HU227111B1 - Process for production of perindopril and intermediates applied in the process - Google Patents
Process for production of perindopril and intermediates applied in the process Download PDFInfo
- Publication number
- HU227111B1 HU227111B1 HU0600404A HUP0600404A HU227111B1 HU 227111 B1 HU227111 B1 HU 227111B1 HU 0600404 A HU0600404 A HU 0600404A HU P0600404 A HUP0600404 A HU P0600404A HU 227111 B1 HU227111 B1 HU 227111B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- ethyl
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 46
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title description 16
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 pyrrolidine-1,2-di-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical group O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- RTVSUZHDJGUDGX-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)NCC(O)=O RTVSUZHDJGUDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[2-[(1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)NC(C)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXDJQBRIWOQOB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YMXDJQBRIWOQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- GFZFELCFSBCPDB-AAEUAGOBSA-N ethyl (2s)-2-[(4s)-4-methyl-2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N1C(OC(=O)[C@@H]1C)=O)CC1=CC=CC=C1 GFZFELCFSBCPDB-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- XTLCJZYMZHGJLY-YUMQZZPRSA-N ethyl (2s)-2-[(4s)-4-methyl-2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCC)N1[C@@H](C)C(=O)OC1=O XTLCJZYMZHGJLY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JAMQPVJGEGISHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-carboxyoxy-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)OC(=O)O JAMQPVJGEGISHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya perindopril előállításában intermedierként alkalmazható etil-2(S)-{N-etoxi-karbonilN[1(S)-(etoxi-karbonil-oxi-karbonil)-etil]-amino}-pentanoát [(I) képletű vegyület], és előállítása, utóbbiban N-(1(S)-etoxi-karbonil-butil)-L-alanint reagáltatnak és legalább 2 mólekvivalens mennyiségű klór-hangyasavetil-észterrel vagy etoxi-karbonil-terc-butil-karbonáttal.This invention relates to ethyl 2 (S) - {N-ethoxycarbonylN- [1 (S) - (ethoxycarbonyloxycarbonyl) ethyl] amino} pentanoate (Compound of Formula I) as an intermediate in the preparation of perindopril. and its preparation by reacting N- (1 (S) -ethoxycarbonyl-butyl) -L-alanine with at least 2 molar equivalents of ethyl chloroformate or ethoxycarbonyl-tert-butyl carbonate.
Az előbb említett új köztitermékből találmány szerinti eljárással állítható elő - tionil-kloriddal történő reagáltatásával - a perindopril-előállítás közvetlen intermedierje, az ismert N-[1 (S)-etoxi-karbonil-butil]-4(S)metil-oxazolidin-2,5-dion.The above-mentioned novel intermediate can be prepared by the process of the invention by reaction with thionyl chloride, a direct intermediate of the perindopril preparation, known N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-butyl] -4 (S) -methyl-oxazolidin-2 , 5-dione.
A találmány tárgya továbbá az előző oxazolidinszármazékból a perindopril előállítása.The present invention also relates to the preparation of perindopril from the above oxazolidine derivative.
HU 227 111 Β1HU 227 111 Β1
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 6 lap ábra)The length of the description is 12 pages (including 6 pages)
HU 227 111 Β1HU 227 111 Β1
A jelen találmány új gyógyszeripari intermedierekre és felhasználásukra vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya a perindopril nemzetközi szabad néven ismert ACE-inhibitor hatású vegyület előállítása során felhasználható új intermedierek, eljárás ezek előállítására, valamint eljárás az intermedierek perindoprillá vagy annak valamely sójává történő átalakítására.The present invention relates to novel pharmaceutical intermediates and their uses. More particularly, the present invention relates to novel intermediates for use in the preparation of a compound known as the international free name perindopril ACE inhibitors, to processes for their preparation, and to the conversion of intermediates to perindopril or a salt thereof.
Találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport és R3 jelentése etilcsoport.The present invention provides a compound of formula (I) wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl and R 3 is ethyl.
Találmányunk további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fent meghatározott, amelyet oly módon végzünk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, szerves oldószer és savmegkötő szer jelenlétében legalább 2 mólekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése halogénatom vagy tercier butoxi-karbonil-oxi-csoport és R3 jelentése a fenti, reagáltatjuk.A further aspect of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula I wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, which is carried out by reacting a compound of formula IV wherein R 1 and R 2 are as defined above. is reacted with at least 2 equivalents of compound (VI) wherein X is a halogen atom or a tert -butoxy-carbonyl-oxy group, and R 3 are as defined above, in an organic solvent and an acid acceptor.
Találmányunk további tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, szerves oldószerben tionil-kloriddal reagáltatjuk.A further object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula II wherein R 1 and R 2 are as defined above, by reacting a compound of formula I wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above in an organic solvent. with thionyl chloride.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a (II) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, előállítására oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése a fent megadott, szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében legalább 2 mólekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R3 és X jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, majd az ilyen módon előállított (I) képletű vegyületet szerves oldószerben tionilkloriddal reagáltatjuk.The present invention further provides a process for the preparation of a compound of formula II wherein R 1 and R 2 are as defined above by reacting a compound of formula IV wherein R 1 and R 2 are as defined above in an organic solvent with an acid scavenger in the presence of an agent, at least 2 molar equivalents of a compound of formula VI, wherein R 3 and X are as defined above, and then reacting the compound of formula I thus prepared with thionyl chloride in an organic solvent.
Találmányunk további tárgya eljárás a (III) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport és ahol a (III) általános képlet (VII) részképletének jelentése a (IX) képletű csoport [perindopril], valamint e vegyület tercier butil-aminnal képzett sójának előállítására oly módon, hogy a fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, (S,S,S)-perhidroindol-2-karbonsav-benzil-észterrel vagy ennek sójával, előnyösen tozilátjával reagáltatjuk, ezt követően a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk és az ily módon keletkező perindoprilból tercier butil-aminnal sót képzünk.A further aspect of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula III wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl, R 6 is hydrogen or benzyl and wherein the sub-formula VII of formula III is perindopril ], and salts with tertiary butyl amine salt thereof which comprises reacting the compound obtained in the above (II) wherein R1 is methyl, R2 is ethyl, (S, S, S) -perhydroindole-2- the benzyl group is removed by catalytic hydrogenation to form a salt of perindopril thus formed with tertiary butylamine.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás perindopril és tercier butil-aminnal képzett sója előállítására oly módon, hogy a fenti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport, (S,S,S)-perhidroindol-2-karbonsavval reagáltatjuk és az így keletkező perindoprilt tercier butil-aminnal képzett sójává alakítjuk.The present invention further provides a process for preparing the salt of perindopril and tertiary butylamine by reacting (S, S, S) -perhydroindole-2 with a compound of formula (II) wherein R 1 is methyl and R 2 is ethyl. with carboxylic acid and converting the resulting perindopril to its salt with tertiary butylamine.
Oxazolidindion típusú vegyületet először N-(etoxikarbonil)-glicin tionil-kloriddal történő reagáltatásával és a keletkező savklorid átmeneti termék 85 °C-on történő melegítésével állítottak elő, amely reakció a megfelelő gyűrűs anhidridet eredményezte. (Leuchs, ChemThe oxazolidinedione type compound was first prepared by reacting N-ethoxycarbonylglycine with thionyl chloride and heating the resulting acid chloride intermediate at 85 ° C, which gave the corresponding cyclic anhydride. (Leuchs, Chem
Bér., 39, 1906, 858.). A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.Bér., 39, 1906, 858). The reaction is illustrated in Scheme 1.
A technika állása szerint többféle eljárás ismeretes a (II) általános képletű vegyület előállítására. Kiindulási anyagként rendszerint a (IV) általános képletű aminosavakat használják.There are several methods known in the art for preparing the compound of formula II. Usually the starting materials are the amino acids of formula IV.
A (II) általános képletű oxazolidindionok előállíthatok a (IV) általános képletű aminosavak és foszgénszármazékok reagáltatásával. A reakciótermékeket gyakran nem izolálják, sőt, még a képződésükről sem tesznek említést, hanem az intermediereket in situ peptidkapcsolási reakcióban reagáltatják. Hasonló módon az első, N-[1 (S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propilj4-(S)-metil-oxazolidin-2,5-dion [(Ha) képletű vegyület, amelyben R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése etilcsoport], előállítására irányuló eljárásban N-[1(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanin [(IVa) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése etilcsoport] és Ν,Ν’-karbonil-diimidazol keverékét nitrogén védőgáz alkalmazásával 15 percig forralták és az így nyert oldatot közvetlenül használták a további reakciólépésekben. (Jerry W. Skiles, Raymond D. Youssefyeh, John T. Suh, Howard Jones EP 61768 29. 03. 1982). Az eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be.Oxazolidinediones of formula (II) may be prepared by reacting amino acids of formula (IV) with phosgene derivatives. Reaction products are often not isolated, not to mention their formation, but are reacted in situ in a peptide coupling reaction. Similarly, the first N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -4- (S) -methyloxazolidine-2,5-dione [(Ha) wherein R 1 is phenyl is R 2 is ethyl), in the process of preparing N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanine (a compound of formula (IVa) wherein R 1 is phenyl, R 2 is ethyl) and The mixture of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole was boiled under nitrogen for 15 minutes and the resulting solution was used directly in subsequent reaction steps. (Jerry W. Skiles, Raymond D. Youssefyeh, John T. Suh, Howard Jones EP 61768 29 March 1982). The procedure is illustrated in Scheme 2.
A (II) képletű oxazolidindionokat hasonló módon, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol alkalmazásával más szerzők is előállították, elkülönítették és jellemezték. (Oudenes, Jan y Schleicher, Richard Henry ES 2004804 01. 02. 1989.; Marjo Mrslavic, Janja Crinski US 5,359,086 16. 09. 1993.).Oxazolidinediones of formula (II) have been similarly prepared, isolated and characterized by other authors using Ν, Ν'-carbonyldiimidazole. (Oudenes, Jan y Schleicher, Richard Henry ES 2004804-01-02 1989; Marjo Mrslavic, Janja Crinski US 5,359,086 16 Sep 1993).
Egy további, a technika állása szerint ismert, gyakran alkalmazott eljárás szerint a (II) általános képletű oxazolidindionokat a (IV) általános képletű aminosav és foszgén reagáltatásával állítják elő. (Fu-chih Huang, Howard Jones, Clara J. Lin, Bemard Loev EP 114067Another commonly used process known in the art is the preparation of oxazolidinediones of formula II by reaction of an amino acid of formula IV with phosgene. (Fu-chih Huang, Howard Jones, Clara J. Lin, Bemard Loev EP 114067
12. 01. 1983.; Raymond D. Youssefyeh, Jerry W. Skiles, John T. Suh, Howard Jones, US 4,686,295 07. 03. 1983.; Satomi Takahashi, Kenji Inoue, Yoshifumi Yanagida, Takehisa Ohashi, Kiyoshi Watanabe EP 215335 23 08. 1986.).January 12, 1983; Raymond D. Youssefyeh, Jerry W. Skiles, John T. Suh, Howard Jones, US 4,686,295 07.03.1983; Satomi Takahashi, Kenji Inoue, Yoshifumi Yanagida, Takehisa Ohashi, Kiyoshi Watanabe EP 215335 23 08 1986).
Egy másik ismert eljárásban foszgénszármazékként triklór-metil-kloroformátot alkalmaznak a (II) általános képletű oxazolidindionok előállítására. (Satomi Takahashi, Kenji Inoue, Takehisa Ohashi, Kiyoshi Watanabe US 4716235 29. 12. 1987).In another known process, trichloromethyl chloroformate is used as the phosgene derivative to prepare oxazolidinediones of formula (II). (Satomi Takahashi, Kenji Inoue, Takehisa Ohashi, Kiyoshi Watanabe US 4716235 29. 12. 1987).
Egy további ismert eljárás szerint foszgén helyett trifoszgént használnak. (Pau Cid EP 1279665 23. 07. 2002.)Another known process uses triphosgene instead of phosgene. (Pau Cid EP 1279665 23 July 2002)
A technika állásához tartozó, másik ismert eljárás a (II) általános képletű vegyület előállítására, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű N-alkoxi-karbonil- vagy N-aralkoxi-karbonilszármazékká alakítanak és ezeket használják a (II) általános képletű vegyületek előállítására.Another known process for the preparation of a compound of formula II is to convert a compound of formula IV into an N-alkoxycarbonyl or N-aralkoxycarbonyl derivative of formula V and use them in ).
Az 1 197 490 lajstromszámú európai szabadalom a (IVa) általános képletű aminosavak, amelyekben R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, 1,2 mólekvivalens etil-kloroformáttal diklór-metánban történő reagáltatását ismerteti, amikor a reakcióban keletkezőEuropean Patent No. 1,197,490 discloses the reaction of amino acids IVa, wherein R 1 is phenyl, R 2 is ethyl, with 1.2 molar equivalents of ethyl chloroformate in dichloromethane to form the reaction mixture.
HU 227 111 Β1 (V) általános képletű vegyületet, ahol R1a jelentése fenilcsoport, R2 és R3 jelentése etilcsoport) a (II) általános képletű oxazolidindion előállítása érdekében karboxicsoportot aktiváló reagenssel, például tionil-kloriddal, acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatják. Az eljárást a 3. reakcióvázlat szemlélteti.The compound of formula (V) wherein R 1a is phenyl, R 2 and R 3 are ethyl) is reacted with a carboxyl activating reagent such as thionyl chloride, acetyl chloride or acetic anhydride to produce the oxazolidinedione of formula II. The procedure is illustrated in Scheme 3.
Vizsgálataink során célkitűzésünk volt a (II) általános képletű gyűrűs anhidridek 4. reakcióvázlat szerinti, a (IV) általános képletű vegyületből kiinduló, (V) képletű köztiterméken keresztül történő előállítása.It has been an object of our investigations to prepare the cyclic anhydrides of formula II via Scheme 4 starting from the compound of formula IV via the intermediate of formula V.
Az 1 197 490 számú európai szabadalom eljárásának kivitelezése és a reakció kromatográfiás követése során azt találtuk, hogy abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyületet csak kis feleslegben alkalmazzuk, a (IV) általános képletű kiindulási anyag csak igen lassan fogy el a reakcióelegyből és a kívánt (V) általános képletű termék is csak nagyon lassan keletkezik. A kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt (V) általános képletű termék mellett egy melléktermék mutatható ki a kiindulási anyag teljes mennyiségének átalakulása után.In carrying out the process of European Patent No. 1,197,490 and following the reaction chromatography, it has been found that when only a small excess of the compound of formula (VI) is used, the starting material of formula (IV) is consumed very slowly. The desired product of formula (V) is also formed very slowly. Chromatographic analysis shows that a desired by-product can be detected with the desired product of formula (V) after conversion of the total amount of starting material.
Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyületet legalább 2 mólekvivalens mennyiségben használjuk a (IV) képletű vegyület mólszámára vonatkoztatva, a reakció gyorsan végbemegy és homogén terméket eredményez. A reakció termékét elkülönítve és szerkezetvizsgálatnak alávetve megállapítottuk, hogy a termék az (I) általános képletű vegyülettel azonos, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport és R3 jelentése etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 metilcsoportot, R2 etilcsoportot, valamint R3 etilcsoportot jelent, új.The present invention is based on the surprising discovery that when used in an amount of at least 2 molar equivalents relative to the molar number of the compound of formula IV, the reaction proceeds rapidly and produces a homogeneous product. The product of the reaction was isolated and subjected to structural analysis and found to be identical to the compound of formula (I), wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl and R 3 is ethyl. The compound of formula I wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl, and R 3 is ethyl is novel.
Az aminosavak (I) általános képletű vegyülethez hasonló szerkezetű vegyes anhidridjei a technika állása szerint ismert vegyületek. Az ilyen vegyületeket rendszerint N-(alkoxi-karbonil)- vagy N-(aralkoxi-karbonil)-aminosavakból (az általános szintézismódszert lásd: Org Synth. Vol. 63, 160-168, Ed. Wiley 1985) szerves oldószerben (rendszerint N,N-dimetilformamid vagy tetrahidrofurán) N-metil-morfolin jelenlétében a (VI) képletű alkil- vagy alkil-aril-kloroformát 1 mólekvivalens mennyiségének -20 °C-on történő hozzáadásával állítják elő. Az ismertetett vegyes anhidridek tartalmazhatnak két azonos alkoxi-karbonilvagy aralkoxi-karbonil-csoportot, de az esetek többségében a két csoport különbözik egymástól. A technika állása szerint az ilyen vegyes anhidridek előállítását abból a célból végzik, hogy a karboxicsoport reakciókészségét megnöveljék (például peptidkapcsolási reakció sikeres elvégzése, D. Jukic et al., Eur. J. Med. Chem. 1991, 921; láncbővítés, J. Cooper et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 705; acilszármazékok, például tiol-észter vagy amid előállítása, R. A. Breitenmoser et al., Helvetica. Chim. Acta 2001, 786; B. Garrigues etal., Tetra. Letters 1986,1685; vagy karboxicsoport hidroxicsoporttá történő redukálása céljából, amikor alkohol keletkezik, V. Constantinou-Kokotou, Org. Prep. Proced. Int. 1999, 237; V. Caplaretal., Croatica Chim. Acta 2003, 23.).Mixed anhydrides of amino acids having a structure similar to the compound of formula I are known in the art. Such compounds are usually derived from N-alkoxycarbonyl or N-aralkoxycarbonyl amino acids (for general synthesis see Org Synth. Vol. 63, 160-168, Ed. Wiley 1985) in an organic solvent (usually N, In the presence of N-dimethylformamide or tetrahydrofuran), in the presence of N-methylmorpholine, the alkyl or alkylaryl chloroformate of formula (VI) is added by the addition of 1 molar equivalent at -20 ° C. The mixed anhydrides described may contain two identical alkoxycarbonyl or aralkoxycarbonyl groups, but in most cases the two groups are different. In the prior art, the preparation of such mixed anhydrides is carried out in order to increase the reactivity of the carboxy group (e.g., successful completion of the peptide coupling reaction, D. Jukic et al., Eur. J. Med. Chem. 1991, 921; chain extension, J. Cooper. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 705, 1991; Preparation of acyl derivatives such as thiol ester or amide, by RA Breitenmoser et al., Helvetica, Chim. Acta 2001, 786; B. Garrigues et al. Tetra. Letters 1986, 1685; or for reducing a carboxy group to a hydroxy group when alcohol is formed, V. Constantinou-Kokotou, Org. Prep. Proced. Int. 1999, 237; V. Caplaretal., Croatica Chim. Acta 2003, 23). .
A technika állása szerint nem ismeretes olyan eljárás, amely az (I) általános képletű vegyületek oxazolidindionná történő átalakítására alkalmazható lenne.There is no known prior art process for converting a compound of formula (I) into an oxazolidinedione.
A találmányunkat megalapozó további meglepő felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyület, amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, valamint tionil-klorid reagáltatásakor a (II) általános képletű oxazolidindion, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, keletkezik. Az ismertetett eljárás kiemelkedő jelentőségű a (II) általános képletű vegyületek ipari méretben történő előállítására, mivel az (I) általános képletű új intermedier egy gyorsan lefolytatható reakció során állítható elő és homogén formában, különösen nagy tisztaságban különíthető el. Az (I) általános képletű vegyület megfelelő (II) általános képletű oxazolidindionná történő átalakítása ipari méretekben is egyszerű módon, könnyen kivitelezhető feladat.A further surprising finding underlying the present invention is that the compound of formula I wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above and the thionyl chloride is reacted with an oxazolidinedione of formula II wherein R 1 and R 2 are above, is generated. The process described is extremely important for the industrial preparation of compounds of formula II because the novel intermediate of formula I can be prepared in a rapid reaction and isolated in homogeneous form, particularly in high purity. Conversion of a compound of formula (I) to the corresponding oxazolidinedione of formula (II) is an easy process, even on an industrial scale, to be carried out easily.
A (II) általános képletű oxazolidindion, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, fontos intermedier a (III) általános képletű vegyületek előállítása során.Oxazolidinedione (II), wherein R 1 and R 2 are as defined above, is an important intermediate in the preparation of compounds of formula (III).
A (III) általános képletben R1 jelentése metilcsoport,In formula (III), R 1 is methyl,
R2 jelentése etilcsoport, a (III) általános képlet (VII) részképletében szereplő R4 és R5 csoportok együttesen (IX) képletű gyűrűrendszert alkotnak, ésR 2 is ethyl, the R 4 and R 5 groups in formula (VII) of formula III are taken together to form a ring system of formula IX, and
R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport.R 6 is hydrogen or benzyl.
A (III) általános képletű vegyületek előnyösen felhasználhatók a perindopril gyógyszerhatóanyag és sói előállítására.The compounds of formula (III) are useful for the preparation of the drug perindopril and salts thereof.
A jelen szabadalmi bejelentésben alkalmazott kifejezések jelentése az alábbi.The terms used in this application have the following meanings.
Az (I) általános képletű vegyület oly módon állítható elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, szerves oldószerben savmegkötő szer jelenlétében legalább 2 mólekvivalens mennyiségű (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakcióban a (VI) általános képletű vegyületet előnyösen 2-3 mólekvivalens mennyiségben, különösen előnyösen 2,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (IV) általános képletű kiindulási anyag moláris mennyiségére vonatkoztatva.The compound of formula (I) may be prepared by reacting a compound of formula (IV) wherein R 1 and R 2 are as defined above with at least 2 molar equivalents of the compound of formula VI in the presence of an acid acceptor in an organic solvent. In the reaction, the compound of formula (VI) is preferably used in an amount of 2 to 3 molar equivalents, particularly preferably in an amount of 2.2 molar equivalent, based on the molar amount of the starting material of formula (IV).
A reakcióhoz szerves oldószerként előnyösen tetrahidrofurán, etil-acetát, diklór-metán vagy aceton, különösen előnyösen aceton alkalmazható.The organic solvent for the reaction is preferably tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane or acetone, most preferably acetone.
Savmegkötő szerként szerves aminok, például trietil-amin, piridin, morfolin vagy szervetlen sók, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát használhatók. Különösen előnyösen trietil-amin alkalmazható.Organic amines such as triethylamine, pyridine, morpholine or inorganic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate may be used as the acid scavenger. Particularly preferred is triethylamine.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok a képviselők, amelyekben X jelentése klóratom. A (VI) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiben R3 jelentése etilcsoport.Among the starting compounds of formula (VI), the preferred compounds are those in which X is chlorine. In preferred embodiments of compounds of formula VI, R 3 is ethyl.
A reakció szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten könnyen lejátszódik. A reakcióidő rövid, rendszerint mintegy 1 óra.The reaction is readily carried out at about room temperature. The reaction time is short, usually about 1 hour.
Találmányunk további tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 jelentése a fentiek szerinti, előállítására, amelyet úgy végzünk, hogy az (I) ál3Another object of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula II wherein R 1 and R 2 are as defined above, which is carried out by
HU 227 111 Β1 talános képletű vegyületet szerves oldószerben tionilkloriddal kezeljük.The compound of formula II is treated with thionyl chloride in an organic solvent.
A tionil-klorid ekvimoláris mennyiségben használható az (I) általános képletű vegyület moláris mennyiségére vonatkoztatva, de eljárhatunk oly módon is, hogy a tionil-kloridot feleslegben, 1,5-2,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.The thionyl chloride may be used in an equimolar amount to the molar amount of the compound of formula (I) or may be used in an excess of 1.5 to 2.5 molar equivalents.
Az eljárás során aprotikus szerves oldószerek alkalmazhatók. Előnyösen diklór-metánt használunk.The process may use aprotic organic solvents. Dichloromethane is preferably used.
A reakció már alacsony hőmérsékleten könnyen végbemegy. A reakciót előnyösen 5 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő ebben az esetben néhány óra.The reaction is readily carried out at low temperatures. The reaction is preferably carried out at a temperature between 5 'C and room temperature. The reaction time in this case is a few hours.
Az ismertetett eljárás előnye, hogy az (I) általános képletű köztitermék, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése etilcsoport, homogén, nagy tisztaságú termék formájában nyerhető és az (I) általános képletű intermedier (II) általános képletű vegyületté történő alakítása ipari körülmények között is könnyen megvalósítható módon, egyszerű eljárással elvégezhető.An advantage of the disclosed process is that the intermediate of formula (I), wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl, R 3 is ethyl, can be obtained in the form of a homogeneous high purity product and the intermediate of formula (I) is Conversion to a compound can be accomplished in an easy manner under simple industrial conditions.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (II) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport a technika állása szerint ismert eljárások alkalmazásával alakítható a (III) általános képletű végtermékké.The compound of formula (II) obtained in the process of the present invention wherein R 1 is methyl and R 2 is ethyl can be converted to the final product of formula (III) using methods known in the art.
Találmányunk további tárgya eljárás a (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése metilcsoport;A further object of the present invention is a process for the preparation of compounds of formula III wherein R 1 is methyl;
R2 jelentése etilcsoport;R 2 is ethyl;
a (III) általános képlet (VII) részképletében szereplő R4 és R5 csoportok együttesen a (IX) képletű csoportot alkotják, ésthe R 4 and R 5 groups in the formula (VII) in formula III are taken together to form the formula IX, and
R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, oly módon, hogy fent ismertetett eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott, egy (Vili) általános képletű vegyülettel vagy sójával, ahol R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, és kívánt esetben a (III) általános képletű észtert, amelyben R6 jelentése benzilcsoport, (III) általános képletű karbonsavvá, ahol R6 jelentése hidrogénatom, alakítjuk; és kívánt esetben az ily módon előállított (III) általános képletű vegyületből sót képzünk.R 6 is hydrogen or benzyl, by reacting a compound of formula (II), wherein R 1 and R 2 are as defined above, with a compound of formula (VIII) or a salt thereof, wherein R 4 , R 5 and R6 is as defined above, is reacted, if desired, the ester of formula (III) wherein R 6 is benzyl, (III) is converted to the carboxylic acid of formula wherein R 6 is hydrogen; and, if desired, forming a salt of the compound of formula (III) thus prepared.
A (Vili) általános képletű vegyületek só formájában mint hidrogén-halogenid-sók előnyösen sósavas sók, vagy alkil-, illetve aril-szulfonsavas sók, előnyösen tozilát, formájában is alkalmazhatók.The compounds of formula (VIII) may also be used in the form of their salts as hydrochloride salts, or in the form of their salts with alkyl or arylsulfonic acids, preferably tosylate.
A (II) és (Vili) általános képletű vegyületek reagáltatása a technika állása szerint ismert módszerek alkalmazásával történik.The compounds of formula (II) and (VIII) are reacted using methods known in the art.
Az észterek, ahol R6 jelentése benzilcsoport, megfelelő karbonsavvá, ahol R6 jelentése hidrogénatom, történő átalakítása a technika állása szerint ismert módszerek igénybevételével végezhető.The esters wherein R 6 is benzyl, the corresponding carboxylic acid, in which R 6 is hydrogen, the transformation to be carried out using methods known in the art.
Találmányunk további tárgya eljárás perindopril előállítására oly módon, hogy a fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, (S,S,S)perhidroindol-2-karbonsav-benzil-észterrel vagy ennek valamely sójával, előnyösen tozilátjával reagáltatjuk, majd a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk és az ily módon előállított perindoprilt tercier butil-aminnal képzett sóvá alakítjuk.The invention perindopril further provides a method for preparing such a manner that the compound obtained in the above (II) wherein R1 is methyl, R2 is ethyl, (S, S, S) indoline-2-carboxylic acid benzyl ester or a with a salt thereof, preferably a tosylate, the benzyl group is removed by catalytic hydrogenation and the perindopril thus obtained is converted to a salt with tertiary butylamine.
A fenti eljárás során a benzilcsoport eltávolítását és a sóképzést a technika állása szerint ismert eljárások alkalmazásával végezhetjük.In the above process, the removal of the benzyl group and the salt formation can be carried out using methods known in the art.
Találmányunk szerint a perindopril és ennek tercier butil-aminnal képzett sója oly módon állítható elő, hogy a fent említett eljárás alkalmazásával előállított (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport, (S,S,S)-perhidroindol-2-karbonsavval reagáltatjuk és a keletkező perindoprilt tercier butil-aminnal képzett sóvá alakítjuk.According to the present invention, perindopril and its salt with tertiary butylamine can be prepared by reacting a compound of formula (II) wherein R 1 is methyl and R 2 is ethyl, prepared by the above process, (S, S, S) - reacting with perhydroindole-2-carboxylic acid and converting the resulting perindopril to a salt with tertiary butylamine.
A fenti reakció és a sóképzés ismert eljárások alkalmazásával végezhető el.The above reaction and salt formation can be carried out using known methods.
A kapcsolási reakciót előnyösen tetrahidrofuránban, a reakcióelegy forráspontján történő néhány órás forralással végezzük.The coupling reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran at reflux for several hours.
Az ismertetett eljárás előnye, hogy az (I) általános képletű közti termék, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése etilcsoport, homogén, nagy tisztaságú termék formájában állítható elő és az (I) általános képletű vegyület (II) általános képletű termékké történő átalakítása, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, ipari méretben is könnyen kivitelezhető, egyszerű eljárásban végezhető el.The process described above has the advantage that the compound of formula (I), wherein R 1 is methyl, R 2 is ethyl, R 3 is ethyl, can be prepared as a homogeneous high purity product and the compound of formula (II) to R 2 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are as described above, can be carried out in a simple manner which is easy to carry out on an industrial scale.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül hogy a találmányt magukra a példákra korlátoznánk.Further details of the present invention will be illustrated by the following examples, without limiting the invention to the examples themselves.
1. példaExample 1
Etil-2(S)-{N -etoxi-karbonil-N -[ 1 (S)-(etoxi-karboniloxi-karbonil)-etil]-amino}-pentanoátEthyl 2 (S) - {N -ethoxycarbonyl-N- [1 (S) - (ethoxycarbonyloxycarbonyl) ethyl] amino} pentanoate
2,17 g (0,01 mól) A7-[1 /SJ-etoxi-karbonil-butilj-A-alanint 25 ml acetonban szuszpendálunk és 2,02 g (2,8 ml; 0,02 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet a szilárd anyag feloldódásáig kevertetjük, majd 2,39 g (2,1 ml, 0,022 mól) etil-kloroformátot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét közben -5 és 0 ’C között tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 30 percig -2 és 2 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket viszkózus olajként nyerjük. Kitermelés 3,40 g (94%).A17- [1S] -ethoxycarbonyl-butyl] -A-alanine (2.17 g, 0.01 mol) was suspended in acetone (25 ml) and triethylamine (2.02 g, 2.8 ml, 0.02 mol) was added. added. The reaction mixture was stirred until the solid dissolved, and 2.39 g (2.1 mL, 0.022 mol) of ethyl chloroformate was added dropwise while maintaining the reaction temperature between -5 and 0 ° C. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled and stirred for 30 minutes at -2 to 2 ° C. The crystalline solid was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The product was obtained as a viscous oil. Yield: 3.40 g (94%).
IR (cm-1) 2981, 1827, 1742, 1712.IR (cm -1 ) 2981, 1827, 1742, 1712.
1H-NMR (CDCI3) δ 4,70 (1H, t, CH3CH2CH2CH), 4,31 (2H, q, J=7,0 Hz, OCH2CH3), 4,30 (1H, q, J=7,0 Hz, 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 4.70 (1H, t, CH 3 CH 2 CH 2 CH), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH 2 CH 3 ), 4.30 (1H, q, J = 7.0 Hz,
Alá a-H) 4,24-4,10 (4H, m, 2xOCH2CH3);Under H) 4.24 to 4.10 (4H, m, 2xOCH 2 CH 3);
1,98-1,70 (1H, m, C^C^CH^; 1,70-1,60 (1H, m,1.98 - 1.70 (1H, m, C
CH3CH2C/72); 1,55 (3H, d, J=7,0 Hz, Ala-CH3);CH 3 CH 2 C / 7 2 ); 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz, Ala-CH 3 );
1,47-1,33 (2H, m, CH3CH2CH2); 1,37 (3H, t,1.47-1.33 (2H, m, CH 3 CH 2 CH 2 ); 1.37 (3H, t,
J=7,0 Hz, OCH2CH3); 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz,J = 7.0 Hz, OCH 2 CH 3 ); 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz,
OCH2CH3); 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz, OCH2CH3); 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz, CH3CH2CH2).OCH 2 CH 3 ); 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz, OCH 2 CH 3 ); 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 3 CH 2 CH 2 ).
Elemanalízis C16H27NO8 (361,40)Elemental Analysis for C 16 H 27 NO 8 (361.40)
Számított: C 53,18; H 7,53; N 3,88.Calculated: C, 53.18; H, 7.53; N, 3.88.
Mért: C 52,90; H 7,47; N 4,03.Found: C, 52.90; H, 7.47; N, 4.03.
HU 227 111 Β1HU 227 111 Β1
2. példaExample 2
N-[1(S)-Etoxi-karbonil-butil]-4-(S)-metil-oxazolidin2,5-dionN- [1 (S) -ethoxycarbonyl-butyl] -4- (S) -methyl-dione oxazolidin2,5
a) 3,61 g (0,01 mól) etil 2('S)-f/V-etoxi-karbonilΛ/-[1 (S)-etoxi-karbonil-oxi-karbonil)-etil]-amino}-pentanoátot 10 ml diklór-metánban oldunk és 1,93 g (1,18 ml; 0,0165 mól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2-3 órán át kevertetjük. A kevertetést követően az oldószert a reakcióelegyről ledesztilláljuk. A terméket mint desztillálási maradékot, olaj formában nyerjük. Kitermelés 2,31 g (95%).a) 3.61 g (0.01 mole) of ethyl 2 (S) -N-ethoxycarbonyl-N- [1 (S) -ethoxycarbonyloxycarbonyl) ethyl] amino} pentanoate Dissolve in 10 mL of dichloromethane and add 1.93 g (1.18 mL, 0.0165 mole) of thionyl chloride while maintaining the temperature of the reaction mixture at 5 to 10 ° C. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2-3 hours. After stirring, the solvent was distilled off from the reaction mixture. The product is obtained in the form of an oil as a distillation residue. Yield: 2.31 g (95%).
b) 2,17 g (0,01 mól) W-[1 ('S)-etoxi-karbonil-butiljL-alanint 25 ml acetonban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 2,02 g (2,8 ml; 0,02 mól) trietil-amint adunk. A szuszpenziót a szilárd anyag feloldódásáig kevertetjük, majd 2,17 g (1,9 ml, 0,02 mól) etil-kloroformátot csepegtetünk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét a becsepegtetés közben 10 és 20 °C között tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, lehűtjük és további 30 percig -2 és 2 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, 5 °C hőmérsékletre hűtjük és a reakcióelegy hőmérsékletét 5 és 10 °C között tartva 1,93 g (1,18 ml; 0,0165 mól) tionilkloridot csepegtetünk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2-3 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk. A terméket olajként nyerjük. Kitermelés 2,31 g (95%).b) 2.17 g (0.01 mol) of N- [1 (S) -ethoxycarbonyl-butyl] -L-alanine are suspended in 25 ml of acetone and 2.02 g (2.8 ml; 0.02 mol) of the suspension are added. triethylamine is added. The suspension was stirred until the solid dissolved and then ethyl chloroformate (2.17 g, 1.9 mL, 0.02 mol) was added dropwise while maintaining the reaction temperature between 10 and 20 ° C during the dropwise addition. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour, cooled and stirred for an additional 30 minutes at -2 to 2 ° C. The crystalline solid was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The oily residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), cooled to 5 ° C, and thionyl chloride (1.93 g, 1.18 mL, 0.0165 mole) was added dropwise while maintaining the reaction temperature between 5 and 10 ° C. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2-3 hours. The solvent was then distilled off. The product is obtained as an oil. Yield: 2.31 g (95%).
IR (cm-1) 2980, 2966, 1852, 1780,1739.IR (cm -1 ) 2980, 2966, 1852, 1780, 1739.
1H-NMR (CDCI3) δ 4,59 (1H, q, J=7,0 Hz, Ala a-H); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 4.59 (1H, q, J = 7.0 Hz, Ala aH);
4,48 (1H, dd, J=5,7 Hz, CH3CH2CH2CH); 4,23 (2H, q, J=7,1 Hz, OCH2CH3); 2,07-1,98 (1H, m, CH3CH2CH2CH); 1,94-1,84 (1H, m,4.48 (1H, dd, J = 5.7 Hz, CH 3 CH 2 CH 2 CH); 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH 2 CH 3 ); 2.07-1.98 (1H, m, CH 3 CH 2 CH 2 CH); 1.94-1.84 (1H, m,
CH3CH2CH2CH); 1,59 (3H, d, J=7,0 Hz, Ala-CH3); 1,56-1,41 (2H, m, CH3CH2CH2CH); 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz, OCH2C/73); 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz, CH3CH2CH2CH).CH 3 CH 2 CH 2 CH); 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz, Ala-CH 3 ); 1.56-1.41 (2H, m, CH 3 CH 2 CH 2 CH); 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz, OCH 2 C / 7 3 ); 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH 3 CH 2 CH 2 CH).
Elemanalízis C3 3H17NO5 (243,265)Elemental Analysis for C 3 3 H 17 NO 5 (243,265)
Számított: C 54,31; H 7,04; N 5,76%.Calculated: C, 54.31; H, 7.04; N, 5.76%.
Mért: C 53,74; H7,15; N 5,70%.Found: C, 53.74; H7,15; N, 5.70%.
3. példa (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(Etoxi-karbonil)butilj-amino]-1 -oxopropilj-oktahidro-1H -indol-2karbonsav-(tercier butil-ammónium)-só (perindopril erbumin)Example 3 (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(2S) -2 - [[(1S) -1- (Ethoxycarbonyl) butyl] amino] -1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (tertiary butylammonium) salt (perindopril erbumin)
a) (4,72 g; 28 mmol) (S,S,S)-1 /-/-perhidroindol-2karbonsavat 37,5 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0-5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz cseppenként 8,15 g (33,5 mmol) N-[1 -('S)-etoxi-karbonil-butil]-4-('S)-metiloxazolidin-2,5-dion 37,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 és 5 °C között maradjon. Az adagolást követően a reakcióelegyet 1 órán át kevertetés közben a forráspontján melegítjük.a) (4.72 g, 28 mmol) of (S, S, S) -1H-perhydroindole-2-carboxylic acid is suspended in 37.5 mL of tetrahydrofuran and cooled to 0-5 ° C. 8.15 g (33.5 mmol) of N- [1- (1S) -ethoxycarbonyl-butyl] -4- (1S) -methyloxazolidine-2,5-dione was added dropwise to 37.5 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was added so that the temperature of the reaction mixture was between 0 and 5 ° C. After the addition, the reaction mixture was heated to reflux for 1 hour with stirring.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot 120 ml etil-acetátban feloldjuk. A bepárlási maradék etil-acetátos oldatához kevertetés közben cseppenként hozzáadagoljuk 1,95 g (2,8 ml, 27 mmol) tercier butil-amin 60 ml etil-acetáttal készült oldatát. A keletkező szuszpenziót feloldódásig melegítjük, aktív szénnel elszíntelenítjük, szűrjük és a szűrletet kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kristályos terméket szűrjük. Kitermelés 6,76 g (55%).The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (120 mL). To a solution of the residue in ethyl acetate was added dropwise a solution of tert-butylamine (1.95 g, 2.8 mL, 27 mmol) in ethyl acetate (60 mL). The resulting slurry was heated to dissolution, decolorized with activated carbon, filtered and the filtrate allowed to cool to room temperature with stirring. The crystalline product is filtered off. Yield: 6.76 g (55%).
Olvadáspont 149-149,5 °C.Melting point 149-149.5 ° C.
A termék IR és 1H-NMR színképei az originátor termékével megegyeznek.By IR and 1 H NMR spectra were consistent with the originator products.
b) 12,95 g (0,03 mól) (S,S,SJ-1H-perhidroindol-2karbonsav-benzil-észter-tozilát és 9,10 g (12,5 ml, 0,09 mól) trietil-amin 90 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 8,76 g (0,036 mól) N-[1 ('S)-etoxi-karbonil-butil]-4('S)-metiloxazolidin-2,5-dion 90 ml etil-acetáttal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A kevertetést követően a reakcióelegyet 150 ml, 5 (w/v)% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a szerves oldószeres réteget elválasztjuk, kétszer 150-150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot aktív szénnel elszíntelenítjük, majd szűrjük és szárazra pároljuk.b) 12.95 g (0.03 mol) of (S, S, SJ-1H-perhydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester tosylate and 9.10 g (12.5 mL, 0.09 mol) of triethylamine 90 of ethyl acetate (8 ml) was added dropwise at room temperature with N- [1 ('S) -ethoxycarbonyl-butyl] -4 (' S) -methyloxazolidine-2,5-dione (8.76 g, 0.036 mol) in ethyl acetate (90 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture is mixed with 150 ml of a 5% (w / v) aqueous solution of sodium bicarbonate, the organic solvent layer is separated and washed twice with 150 ml of water each time. The solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, decolorized with charcoal, filtered and evaporated to dryness.
A fenti eljárással előállított perindopril benzil-észtert 150 ml etanolban oldjuk és aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot 120 ml etil-acetátban oldjuk. Az így előállított oldathoz kevertetés közben hozzácsepegtetjük 2,19 g (3,15 ml, 0,03 mól) tercier butil-amin 45 ml etilacetáttal készült oldatát. A képződött kristályokat kiszűrjük és etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítjuk. Ilyen módon 9,65 g (73%) kristályos terméket nyerünk.The perindopril benzyl ester prepared by the above procedure was dissolved in 150 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of palladium on charcoal. The catalyst is filtered off, the solvent is distilled off and the residue is dissolved in 120 ml of ethyl acetate. A solution of 2.19 g (3.15 ml, 0.03 mol) of tertiary butylamine in 45 ml of ethyl acetate is added dropwise with stirring. The crystals formed are filtered off and purified by recrystallization from ethyl acetate. 9.65 g (73%) of crystalline product are obtained.
Olvadáspont 149-149,5 °C.Melting point 149-149.5 ° C.
A termék IR és 1 H-NMR színképei az originátor termékével megegyeznek.By IR and 1 H NMR spectra were consistent with the originator products.
Claims (20)
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600404A HU227111B1 (en) | 2006-05-12 | 2006-05-12 | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process |
| CN2007800239345A CN101553463B (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace- inhibitors and the use thereof |
| EP07733856.4A EP2044010B1 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace-inihibitors and the use thereof |
| UAA200814258A UA98767C2 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | Pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace- inhibitors |
| JP2009508514A JP5230609B2 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | Novel pharmaceutical intermediates and their use in the synthesis of ACE inhibitors |
| PCT/HU2007/000039 WO2007132277A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace- inhibitors and the use thereof |
| KR1020087028784A KR101396899B1 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace-inhibitors and the use thereof |
| US12/300,545 US7960558B2 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof |
| EA200802320A EA015450B1 (en) | 2006-05-12 | 2007-05-11 | Pharmaceutical intermediate compounds in the synthesis of ace-inhibitors and the use thereof |
| IL195221A IL195221A (en) | 2006-05-12 | 2008-11-11 | Carbamoyl substituted intermediate compounds in the synthesis of ace-inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0600404A HU227111B1 (en) | 2006-05-12 | 2006-05-12 | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0600404D0 HU0600404D0 (en) | 2006-07-28 |
| HUP0600404A2 HUP0600404A2 (en) | 2008-01-28 |
| HU227111B1 true HU227111B1 (en) | 2010-07-28 |
Family
ID=89986776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0600404A HU227111B1 (en) | 2006-05-12 | 2006-05-12 | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227111B1 (en) |
-
2006
- 2006-05-12 HU HU0600404A patent/HU227111B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0600404D0 (en) | 2006-07-28 |
| HUP0600404A2 (en) | 2008-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
| JP4677611B2 (en) | A novel method for the preparation of crystalline perindopril erbumine | |
| AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
| JP4331207B2 (en) | Novel synthesis method of perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPS6332073B2 (en) | ||
| US6492541B2 (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-oxo-pyrrolidines, novel intermediates and their use | |
| HU227111B1 (en) | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process | |
| US7960558B2 (en) | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof | |
| JP3811885B2 (en) | Method for producing 4-thiazolylmethyl derivative | |
| CN101553463B (en) | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace- inhibitors and the use thereof | |
| EP1513868A1 (en) | Process for the production of lisinopril | |
| HU222843B1 (en) | Nalpha-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids and process for production them | |
| JP2005154430A (en) | Method for producing pyrimidine derivative, intermediate for the same, and method for producing the intermediate | |
| JP2000143693A (en) | Production of 1-[(s)-3-acetylthio-2-methylpropanoyl]-l- prolyl-l-phenylalanine and intermediate | |
| BIELAWSKA et al. | Department of Medicinal Chemistry and Drug Technology, Medical Academy of Białystok Kilińskiego 1, 15–230 Białystok, Poland | |
| JP2000212199A (en) | Production of 1-[(s)-3-acetylthio-2-methylpropanoyl-l- prolyl-l-phenylalanine and intermediate thereof | |
| JPH09255666A (en) | Production of piperazinamide compound and piperazinamide derivative | |
| JPH07304746A (en) | New benzoazepinecarboxylic acid derivative | |
| JPS60166670A (en) | Novel active esterifying agent compound | |
| JPH01121297A (en) | Production of n-substituted-amino acid derivative | |
| KR20010060120A (en) | A method for preparing ethyl (r)-2-bromo-4-phenylbutyrate and its intermediates | |
| WO2006137082A1 (en) | Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine |