶液に、ベンジル−（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオン酸塩（Ｖ^１、２０ｇ、０．０８２２モル）とトリエチルアミン（２８ｍｌ、０．２０１６モル）とを順次添加した。反応混合物を７〜８時間還流した。過量の溶媒を減圧留去し、粘度の高い油を得た。この油をジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合液に溶解した。有機相を、１０％塩酸溶液（４０ｍｌ×２）中で抽出した。得られた酸性抽出物を混合したものを、炭酸ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性とした。水相を、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ×２）で再度抽出した。得られた有機層を混合したものを、減圧濃縮し、１０３ｇの表題化合物を油として得た。

ＩＲ：１７５８＆１７２８ｃｍ^−１
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ)：０．６５−１．５（ｍ，１３Ｈ，２Ｘ −ＣＨ_３，Ｃ_３Ｈ_７）；２．００（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）；２．９０−３．５５（ｍ，２Ｘ −ＣＨ−）；３．８５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；５．２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；７．３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。

工程−ＩＩ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンの調製
エタノール（１５０ｍｌ）中のＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニンベンジルエステル（１４．５ｇ、工程−Ｉで得られたようなもの）を、１０％パラジウムめっき木炭（０．８ｇ）の存在下、４０〜４５ｐｓｉの水素ガス圧力下で、１．５〜２時間、水素化した。反応混合物を減圧濃縮し、油を得た。アセトニトリルとエタノール（１：３）の混合液からの結晶化により、６．１ｇの表題化合物を得た。

［α_Ｄ ^２０］: ４．６（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ）
融点：１４８℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ)：０．９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；１．１５（ｔ，６Ｈ，２Ｘ −ＣＨ_３）；１．２−１．４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２）；１．４５−１．６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）；３．０−３．３（ｍ，２Ｈ，２Ｘ −ＣＨ−）；４．０−４．２（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ_２−）。

工程Ｖ：Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニルクロリドの調製
ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）中のＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル］−（Ｓ）−アラニン（１．５ｇ、０．００６９モル、方法−Ｉの工程−ＩＶおよび方法−ＩＩの工程−ＩＩで得られたようなもの）のスラリーに対し、２５〜３０℃で攪拌しながら乾燥塩化水素ガスで置換した。これに、細かく粉砕した五塩化リン（１．８ｇ、０．００８６モル）を、４回に分けて、各回１０分の間隔を開けて添加した。添加完了後、反応混合物を１．５時間攪拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、１．８８ｇの表題化合物（Ｉ）を得た。

ＩＲ νｃｍ^−１：１７４１および１７９１
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ)：０．９０（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_３）；１．１５（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_３）；１．２−１．５（５Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２，−ＣＨ_３）；１．５−１．９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２）；３．８−４．３（４Ｈ，ｍ，２Ｘ−ＣＨ，−ＣＨ_２）；９．６（１Ｈ，ｂｓ，−ＮＨ）。

工程ＶＩ：ペリンドプリルベンジルエステルの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．６ｇ、０．００６２モル）およびトリエチルアミン（２．９ｍｌ、０．０２０８モル）の溶液に、ジクロロメタン９１０ｍｌ）中のＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−Ｉ−ブチル］−（Ｓ）−アラニルクロリド（Ｉ、１．８８ｇ、０．００６９モル）のスラリーを、−１０〜１５℃で２５〜３０分間にわたって添加した。添加完了後、反応温度を徐々に２５〜３０℃に上昇させた。反応混合物を水（２０ｍｌ）で急冷した。有機層を分離し、５５Ｈｃｌ（１０ｍｌ×２回）、１０５炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ×２回）、そして水９１０ｍｌ×２回）で順次洗浄した。有機層を４０〜４５℃で減圧濃縮し、２．３ｇのベンジルエステルを得た。

工程ＶＩＩ：ペリンドプリルの調製
工程ＶＩで得られたペリンドプリルベンジルエステル（１．４ｇ）を、無水エタノール（１５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を、反応が完了するまで、２０〜２２℃で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を４５℃で減圧濃縮し、１．３ｇのペリンドプリル（Ｉ）を得た。

実施例−２
本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に開示されている、スキーム−ＩＶに概要を示す方法に則ったペリンドプリル（Ｉ）の調製
ステップＩ：Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニン−２’−ベンゾチアゾリルチオエステルの調製
方法−Ｉ
トリフェニルホスフィン（６．２５ｇ、０．０２３モル）を、２５〜３０℃の温度のジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解した。同じ温度で攪拌しながら、２，２’−ジチオビス（ベンゾチアゾール）（７．９ｇ、０．０２３モル）を、得られた溶液に添加した。反応混合物を４５分〜１時間攪拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。これに、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニン（５．５４ｇ、０．０１９８モル）を同じ温度で添加し、反応混合物を５〜１０分攪拌した。その後、トリエチルアミン（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を３０〜４５分攪拌した。２５〜３０℃に昇温させ、２〜２．５時間攪拌を続けた。その後、反応混合物を３５〜４０℃で減圧濃縮し、油状の塊を得た。この油を、クロロホルムと石油エーテル（４０〜６０℃）の混合液を溶離液（３：７）として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物を油として得た。

ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７３２，１６００
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ)：１．３０，ｔ，３Ｈ；１．５０，ｄ，３Ｈ；１．９０−２．３０，ｍ，３Ｈ；２．７０−３．１０，ｍ，２Ｈ；３．４０−３．７０，ｍ，２Ｈ；４．２０，ｑ，２Ｈ；７．１０−７．６０，ｍ，７Ｈ；７．９０，ｄｄ，１Ｈ；８．１０，ｄｄ，１Ｈ
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ)：１４．７４，２０．４５，２７．４２，３２．６６，３５．９３，６１．６４，６３．５７，１１２．３９，１２１．６６，１２３．２９，１２４．６３，１２５．７７，１２６．５４，１２６．６３，１２７．２７，１２８．８９，１４１．５７，１７５．１８，２０３．０４
方法−ＩＩ
もう１つの方法として、シクロヘキサン（１５ｍｌ）中のＮ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニン（５ｇ、１７．９ミリモル）の溶液に、２５〜３０℃で１時間にわたってＨＣｌガスを同時にバブリングしながら、五塩化リン（４．７ｇ、２２．５ミリモル）を添加した。このようにして得られたＮ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニンの酸クロリドヒドロクロリド（acid chloride hydrochloride ）を含有する反応混合物を、窒素雰囲気下で濾過した。濾過後の固体を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中でスラリーとした。このスラリーを、トリエチルアミン（７．５ｍｌ、５３．８ミリモル）を含有するジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−メルカプトベンゾチアゾール（ＶＩ、２．７ｇ、１６．２ミリモル）の溶液に、０〜−５℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、２５〜３０℃で１時間、ＴＬＣによって反応完了が示されるまで、攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、粘性の残留物を得、これを、クロロホルムと石油エーテル（４０〜６０℃）の混合液を溶離液（３：７）として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物（３．０ｇ、４０％）を油として得た。

ＩＲ（ｃｍ^−１）：１７３２，１６００
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ)：１．３０，ｔ，３Ｈ；１．５０，ｄ，３Ｈ；１．９０−２．３０，ｍ，３Ｈ；２．７０−３．１０，ｍ，２Ｈ；３．４０−３．７０，ｍ，２Ｈ；４．２０，ｑ，２Ｈ；７．１０−７．６０，ｍ，７Ｈ；７．９０，ｄｄ，１Ｈ；８．１０，ｄｄ，１Ｈ
^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ)：１４．７４，２０．４５，２７．４２，３２．６６，３５．９３，６１．６４，６３．５７，１１２．３９，１２１．６６，１２３．２９，１２４．６３，１２５．７７，１２６．５４，１２６．６３，１２７．２７，１２８．８９，１４１．５７，１７５．１８，２０３．０４
工程ＩＩ：ペリンドプリルの調製
方法−Ｉ
２５〜３０℃のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（１．５ｇ、０．００８８モル）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．３４ｍｌ、０．００９６モル）を添加し、混合物を５〜１０分攪拌し、透明な溶液を得た。この溶液を−１０〜−１５℃に冷却し、冷却した溶液に、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル］−（Ｓ）−アラニン−２’−ベンゾチアゾリルチオールエステル（３．５ｇ、０．０１０６モル、実施例１および２から得られたもの）を、１時間にわたってゆっくりと添加した。添加終了後、２５〜３０℃に昇温させ、この温度で反応混合物を１５〜１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を３０〜３５℃で減圧濃縮し、油状の残留物を得た。

この油を、水（１５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）の混合液に溶解した。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを８．３〜８．６に調節した。反応混合物をこのｐＨで１５〜２０分攪拌し、濾過し、有機層を分離した。水層を再度０〜５℃に冷却し、６Ｎ塩酸を用いてｐＨを２．２〜２．５に調節した。水溶液をジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ×２）で抽出した。各層を分離し、水層を０〜５℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを３．５〜３．８に調節した。その後、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出した。ジクロロメタン層を減圧濃縮し、０．４ｇ（２０％）のペリンドプリルを粘性油として得た。

方法−ＩＩ
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（１．５ｇ、０．００８８モル）の混合物を２５〜３０℃で５分攪拌した。これに、ヘキサメチルジシラザン（１．８ｇ、０．０１１モル）を添加し、続いてクロロトリメチルシランを数滴添加した。反応混合物を加熱して３〜３．５時間還流した。反応中に生じるアンモニアガスの発生が止まると、反応混合物を２５〜３０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物をさらに０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を、冷却した反応混合物に添加し、５〜１０分攪拌し、混合物をさらに−１０〜−２０℃に冷却した。この冷却した反応混合物に、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル］−（Ｓ）−アラニン−２’−ベンゾチアゾリルチオールエステル（３．５ｇ、０．０１０６モル、実施例１および２から得られたもの）を、１時間にわたってゆっくり添加した。添加終了後、２５〜３０℃に昇温させ、この温度で混合物を１５〜１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を３０〜３５℃で減圧濃縮し、油状の残留物を得た。

この油を、水（１５ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）の混合液に溶解した。得られた溶液を０〜５℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを８．３〜８．６に調節した。反応混合物をこのｐＨで１５〜２０分攪拌し、濾過し、有機層を分離した。水層を再度０〜５℃に冷却し、６Ｎ塩酸を用いてｐＨを２．２〜２．５に調節した。水溶液をジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ×２）で抽出した。各層を分離し、水層を０〜５℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを３．５〜３．８に調節した。その後、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出した。ジクロロメタン層を減圧濃縮し、１．８ｇ（５５％）のペリンドプリルを粘性油として得た。

方法−ＩＩＩ
２５〜３０℃のジクロロメタン（１５ｍｌ）中のベンジル−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸塩（２．０７ｇ、０．００７９モル）の懸濁液に、同じ温度のトリエチルアミン（１．３４ｍｌ、０．００９６モル）を添加し、得られた溶液を−１０〜−１５℃に冷却した。冷却した溶液に、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニルブチル］−（Ｓ）−アラニン−２’−ベンゾチアゾリルチオエステル（３．２ｇ、０．００９５モル、実施例１および２で得られたもの）を、１時間にわたってゆっくり添加した。添加終了後、２５〜３０℃に昇温させ、この温度で反応混合物を８〜１０時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で急冷した。次いで、２％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応混合物のｐＨを８．３〜８．６に調節し、このｐＨで１５〜２０分攪拌した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタンを減圧濃縮し、２．９２ｇ（８０％）のペリンドプリルベンジルエステルを得た。

エチルアルコール（１５ｍｌ）に溶解したペリンドプリルベンジルエステル（２．９ｇ、６．３３ミリモル）を、炭素担持１０％パラジウム（０．２９ｇ）を用いて４５〜５０ｐｓｉの圧力下で２．５〜３時間水素化した。反応は２５〜３０℃で行われた。反応完了後、反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮し、ペリンドプリルを粘性油として得た。

参考例−２
米国特許第４９１４２１４号に開示されている、スキーム−Ｉに概要を示す方法に則ったペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）の調製および酢酸エチルからのその結晶化
ペリンドプリル（３ｇ、０．００８１モル、参考例−１で得られたようなもの）を、２４℃の酢酸エチル（４２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６６ｇ、０．００９モル）を、１５分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加の最後で、エルブミン塩が分離し始めた。反応混合物を加熱して透明な溶液となるまで還流した。溶液を熱時濾過した。濾液を２０〜２５℃に冷却し、分離した固体を濾過によって回収した。固体を４０℃で６時間減圧乾燥し、表−Ｉ／図１に示すＸ線（粉末）回折パターンと図６に示すＩＲスペクトルを有する３．３８ｇ（９４％）のペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

実施例−３
米国特許第４９１４２１４号に開示されている、スキーム−Ｉに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる２，２−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）の調製および結晶化
ペリンドプリル（２ｇ、０．００５４モル、参考例−Ｉで得られたようなもの）を、２５℃の２，２−ジメトキシプロパン（３６ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、０．２μ膜で濾過した。濾液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４２ｇ、０．００５７モル）を、１２分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、塩が１０分で分離し始めた。次いで、反応混合物を還流して透明な溶液を得、熱時濾過し、濾液を１時間２５分かけて徐々に２０〜２５℃に冷却させ、その後さらに８〜１２℃に冷却し、この温度で３０分保持した。結晶化させた固体生成物を濾過によって回収し、４０℃で５時間減圧乾燥し、表−ＩＶ／図２に示すＸ線（粉末）回折パターンと図７に示すＩＲスペクトルを有する２．２ｇ（９１．７％）のペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

実施例−４
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に開示されている、スキーム−ＩＩＩに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）の調製および結晶化
ペリンドプリル（４ｇ、０．０１０８モル、実施例−１で得られたようなもの）を、２４℃の酢酸エチル（２４ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．８８ｇ、０．０１２モル）を、１５分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加の最後でエルブミン塩が分離し始めた。反応混合物を加熱して透明な溶液となるまで還流した。溶液を熱時濾過した。濾液を２０〜２５℃に冷却し、生成物を濾過によって回収した。回収した生成物を４０℃で６時間減圧乾燥し、表−Ｉ／図１に示すＸ線（粉末）回折パターンと図６に示すＩＲスペクトルを有する４．１ｇ（８５．５％）のペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

実施例−５
２００３年２月２８日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／０００４２号に開示されている、スキーム−ＩＩＩに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる２，２−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）の調製および結晶化
ペリンドプリル（３ｇ、０．００８１モル、実施例−Ｉで得られたようなもの）を、２５℃の２，２−ジメトキシプロパン（５７ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を０．２μ膜で濾過した。濾液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６６ｇ、０．００９モル）を、１２分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、塩が１０分で分離し始めた。次いで、反応混合物を還流して透明な溶液を得、熱時濾過し、濾液を１時間２５分かけて徐々に２０〜２５℃に冷却させ、その後さらに８〜１２℃に冷却し、この温度で３０分保持した。結晶化させた固体生成物を濾過によって回収し、４０℃で５時間減圧乾燥し、表−ＩＶ／図２に示すＸ線（粉末）回折パターンと図７に示すＩＲスペクトルを有する３．０ｇ（８３．２％）のペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

実施例−６
２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に開示されている、スキーム−ＩＶに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）の調製および結晶化
ペリンドプリル（４ｇ、０．０１０８モル、実施例−２で得られたようなもの）を、２４℃の酢酸エチル（２４ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６６ｇ、０．００９モル）を、１５分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加の最後でエルブミン塩が分離し始めた。反応混合物を加熱して透明な溶液となるまで還流した。溶液を熱時濾過した。濾液を２０〜２５℃に冷却し、生成物を濾過によって回収した。生成物を４０℃で６時間減圧乾燥し、表−Ｉ／図１に示すＸ線（粉末）回折パターンと図６に示すＩＲスペクトルを有する４．２ｇ（８７．６％）のペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

実施例−７
２００３年７月３１日付の本発明者らの係属中ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＮ０３／００２５７号に開示されている、スキーム−ＩＶに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる２，２−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）の調製および結晶化
ペリンドプリル（３ｇ、０．００８１モル、実施例−２で得られたようなもの）を、２５℃の２，２−ジメトキシプロパン（５７ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を０．２μ膜で濾過した。濾液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６６ｇ、０．００９モル）を、１２分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、塩が１０分で分離し始めた。次いで、反応混合物を還流して透明な溶液を得、熱時濾過し、濾液を１時間２５分かけて徐々に２０〜２５℃に冷却させ、その後さらに８〜１２℃に冷却し、この温度で３０分保持した。結晶化させた固体生成物を濾過によって回収し、４０℃で５時間減圧乾燥し、表−ＩＶ／図２に示すＸ線（粉末）回折パターンと図７に示すＩＲスペクトルを有する３．１ｇ（８６％）のペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）を得た。

図１は、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法によって酢酸エチルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。図２は、本発明の方法によって２，２−ジメトキシプロパンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。図３は、本発明の方法によって１，１−ジメトキシエタンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。図４は、本発明の方法によってジメトキシメタンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。図５は、本発明の方法によってＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＸ線（粉末）回折パターンである。図６は、米国特許第４９１４２１４号に記載の方法によって酢酸エチルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＩＲスペクトルである。図７は、本発明の方法によって２，２−ジメトキシプロパンから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン（ＩＩ）のＩＲスペクトルである。

Claims

以下のＸ線（粉末）回折パターンを示す式（ＩＩ）の結晶ペリンドプリルエルブミンを調製するための選択的方法であって、

式（Ｉ）のペリンドプリルの、

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシメタン、１，１−ジメトキシエタン、および２，２−ジメトキシプロパンから選択される溶媒中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させることと、このようにして得られたエルブミン塩を、反応混合物を加熱して還流し、熱時濾過し、徐々に２０℃〜３０℃に冷却し、さらに３０分〜１時間０℃〜１５℃に冷却し、最終的に結晶を濾去および乾燥することによって、結晶化させることとを含む方法。