ES2336554T3 - Nuevo metodo para la preparacion de perindopril erbumina cristalina. - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Un procedimiento selectivo para la preparación de perindopril erbumina cristalina de fórmula (II) **(Ver fórmula)** que muestra el siguiente patrón de difracción de rayos X (polvo), **(Ver fórmula)** que comprende la reacción de una solución de perindopril de fórmula (I), **(Ver fórmula)** en un disolvente elegido entre N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas inferiores, con butilamina terciaria, y la cristalización de la sal de erbumina así obtenida calentando a reflujo la mezcla de reacción, filtrando en caliente, enfriando gradualmente a una temperatura entre 20ºC y 30ºC y enfriando más a una temperatura entre 0ºC y 15ºC durante 30 minutos a 1 hora, y finalmente filtrando y secando los cristales, siendo elegidos dichos dimetil acetales de aldehídos alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas inferiores entre dimetoximetano, 1,1-dimetoxietano y 2,2-dimetoxipropano.
Description
Nuevo método para la preparación de perindopril
erbumina cristalina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de perindopril erbumina cristalina
de fórmula (II)
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La entidad química ácido
(2S)-2-[(1S)-1-carbetoxibutilamino]-1-oxopropil-(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
de fórmula (I), conocida genéricamente como perindopril
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y sus sales aceptables
farmacéuticamente, especialmente la sal de perindopril con
butilamina terciaria, esto es, perindopril erbumina de fórmula
(II)
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son inhibidores de ACE
terapéuticamente valiosos, útiles para el tratamiento de la
hipertensión.
El fármaco se comercializa como la sal de
erbumina y fue aprobado en los EE.UU. el 30 de diciembre de 1993
para el tratamiento de la hipertensión. La etiqueta final del
fármaco aprobado, comprimidos de ACEON®, establece que la
perindopril erbumina es un polvo blanco cristalino con un peso
molecular de 368,47 (ácido libre) o de 441,61 (forma de sal) y se
disuelve libremente en agua (60% p/p), alcohol y cloroformo.
Se conocen varios métodos para la preparación de
perindopril y perindopril erbumina, así como métodos para la
preparación de compuestos útiles como productos intermedios para la
preparación de perindopril y perindopril erbumina. Un breve sumario
de tales métodos se da a continuación en el presente texto.
La patente de EE.UU. nº 4.508.729, que es la
patente de producto del perindopril, describe un método para la
preparación de la sal monoamónica de perindopril, como una mezcla de
dos diastereómeros, que implica la aminación reductora de
(2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol
con ácido pirúvico en presencia de cianoborohidruro sódico. El
(2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol
se prepara a su vez por reacción de
(2S)-2-etoxicarbonilperhidroindol
con L-BOC.-alanina para dar
(2S)-N-[(S)-BOC.-alanil]-2-etoxicarbonilperhidroindol,
que en la eliminación en etapas de los grupos protectores carboxilo
y amino da
(2S)-1-[(S)-alanil]-2-carboxiperhidroindol.
La síntesis se representa esquemáticamente en el presente texto a
continuación.
Sin embargo, este método da el perindopril en
forma de una mezcla de dos diaestereómeros, de los cuales solamente
uno es un producto terapéutico. Además, en la patente no se dispone
de ninguna descripción de cómo se separan los diaestereómeros para
dar perindopril, que tiene la configuración (S) deseada para todos
los centros quirales de la molécula, ni se describe ningún método
de cómo puede prepararse la sal de terc-butilamina,
esto es, la perindopril erbumina.
Además, el método implica la protección del
grupo amino del resto de alanina como el grupo
t-BOC, que necesita el uso de ácido
trifluoroacético corrosivo para su subsiguiente eliminación,
haciendo así que el método resulte no atractivo desde el punto de
vista industrial.
La patente de EE.UU. nº 4.902.817 describe un
procedimiento estereoselectivo para la síntesis industrial de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
que comprende la reacción de hidrocloruro de
etil-L-norvalinato con ácido
pirúvico bajo condiciones de hidrogenación catalítica. La
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
así obtenida es un producto intermedio clave para el perindopril.
La síntesis se representa esquemáticamente en el presente texto a
continuación.
Sin embargo, esta patente no proporciona ningún
método que permita la preparación de perindopril o de perindopril
erbumina a partir de la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
así obtenida.
El documento EP 0 309 324 describe otro método
para la síntesis del diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxi-
butil]-(S)-alanina, un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende la reacción de L-alanina bencil éster p-toluenosulfonato con amoníaco para formar la base libre, que es condensada con \alpha-bromo valerato de etilo para dar una mezcla racémica de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y N-[(R)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina. El isómero (S) se separa por resolución con ácido maleico y la subsiguiente eliminación del grupo bencil éster proporciona el diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, que puede seguir siendo elaborado para dar perindopril y perindopril erbumina.
butil]-(S)-alanina, un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende la reacción de L-alanina bencil éster p-toluenosulfonato con amoníaco para formar la base libre, que es condensada con \alpha-bromo valerato de etilo para dar una mezcla racémica de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina y N-[(R)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina. El isómero (S) se separa por resolución con ácido maleico y la subsiguiente eliminación del grupo bencil éster proporciona el diastereoisómero (S,S) de N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina, que puede seguir siendo elaborado para dar perindopril y perindopril erbumina.
Sin embargo, esta patente tampoco proporciona
ningún método que permita la preparación de perindopril o
perindopril erbumina a partir de la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
así obtenida.
El documento WO 01/56353 describe otro método
más para la preparación del diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende
hacer reaccionar piruvato sódico con éster de
L-norvalina bajo condiciones reductoras usando
paladio sobre carbono como catalizador.
Sin embargo, esta patente tampoco proporciona
ningún método que permita la preparación de perindopril o de
perindopril erbumina a partir de la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
así obtenida.
El documento WO 01/56972 describe otro método
más para la preparación del diastereoisómero (S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
un producto intermedio clave para el perindopril, que comprende
hacer reaccionar l-alanina y ácido etil
2-oxo-pentanoico bajo condiciones
de hidrogenación catalítica, y aislar el producto a un pH entre 3 y
3,5, seguido por cristalización.
Sin embargo, esta patente tampoco proporciona
ningún método que permita la preparación de perindopril o de
perindopril erbumina a partir de la
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
así obtenida.
El documento EP 1 256 590 describe un
procedimiento para la preparación de ácido (2S, 3aS,
7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico,
un producto intermedio para el perindopril, que comprende la
reacción de ácido
(2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxílico
con t-BOC-L-alanina
para formar el compuesto amida, seguida por hidrogenación para dar
ácido (2S, 3aS,
7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico,
que puede seguir siendo elaborado para dar perindopril.
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Sin embargo, esta patente no proporciona ningún
método que permita la preparación de perindopril o de perindopril
erbumina a partir del ácido (2S, 3aS,
7aS)-1-(S)-alanil-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
así obtenido.
El documento WO 96/33984 describe
N-sulfoxi anhídridos de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil/butil-S-alanina,
y un procedimiento para la preparación de varios inhibidores de ACE
incluyendo perindopril, usando dichos compuestos
N-sulfoxi anhídrido. El N-sulfoxi
anhídrido se prepara a su vez haciendo reaccionar el correspondiente
compuesto de ácido carboxílico con compuesto
N-(clorosulfinil)-heterocíclico, en donde el
heterociclo es un alquil imidazol, benzimidazol, tetrazol u otros
compuestos heterocíclicos similares.
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Sin embargo, esta solicitud de patente describe
específicamente métodos detallados para la síntesis de trandolapril,
pero no de perindopril.
El documento GB 2 095 252 reivindica ciertos
compuestos heterocíclicos N-(aminoalcanoil sustituidos) que tienen
actividad antihipertensora y de inhibición de ACE, y un
procedimiento para la preparación de los mismos, que comprende una
reacción de formación de amida de un compuesto amina adecuado y los
derivados reactivos del compuesto de ácido carboxílico adecuado.
Los derivados carboxílicos reactivos mencionados aquí incluyen
haluros de acilo, anhídridos, anhídridos mixtos, ésteres de alquilo
inferior, carbodiimidas, carbonil diimidazoles y similares.
Sin embargo, esta descripción de patente no
incluye el perindopril como compuesto antihipertensor e inhibidor
de ACE mencionado en la misma.
El documento DE 197 21 290 describe un método
para la preparación de varios inhibidores de ACE de fórmula (D),
entre los que se incluye el perindopril, en la que Z es alquilo o
fenilo y R_{1} es un aminoácido como se encuentra en inhibidores
de ACE comercialmente valiosos. El procedimiento comprende las
etapas de sililar en primer lugar el compuesto de fórmula (A) para
dar el derivado (bis)sililo de fórmula (B), seguido por la
reacción del compuesto (B) con cloruro de tionilo para dar el
derivado cloruro de ácido sililado de fórmula (C). Después se hace
reaccionar el compuesto (C) con el correspondiente aminoácido
R_{1}H para dar el compuesto de fórmula (D).
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Sin embargo este método es largo y
antieconómico, ya que están implicadas una etapa de sililación que
usa agentes de sililación caros, y una etapa subsiguiente de
desililación.
El primer método industrial que permite la
preparación de perindopril erbumina se describió en la patente de
EE.UU. nº 4.914.214, que comprende la reacción de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol, en
donde el ácido carboxílico en posición 2 del anillo de
octahidroindol está protegido como grupo bencilo o está esterificado
con un grupo alquilo lineal o ramificado, con diastereoisómero
(S,S) de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
en un medio alcalino en presencia de un catalizador, tal como
diciclohexilcarbodiimida, y en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, para dar perindopril bencil o
alquil éster. La subsiguiente desprotección del grupo protector de
ácido carboxílico da el perindopril en forma de una base.
La base libre perindopril se disuelve en un
disolvente elegido entre alcohol alifático inferior, acetonitrilo,
acetato de etilo o dioxano, o mezclas de los mismos, y la solución
se hace reaccionar con terc-butilamina para formar
perindopril erbumina, que se cristaliza calentando la mezcla de
reacción, filtrando en caliente, enfriando y finalmente filtrando
la perindopril erbumina cristalizada.
Esta patente da una descripción detallada de la
síntesis de perindopril erbumina dividida en tres etapas: una
relacionada con la síntesis de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxioctahidroindol; la
segunda, que describe la síntesis de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina,
y la tercera etapa, que comprende la reacción de los compuestos
obtenidos mediante las etapas una y dos, para dar perindopril y
perindopril erbumina. El proceso químico practicado en la síntesis
se resume en el Esquema I.
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Esquema
I
Síntesis de perindopril erbumina
como se describe en la patente EE.UU nº
4914214
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Sin embargo, aparte de la descripción de la
síntesis que se da en ella, la patente de EE.UU. nº 4.914.214 no
proporciona ningún detalle acerca de la naturaleza cristalina de la
perindopril erbumina obtenida.
Además, el método utiliza disolventes tales como
acetonitrilo y 1,4-dioxano para la cristalización y
purificación de la sal de erbumina, que entran en la categoría de
los disolventes de Clase II, según la clasificación de la
International Conference on Harmonisation (ICH, Conferencia
Internacional de Armonización (sobre la buena práctica clínica)).
Las directivas recomiendan que tales disolventes, es decir, los
pertenecientes a la categoría de la Clase II, no deben ser usados,
o su empleo debe ser limitado, en un método para la preparación de
una sustancia medicinal.
El documento WO 01/58868 describe un método para
la preparación de perindopril erbumina, que comprende hacer
reaccionar bencil éster de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol, sal
p-toluenosulfonato con (S,S) diastereoisómero de
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
en presencia de 0,4 a 0,6 moles de
1-hidroxibenzotriazol; de 1 a 1,2 moles de
diciclohexilcarbodiimida y 1 mol de trietilamina a 77ºC, para dar el
compuesto dipéptido, que en la desbencilación da perindopril.
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El ejemplo 3 de esta solicitud de patente
describe un método para la preparación de perindopril erbumina que
consiste en calentar a reflujo una suspensión de perindopril y
terc-butilamina en acetato de etilo, seguido por el
enfriamiento de la solución a 15-20ºC y el
aislamiento mediante filtración del producto cristalizado.
Sin embargo, esta solicitud tampoco proporciona
ningún detalle acerca de la naturaleza cristalina de la perindopril
erbumina así obtenida.
El documento EP 1 279 665 describe el
N-carboxi anhídrido de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-butil-S-alanina
(B), y un procedimiento para su preparación mediante la reacción de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-butil-S-alanina
(A) con fosgeno. La solicitud se refiere además relates a un método
para la preparación de perindopril y perindopril erbumina usando
dicho compuesto N-carboxi anhídrido (B).
La reivindicación 9ª de esta solicitud refiere
un procedimiento para la preparación de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-3-butil-S-alanina
(A), que comprende la reacción de una alanina adecuadamente
protegida de fórmula (C) con un éster de ácido pentanoico
adecuadamente funcionalizado, en particular en el que el grupo lábil
es un grupo triflurorometanosulfoniloxi (-OSO_{2}CF_{3}) de
fórmula (D) como se resume en el Esquema II.
Cabe mencionar en el presente texto que la
química incorporada en la reivindicación 9ª del documento EP 1 279
665 es obvia y anticipada de una química similar publicada por D. W.
Pailing et. al. en J. Med. Chem., 1991, 34,
430-447.
El ejemplo 2 de esta solicitud de patente
describe un método para la preparación de perindopril erbumina, que
consiste en calentar una mezcla de perindopril y
terc-butilamina en acetonitrilo a 40ºC, seguido por
el enfriamiento de la solución a 5ºC y el aislamiento mediante
filtración del producto cristalizado. Sin embargo, por razones que
han sido mencionadas en el presente texto con anterioridad, el uso
de acetonitrilo plantea riesgos en el funcionamiento a escala
comercial.
Además, esta solicitud tampoco proporciona
ningún detalle acerca de la naturaleza cristalina de la perindopril
erbumina obtenida.
También, este método utiliza fosgeno tóxico y
peligroso para la preparación del compuesto
N-carboxi anhídrido, lo que hace que no sea
atractivo comercialmente.
\newpage
Esquema
II
Síntesis de perindropil erbumina
como se describe en la patente EP nº 1 279
665
Los documentos WO 01/87835, WO 01/87836 y WO
01/83439, todos los cuales tienen una fecha de presentación
internacional de 6 de julio de 2001 y sacando prioridad de tres
solicitudes francesas, y a su vez teniendo todos ellos una fecha de
presentación de 6 de julio de 2000, reivindican tres formas
cristalinas diferentes de perindopril erbumina y un procedimiento
para la preparación de las mismas.
El documento WO 01/87835 enseña una forma
cristalina, designada como la forma cristalina \alpha de
perindopril erbumina, que se obtiene poniendo a reflujo una
solución de la sal de erbumina de perindopril en acetato de etilo,
y enfriando la solución progresiva o gradualmente hasta la
cristalización completa.
El documento WO 01/87836 enseña una forma
cristalina, designada como la forma cristalina \beta de
perindopril erbumina, que se obtiene poniendo a reflujo una
solución de la sal de erbumina de perindopril en diclorometano, y
enfriando la solución rápidamente a 0ºC, y aislando mediante
filtración el sólido obtenido. Alternativamente, la forma
cristalina \beta se prepara poniendo a reflujo una solución de la
sal de erbumina de perindopril en acetato de etilo y enfriando la
solución rápidamente a 5ºC y aislando mediante filtración el sólido
obtenido.
El documento WO 01/83439 enseña una forma
cristalina, designada como la forma cristalina \gamma de
perindopril erbumina, que se obtiene poniendo a reflujo una
solución de la sal de erbumina de perindopril en cloroformo y
enfriando la solución rápidamente a 0ºC, y aislando mediante
filtración el sólido obtenido. Alternativamente, la forma
cristalina \gamma se prepara poniendo a reflujo una solución de la
sal de erbumina de perindopril en acetato de etilo y enfriando la
solución rápidamente a 5ºC y aislando mediante filtración el sólido
obtenido, y a continuación suspendiendo el sólido en cloro-
formo y agitando a temperatura ambiente durante un tiempo de 5 a 10 días, y recogiendo el sólido mediante filtración.
formo y agitando a temperatura ambiente durante un tiempo de 5 a 10 días, y recogiendo el sólido mediante filtración.
De lo que antecede, resulta evidente que:
- i)
- Ni la patente de producto del perindopril, es decir la patente de EE.UU. nº 4.508.729, ni la mayor parte del gran número de patentes de procedimiento subsistentes, contienen ninguna descripción que permita la preparación de perindopril y/o perindopril erbumina.
- ii)
- Aquellas patentes, en particular la patente de EE.UU. nº 4.914.214, el documento WO 01/58868 y el documento EP 1 279 665, que sí que describen un método para la preparación de perindopril y perindopril erbumina, sin embargo, no especifican la naturaleza cristalina del producto así obtenido.
- iii)
- Los únicos informes en los que se ha especificado la naturaleza cristalina de la perindopril erbumina, están contenidos en los documentos WO 01/87835, WO 01/87836 y WO 01/83439, que cubren tres formas cristalinas distintas, designadas formas \alpha, \beta, o \gamma, respectivamente, y un procedimiento para la preparación de las mismas.
- iv)
- Los métodos conocidos para la cristalización de perindopril erbumina usan disolventes tales como acetonitrilo, cloroformo, diclorometano y 1,4-dioxano, todos ellos pertenecientes a la Clase II según la clasificación de la Internatinal Conference on Harmonization (ICH), limitando así su uso en escala industrial para la elaboración del fármaco acabado.
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Así pues, existe la necesidad de un método de
obtención de perindopril erbumina en una forma cristalina conforme
a la que es presumiblemente existente en la forma de dosificación
comercializada de comprimidos ACEON®, de una manera reproducible, y
que además se obtenga utilizando disolventes que no hayan sido
desaprobados por las autoridades reguladoras de todo el mundo.
Por tanto el objeto básico de la presente
invención es proporcionar un método para la producción de una forma
cristalina de perindopril erbumina conforme a la que existe
presumiblemente en la forma de dosificación comercializada de
comprimidos ACEON®, de una manera altamente reproducible a una
escala industrial, que además sea fácilmente asequible para su
formulación en una forma de dosificación, y posea suficiente
estabilidad al almacenamiento y mejores características físicas
tales como el tamaño de las partículas, fluidez o índice de
compresibilidad, que tengan por resultado una mejor
biodisponibilidad.
De acuerdo con el objetivo anteriormente
mencionado, los presentes inventores llevaron a cabo en primer lugar
los estudios que siguen, principalmente para determinar la
naturaleza cristalina de la perindopril erbumina preparada según
los métodos descritos en los documentos de la técnica anterior
citados antes en el presente texto. Esto consistió en la síntesis y
cristalización de perindopril erbumina en varios conjuntos de
disolventes exactamente según los métodos descritos en los
documentos de la técnica anterior. Los experimentos llevados a cabo
fueron:
- a)
- Preparación de perindopril (I) exactamente según el método descrito en el Ejemplo Etapa 1a a 3C, columnas 6 a 9 de la Patente de EE.UU. nº 4.914.214; convertir el perindopril así obtenido en perindopril erbumina (II) y su cristalización en acetato de etilo exactamente según el método descrito en el Ejemplo Etapa 3D, columna 9 de la patente de EE.UU. nº 4.914.214, cuya química se resume en el Esquema I, y registrar el termograma de DSC, el espectro de IR y el patrón de difracción de rayos X (polvo) del producto así obtenido, siendo los dos últimos reproducidos en la Tabla I y en la Fig. 6, que se dan más adelante en esta solicitud.
- b)
- Reproducción del método que se da en la sección (a) anterior, pero con la sustitución del acetato de etilo por 1,4-dioxano, un disolvente reivindicado en la patente de EE.UU. nº 4.914.214, y registrar el patrón de difracción de rayos X (polvo) del producto así obtenido, que a su vez se reproduce en la Tabla II, que se da más adelante en esta solicitud.
- c)
- Reproducción del método que se da en la sección (a) anterior, pero con la sustitución del acetato de etilo por acetonitrilo, un disolvente reivindicado en la patente de EE.UU. nº 4.914.214, y registrar el patrón de difracción de rayos X (polvo) del producto así obtenido, que a su vez se reproduce en la Tabla III, que se da más adelante en esta solicitud.
- d)
- Reproducción del método que se da en la sección (a) anterior, pero con la sustitución del acetato de etilo por un alcohol inferior alifático, p. ej. metanol, etanol, n-propanol, etc., es decir, los disolventes reivindicados en la patente de EE.UU. nº 4.914.214. En este caso, sin embargo, no cristalizó ningún producto en ninguno de estos disolventes ni siquiera después de dejarlos en solución durante varios días.
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El patrón de difracción de rayos X (polvo) de la
perindopril erbumina preparada y cristalizada por los tres métodos
distintos mencionados anteriormente en el presente texto reveló que
el patrón del polvo de:
- i)
- el preparado según el método (a), esto es cristalización en acetato de etilo según el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214, era diferente de cualquiera de las formas cristalinas \alpha, \beta, y \gamma expuestas en los documentos WO 01/87835, WO 01/87836 y WO 01/83439,
- ii)
- el preparado según el método (b), esto es cristalización en 1,4-dioxano según el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214, era también diferente de cualquiera de las formas cristalinas \alpha, \beta, y \gamma expuestas en los documentos WO 01/87835, WO 01/87836 y WO 01/83439, y también diferente de la forma cristalina obtenida a través del método (a), pero idéntica a la obtenida a través del método (c), y
- iii)
- el preparado según el método (c), esto es cristalización en acetonitrilo según el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214, era diferente de cualquiera de las formas cristalinas \alpha, \beta, y \gamma expuestas en los documentos WO 01/87835, WO 01/87836 y WO 01/83439, y también diferente de la forma cristalina obtenida a través del método (a), pero idéntica a la obtenida a través del método (b).
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Los resultados anteriores indican claramente que
la perindopril erbumina cristalizada en acetato de etilo según el
método descrito en el Ejemplo Etapa 3D, columna 9 de la patente de
EE.UU. nº 4.914.214, tiene el patrón de difracción de rayos X
(polvo) que se resume en la Tabla I y en la Fig. 1, mientras que la
naturaleza de los cristales obtenidos en la cristalización en
acetonitrilo y/o 1,4-dioxano es diferente de la que
se obtiene mediante el uso de acetato de etilo. Además, no
cristalizó ningún producto en un alcohol alifático inferior, a
diferencia de las reivindicaciones de la patente de EE.UU. nº
4.914.214.
Los solicitantes han encontrado ahora que una
forma cristalina de perindopril erbumina que tiene un espectro de
IR, un termograma de DSC y un patrón de difracción de rayos X
(polvo) idénticos o superponibles a los de las formas obtenidas en
la cristalización de perindopril erbumina en acetato de etilo según
el método descrito en el Ejemplo Etapa 3D, columna 9 de la patente
de EE.UU. nº 4.914.214, que presumiblemente es la forma encontrada
en las muestras del fármaco comercializadas de comprimidos de
ACEON®, podría ser obtenida además a través de una selección de
disolventes de una manera altamente reproducible.
Varios disolventes, de los cuales se da una
lista más adelante en el presente texto, fueron ensayados para la
cristalización de perindopril erbumina, preparada por cualquiera de
los métodos de la técnica anterior o a través de los métodos
inventados por los presentes inventores. Estos disolventes son:
- a)
- éteres, tanto cíclicos como acíclicos, tales como tetrahidrofurano, dietil éter, diisopropil éter, etc.;
- b)
- disolventes cetónicos, tanto cíclicos como acíclicos, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-pentanona, ciclopentanona, ciclopentanona etc.;
- c)
- hidrocarburos, tanto alifáticos como aromáticos, tales como n-hexano, n-heptano, tolueno, clorobenceno, etc;
- d)
- nitroalcanos, tales como nitrometano, nitroetano, nitropropano, etc.
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Los solicitantes han encontrado que disolventes
elegidos entre N,N-dimetilformamida, dimetil
acetalesparticulares de aldehídos alifáticos inferiores, y dimetil
cetales particulares de cetonas alifáticas inferiores y
1,2-dialcoxietano, dan exclusivamente la forma
cristalina de perindopril erbumina que tiene un espectro de IR, un
termograma de DSC y un patrón de difracción de rayos X (polvo)
idénticos o superimponibles a los de la forma obtenida en la
cristalización de perindopril erbumina en acetato de etilo según el
método descrito en el Ejemplo Etapa 3D, columna 9 de la patente de
EE.UU. nº 4.914.214.
Estos disolventes, a diferencia de los usados en
la técnica anterior, tales como acetonitrilo,
1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, etc., son
mejor tolerados por la International Conference on Harmonization
(ICH), y por ello el procedimiento se hace mas asequible para la
elaboración comercial desde los puntos de vista de la seguridad,
medioambiental y regulador.
Además, se encontró que el material cristalino
obtenido a partir de la cristalización de perindopril erbumina en
estos disolventes posee mejores características físicas, como el
tamaño de las partículas, la fluidez o el índice de
compresibilidad, etc., en comparación con el material obtenido por
cristalización en acetato de etilo. Estas características tienen
por resultado un mejor perfil de disolución, lo que a su vez tiene
por resultado una mejor biodisponibilidad, haciendo así que la
perindopril erbumina cristalina obtenida por el procedimiento de la
presente invención sea más asequible para la formulación en una
forma de dosificación adecuada.
Así pues, de acuerdo con un aspecto de la
presente invención, se proporciona un método selectivo para la
producción de perindopril erbumina cristalina de fórmula (II), que
posee el patrón de difracción de rayos X (polvo), que además es
fácilmente susceptible para su formulación en una forma de
dosificación y posee suficiente estabilidad al almacenamiento,
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que comprende la reacción de una
solución de perindopril de fórmula
(I),
en un disolvente elegido entre
N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos
alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores, con butilamina terciaria y la cristalización de la sal
de erbumina así obtenida, calentando a reflujo la mezcla de
reacción, filtrando en caliente para eliminar cualquier materia
insoluble o suspendida, enfriando a una temperatura entre 20ºC y
30ºC y enfriando más a una temperatura entre 0ºC y 15ºC durante un
tiempo entre 30 minutos y 1 hora, y finalmente filtrando y secando
los
cristales.
Dichos dimetil acetales de aldehídos alifáticos
inferiores y dichos dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores se eligen entre dimetoximetano,
1,1-dimetoxietano y
2,2-dimetoxipropano.
Fig. 1: patrón de difracción de rayos X (polvo)
de la perindopril erbumina (II) preparada y cristalizada en acetato
de etilo, de acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU.
nº 4.914.214.
Fig. 2: patrón de difracción de rayos X (polvo)
de la perindopril erbumina (II) preparada y cristalizada en
2,2-dimetoxipropano de acuerdo con el método de la
presente invención.
Fig. 3: patrón de difracción de rayos X (polvo)
de la perindopril erbumina (II) preparada y cristalizada en
1,2-dimetoxietano de acuerdo con el método de la
presente invención.
Fig. 4: patrón de difracción de rayos X (polvo)
de la perindopril erbumina (II) preparada y cristalizada en
dimetoximetano de acuerdo con el método de la presente
invención.
Fig. 5: patrón de difracción de rayos X (polvo)
de la perindopril erbumina (II) preparada y cristalizada en
N,N-dimetilformamida de acuerdo con el método de la
presente invención.
Fig. 6: espectro de IR de la perindopril
erbumina (II) preparada y cristalizada en acetato de etilo, de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº
4.914.214.
Fig. 7: espectro de IR de la perindopril
erbumina (II) preparada y cristalizada en
2,2-dimetoxipropano de acuerdo con el método de la
presente invención.
Todos los espectros IR mencionados en esta
solicitud fueron registrados en un instrumento IR Shimadzu 8201 PC
FT y la preparación de las muestras se hizo en una pastilla de
KBr.
Todos los termogramas de DSC mencionados en esta
solicitud fueron registrados en un instrumento SR
Mettler-Toledo a una velocidad uniforme de
calentamiento de las correspondientes muestras de 2ºC/minuto.
Todos los patrones de difracción de rayos X
(polvo) mencionados en esta solicitud fueron registrados en un
instrumento PRO Philips X'Pert usando el método de Geometría de
Reflexión Bragg Brentano con diana de Cu. Los demás detalles se dan
a continuación:
Longitud de onda: K-alfa 1
longitud de onda K-alfa 1
(\ring{A}): 1,5405600
longitud de onda K-alfa 2
(\ring{A}): 1,5443900
relación de intensidad K-alfa
2/K-alfa 1: 0,5000
Angulo inicial (2\theta): 0º
Angulo final (2\theta): 50º.
Como se ha mencionado anteriormente en el
presente texto, el perindopril de fórmula (I) para la conversión en
perindopril erbumina de fórmula (II) puede ser preparado por
cualquiera de los métodos descritos en la técnica anterior o por
métodos descubiertos por los presentes inventores, los detalles de
los cuales se dan más adelante en el presente texto.
El perindopril (I) fue preparado exactamente
según el método descrito en el Ejemplo Etapa 1a a 3C, columnas 6 a
9 de la patente de EE.UU. nº 4.914.214 y según el proceso químico
que se resume en el Esquema I. El producto final fue aislado de una
solución acuosa que lo contiene mediante liofilización, y el sólido
en forma de pelusa así obtenido se secó a 40-45ºC
bajo vacío hasta pesada constante.
En otro método, se preparó perindopril (I) según
el nuevo método descubierto por los presentes inventores y descrito
en la solicitud PCT pendiente de revisión No. PCT/IN03/00042, de
fecha 28 de febrero de 2003 según el proceso químico que se resume
en el Esquema III.
El método comprende esencialmente la reacción de
L-norvalinato (C) con cualquier éster bencílico de
ácido 2-halo propiónico racémico de fórmula (D) y/o
éster bencílico de ácido (R)-2-halo
propiónico ópticamente activo de fórmula (E), en donde X es cloro o
bromo, en presencia de un disolvente orgánico y en presencia de una
base, y la obtención del mismo del compuesto péptido, v. gr.
N-[1(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
bencil éster de fórmula (F). La eliminación del grupo protector
bencilo de dicho compuesto péptido de fórmula (F) mediante
hidrogenación catalítica da
N-[1(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
de fórmula (G).
El
N-[1(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(G) así obtenida se convierte en el cloruro de ácido por reacción
con un agente de halogenación elegido entre cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, oxicloruro de
fósforo, cloruro de oxalilo, etc., para dar el correspondiente
cloruro de ácido de fórmula (H).
El cloruro de ácido (H) se hace reaccionar con
el bencil éster de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol de
fórmula (J) para dar el bencil éster de perindopril (K). La
eliminación del grupo protector bencilo da perindopril (I), que se
aísla de la mezcla de reacción por evaporación del disolvente en el
que se llevó a cabo la hidrogenolisis catalítica.
En otro método más, se preparó perindopril (I)
por el nuevo método, utilizando un nuevo producto intermedio
descubierto por los presentes inventores y descrito en su solicitud
PCT pendiente de revisión No. PCT/IN03/00257, de fecha 31 de julio
de 2003, cuyo proceso químico se resume en el Esquema IV.
El método implica esencialmente la utilización
de un nuevo derivado reactivo de
N-[1(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(G), v. gr. el 2-benzotiazolil éster de fórmula
(N), que a su vez se prepara por reacción de
N-[1(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(G) con 2,2'-ditio bis[benzotiazol] de
fórmula (L) o por reacción de cloruro de ácido
N-[1(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
de fórmula (H) 2-mercaptobenzotiazol de fórmula
(M).
El nuevo derivado reactivo (N) se hace
reaccionar con un éster de ácido carboxílico de (2S, 3aS,
7aS)-2-carboxiperhidroindol de
fórmula (J) para dar éster de perindoprilo de ácido carboxílico (O).
La eliminación del grupo protector bencilo da perindopril (I).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
Sintésis de Perindopril de
acuerdo con la realización preferida de la Solicitud PCT pendiente
de revisión de los presente autores nº IN/03/00042 de fecha 28 de
febrero de
2003
\newpage
Esquema
IV
Síntesis de Perindropil de
acuerdo con la realización preferida de la solicitud de PCT de los
autores pendiente de revisión nº PCT/IN03/00257 de fecha 31 de julio
de
2003
El perindopril preparado por cualquiera de los
métodos mencionados anteriormente fue convertido en perindopril
erbumina (II) y cristalizado en
N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos
alifáticos inferiores, y dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores, elegidos entre dimetoximetano,
1,1-dimetoxietano y
2,2-dimetoxipropano como se detalla más adelante en
el presente texto.
El perindopril (I) preparado exactamente por el
método descrito en el Ejemplo Etapa 1a a 3C, columnas 6 a 9 de la
patente de EE.UU. nº 4.914.214 y de acuerdo con el proceso químico
que se resume en el Esquema I, fue suspendido en acetato de etilo,
al que se añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se
calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara, y después
se filtró en caliente para eliminar cualquier posible partícula
suspendida. A continuación, la solución se enfrió a una temperatura
entre 25ºC y 30ºC, y el sólido cristalizado se filtró y se secó a
una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas,
para dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra los
valores espectrales de IR que se dan en la Fig. 6 y se resumen más
adelante en el presente texto.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392.
Termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
el patrón de difracción de rayos X (polvo) que
se resume en la Tabla-I y en la Fig. 1.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la que ha sido obtenida y
preparada por el método descrito en la patente de EE.UU. nº
4.914.214 y cristalizada a partir de la sal de erbumina en acetato
de etilo, como se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en el Ejemplo Etapa 1a a 3C, columnas
6 a 9 de la patente de EE.UU. nº 4.914.214 y de acuerdo con el
proceso químico que se resume en el Esquema I y como se menciona
anteriormente en el presente texto en la Sección 1 (a), fue
suspendido en 1,4-dioxano (en vez de en acetato de
etilo), al que se añadió gradualmente butilamina terciaria. La
mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara
y se filtró en caliente para eliminar cualquier posible partícula
suspendida. A continuación, la solución se enfrió a una temperatura
entre 25º y 30ºC, y el sólido cristalizado se filtró y se secó a
una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas para
dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra el patrón de
difracción de rayos X (polvo) que se resume en la
Tabla-II.
El patrón de difracción de rayos X (polvo) es
diferente del patrón de la obtenida y preparada de acuerdo con el
método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214 y por
cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como se
resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en el Ejemplo Etapa 1a a 3C, columnas
6 a 9 de la patente de EE.UU. nº 4.914.214 y de acuerdo con el
proceso químico que se resume en el Esquema I y como se menciona
anteriormente en el presente texto en la Sección 1 (a), fue
suspendido en acetonitrilo (en vez de acetato de etilo), al que se
añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se calentó a
reflujo hasta que se obtuvo una solución clara y se filtró en
caliente para eliminar cualquier posible partícula suspendida. A
continuación, la solución se enfrió a una temperatura entre 25º y
30ºC, y el sólido cristalizado se filtró y se secó a una
temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas para dar
perindopril erbumina cristalina (II), que muestra el patrón de
difracción de rayos X (polvo) que se resume en la
Tabla-III.
El patrón de difracción de rayos X (polvo) es
diferente del patrón de la obtenida y preparada de acuerdo con el
método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214 y por
cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como se
resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en el Ejemplo Etapa 1a a 3C, columnas
6 a 9 de la patente de EE.UU. nº 4.914.214 y de acuerdo con el
proceso químico que se resume en el Esquema I y como se menciona
anteriormente en el presente texto en la Sección 1 (a), fue
suspendido en 2,2-dimetoxipropano (en vez de en
acetato de etilo), al que se añadió gradualmente butilamina
terciaria. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una
solución clara, y se filtró en caliente para eliminar cualquier
posible partícula suspendida. A continuación, la solución se enfrió
a una temperatura entre 20º y 30ºC, y después se siguió enfriando a
una temperatura entre 0ºC y 15ºC, se mantuvo a la misma temperatura
entre 30 minutos y 1 hora, y finalmente el sólido cristalizado se
filtró y se secó a una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío
durante 5 a 6 horas para dar perindopril erbumina cristalina (II),
que muestra los valores del espectro de IR y del termograma de DSC
que se resumen a continuación.
IR(KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643,
1566, 1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla IV y Fig. 2.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado de acuerdo con el
método descrito en la solicitud PCT de los presentes autores
pendiente de revisión No. PCT/IN03/00042, de fecha 28 de febrero de
2003 y de acuerdo con el proceso químico que se resume en el
Esquema II y como se menciona anteriormente en el presente texto en
la Sección 1 (b), fue suspendido en acetato de etilo, al que se
añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se calentó a
reflujo hasta que se obtuvo una solución clara, y se filtró en
caliente para eliminar cualquier posible partícula suspendida. A
continuación, la solución se enfrió a una temperatura entre 20º y
30ºC, y después se siguió enfriando a una temperatura entre 0ºC y
15ºC, se mantuvo a la misma temperatura entre 30 minutos y 1 hora y
finalmente el sólido cristalizado se filtró y se secó a una
temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas, para
dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra los valores
del espectro de IR que se dan en la Fig. 6 y que se resumen a
continuación.
Espectro IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643,
1566, 1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado de acuerdo con el
método descrito en la solicitud PCT pendiente de revisión No.
PCT/IN03/00042, de fecha 28 de febrero de 2003, de los presentes
autores y de acuerdo con el proceso químico que se resume en el
Esquema I y como se menciona anteriormente en el presente texto en
la Sección 1 (b), fue suspendido en
2,2-dimetoxipropano (en vez de acetato de etilo), al
que se añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se
calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara, y se
filtró en caliente para eliminar cualquier posible partícula
suspendida. A continuación, la solución se enfrió a una temperatura
entre 20º y 30ºC, y después se siguió enfriando a una temperatura
entre 0ºC y 15ºC, se mantuvo a la misma temperatura entre 30
minutos y 1 hora, y finalmente el sólido cristalizado se filtró y se
secó a una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6
horas para dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra los
valores del espectro de IR y del termograma de DSC que se resumen a
continuación.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla IV y en la Fig. 2.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en la solicitud PCT pendiente de
revisión No. PCT/IN03/00042, de fecha 28 de febrero de 2003 de los
presentes autores y de acuerdo con el proceso químico que se resume
en el Esquema II y como se menciona anteriormente en el presente
texto en la Sección 1 (b), fue suspendido en
1,1-dimetoxietano (en vez de acetato de etilo), al
que se añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se
calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara, y se
filtró en caliente para eliminar cualquier posible partícula
suspendida. A continuación, la solución se enfrió a una temperatura
entre 20º y 30ºC, y después se siguió enfriando a una temperatura
entre 0ºC y 15ºC, se mantuvo a la misma temperatura entre 30
minutos y 1 hora, y finalmente el sólido cristalizado se filtró y se
secó a una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6
horas, para dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra
los valores del espectro de IR y termograma de DSC que se resumen a
continuación.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla IV y en la Fig. 3.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en la solicitud PCT pendiente de
revisión No. PCT/IN03/00042, de fecha 28 de febrero de 2003 de los
presentes autores, y de acuerdo con el proceso químico que se
resume en el Esquema II y como se menciona anteriormente en el
presente texto en la Sección 1 (b), fue suspendido en
dimetoximetano (en vez de acetato de etilo), al que se añadió
gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se calentó a reflujo
hasta que se obtuvo una solución clara, y se filtró en caliente
para eliminar cualquier posible partícula suspendida. A
continuación, la solución se enfrió a una temperatura entre 20º y
30ºC, y después se siguió enfriando a una temperatura entre 0ºC y
15ºC, se mantuvo a la misma temperatura entre 30 minutos y 1 hora y
finalmente el sólido cristalizado se filtró y se secó a una
temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas, para dar
perindopril erbumina cristalina (II), que muestra los valores del
espectro de IR y termograma de DSC que se resumen a
continuación.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla IV y en la Fig. 4.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en la solicitud PCT pendiente de
revisión No. PCT/IN03/00042, de fecha 28 de febrero de 2003 de los
presentes autores y de acuerdo con el proceso químico que se resume
en el Esquema II y como se menciona anteriormente en el presente
texto en la Sección 1 (b), fue suspendido en
N,N-dimetilformamida (en vez de acetato de etilo),
al que se añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se
calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara, y se
filtró en caliente para eliminar cualquier posible partícula
suspendida. A continuación, la solución se enfrió a una temperatura
entre 20º y 30ºC, y después se siguió enfriando a una temperatura
entre 0ºC y 15ºC, se mantuvo a la misma temperatura entre 30
minutos y 1 hora y finalmente el sólido cristalizado se filtró y se
secó a una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6
horas para dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra
los valores del espectro de IR y termograma de DSC que se resumen a
continuación.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla IV y en la Fig. 5.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en la solicitud PCT pendiente de
revisión No. PCT/IN03/00257, de fecha 31 de julio de 2003 de los
presentes autores y de acuerdo con el proceso químico que se resume
en el Esquema III y como se menciona anteriormente en el presente
texto en la Sección 1 (c), fue suspendido en acetato de etilo, al
que se añadió gradualmente butilamina terciaria. A continuación, la
solución se enfrió a una temperatura entre 20º y 30ºC, y después se
siguió enfriando a una temperatura entre 0ºC y 15ºC, se mantuvo a
la misma temperatura entre 30 minutos y 1 hora y finalmente el
sólido cristalizado se filtró y se secó a una temperatura entre 40
y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas para dar perindopril erbumina
cristalina (II), que muestra los valores del espectro de IR que se
dan en la Fig. 6 y que se resumen a continuación.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
El perindopril (I) preparado exactamente de
acuerdo con el método descrito en la solicitud PCT pendiente de
revisión No. PCT/IN03/00257, de fecha 31 de julio de 2003 de los
presentes autores y de acuerdo con el proceso químico que se resume
en el Esquema III y como se menciona anteriormente en el presente
texto en la Sección 1 (c), fue suspendido en
2,2-dimetoxipropano (en vez de acetato de etilo), al
que se añadió gradualmente butilamina terciaria. La mezcla se
calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara y se filtró
en caliente para eliminar toda posible partícula suspendida. A
continuación, la solución se enfrió a una temperatura entre 20º y
30ºC, y después se siguió enfriando a una temperatura entre 0ºC y
15ºC, se mantuvo a la misma temperatura entre 30 minutos y 1 hora y
finalmente el sólido cristalizado se filtró y se secó a una
temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío durante 5 a 6 horas, para
dar perindopril erbumina cristalina (II), que muestra los valores
del espectro de IR y del termograma de DSC que se resumen a
continuación.
IR (KBr; cm^{-1}): 2931, 1747, 1643, 1566,
1392;
termograma de DSC: pico endotérmico a 135ºC;
y
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se
resume en la Tabla IV y en la Fig. 2.
El espectro de IR, el termograma de DSC y el
patrón de difracción de rayos X (polvo) de la perindopril erbumina
son idénticos y/o superponibles a los de la obtenida y preparada de
acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU. nº 4.914.214
y la cristalización de la sal de erbumina en acetato de etilo, como
se resume en la Tabla I y en la Fig. 1.
Los resultados anteriores revelan claramente que
el perindopril (I) preparado por cualquier método y convertido en
perindopril erbumina (II) en un disolvente elegido entre
N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos
alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores como se han definido anteriormente, y cristalizado en
dicho o dichos disolventes, da perindopril erbumina cristalina (II)
que posee un patrón de difracción de rayos X (polvo), un espectro
de IR y un espectro de DSC idénticos y/o superponibles con la forma
cristalina de la perindopril erbumina obtenida por cristalización en
acetato de etilo, de acuerdo con el método descrito en la patente
de EE.UU. nº 4.914.214.
En particular, los disolventes utilizados en la
presente invención para la cristalización de la perindopril
erbumina, es decir N,N-dimetilformamida, dimetil
acetales de aldehídos alifáticos inferiores y dimetil cetales de
cetonas alifáticas inferiores como se han definido anteriormente, a
diferencia de los usados en técnica anterior, tales como el
acetonitrilo, 1,4-dioxano, diclorometano,
cloroformo, etc., son mejor tolerados por la International
Conference on Harmonization (ICH), y por ello hacen que el
procedimiento sea más asequible para la elaboración comercial desde
los puntos de vista de la seguridad, medio ambienal y regulador.
Además, se encontró que la perindopril erbumina
obtenida por la cristalización de perindopril erbumina en
N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos
alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores como se han definido anteriormente, posee unas
características físicas mejoradas, tales como el tamaño de
partícula, fluidez o índice de compresibilidad, etc., en comparación
con el material obtenido por cristalización en acetato de etilo.
Estas características tienen por resultado un perfil de disolución
mejorado, que, a su vez, tiene por resultado una biodisponibilidad
mejorada, haciendo así que la perindopril erbumina cristalina
obtenida por el procedimiento de la presente invención sea más
asequible para la formulación en una forma de dosificación
adecuada. Estas ventajas forman la base de la presente
invención.
Una comparación del índice de compresibilidad y
de la distribución de tamaños de las partículas de la perindopril
erbumina cristalina (II) obtenida de acuerdo con el método de la
presente invención, con la obtenida por cristalización en acetato
de etilo de acuerdo con el método descrito en la patente de EE.UU.
nº 4.914.214, se resume en la Tabla V.
El índice de compresibilidad o, en otras
palabras, la fluidez de los dos materiales, se determinó por métodos
estándar practicados en la técnica. La distribución de tamaños de
partículas se determinó usando un instrumento Mastersizer 2000,
Version 2, con ciclohexano como dispersante.
Se ha de insistir en que es común unas
diferencias minoritarias e insignificantes en el patrón de
difracción de rayos X (polvo), y estas diferencias no se toman en
consideración para extraer conclusiones acerca de la similitud o
las diferencias de la naturaleza cristalina de una sustancia. Por
ejemplo, es bien sabido en la técnica que dichas diferencias
minoritarias o insignificantes podrían surgir debido a
- i)
- el tipo de instrumento usado,
- ii)
- el método usado para la preparación de la muestra,
- iii)
- la variabilidad del operador, esto es, las diferencias que surgen debido al cambio de operador que maneja el instrumento, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustra con más detalle mediante
los siguientes ejemplos no limitantes, que, sin embargo, no han de
considerarse limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo de referencia
1
El procedimiento descrito en el Ejemplo Etapa 1a
a Etapa 3A, columnas 6 a 8 de la patente de EE.UU. nº 4.914.214 se
llevó a cabo exactamente de manera idéntica para preparar
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
y para-toluenosulfonato del bencil éster de
(2S,3aS,7aS)-2-carboxioctahidroindol.
Los dos compuestos anteriores se hicieron
reaccionar exactamente de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo Etapa 3B y 3C, columnas 8 a 9 de la patente de EE.UU. nº
4.914.214 para dar perindopril bencil éster y perindopril
respectivamente, detalles de los cuales se dan más adelante en el
presente texto.
Etapa
1
Se añadió trietil amina (14 g, 0,1238 moles) a
una suspension de bencil éster de ácido (2S, 3aS,
7aS)-octahidroindole-2-carboxílico
para-tolueno sulfonato (20 g, 0,0464 moles) en
acetato de etilo (240 g), agitando a 25ºC en una tanda. Después se
añadieron a la mezcla de reacción
1-hidroxibenzotriazol (24 g, 0,1776 moles),
N-[(S)-1-carbetoxibutil]-(S)-alanina
(30 g, 0,1382 moles) a 25ºC, bajo agitación, seguido por
diciclohexil carbodiimida (28 g, 0,1357 moles) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó, manteniendo la temperatura
en el intervalo de 15 a 20ºC durante 3 horas, y después la TLC y la
HPLC indicaron la terminación de la reacción. La mezcla de reacción
se filtró después para eliminar la diciclohexil urea precipitada. El
filtrado se lavó con agua (100 ml, dos veces). La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida para
dar un aceite viscoso, que estaba aún contaminado con diciclohexil
urea. El aceite se disolvió de nuevo en acetato de etilo (100 ml) y
la solución se enfrió a 2-5ºC bajo agitación durante
1 hr. La diciclohexil urea precipitada se filtró de nuevo y el
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 20 g (94%) de
perindopril bencil éster en forma de un aceite.
Etapa
2
El perindopril bencil éster (20 g, 0,0436 moles)
se disolvió en ciclohexano (80 ml) en un matraz de fondo redondo y
la solución resultante se pasó a una botella de hidrogenación. A
esta se añadió paladio sobre carbono al 10% (10% de carga), seguido
por agua (70 ml). La mezcla de reacción se hidrogenó a 27ºC durante
3 horas, bajo 4,14 bares de presión y entonces se completó la
reacción. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con
ciclohexano (20 ml). El filtrado se dejó sedimentar durante 15 min.
La fase acuosa se separó. Se lavó con ciclohexano (20 ml, dos
veces). El perindopril se aisló en una cantidad de 11,5 g (71,5%) de
la capa acuosa mediante liofilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
I
Etapa
I
A una solución de
etil-L-norvalinato (IV, 62 g, 0,427
moles) en acetonitrilo (300 ml) se añadieron sucesivamente
(\pm)-bencil-2-bromo-propionato
racémico (V, 125 g, 0,514 moles) y trietil amina (178 ml, 1,282
moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 a 8
hrs. El exceso de disolvente se eliminó por destilación bajo
presión reducida para dar un aceite espeso. El aceite se disolvió en
una mezcla de diisopropil éter (500 ml) y agua (250 ml). La fase
orgánica se extrajo en una solución de ácido clorhídrico al 10% (250
ml \times 2). Los extractos ácidos reunidos se alcalinizaron
mediante la adición de una solución acuosa de carbonato sódico. La
fase acuosa se extrajo de nuevo con diisopropil éter (200 ml
\times 2). La capa orgánica reunida se concentró bajo presión
reducida para dar 103 g del compuesto del título en forma de un
aceite.
IR: 1758 y 1728 cm^{-1}
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta):
0,65-1,5 (m, 13H, 2 X-CH_{3},
C_{3}H_{7}); 2,00 (s, 1H, -NH-); 2,90-3,55 (m,
2 X-CH-); 3,85 (q, 2H, -CH_{2}-); 5,2 (s, 2H,
-CH_{2}-); 7,3 (m, 5H, ArH).
Etapa
II
A una solución del aceite obtenido en la Etapa I
(100 g, 0,325 moles) en acetona (250 ml) se añadió ácido maleico
(22,67 g, 0,195 moles). La solución se agitó y se añadió a ella
ciclohexano (600 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 2,5-2 horas, después se enfrió gradualmente
a 22-25ºC, y luego se enfrió más a
0-5ºC. El sólido separado por cristalización se
recogió mediante filtración y se secó a 45-50ºC bajo
presión reducida para dar 42 g de sal maleato de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
bencil éster. La recristalización en una mezcla de acetona y
ciclohexano dio 38 g del producto que tiene la pureza óptica
deseada.
[\alpha_{D}^{20}]: 18,8º (C = 1/EtOH)
Punto de fusión: 100ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (t, 3H,
-CH_{3}); 1,25 (t, 3H, -CH_{3}); 1,5 (bq, 2H, -CH_{2}-); 1,6
(d, 3H, -CH_{3}); 1,8 (q, 2H, -CH_{2}-); 3,6 (t, 1H, -CH-); 3,8
(q, 1H, -CH-); 4,25 (q, 2H, -CH_{2}-); 5,25 (s, 1H, -CH_{2}-);
6,25 (s, 2H, -CH-); 7,30 (s, 5H, ArH); 9,00 (bs, 3H, -NH-,
-COOH).
\newpage
Etapa
III
A una suspensión de la sal maleato obtenida en
la Etapa II (23 g) en agua (100 ml) y diclorometano (200 ml), se
añadió solución acuosa de amoníaco (25%) hasta que el pH de la
mezcla de reacción se mantuvo constante en el intervalo entre 8,5 y
9,0. La capa orgánica se separó y se concentró bajo vacío para dar
16 g del compuesto del título en forma de un aceite.
[\alpha_{D}^{20}]: 47,5º (C = 1/EtOH)
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta): 0,95 (t, 3H,
-CH_{3}); 1,25 (t, 3H, -CH_{3}); 1,5 (bq, 2H, -CH_{2}-); 1,6
(d, 3H, -CH_{3}); 1,8 (q, 2H, -CH_{2}-); 3,6 (t, 1H, -CH-); 3,8
(q, 1H, -CH-); 4,25 (q, 2H, -CH_{2}-); 5,25 (s, 1H, -CH_{2}-);
7,30 (s, 5H, ArH); 9,00 (bs, H, -NH-).
Etapa
IV
Una solución del aceite obtenido en la Etapa III
(14,5 g) en etanol absoluto (150 ml) fue hidrogenada en presencia
de paladio sobre carbono al 10% (0,8 g) bajo una presión de 2,76 a
3,10 bares durante 1,5 a 2 horas. Después la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida para dar un sólido. Este se secó a
una temperatura entre 40 y 45ºC bajo vacío para dar 8,7 g del
compuesto del título.
[\alpha_{D}^{20}]: 4,6º (C = 1/EtOH)
Punto de fusión: 148ºC
^{1}H NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 0,9 (t, 3H, -CH_{3}); 1,15 (t; 6H, 2
X-CH_{3}); 1,2-1,4 (m, 2H,
-CH_{2}); 1,45-1,6 (m, 2H, -CH_{2}-);
3,0-3,3 (m, 2H, 2 X-CH-);
4,0-4,2 (q, 2H, -CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
II
Etapa
I
A una solución de
etil-L-norvalinato (IV, 62 g, 0,427
moles) en acetonitrilo (300 ml) se añadieron sucesivamente
bencil-(R)-2-bromo-propionato
(V^{1}, 20 g, 0,0822 moles) y trietil amina (28 ml, 0,2016 moles).
The mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 a 8 hrs. El
exceso de disolvente se eliminó mediante destilación bajo presión
reducida para dar un aceite espeso. El aceite se disolvió en una
mezcla de diisopropil éter (80 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica
se extrajo en solución al 10% de ácido clorhídrico (40 ml \times
2). Los extractos ácidos reunidos se alcalinizaron mediante la
adición de una solución acuosa de carbonato sódico. La fase acuosa
se extrajo de nuevo con diisopropil éter (200 ml \times 2). La
capa orgánica reunida se concentró bajo presión reducida para dar
103 g del compuesto del título en forma de un aceite.
IR: 1758 y 1728 cm^{-1}
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta):
0,65-1,5 (m, 13H, 2 X-CH_{3},
C_{3}H_{7}); 2,00 (s, 1H, -NH-); 2,90-3,55 (m,
2 X-CH-); 3,85 (q, 2H, -CH_{2}-); 5,2 (s, 2H,
-CH_{2}-); 7,3 (m, 5H, ArH).
Etapa
II
Una solución de bencil éster de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(14,5 g, como se obtiene en la Etapa I) en etanol (150 ml) fue
hidrogenada en presencia de paladio sobre carbono al 10% (0,8 g)
bajo una presión de 2,76 a 3,10 bares de hidrógeno durante 1,5 a 2
horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida
para dar un aceite. La cristalización en una mezcla de acetonitrilo
y etanol (1:3) dio 6,1 g del compuesto del título.
[\alpha_{D}^{20}]: 4,6º (C = 1/EtOH)
Punto de fusión: 148ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 0,9 (t, 3H, -CH_{3}); 1,15 (t, 6H, 2 X, -CH_{3});
1,2-1,4 (m, 2H, -CH_{2});
1,45-1,6 (m, 2H, -CH_{2}-); 3,0 - 3,3 (m, 2H, 2
X-CH-); 4,0-4,2 (q, 2H,
-CH_{2}-).
\newpage
Etapa
V
En una suspensión de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanina
(1,5 g, 0,0069 moles, como la obtenida en la Etapa IV, Método I y
Etapa II, Método II) en n-hexano (10 ml) se purgó
cloruro de hidrógeno gaseoso a 25 - 30ºC bajo agitación. A esto se
añadió pentacloruro de fósforo finamente dividido (1,8 g, 0,0086
moles) en cuatro tandas, cada una de ellas tras un intervalo de 10
min. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 1,5 hr. El precipitado sólido se filtró y se lavó con hexano
para dar 1,88 g del compuesto del título (I).
IR \nu cm^{-1}: 1741 y 1791
^{1}H NMR (DMSO-d_{6},
\delta): 0,90 (3H, -CH_{3}); 1,15 (3H, t, -CH_{3});
1,2-1,5 (5H, m, -CH_{2}, -CH_{3});
1,5-1,9 (2H, m, -CH_{2}); 3,8-4,3
(4H, m, 2 X-CH, -CH_{2}); 9,6 (1H, bs, -NH).
Etapa
VI
A una solución de bencil éster de ácido (2S,
3aS,
7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
(1,6 g, 0,0062 moles) y trietilamina (2,9 ml, 0,0208 moles) en
diclorometano (10 ml) se añadió una suspensión de cloruro de
N-[1-(S)-etoxicarbonil-1-butil]-(S)-alanilo
(I, 1,88 g, 0,0069 moles) en diclorometano 910 ml) a una
temperatura entre -10 y 15ºC a lo largo de un periodo de 25 a 30
min. Una vez completada la adición, la temperatura de reacción se
elevó gradualmente entre 25 y 30ºC. La mezcla de reacción fue
apagada con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó
sucesivamente con 55 Hcl (10 ml \times 2 veces), 105 solución
acuosa de carbonato sódico (10 ml \times 2 veces) y agua 910 ml
\times 2 veces). La capa orgánica se concentró bajo presión
reducida a una temperatura entre 40 y 45ºC para dar 2,3 g del
bencil éster.
Etapa
VII
El perindopril bencil éster (1,4 g) obtenido en
la Etapa VI se disolvió en etanol absoluto (15 ml). A la solución
se añadió Pd-C al 10% (5% p/p) y la mezcla se
hidrogenó entre 20 y 22ºC durante 3 horas hasta completarse la
reacción. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se
concentró bajo presión reducida a 45ºC para dar 1,3 g de
perindopril (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
Método
I
Se disolvió trifenil fosfina (6,25 g, 0,023
moles) en diclorometano (60 ml) a una temperatura entre 25 y 30ºC.
Se añadió 2,2'-ditiobis(benzotiazol) (7,9 g,
0,023 moles) a la solución bajo agitación a la misma temperatura.
La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 1 hora y después se
se enfrió a 0-5ºC. A esto se añadió
N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-(S)-alanina
(5,54 g, 0,0198 moles) a la misma temperatura y la mezcla de
reacción se agitó durante 5 a 10 min. Después se añadió trietilamina
(3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 a 45 min. La
temperatura se elevó a 25-30ºC y la agitación
prosiguió durante 2 a 2,5 hrs. La mezcla de reacción se concentró
después a una temperatura entre 35 y 40ºC bajo presión reducida para
dar una masa oleosa. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice
usando una mezcla de cloroformo y éter de petróleo
(40-60ºC) como eluyente (3:7) para dar el compuesto
del título puro en forma de un aceite.
IR (cm^{-1}): 1732, 1600
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,30, t, 3H,
1,50, d, 3H; 1,90-2,30, m, 3H;
2,70-3,10, m, 2H; 3,40-3,70, m, 2H;
4,20, q, 2H; 7,10-7,60, m, 7H; 7,90, dd, 1H; 8,10,
dd, 1H.
^{13}C NMR (CDCl_{3}, \delta): 14,74,
20,45, 27,42, 32,66, 35,93, 61,64, 63,57, 112,39, 121,66, 123,29,
124,63, 125,77, 126,54, 126,63, 127,27, 128,89, 141,57, 175,18,
203,04.
\newpage
Método
II
Alternativamente, a una solución de
N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-(S)-alanina
(5 g, 17,9 mmoles) en ciclohexano (15 ml) se añadió pentacloruro de
fósforo (4,7 g, 22,5 mmoles) al tiempo que se hizo burbujear HCl
gas a 25-30ºC a lo largo de un periodo de 1 hr. La
mezcla de reacción que contiene el cloruro de ácido hidrocloruro de
N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-(S)-alanina
así obtenido, se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno. El sólido
filtrado se suspendió en diclorometano (30 ml). La suspensión se
añadió a una solución de 2-mercaptobenzotiazol (VI,
2,7 g, 16,2 mmoles) en diclorometano (20 ml) que contiene
trietilamina (7,5 ml, 53,8 mmoles) a una temperatura entre 0 y
-5ºC. Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se agitó a
25-30ºC durante 1 hr, hasta completarse la reacción,
como se observa mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró
después bajo presión reducida para dar un residuo viscoso, que se
cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de cloroformo y
éter de petróleo (40-60ºC) como eluyente (3:7), para
dar el compuesto del título puro (3,0 g, 40%) en forma de un
aceite.
IR (cm^{-1}): 1732, 1600
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,30, t, 3H;
1,50, d, 3H; 1,90-2,30, m, 3H;
2,70-3,10, m, 2H; 3,40-3,70, m, 2H;
4,20, q, 2H; 7,10-7,60, m, 7H; 7,90, dd, 1H; 8,10,
dd, 1H.
^{13}C NMR (CDCl_{3}, \delta): 14,74,
20,45, 27,42, 32,66, 35,93, 61,64, 63,57, 112,39, 121,66, 123,29,
124,63, 125,77, 126,54, 126,63, 127,27, 128,89, 141,57, 175,18,
203,04.
Etapa
II
Método
I
A una suspensión de ácido
(S,S,S)-octahidroindol-2-carboxílico
(1,5 g, 0,0088 moles) en diclorometano (15 ml) a
25-30ºC se añadió trietilamina (1,34 ml, 0,0096
moles) y la mezcla se agitó durante 5 a 10 min para obtener una
solución clara. La solución se enfrió a una temperatura entre -10 y
-15ºC y a la solución enfriada se añadió
N-[1(S)-etoxicarbonil
butil]-(S)-alanina-2'-benzotiazoliltiol
éster (3,5 g, 0,0106 moles, obtenido de los Ejemplos 1 y 2),
lentamente a lo largo de un período de 1 hr. Una vez terminada la
adición la temperatura se elevó hasta 25-30ºC y la
mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 a 16 hrs.
Después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a
30-35ºC, para dar un residuo oleoso.
El aceite se disolvió en una mezcla de agua (15
ml) y diisopropil éter (50 ml). La solución se enfrió entre 0 y 5ºC
y el pH de la solución se ajustó en 8,3-8,6 usando
solución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La mezcla de reacción
se agitó a este pH durante 15 a 20 min, se filtró y la capa orgánica
se separó. La capa acuosa se enfrió de nuevo a una temperatura
entre 0 y 5ºC y el pH se ajustó entre 2,2 y 2,5 usando ácido
clorhídrico 6N. La solución acuosa se extrajo con diisopropil éter
(25 ml \times 2). Las capas se separaron y la capa acuosa se
enfrió entre 0 y 5ºC y el pH se ajustó entre 3,5 y 3,8 usando
solución acuosa de hidróxido sódico al 10%. Después se extrajo con
diclorometano (50 ml \times 3). La capa de diclorometano se
concentró bajo presión reducida para dar 0,4 g (20%) de perindopril
en forma de un aceite viscoso.
Método
II
Una mezcla de ácido
(S,S,S)-octahidroindol-2-carboxílico
(1,5 g, 0,0088 moles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 5
min a una temperatura entre 25 y 30ºC. A esto se añadió hexametil
disilazano (1,8 g, 0,011 moles), seguido por unas gotas de
clorotrimetilsilano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3 a 3,5 hrs. Cuando cesó el desprendimiento de amoníaco
gaseoso producido durante la reacción, la mezcla de reacción se
enfrió a una temperatura entre 25 y 30ºC. Se añadió diclorometano
(20 ml) y la mezcla se siguió enfriando entre 0 y 5ºC. Se añadió
trietilamina (1,4 ml) a la mezcla de reacción enfriada, y se agitó
durante 5 a 10 min, y la mezcla se siguió enfriando a una
temperatura entre -10 y -20ºC. A la mezcla de reacción enfriada se
añadió éster de N-[1(S)-etoxicarbonil
butil]-(S)-alanina-2'-benzotiazoliltiol
(3,5 g, 0,0106 moles, obtenido de los Ejemplos 1 y 2), lentamente a
lo largo de un periodo de 1 hr. Una vez terminada la adición, la
temperatura se subió a 25-30ºC y la mezcla se agitó
a esta temperatura durante 15 a 16 hrs. La mezcla de reacción se
concentró después bajo presión reducida a una temperatura entre 30 y
35ºC para dar un residuo oleoso.
El aceite se disolvió en una mezcla de agua (15
ml) y diisopropil éter (50 ml). La solución se enfrió a una
temperatura entre 0 y 5ºC y el pH de la solución se ajustó en 8,3 a
8,6 usando solución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La mezcla de
reacción se agitó a este pH durante 15 a 20 min, se filtró y la capa
orgánica se separó. La capa acuosa se enfrió de nuevo a
0-5ºC y el pH se ajustó en 2,2-2,5
usando ácido clorhídrico 6N. La solución acuosa se extrajo con
diisopropil éter (25 ml \times 2). Las capas se separaron y la
capa acuosa se enfrió a una temperatura entre 0 y 5ºC y el pH se
ajustó en 3,5 a 3,8 usando solución acuosa de hidróxido sódico al
10%. Después se extrajo con diclorometano (50 ml \times 3). La
capa de diclorometano se concentró bajo presión reducida para dar
1,8 g (55%) de perindopril en forma de un aceite viscoso.
\newpage
Método
III
A una suspensión de
bencil-(S,S,S)-octahidroindol-2-carboxilato
(2,07 g, 0,0079 moles) en diclorometano (15 ml) a
25-30ºC se añadió trietilamina (1,34 ml, 0,0096
moles) a la misma temperatura y la solución obtenida se enfrió a
una temperatura entre -10 y -15ºC. A la solución enfriada se añadió
N-[1(S)-etoxicarbonil
butil]-(S)-alanina-2'-benzotiazoliltio
éster (3,2 g, 0,0095 moles, obtenido en los Ejemplos 1 y 2),
lentamente y a lo largo de un periodo de 1 hr. Una vez terminada la
adición la temperatura se subió a 25-30ºC y la
mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 8 a 10 hrs.
La mezcla de reacción se apagó con agua (10 ml). El pH de la mezcla
de reacción se ajustó en 8,3-8,6 usando solución
acuosa de hidróxido sódico al 2% y se agitó a este pH durante 15 a
20 min. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (10 ml). El
diclorometano se concentró bajo presión reducida para dar 2,92 g
(80%) de perindopril bencil éster.
El perindopril bencil éster (2,9 g, 6,33 mmoles)
disuelto en alcohol etílico (15 ml) fue hidrogenado usando paladio
sobre carbono al 10% (0,29 g), bajo una presión de hidrógeno de 3,10
a 3,45 bares durante 2,5 a 3 hr. La reacción se llevó a cabo a una
temperatura entre 25 y 30ºC. Después de completarse la reacción, la
mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y el
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar perindopril en
forma de un aceite viscoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
El perindopril (3 g, 0,0081 moles, como se
obtiene en el Ejemplo de Referencia 1) se disolvió en acetato de
etilo (42 ml) a 24ºC. A la solución se añadió butilamina terciaria
(0,66 g, 0,009 moles) gradualmente, bajo agitación a lo largo de un
periodo de 15 min. Al final de la adición, la sal de erbumina
comenzó a separarse. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
hasta que se formó una solución clara. La solución se filtró en
caliente. El filtrado se enfrió a una temperatura entre 20 y 25ºC y
el sólido separado se recogió mediante filtración. Se secó a 40ºC
bajo presión reducida durante 6 hr para dar 3,38 g (94%) de
perindopril erbumina (II), que posee un patrón de difracción de
rayos X (polvo) que se da en la Tabla-I/Fig. 1 y un
espectro de IR que se da en la Fig. 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril (2 g, 0,0054 moles, como se
obtiene en el Ejemplo de Referencia 1) se disolvió en
2,2-dimetoxi propano (36 ml) a 25ºC. La solución se
filtró sobre una membrana de 0,2 \mu. Al filtrado se añadió
butilamina terciaria (0,42 g, 0,0057 moles) gradualmente bajo
agitación a lo largo de un periodo de 12 min. Una vez terminada la
adición, la sal comenzó a separarse en 10 min. La mezcla de reacción
se calentó después a reflujo pata obtener una solución clara, se
filtró en caliente y el filtrado se dejó enfriar gradualmente a
20-25ºC a lo largo de un periodo de 1 hr 25 min, y
a continuación se siguió enfriando a una temperatura entre 8 y 12ºC
y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. El producto sólido
cristalizado se recogió mediante filtración y se secó a 40ºC bajo
presión reducida durante 5 hr para dar 2,2 g (91,7%) de perindopril
erbumina (II), que posee el patrón de difracción de rayos X (polvo)
que se da en la Tabla IV/Fig. 2 y el espectro de IR que se da en la
Fig. 7.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril (4 g, 0,0108 moles, como se
obtiene en el Ejemplo 1) se disolvió en acetato de etilo (24 ml) a
24ºC. A la solución se añadió butilamina terciaria (0,88 g, 0,012
moles) gradualmente bajo agitación a lo largo de un periodo de 15
min. Al final de la adición, la sal de erbumina comenzó a separarse.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se formó una
solución clara. La solución se filtró en caliente. El filtrado se
enfrió a una temperatura entre 20 y 25ºC y el producto se recogió
mediante filtración. Se secó a 40ºC bajo presión reducida durante 6
hr para dar 4,1 g (85,5%) de perindopril erbumina (II), que posee un
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se da en la Tabla
I/Fig. 1 y un espectro de IR que se da en la Fig. 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril (3 g, 0,0081 moles, como se
obtiene en el Ejemplo 1) se disolvió en
2,2-dimetoxipropano (57 ml) a 25ºC. La solución se
filtró sobre una membrana de 0,2 \mu. Al filtrado se añadió
butilamina terciaria (0,66 g, 0,009 moles) gradualmente bajo
agitación a lo largo de un periodo de 12 min. Una vez terminada la
adición, la sal comenzó a separarse en 10 min. La mezcla de reacción
se calentó después a reflujo para obtener una solución clara, se
filtró en caliente y se dejó enfriar gradualmente a una temperatura
entre 20 y 25ºC a lo largo de 1 hr 25 min, y a continuación se
siguió enfriando a 8-12ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 30 min. El producto sólido cristalizado se
recogió mediante filtración y se secó a 40ºC bajo presión reducida
durante 5 hr para dar 3,0 g (83,2%) de perindopril erbumina (II),
que posee el patrón de difracción de rayos X (polvo) que se da en
la Tabla IV/Fig. 2 y el espectro de IR que se da en la Fig. 7.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril (4 g, 0,0108 moles, como se
obtiene en el Ejemplo 2) se disolvió en acetato de etilo (24 ml) a
24ºC. A la solución se añadió butilamina terciaria (0,66 g, 0,009
moles) gradualmente bajo agitación, a lo largo de un periodo de 15
min. Al final de la adición, la sal de erbumina comenzó a separarse.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se formó una
solución clara. La solución se filtró en caliente. El filtrado se
enfrió a una temperatura entre 20 y 25ºC y el producto se recogió
mediante filtración. Se secó a 40ºC bajo presión reducida durante 6
hr para dar 4,2 g (87,6%) de perindopril erbumina (II), que posee un
patrón de difracción de rayos X (polvo) que se da en la Tabla
I/Fig. 1 y un espectro de IR que se da en la Fig. 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El perindopril (3 g, 0,0081 moles, como se
obtiene en el Ejemplo 2) se disolvió en
2,2-dimetoxipropano (57 ml) a 25ºC. La solución se
filtró sobre una membrana de 0,2 \mu. Al filtrado se añadió
butilamina terciaria (0,66 g, 0,009 moles), gradualmente bajo
agitación a lo largo de un periodo de 12 min. Una vez terminada la
adición, la sal comenzó a separarse en 10 min. La mezcla de reacción
se calentó después a reflujo para obtener una solución clara, se
filtró en caliente y el filtrado se dejó enfriar gradualmente a una
temperatura entre 20 y 25ºC a lo largo de 1 hr 25 min, y después de
esto se siguió enfriando a una temperatura entre 8 y 12ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 30 min. El producto sólido
cristalizado se recogió mediante filtración y se secó a 40ºC bajo
presión reducida durante 5 hr para dar 3,1 g (86%) de perindopril
erbumina (II), que posee el patrón de difracción de rayos X (polvo)
que se da en la Tabla IV/Fig. 2 y el espectro de IR que se da en la
Fig. 7.
Claims (1)
1. Un procedimiento selectivo para la
preparación de perindopril erbumina cristalina de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que muestra el siguiente patrón de
difracción de rayos X
(polvo),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende la reacción de una
solución de perindopril de fórmula
(I),
en un disolvente elegido entre
N,N-dimetilformamida, dimetil acetales de aldehídos
alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores, con butilamina terciaria, y la cristalización de la sal
de erbumina así obtenida calentando a reflujo la mezcla de reacción,
filtrando en caliente, enfriando gradualmente a una temperatura
entre 20ºC y 30ºC y enfriando más a una temperatura entre 0ºC y 15ºC
durante 30 minutos a 1 hora, y finalmente filtrando y secando los
cristales, siendo elegidos dichos dimetil acetales de aldehídos
alifáticos inferiores y dimetil cetales de cetonas alifáticas
inferiores entre dimetoximetano, 1,1-dimetoxietano
y
2,2-dimetoxipropano.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2003/000340 WO2005037788A1 (en) | 2003-10-21 | 2003-10-21 | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2336554T3 true ES2336554T3 (es) | 2010-04-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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