PT97753A - Torres de refrigeracao aperfeicoadas para ar condicionado - Google Patents

Description

0 invento re 1 aciona—se com novos derivados asacíclicos substituídos, com d processo para a sua preparação, e com a sua utilização na medecina, particulannente como anaIségicos» são agonistas ao receptor ka

Compostos que :omo analgésicos através da interseção com os receptores opíé-ides pa .. }_ 4 tuam 4*^r jens agonista: s do r eceptor kapa sobre os f\C»Ç ;eptar μ 3 como a mi arf ii a, estão situad as na sua ; r tó I1” analgesia anq; uan to que ís-*So i 1VTSS dos na e do perigo da adição. capacidade efeitos de comportamento do tipo morfi ft EP· ""*H .eleí.1 a*» descreve um grupo de derivados asacieli cos que exibem agonismo ao receptor kapa sem alguns d: □s efeitos de comportamen to da marf ina s dos análogas r de morfina, e que são por conseguinte de utilidade terapêutica potencial como analgésicos·..

Uma nova classe de derivados asacíclicos substituídos estruturalmente relacionadas, em que a cabeça básica inclui pelo menos um grupo alquilo substituído, foi agora descoberta que também exibe um agonismo potente ao receptor kapa e são potsn-cialmente úteis como analgésicos, incluindo analgésicos periféricos para o tratamento de dor inflamatória.

Estes novos derivados mostram um potencial sedativo reduzido quando comparados com os compostos de ΕΡ-Α-23Ξ6í2, e também exibem uma falha de actividade diurética»

Ainda, os derivados são de utilização potencial no tratamento de isquaemia cerebral»

De suordo com o inventa, é fornecida um composto, ou um seu solvato ou sal, de fórmula CI)s 4 4

(D em que 5 cada um de Rj s=f R..., iIm que podem ser“ U mesmo ou di íer entes. é alquila r 1-6 S5t ando ps 1 o menos UiTi d el 85 SUb stitui do por pe 1 ... i. W menos u m halogên so r, h iid ΓΟΚ i g -S 1 C O Λ X ΐ-ί ^ *~ó , adio Η X g r/.-.t X Dl, alqui I — tio Cj. A5 acilt .10 iç halo-a Iro·*· i Γ: 1 ""è Ujr’lv' COORh, Γ~· :ONHRh ou NCHOR. h sin que R. ^ n á hi drogén 4· U Uut alqui 1 ... .1 u 1 * w i-» ^ . r 5 X FU- é hi dr ogénio ou a 1 quilo r u 1 —*T ? A representa >

ou.

em que cada u.m de Rr e Hs_., que podem estar ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, é hidrogénio, alquilo hidroMi, tiol. sícokx f lUQ.r ) ii L, alquiltio Cf ou halogéneo < preferencia 1 mente

R é alquilo C £· R.f é hidrogénio ou em conjunto com forma um grupo -iCH.-,) ,.}~ opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C^_A e estão ligados ao mesmo ou a átomos diferentes de carbono; R é o restante de um grupo heterocíclico simples ou de anel fundido, que contém desde cerca de 5 a 12 átomos do anel e que compreende quatro hetero-átomos na ou em cada anel, seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxo ire; ou R . é o restante de um e\ grupo fenilo insubstituído ou opcionalmente substituído; ou à'· e RCO, que está ligado ao átomo de azoto do grupo A, é uns grupo asei lo em que o grupo R contém um anel aromático Heterocic: 1 ico ou a r om é t i c c? c a r bo x i 1 i c o i rs su bs t i t. u í d o.

Quando R 1 :or alquilo C, ,, exemplos são metilo e i —ti · ^ et a. lo»

Quando R, ou H,:, for alquilo C__c substituído, exemplos X X ò slo propilo ou etilo substituídos por mono-fluoro, di-fluoro, t.ri-flucra,, mono—cloro, hidroxi, mercapta, metilmercapto, acetil-mercapto, e acetoxi»

Quando R(_ e forem outros do que hidrogénio, é preferido que eles estejam ligados ao mesmo átomo de carbono no anel azaciclico» Num desses casos, grupos preferidos s-So alquilo, por conseguinte fornecendo um padrão de substituição de di-alqui-lo qem.

Quando R f oruiar K o r es tan t. 0 KJ U. uí í5.n0i tε*π i i o e R e R- e f for mar em um g rupo -ícH2)b-, o Cl X timo está su bsti tuido. particu- X cií' men te por i dois grupos ai *·“♦»·} 4«·*· Io }“**· '-i- , >i na o * mesmo átomo de CSrbono do grupo - < CH 2>b"* Um subst i tu in p referi do ê metilo» Qu.a ndo a qui usad ra defini r grupo RCO, o termo "gr upo ar 'Qffláfc ico c arhoxilic i n c 1 u i s.nÈ-.i s simples ou fundidos. com b B í A A. A- íá L· PffiOS da carbon o n r\ w anel P Sí ΐmi termo !ígrupo aromático het erocic 1 ico " inc iui anéis si mp les ou fun tíxtíos com 5 a 12 átomos no anel , C OfTíp reend lendo at — ^ ; \ rk tro heiera -átomos no ou em cada anel, seleccionados a partir ds oxigénio, asato s enxofre*

Quando o grupo heterocíclico ou carboxílico é um sistema de dois anéis fundidos, um ou ambos anéis podem ser aromáticos no carácter»

Adequadamente, um dos anéis é aromático e o outro é n-Io aromático de anéis

Exemplos de H s i m p 1 es, c ocno como um grupo heterocíclico são sistemas tienilo, furilo, pirrilo, imidasolilo, p X ΓâZOi il o, ti rs g q de anéi s fun d ido indolil o e qui nol são um ou. ma is a alcoxi c. , ou ha quando R forma um sistema alquilo C • loqéneo* :?referencialmente meti lo, hidroxi, 0 QfUDO R pr ferencialmente tem a fórmula (II); / (R,·) o m (XI) (CHR7) -X-Ar X(Esa) m, 6 m em que n é 0? l ou 2 i m •è 0, i ou 2? m ' é Ô , í ou 2 H U* CJ Π1 £3, condição de que m + m" i 3 Λ é Uffi 1 jl g a a o direc ta ;| ou 0, S DU NR„ em que O h idrog énio ou alquilo Ci~é* R,~. é hidrogénio ou alqui 1 o C i X “"'O £

Ar é lísTí grupo heterocíciico ou ciarboxí 1 i.ca insuhstiiuído ou substituído, cada um de R, e R, a ê alquilo C, , , alcenilo C_ , alcinilo CI5 £j J, 0 * * G._. .. , haloalquilo C, .. , haloaloenilo C' , , haloalcinilo * I *~õ ' ti ‘

t* í~\ .* =5 -Λ*** £3 fenilo ou fen i1 - alquilo C„ 1’ alooKi C, ,, tiol 1 ·“£} quiltio C.i i, h· X ""O * -0CFoC F0H, —OCC opci dma1mente su bst i tuí do 3 i ~£} ‘ hidroKi 5 Ha1oa1— -ULSURçj, —CQMRj^Rj j ? — BO-^-R,,? em que cada um de Ra a RJ5 é independentemente hidrogénio, alquilo C„ .. , fenilo opcionalmente substi— i ~a tuido ou feni 1-alquilo 0, ,· opcionalmente substituído? I *”*Cí ou, quando m for 2 e m* for 0, dois R,· formam um qruno

O pa 1 i me til en o Crr._ t ? R- é hidrogénio ou. alquilo U coma meti lo ou etilo. * í L./

— Í5

Quan do R, ou R,a for ò o um s istema de sne '1 sim; pies OU f! com desd rr .. tf %.J cí ·? átomo s no an e 1 ÍBOcíUst no ou em C ada a: nel f se 1 í SLEQt o e enKofr Haloçén .eos ρ rsfer •idos Quan do dois . de R 1 £. 5“ Ò hetsroc ic1i1o, ê preferenciaimente undido na o aromático ou aromático no anel, que compreende até 4 hetero-áto·--seleccionsdos a. partir de oxigénio, formam um ciclopentilo fundida ou um anel ciclo-hexilo.

Preferencialmentes Ar é fenilo e R, ou R, a e-sfcé. prefe-

O ÍD rerscialmente ns posição meta e/ou para»

Outros exemplos de Ar são naftilo, faenzotienilo, bensofuranilo? 2,3-d.i— hidrobenzofuranilo, 2,3--di~hidrobenzotieni~- lo» indolilo, -piran i1o« benzopiranilo e 2?S-di-hidrobensotio- CF.

Preferencialmente R, ou 6

K,a é bromo, cloro, O 2-furanilos 2-pirrilo,, 2-tiazolilo, 2-imida;2olilo ou 2—tienilo, particularmente, quando Ar for fenilo„ na posição meta e/ou para, X ê tipicamente oxigénio ou uma ligação dirscta, e n é tipicamente 0 αυ. 1,

Um outro- grupo R preferido tem a fórmula Ula) — <CHVn

(Ha)

J

em que α g rupo < CHR-j> ~X —, que é cOíhg tíetinido na fórmula (II.) está em P o s i. Ç w. o para e/ou meta em 1 vQ a v K cu R. y V έ >L’“U 5 >CHOHj >S=0 ou >30=-,? OU cada um de R e R é alquila C, , ,, Ά V I —£ ‘

R e R estia liqadas em conjunta s R representa -<Z )- em V ~ K çn que m é ® ou i e Z é 09 S ou NR^ em que R_, é hidrogénio ,ou iliUllO L- , *j e R representa -ÍCH^) - em que q è um inteiro desde i a 45 M.M prsfsrencialmente Ξ ou 3„ Um sub-grupo preferida de fórmula (lia) é um grupo de fórmula Ulb) •CH, ’ \ (Z) (Ilb) em que Y, Z, m.. q e a posição slo como definidos para a fórmu1a íllaí

quando

Preferencia1mente, quando m for for oxigénio e m é i,

Um outro sub—grupo preferido de fórmula (lia) é o grupo de fórmula (IIc)

(Ilc) Q. Cf em qus V é C~0 ou uHOH, cada um de R e R é alquilo C., . « .··? V * i — pnefereneialmenfce meti lo, e a posição ds -OH.-/- é.xoino defini para a fórmula <11 a) =,

Um outro grupo preferido R tem a fórmula (Ild)

(CHR? )n- "Y\ ÍCH,)_ 2 q (Ild) em que Bet é o restante de um anel heierocíclico aromático, que contém desde 5 a 6 átomos no anel e qus compreende até 3 hetero-étomos no anel seieccionados a partir de 0, S e Np e R7, X, Y, 7., m e q são como definidos para a fórmula (11 a) *

Exemplos particulares do grupo R sâ'QU

srma

Os coíiipostos de fórmula estão preterertclaiísshte CI) ou os seus sais ou. solva tos farmacsuticamente aceitável ou. } na. forma, substancial mente pura» Por forma, farmaceuticamente aceitável pretende-se significar? inter alia, de um nível farma-ceuticamente aceitável de pureza excluindo aditivos farmacêuticos como diluentes s suportes, e incluindo nenhum material considerado tóxico a níveis de dosagem normal.

Uma forma si tanciã' pus·' geralmente conterá pelo menos 5Θ % (excluindo ciaimente 75 %, mais % de rencia1mente 95 solvato aditivos farmacêuticos normais), preferen— preferencialments 9ô % e ainda mais prefe— composto de fórmula (1) ou de seu sal ou

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo essa forma uma composição farmacêutica» No caso de sais e de solvatos as porções de solvente e iónicas adicionais devem ser também não tóxicas»

Exemplos de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de,fórmula (I) inclui os sais de adição de ácidos como ácidos convencionais, por exemplo, maléico, clorídrico, brómico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, mandélico, tartàrico, succínico, benzóico, ascórbico e metarsosul fónico»

Exemplos as um solvato farmaceuticamente aceitável de v.m composto de fórmula (I) inclui o hidrato»

Os compostos de? fórmula (I) tfm pelo menos um centro assimétrico e por conseguinte existem em mais do que uma forma estereoisomérica» 0 invento extends-se a todas essas formas e ' ás suas misturas, incluindo racematos. 0 presente invento também preparação de um composto de fórmula de um composto de fórmula íIIDs' fornece um processo para a <I) que compreende a reacção

A'- H

(III) em que R^, R,-,, R-^ são como definidos em para a fórmula (I),, e A' é A como definido para a fórmula (I) ou um grupo convertível a A, com um composto de fórmula R’ CQ„OH ou com um seu. derivado activo,

e ospo is opc i ona1mente rea1 icaç lo de um ou m ais do s P-zlB SOS seguin tes s a) quando A' ou R' f or outro do que A ou R, c on ver são de A' ou d e R * a A ou a R., par a a obtenção de um com pos to de fórmu1 a (1 > ? b) quando A' ou R' for A ou R 5 conve r=ão de Uiti ft ou R a outro A ou R para a obtenção de u ;ib composto de fórmula í I) , c> formaç lo de um sal e/ou de um solv ato do compo s to obtida i de íór •mu 1 a í I). ' 0 1? Der ivados activos a idequ sados de R’~C“ UH sáo cio ret 05 de ácidos ; ou ar íidrido s ácidos. Um outro deriva do adequad α é uma mistur a cie anidrido formado entr w o ácido s um cloroforma .to de alquil o. para ( Ϊ 11) :'or SKempio, em métodos padrão bem conhecidos aqueles qus são peritos na ramo, o compostos de fórmul a a) com um cloreto ácido na presença'de uma base orgânica ou inorgânicas b) com o ácido na presença de uma carbodiimida de diciclo-hexilo». carbodiimida. de N-diflietilaminaprapil-W’ — etilo ou diimidazole de earbonilo, c) com um anidrido misturado gerada in situ a partir de ácido © de um cloroformato de alquilo (por exemplo de etilo)» É de apreciar que um composto de fórmula (Ia) pode ser convertido a um composto de fórmula (1), ou um composto de fórmula (I) pode ser convertido a um outro composto de fórmula < I) >. por in ter conversão de substitu.inf.es adequados» Assim certos compostos de fórmula (I) e (Ia) são intermediários úteis na formação de outros compostos do presente invento»

Por exemplo, compostos de fórmula geral (I), em que pelo menos um de R, ou R_, contém um átomo de cloro, podem ser preparados por reacçao do composto hidroxi correspondente- com um agente de cloração* como fosfina de CCL^—tienilo (ou trioctila)«. num solvente polar como acetonitrilo (ou DMF) a uma temperatura desde cerca de a 4€* °C» i ambém5 compostos de formula usra.1 \ I) em que ptulu menos um de R» ou R,? contém um grupo aceti 1 tio, podem ser preparados por reacção do composto hidroKi correspondente com ácido tiolacético na presença de um diaiquilazodicarbaxilato* aducto de fosfina de trifenilo, num solvente de éter cíclico como THF? uma temperatura de cerca de θ°0» compostos de fórmula geral (I>, em que pelo menos um de R, ou R_ contém um grupo tiol? podem ser preparados por hidrólise 4< do derivado acet.iltio correspondente com ácido clorídrico.

Compostos de fórmula geral íI}, em que pela menos um de R„ ou R..s contém um grupo acetoxi, podem ser preparados por refluxo do composto hidroxi correspondente em anidrido acético. 0 processo acima descrito geralmente fornecerá uma misturei diastereoisomérica que pode subsequentemente ser separada ara isómeros por cromatografia em coluna. 0 ?? 0 composto R'-C~OH é tipicamente de fórmula Clle) m <V' HO-CO- (CHR7) n-X—Ar (He)

«Ο V a«i que R,' é R, e CR,è R,d, como definido para a fórmula Í3 £3 Ó ÍJ ‘ CI1>5 ou um grupo ou um átomo convertível a R, ou. a R,**, sendo as

~ 0 O outras variáveis como definidas para a fórmula (ΣΙ).

Conversões de substituintes R," ou de CR,'3)' no qru.oo aromático Ar parai a obtenção de R, ou de R, são qeralínsnte

£5 O conhecidas na rama da química aromática. R, a

Ra* preferencialmente e CR,'3)'' é preferencialmente s

US

Os compostos de fórmula CI) podem ser convstidos de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis por nos receção com os ácidos minerais ou orgânicos apropriados. Solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser formados por cristalização ou recristalizaçlo a partir de solvente apropriado. Por essispla hidratos podem ser formados por cristalização ou recristalização a partir de soluções aquosas, ou de soluções em solventes orgânicos que contâm água.

Também sais ou solvatos dos compostos de fórmula (1) que não são farmaoeuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na produção de sais ou de solvatos farmaceutica-rnenta aceitáveis. De acordo, estes sais ou solvatos também formam parte deste invento.

Como mencionada an teriormente, (Π existem em ms.is do que uma forma processos deste invento produzem as suas os compstos de fórmula estereoisomérica e os misturas» Os isómeros individuais podem ser separados um do outro por resolução usando

Em alternati-para a forma um ácido opticaments activo como o ácido tartárico» va, uma. síntese assimétrica poderá oferecer uma via individual

Compostos de fórmula (II) em qur R-» representa hidrogénio podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V) de acordo com α seguinte esquema reaccional (I); ~ 1/

fcSQUEMA I

Ar -s-COOEt 1) soci?,ch,ci2 Af— H 1 --- 1 CO — N COOH 2) R1 NH ^r2 (V) " R2 (IV) Jíeduçãn A'- Η Λ CH2—Η (III)

Neste e: (V) é em primeiro de metileno secos squema, o ácido N-stoxic lugar tratado com clore , b a mistura reaccionai arbonil-amino de fórmula to de tionlio e cloreto è depois tratada com a de um intermediário de fórmula (IV) origina α srnina apropriada ΝΗΕ^Ε.-, para a produção amina (IV). A redução do compostos de composto de fórmula (III).. um ou ma is átomos de h-alogé-realizada, usando um reagente o de dimetiio de borano, num uma temperatura desde cerca . Quando E, ou E.-, contiver neo, a redução é preferencialmente de borano, como complexa de sulfurei solvente de éter cíclico como THF, a 18 - 18 - de Ha R,- 5 ou o com pie- 1 jL ‘ anid rido mi stu rado corno da 20°C à de refluxo» Para outro valores xo de dimetiisulfureto de borano ou o L.iA1 Hã podem ser usados»

Compostos de fórmul

ClII) ©iti que FU representa alquilo

O e A' é de fórmula )

podem ser preparados a partir de compostos de fórmula CVlc) de acordo com o esquema reaccional 2 seguintes .. ESQUEMA 2

.Neste Esquema5 o composto de fórmula <VIc) é convertido por métodos conhecidos ao seu intermediário reactivo CVc), em que X é um derivado de adio, mesila ou de to si lo, ou halogéneo» A reacção do composto de fórmula CVc) com a amina MHR» R.-s origina o 4. ΰ composto íIVc) que pode ser reduzido por métodos ca químicos ao composto de fórmula (III). aliticos ou

Compostos de fórmula (III) em que fí' é

□mo definido na fórmula Cl) em que R_

Rf formam um grupo •íCH.-j).- opcionalmente substituída, podem ser preparados a parti de compostos de 3 seguintes mula \VII> de acordo com o esquema reaccional

ES0UENA

(VII)

/ nr. 3 (III)

Neste esquema, ro lugar tratado com uma mente numa atmosfera ds depois tratada com boro-de fórmula (III). o composto de fórmula (VII) é em primei-ainina MHR1 R.-s em metanol, preferencial- i. ji azoto inerte, e a mistura reaccional ê hidreto de sódio para originar o composto <V) são novos, e podem ser parente conhecido com cloro— de Schotten-Baumann (usando

Os compostos de fórmula preparados por tratamento do ácido formato de etiio, sob condiçSes hidróxido de sódio aquoso) »

Os compostos de fórmula CVIc) são compostos conhecidos, e estão descritos em PE-A~36i79i ÍDr, L» Zambeletti)»

Os compostos de fórmula (VIΠ são compostos conhecidas ou podem ser preparados através de procedimentos conhecidos a partir de compostos conhecidos, de acordo com, por exemplo, o procedimento descrito em 3» Chem-, Scc» 59, 2555 (1933).

Os compostos de fórmula R'CGGH são também compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos, por exemplo, por métodos descritos em EP-A-333315; Zh, Drg. Khim. 1975, 11 (li), 240í ~ '7« 3, Chem Soe» <B) 1971, (12), 23*34 - os 3. ris d „ C.R. Bei» Ser» C, 1969, (1) 54 - 6» Chem» 198. 2326 o / Os compostos intermediários d © fórmula (III) desi cri. to acima são compostos novos e por consegu aspecto deste inventa» inte eles formam um OUtn A activida.de dos compostos de fórmula (I) em testes padrão indica que eles são de utilidade terapêutica potencial no tratamento da dor e da isquemia cerebral.

De acordo, o presente to de fórmula (I), ou de um seu aceitável, para ser usado como invento também fornece um campos-sal ou solva to f armac eu. timamente uma substância terapêutica activa. ο invento ainda fornece unia composição farma cêutica que compreende um composto de fórmula CI), ou um seu sal ou solvata farmaeeuticamente aceitável, e um suporte farmaceuti-camente aceitável, a utilização de um so 1 va t o farniac eu. t i -medicamento para α 0 presente inventa também fornece composto de fórmula < I), ou de um sal ou seu camente aceitável, na manufactura de um tratamento de isquemia cerebral, nvento, podem

Este medicamento ma composição dest to do invento com um luente, um agente de gente de desintegração, agente de lubrificação ser preparados por mistura de um campas suporte apropriado- Podem conter um di aglutinação, um agente de enchimento, um a um agente de gosto, um agente de cor, um ou um conservante da .maneira convencional.

Estes sxcipientes onvencionais podem ser empregues- por agentes analgésicos isquemia cerebral, exemplo como na preparação de composições de conhecidos ou de agentes para o tratamento d*

Preferencialmente, uma composição f-armac@ut.ica do invento está na forma de dosagem unitária e numa forma adaptada para ser utilizada nos campos veterinário ou médico, Por exemplo, estas preparações podem estar na forma de pacote acompanhada por instruções escritas ou. registadas para serem utilizadas no tratamento da dor ou para o tratamento de isquemia cerebral. A gama de dosagem adequada dependem no composto a ser empregue Depende também, inter alia. na re 1 a* de absor ckO e da frsqufnciã e da via para compostos do invento e na condição do paciente, ão de potência è. capacidade de administraçâo.

0 composto ou composição do invento pode ser formulado pare. administração por qualquer via? e está preferencialmente na forma de dosagem unitária ou na forma que um paciente humano o possa administrar a ele próprio numa dosagem única. Vantajosamente , a composição é adequada paira administração oral. rectal, tópica5 parenteral, intravenosa ou intramuscular. Preparações podem estar designadas para originarem libertação lenta do ingrediente activo.

Composições podem;, por exemplo, estar na forma de comprimidos, cápsulas, bolsinhas, frascos, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, ou preparações liquidas, por exemplo, soluções ou suspensões, ou supositórios.

As composições, por exemplo aquelas que são adequadas para administração oral, podem conter excipientes convencionais como agentes de aglutinação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol. tragacanta, ou. polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; agente de lubrificação para compressão, por exemplo estearato de magnésio; agentes ae desintegração, por exemplo amido, polivinil-pirrolidona, glicolato de amido de sódio ou celulose microcristalina; ou agentes de assentamento farmaceuticaraente aceitáveis como lauril-sulfato de sódio.

Composições sólidas podem ser obtidas através de métodos convencionais de mistura, enchimento, compressão ou semelhante. Operações de mistura repetidas podem ser usadas para a distribuição do ingrediente activo na totalidade daquelas composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento. Quando a composição está na forma de um comprimido, pó, ou de pastilhas, qualquer suporte adequada para a formulação

de composições farmacêuticas sólidas pode ser usado, sendo exs •mplos i sstsarstD de magn éS XO , f ar in ha de arroz e q i ,z» Os de acordo com métodos bem C DO hs ! 1 cl o, glucose, lactose, sacaro-xnprimidos podem ser revestidos ios na prática farmacêutica, em particular com um revestimento entérico» A composição pode também estar na forma de uma cápsula ingestível, por exemplo de gelatina que contém o composto, se desejado com um suporte ou outros i n g r sd i sn t ss.

ComposiçSes para administração oral como liquidas podem estar na forma de, por exemplo, emulsões, xaropoes, ou elixires, ou podem estar apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou com outro veiculo adequada antes de utilização» Estas composições liquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exempla sarbitol, xarope, metil-celuiose, ge1atina, hidroxieti1ce1u1ose, carboκimeti1ce1u-lose, gel de estearato de alumínio, gorduras édivais hidrogena-das? agentes de emulsão, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou -iS C cSl KZ .i„<S n veículos não aquosos ou aquosos, que inc1uem ó1eos IrrlJ 3* V ϋ ó» ζζ· ^ por exemplo ólec ?- de amêndoa» óleo de c oe o fraccianado, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, ou. propileno glicol, ou álcool de etilo, glicerina, água ou salmoura normal? conservantes, por exemplo ρ-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórhico; e se desejado aqentes de cor e de qosto convencionais»

Os compostos deste invento podem também ser administrados por uma via não oral» De acordo com o procedimente farmacêutico de rotina, as composiçSes podem ser formuladas, por exemplo para administração rectal como um supositório» Eles podem também ser formulados para serem apresentados numa forma injectável de uma solução, suspensão ou emulsão não aquosas ou aquosas num liquido farmaceuticamente aceitável, e»g» água livre de pirooeno esterelizada ou um óleo psrenteralmente aceitável ou uma mistura de líquidos. 0 líquido poda conter agentes feacteriostáticos, anti-ox1dantes ou outros conservantes, tampões ou solutos para originarem uma solução isotónica com o sangue, agentes de espes-samento, agentes de suspensão ou outros aditivos farmaceuticamen-te aceitáveis. Estas formas serão apresentadas numa forma de dosagem unitária como Smpolas ou despositivos de injseção disponíveis ou em formas de dose múltipla como uma garrafa a partir da qual a dose apropriada pode ser desenhada ou numa forma sólida ou em concentrado que podem ser usados para a preparação de uma formulação injectável. composto paciente unitária

Como mencionada acima, a dose eficaz do depende do composto particular empregue, da condição do e da frequência e da via de administração,. Uma dose geralmente contêm desde cerca de 20 a cerca de 1000 mg e preferencial mente conterá desde 30 a 50© mg, em particular 5©, I©©, 150, 200, 250, 300, 350, 4Θ0, 450, ou 50© mg. A composição pode ser administrada uma vez ou mais vezes num dia por exemplo 2, 3 ou 4 vezes diariamente, e a "/© kg, normlamente estará na & dose unitária contêm desde dose total diária para um adulto de gama de 1©© a 3Θ© mg. Em alternativa 2 a 2© mg de ingrediente activo, de modo a originar a dosa diária precedente.

Na gama -oxicolóqicos são de dosagem acima indicad observados com compostos do nenhum nvento» efeitos 0 presente inventa também fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia da dor e/ou isquemia cerebral em mamíferos, partxcularmente humanos, que compreende a administração a. um mamífero em necessidade deste tratamento e/ou de profilaxia de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ÍI) ou de um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável»

Os compostos deste invento e a sua preparação estio ilustrados nos Exemplos seguintes, as Descrições ilustram as preparações dos intermediários. nos

Os compostos das Descrições estão sumarizados Quadros I e II, e os compostos do invento no Quadro III.

DESCRIçgO A

J

Hidrocloreto de N-metil-h Λ|— : luoroeti1)amina

•iâOS •10°c. 19 i Q (0 ,1 25 moles) d e hidrocj Lof -eto d p V ·— fluoroetil- ,sso ‘1 v id 05 em 5Θ0 ml de clort :=f érmio seco que contêm : mole :C5. 1 de trietil cá (Ϊ1X f^ 0, κ â S-D1 U.Ç ão é arrefecida \ Ύ 5 g ( i-í v 13/ mo1ss) de clof -ato de bens oilo foram *ta a go ta durante Λ: v) 0 mi Lstura resc cional foi .r a t.© mperatura a iT? D X ©Π ÍT.C5 3 1 Pai la v ad a com água, 3. ^ ;0 7., N :aHCD-ç a 5 .4 5 sec 3 3bre N la2S04 e concen- oexxaoa atingir ácido citrii trada in vácuo até' è secura para oriqinar 20,6 q (98,5 7; de N-(2-f luoroet.il )benzoamida na forma de um óleo amarelo.

C9Hi0FNO P»M. - i67,178 I. V. (limpo);: 33ΘΘ? 1645? 154Θ? 131D cm 1 R..!’ ’1 - M = (CDC1 -^) s * 7,60 - 7 ,90 (m. 2H) ; 8Θ MHz 6,65 \ 5 x ct t Q >í 1H) ; os ? - -· < d t , 1H); •y ír;*ss· -* n --5 r,55 Cm, 3H>; 1H)i 4,30 (t, 1H)« 20 j 4 g < 0?122 di ssoIvidos em 30-© ml di (0 ,189 moles) de pó fino hr Otíe í.q cie tet rabuti lamón. de iodeto de metilo far re accional que foi d ei xad* X 4 horas» A m istura reao -I Ui etiloj filtr ‘ada s o f i 1 0 resíduo foi dissol vida é.C ido cítrico a ©u λ WaH A tí secura para origin ar 20 moles) de N~<2--fluaraet.il Ibenzamida. cr cr í a de aota na mistura com eter de a lavado com áqua, g de produto em bruto que foi purificado por cromaiografia em coluna "flash" em sílica gel com massa 23Θ - 4ΘΘ para originar 16,6 g í75 %> de benzamida na forma de um óleo amarelo. -meti1—N—C 2-fluoroeti1) · C , ,~.H;~FNO x V/ l ui. F.M. = 181,204 I.V. < limpais 2 960 ? i 64 1-0 ? 1400? 1 í 1070 cm 1 R.M.N (CEC-1.,} s 8 7 , 40 i 3 ? 5H) ? A *;^cr ím lar qo h 1H> S 8Θ MHz 4 , 30 Cm largo 1 l-| | n 5£ íi: / 5 3,90 Cm largo, i'H>? **T O ;i vJO f 1H) ”, 3 5 05 % —4 ^ 3H) . mida3 dissolvidos em 3ΘΘ ml de moles > de N- -meti 1 —N - (2- f luor oetil) ben Ã- '0 ml de i HF seco e aque eido aos 6 0 °C, ; tados com 14, p7 ml de uma SOl Li ção 10 M de ure to de bar •ano dur an te tr§ s- hora j ao ional foi . depois ar ref ec ida. euid ado mente tratada com HC1 6N e aquecida novamente aos 7Θ°C, durante tr's's horas» O solvente foi depois evaporado in vácuo até à secura e o resíduo fox tratado com solução de WaOH aquosa a 4Θ %, A ami—

na.

J resultante foi eκsust.ivame-πte extractada com éter de dietilo. seca sobre Na.,-/30„ e o solvente foi evaporado in vácuo até à secu· ra.=i para oriqinar 1 -3,7>3 g f 93 %) de N—metil"-N--{2—f luoroetil)benzi lamina, r u cm 16 14 P.M : “· 1 A 7 •S. w í !{ V R.M „N , (CDC1^) u S 7 **y ttt* i} '»(w (S, 5 ! 80 nH 2 y ;i 35 { & J| 2H , 30 ís, 3H 13 , 5 n \ *..· jj 081 mol 55 ) and na foram di SBD 1 vi dos em 27€> X .·. do com HC1/ Et2 0, foi ; l J.. d rog< psi d urante 8 hor SS na or*©s enç. da f i ltraçSo do cat ] ; zador, ! par B. urigis iar Q £i - η ·- : g (9 R Y > do aqu1has brancas. 4 ? 85 (t„ 1H)p 4 s 25 (t f 1Η > ρ í,90 ít, ÍH)p 2,52 (t, 1H>; (98 %) do composto em epígrafe na forma de C,HeFN.HCl O □ P«F« = 12Θ - 123 *C P.M. = 113,567 R-M.N. (CD^OD)s S 5,10 tt, 1H)p 4?5Ô ít, 1H>; 3,55 ít, lH)p 3,25 ít, 1H)p 2575 ís, 3H>.

DESCRI cm B

Hidrocloreto de M-metil-N- - i *? O- - tf ,W ™di 8,3 ml <β3108 ιΤίΟ 1 vcfS· / adicionados gota a gota a uma àc ido d i f1uoroac ético em 5Θ ml

J ? clorofórmio seco, mantido abaixo dos ~S°C. A mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi deitada ficar durante a noite» 0 cloreto de difluoroacetilo dissolvido resultante foi adicionado gota a gota a urna solução de 28 ml <0,217 moles) de M-snetilben-ailamina em 300 ml de clorofórmio seco, que contém 45 ml íΘ,322 males? de trietilamina, foi mantido abaixo dos ~5°C reaccional foi deixada atinqir a temperatura atnb. ad i .cionado r- 4—sne til 4 b ml <Φ “p ‘C. A mis tu.ra s te £2 dei xada ficar durante a noite * A so 1 u.ção orgSuic a jZ — 1 u X lavada C 2, tric o a 20 R/ iu y HpD e NaHCO-j. a 5 %, seca so bre Na_S0 a ' in vac uo até cl secura , o resi duo foi des ti 1 ad o a 95 ·*- mm Hg para or iginar 11,71 g < 70 %) d B di f luoroao W- ben z ir-N-me •h lo na forma de um liquido li gei r amente

R. M»14» (CDCl^)s 8 7,10- 7,40 í m, 5H)j h, 19 t t, θ? 4H» G= 54 Hz)5 80 MHz ó, 17 <t, 0,6H, J=5 4 HZ 4 sj 65 * s 0,8H?j 6 s 4 mistura 4,58 <s, í ,2H)s 3 3 03 < t 3 1 5 OH} j{ tautoméri c a 2,88 <t, 1,2H). í 1,, 5 g < 0,057 mo 1 es) de d i f 1 uoroace N-metilo, dissolvido em 250 ml de THF seco e oram cuidadosamente tratados com 13,22 ml de tam i d a d e N- ben z í Ϊ ·--aquecido aos 6Θ°C, uma solução 10 M de

durante tris hares. A mistura reaccio-cuidadosamente tratada com HC1 6 N e durante tris horas» 0 solvente foi depois evaporado In vácuo até à secura e o resíduo foi tratado com solução de Na OH aquosa a 40 %. A amina resultante foi e;;aus-tivamente extractatía com éter de dietilo e seca sobre Ns^SO^j a solução foi levada a. pH ácido e evaporada in vácuo até á secura parai originar 12,26 y (96 %} de hidrocloreto de N-meti1 ~N~(2,2--d i f 1 uoroe t. í 1) ben zilami n a =

J d i me til sul fure ta de bar ar» a nal foi depois arrefecida, aquecida novamente aos 7Θ ^10^13^2. P.M. = 185,21: 85 ítt, ÍH, 3= 56 Hz e 3=4 HZ); 'Φ (d t, 2H, 3=4 HZ e 3=15,5 Hz)} 80 HHz (base livre) rto de 6 1 ,11^ etil-N- (2,2-- em 2se i ml de MeOH. . A Parr aos 45 psi a 10 %/C » Depois de durante 8 horas na presença de 1,2 g de 1 filtração do catalisador, o solvente foi evaporado inivácuo para originar 7,05 g (99 %) do composto em epígrafe na forma de aqu1has brancas, C--H-7F.--,N»Hui O /

P.F. = 121 ~ 123 °C P.M. * 131,559 R.M -N. CCDttOD) s S L ".yc? U.Í ^ ítt, IR, J=53,7 Hz e 3,1 Hz >} 80 1 Hhz crsr *-* £ W'-_- (dt, 2H, 3=15,4 Hz e 3,1 Hz) s 2 , 80 <s, 3H).

DfaSCR I Cíí-Ώ C

Hidrocloereto de N-metil-N-í1-fluoro'prop-2~i Ilamina

J ura reaccional que, por i sso, &. α 0 resíduo foi tratado com cta do com Et.-O, que foi seco . té à secura para originar 4,9 il}benzi lamina na forma dç? A uma. solução de 5,7 g (6,675 moles) de fluoro-cstona e de 6,5 ml (0,05 moles) de benzi lamina de M—metilo em 40 ml de MeOH foram adicionados em porções a 4,7 g (0,675 moles) de cianoboro-hidreto de sódio à temperatura ambiente, 0 p-H da mistura reaccional foi ajustado a 8 por adição de HCl/MeOH e a agitação foi continuada durante 24 horas» NaOH a 26 % e HC1 conc» foram adicionados na sua vez à mj foi evaporada in vácuo até â sec NaOH a 46 % a exaustivamente ex! sobre Na.-,80» e evaporado in vactu XL *T **** g (53 %> de N-metil--N-( í~f luoropt um óleo» C,,FM li lo P.M. - 181,257

R.M.N. < CDC1...»> s 8 7,16- 7,35 (m, J 8Θ MHz 4,33 Cddd, 2H 2,70-- 3, -56 (m, 4,9 g (6,027 moles) benzi la mina foram dissol V.'i. dQS Bfii 'HF >0 (=>, 2H) )6 ml de MeOH s a solução foi levada a pH ácido com HCl/MeOH. A solução foi hidrogenada num dispositivo de Parr aos 45 psi durante 8 horas na presença de 0,5 g de Pd a 10 %/C» .bepois da filtração do cstalizador, o solvente

foi evaporado ;in vácuo para originar epígrafe na forma de agulhas brancas., ,3 g <96 %> do composto mu i i o hi g r osc6p i cas. em CH ... FN. HC1 P»M» = 127,593=, DESCRIC3D 1

J

Piperidina de (2S)~2“tM-meti 1-M·--(2--f 1 uoroeti 1) Ucarboxamida 4,5 q í22,36 mmoles) de ácido (2S>-l-etoxicarbonil~pi” pecólico foram dissolvidos em 9® ml de cloreto de metileno seco e a solução foi arrefecida abaixo dos ~5°C» 5,7 ml <78,26 mmoles) de cloreto de tionilo, dissolvidos em 25 ml de cloreto de metileno seco, foram adicionadas gota a gota á solução agitada e depois a mistura reaccionai foi deixada reagir à temperatura ambiente. Depois de 24 horas o solvente foi evaporado in vácuo até à secura e o resíduo, dissolvido em 2& ml de clorofórmio seco, adicionado gota a gota numa solução arrefecida (abaixo dos -IΘ°C) e agitada de 5,1 g <45,13 mmoles) de hidrocloreto de N-meiil—N—<2-fluoro— etxDamina em 126 ml de cloreto de metileno seco, que contém 11 ml <?Έ, 92 mmoles) de trietilamina. Depois de 24 horas a. mistura ia com água, NaHíJD.T a 5 a.· ia ! x c a. foi seca sobre Nan 80 para or iginar 3,4 g do n D seção su ;hsequente sem ou t ra te. QS compostos indj Lcad 05 r ......- - · - -------------- ...... Λ *“ '* ... · ja in preparados,

QUADRO I

A—H

Re

1 * ! I 1 T R" | Fr j Fórmula j$ [Dados | r\ bí "í* Γ" 8 i h,* i. à s 1 t 1 S Molecular j í s j EspectroscopiCD j para ΝΕΕ"- | í i 1 ! 1 de I„V»(limpo) 1 1 | i ..........................!.......... ! 1 i í i ' 1 | 1 CH..f í CH;JJFL,F * ’ oí. j£. 1 1 JCqH17FN?0 jS 1331Q5 1630 (b> -1 1 | Descrição J i i I cm ! A j | s i 1 1 1 i 1 i 1 ! 1 i I 1 I i i i 1 1 ! ! 1 CH-J. 1 ca, CF, IC?H1SF3N2° lS í t 1 í j331&s 1656 <s> j J t urg.Chem i , “1 j cm [24 (1959), i 1 1 ! | 1256 t ! 1 1 1 I S 1 1 I \ 1 CrT I CH2C:H^,0H 1 1 )C9HiBN202 [RS I i 13480ílargo); { jHelv.Chim. í i } í i \ jIò30 ís)? 1050 [PiC ta «35 | | j .....·* j (s) cm -1· |(1952), f | | | 1 1581 1 I | 1 i l

CH-J Ci-l-HHCH, * jÍ. % I ! 1 l I DH 1C, 1 Mi I 3400C1 arqo); ( xís zaf ,i z i i - | |D;i. 11628 (s)? 1080 •l’ is; cm I i ] Buli,,Soe, } J Chim,, Fr= j | (1954) j ! 1477 !

N- * ^

I í 0^20^2°2 I RB i 345Θ (largo)? | Mon a is he f te I j 1635 <s>5 1035 }Chem.§4 Hs) cm”1 1(1953),,

1097 Descrição A CH-,.! CH.-.CH-F !C, ,HoiFM^G I RS 1334©5 1630 ís>

•Jt > ui. * 1 1 1 ZL. i * J

CiTi

i I CH-,.JCH.^CH.-.OH |CqHjON.-,0.-, jS j348©< largo) ? jHeiv.Chim, j { j J1630 C s)? 105©' jActa 35 1581

J CH^· J CH.-.CH,,SuH-, ]C.^|S j .5300( larga) π | Doklady I 11640 is) cm 1 Akadκ j | Armjansk J I S. S. R. 27 í |í1958)j161 j {CC„A„(1960)j I15243 1

i H r 1 í CHj CH.-JCHF.-, s |CqH16^2^2° |S 13308( largo? |Descrição j 1 11645 (s) cm í

DEHÇRIcan 'z (Método a)

Piperidina de (2S) C 2-fluoroetil) 3aminometilo 3,1 g (16,47 mmoles) de piperidina de (2S> ~2~n4~met.il·-·

-í4-<2~f luoroetil > Icarboxamida foram dissolvidos em 5Θ ml de THF seco» A solução foi aquecida aos 6®°C e 5546 ml de uma soluçlo -l·®- M de complexo de dimstilsuifursto de borano foram adicionados gota a gota sob azoto e de agitação mecânica» A mistura reaccio- n&i foi deixada ao refluxo durante 3 horas* arrefecida aos -10*0,, cuidadosamente tratada com HC1 6N, novamente aquecida, durante 3 horas aos 7®°C» 0 solvente foi depois evaporado in vácuo até à

secura e o resíduo tratado com solução de NaOH aquosa a 4® %, A ) diamina em bruto foi exaustivamente extraotada com éter de dietilo, que foi seca sobre Na.-.SO, e concentrada in vacuo até à • . »£4 —-------- secura» 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash” em sílica gel de massa 23® — 4®θ, eluiçSo com uma mistura de C1/HeOH/NHώ0Η a 28 %, Sé>sl0s@,è rsspectivamente? para originar 1,85 g do composto em epígrafe»

Analogamente,, foram preparados os- seguintes composto? piperidina de í2S)-2-CN--metil~N' lo» s2-trif luoroetil) 3a.minomet.i-

EN-meti 1--N- í 2-f luoroeti 1) 3aminameti 1-4 , 4-di-

Os dados analíticos estio indicados no Quadro II» DESCRIOSO 2 (Método b)

Piperidina de (RB)-2~EN-metiT"M~(2~-hidroKietil) 'jaminometilo

piperidina de (RS) metiIo» A uma suspensão de i g <2635 mmoles) de LiAlH^ em 15 ml de THF seco fai adicionado gota a gota sob atmosfera de azoto 3,25 g (17.,45 mmoles) de piperidina de íRS)-2-EM-metii-N-(2-hidro-xietil)Icarboxamido dissolvida em 25 ml de THF seco» A lama fai deixada ficar à temperatura ambiente durante a noite» Depois de um trabalho alcalino, os sais inorgânicos foram removidos por filtrado» 0 filtrado foi concentrado in vácua até à secura e o resíduo em bruto (2,3 gi outra purifiçado« foi usado na reacçSo subsequente íem ados os seguintes compostoss ipropil)laminometilo, mistura

Analogamente, foram presa piperidina de 2™CN-meti1-N-í 2-hidro d i as t ereoisoméri ca piperidina de (RS)-2 -C N-eti1—N-C 2-hid roxieti 1)3sminometilo»

Db.3CR I Ç8Q 3 “Ν— (ΐ laoroetii )ami.noletil 3-piperidina

3,ò g (3í,4 mmoles) de cloreto de sulfonilo de metano, dissolvidos em B ml de cloreto de meti.leno, foram adicionados gota a gota a uma solução agitada de 2,7 g (22,>3 mmoles) de i-(2“piperidilletanol em 70 ml de cloreto de meti leno seco, que contém 6,7 ml (47,7 mmoles) de trietilamina, mantida aos ®°C» ft mistura reaccional foi mantida durante í h aos ®*”‘C e depois foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi evaporada in vácuo até á secura,, 0 resíduo, dissolvido em 25 ml de metanol seco, foi adicionada gota a gota a uma solução de 5,® g (44,€j mmoles) de hidrccloreto de N—meti!—N—(2-fluoro)etilamina em 8® ml de metanol -seco, que contém é,4 ml (46,2 mmoles) de trieti 1 amina, mantida aos ®C'C» A mistura reaccional foi deixada atingir a temperatura ambiente e, depois de 3 horas, foi evaporada in vácuo até á secura» 0 resíduo foi dissolvido em 15® mil de- cloreto de meti leno, lavada com água e WaHCQ.T a 5 %, seco e evaporado in vácuo até à secura para originar 2,1 g de composto em epígrafe»

ClflH^FNr, X V A ϋ À. i»M» 132, ,55 '< dq , 1H) ; 7,®5- 7,75 í ffl, 3H) ,8® (t, 1H> 5 4,2® í t, 1H) *í 3,81 Q H *’ ím. ÍH) 5 2, ò (m, 1H) § *·% $ 32 C .1 A (d. 3H) » a@ jsfH2 DESCRIC^Q 4 2-ΐ l“CW-meti 1—N- <2-fluoroeti I)amino3eti I > pi peridina. Mistura Diastereoisoroérica»

2,1 g (11,5 ínmoles) de £~-[ i-CN-meti 1-N-C 2-f luoroeti 1 )-amino3etil >pi.peridina foram dissolvidas em 66 ml de ácido acética glacial, que contém 2,8 ml de ácido trifluoroacético. A mistura reaccianal foi hidrogenada num dispositivo de Parr na presença, de 26Θ mg de Pt0o aos 45 psi e aios 66 °C durante 6 horas. 0 catalisador foi filtrado e o solvente evaporado in vacuo até à secura. O resíduo foi tratado com sMaOH a 46 % e exaustivamenle extractada com éter de dietilo. 0 solvente foi evaporado até á secura para originar 1,2 g do composto em epígrafe (ca. mistura diastereiso-mérica i/i> que foi usado sem outra purificação na reacçSEo subsequen te. C,í m Frt, A V’ X- j. .C. P.M. =* 188,284 } 38

QUADRO i:

A —H 1 1 1 1 1 A 1 Fr ! r2 i ;;r j R’~‘ j Fórmula I T {Descri-j * 1 i j Dados j 1 i l j j Molecu- j cão Sin{ 1Espeetroscopicoj 1 L } I 1 lar }téticá j KRÍ3N1H CDCl..r 80í ' Or,.·, > 1 1 i ! ! 1 1 I .......?............! . 1 1 1 I jMHs) Sou | (i-í™ i r, Ií—,) -----1 i i 1 hi 1 1 ull- lCHs 1CH2CH2F i |-;................. i i I H jC9H19FIM2 ! f 1 1 í *-a Io “t — 1 l 1 j458 <t, 1H);4,Ξ[ I* 1 1 í j I i | ! 1 i [Ct, :IH>; 2,85 j ! í l í I 1 í 1 í i " í 1 ! ICt, 1H>? 2,5 (ml * * f 11H)| 2,2Θ-3,15 } |(m, 9H) ; 15 0- a . 9 j

Dh- 2

i. ffl, ah} i CHT | CH.-.CF, j H J C-,-,Η,j 2a j S {3, Θ < q, ΞΗ > jj 2,8 1 í 1 1 i f [-3,2 Cm, iH)p 1 1 í 1 i 1 I2,€í- 2,Q Cm, í 1 i 1 í [ {SH) j 0.9-1,·? ífn 1 j i 1 ! { [6H). 1 \ \ CH-,, | CH^CrL-.OH ! S 1 | Η 10ς,Η^~Ν<20 { 2b 1 j i ~~ 5Γ

i J \ \

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+ 39,7

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I i i 40

i | H |C9H1eh2N2l Ξδ l i I í f í

ChUF jL. EXEliPLQ 1.

Hidrocloreto de piperidina de (2S)-i~C l-DKO"3?4“di“hidra“-<2H>· -naf t"6-i 1 IlacetiΙ-2-EN-meti 1 --N--(2-~f iuoroeti 1) Jaminometila

J 1,85 g (10^63 amoles) de piperidina de CiiS)-2-CN"-mstil- •hl- (2- f1uoroet .11) lamin OíR© t.i lo f oram c! i s solvido S £?/?í 40 ml de i' 1 orof órm io seco, 1 ,50 (I 0,8 ό mmoiss e carbo nato da pOtâ'~, £ 10 anidro fo ram ad i ciona dos a a mis-tur ‘B. arrefec Έί\Λ Θ. a. baixo d os Ί0°8π ÍJ 04 n Í l-J / -í ,L*_ n / w mino las) d® c lore -to de l~o —v 4P -di~hid ro— · (2H) - nef t---6-1 1 -a cefcil 0 ti d.i sso Iv idos s?/n 20 m 1 de c lorefór mio jec o 1, for am ad liei onado s gc B. gota •r- O O agitaç So„ *n. ... pois de 4 soras 2Φ ml de 1 Ag ua fo ram a di c io nados e a camada orgã l“t V 1 1 m cr a ;H - UH 4 i3r W. JU. Cf %100;; 2 s 0,, 1 r ss ba-~>s 1 ivre U|Ue i lil d XSSu 1 v iO a i/i q a soluçSo foi 1 evadi i ta d d foi filtrado., lavado da,, lavada com água;, seca sobre Na.-jSO^ e evaporada in vácuo até à secura,, 0 produto em bruto foi- purificado por cromatagrafia em coluna 11 flash" em sílica, gel de massa 23Φ -· 4Θ0, eluiçMa com uma mistura q- - · - ~ am 40 ml de a pH ácido seco5 para οι* iyissísi- λ p 1- g d o cosiíyuis Ιο ~~· ίπ aozg? aie« c21 l-boFNpOo, HC1 P,F« - 199 ~ 210°C P,!-! „ = 396,923 = -59,

Er ΪΘ; 1,

J

AnàIiss e1ementars Caic c, £. T w '—íO n *.Jt *s H, 7,62% N, 7,Θ6ρ Cl 5 O q ^?·-/- q F, 4,79 , C , i: u5 4. sj H, 7 5 63 ? Ns 7,04 ? Cl ρ o~?« 5 W 5 f ·«* ζ γ~ 4 n / / » Is?

CiB i I · V« (KBr); 345¾}; ---, Cj ·~·: ,7--, R.M.N. (CDCU)s O .5 12,30 Cs largo. 1H) ?. 8,0!0 \ u, 1H 8® MH 2 7,10-7 5 30 C ϊΤί , 2 1—1 5 U "í ví Π sj W tj *_***-·’ « 5-0 C m 4 , 9® (m, 1H) ρ 3,2© -4,20 ( Π! , /H ) ? ,10 í m, έ>Η> ρ ' 2,50- 2Í i: s.' Cm, 2H> % •2,35 (m, 2H) 5 1,0Θ --1 , 99 { tn Ai-Í *í \ ilt £ Wl ! - β 4i

EXEMPLO i —r1—οκά—3,4—d i—hid ro—(2H) — trif luaroetil) jaminomeiila

Hidrocloreto de pipeririina de —πa f t-ó-i13 ace tiI--2-CN-metil-N~(

Preparado como descrito no Εκ» No. 1, a partir de 1,1 g (5,24 mraoles) de piperidina de í2S)-2~CN™ínetiI-N-<2,2,2-trif luoro- ati 1)3a minomet I o: . 03tó0 Q ( Ε ,79 maio 1 es 5 de ca rbonato de potés SÍ D anxdro e d e 1, ,ηρ Q C ô ς i!. 7 Π'! iTiG X ©*» ) de cloret o de acetilo de I-o KO- -3,4-di -- hi d co ( 2H1 j-naft —6—il O © rn 40 ml d © c loroférmio seco» 0 produto em br u to foi puri I .i. 1— ado através de cromotografia em coluna f T as h“ em silic a gel de massa 23Θ Λ — €h3, e 1 u.i.çao com UíBsí mistura de CH^, c T i 1-, 7 'MbOH/ NH4OH a -“.ϊQ V DB „ — •Cm W /SR / W Λ ϋ. « 0 5 1, respecti vamen j_ _ para or iq í nar •5 X Ό li À- g de base liv re, que foi di ssolvida em 35 ml de acetato de eii 1 O t? -5 SQ lução fo i levada a pH ácido com HCl/Et ,,0, 0 precipitado foi filtrada, lavada a seca, para originar 8Θ® mg do composto em epígrafe. C H^F.,rN HC1 P.F. P*K„ = 153 « 432,907 . JJ ' >

Cal20p = -52,4 <C - 1, MeOH)

Ana. 1 i se E1 eme π t ar s Ca 11 OB,2&5 H, 6s52s N, 6,4/ 5 L· i α *1 α κ p *5 v-í 5 i / 1J 2 1 T ! ~7 - η i v8 i] í ç Enc .= s C, SR 'TtO r U y Ó,50 p N » 1 *ζ VW .·} i ·*.' ti A· t R / n m ò, ·*.£. j Cl I.V. <1 ÍBr)s 347Θ? 169®; 1625? i j, 4f* 3o 5 12601 1 180, 1050 C CDC1.T) s § 10,5 (s 1 argo, 1H3 ξ 7,95 < d, ÍH)p se MH 2 7,1e-7,30 < m, 2H3, 5,10-5,45 (m, 1Η) ρ 2,85-4,75 C ffi ? 1 0Γ1 / 5 2,45-2,8€ s < m, 2H> ? 1, 4Θ--2,35 <m, 2H); 1,15-1,80 í m» 6H). EXEMPLO 5

Hidrocloreto de piperidina de ÍRB)-l—í3,4-diclorofenil)acetil--CN-mefci 1 -N- í 2~hidro>; is ti 1)3 aminome ti 1 c> EN-metil-5Θ E RR ϊ ~ g <13,35 amolas) de piperidina de “M~(2~hidro;;i.eti 1) laminometilo em bruta foram dissolvidos em ml de clorofórmio seco e arrefecida abaixo dos ~1€*°C» 3,1 ε <13,87 fflmoles) de cloreto de 3,4—dicloroíenilacetilo destilado. dissolvido em 2Θ ml ds clorofórmio saco, foram adiciunados gota a gota sob agitado, Depois de 16 horas, à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada in vácuo até à secura» 0 produto em bruto foi directamente cristalizado a partir de acetona para originar 1,9 g do composto em epígrafe» C, C1 Sl-.,,, HC l P.M. = 168 - 169 °C 395,757

Análise Elementar? Cal· C, 51.,59¾ H, 6,375 N, 7S®8; Cl, 26, HfcJ s 2 3.« 26,80. R.M.N. (CDCl,)s 8Θ MHz 10,80 (s largo, IHlp 7,Θ5—7,45 (m, 3H); 5,10-5,35 <m, ÍH)q 2,75-4,20 (ffl, 14H); í,í 0-1,90 <m„ 6H)„ b.XEriPLG 4 Hidrocloreto ds piperidina de l-(3,4-dicIorafenil )acetil--2-iN--ms ti 1 —N-í2-hidro;;ipropi 1) jaminomstilo. Mistura diastereoisomérica.

Preparada como descrito na h.>; „ No, 3, a paritr de 1,2 í (6,44 mmolesl de piperidina ds 2—CN-metii-M—<2-hidroKÍpropi133am: e de 1 ,44 g C 6,47 mmoles) de em 40 ml de c 1 rofòrm.io sec acst.ilo, em 40 ml de clrofórmio seco» 0 produto em bruto f_ purificado por cromoatografia em coluna “flash" em sílica gei d 44 44 massa 2·ο© eluiçlo com uma mistura de AcOEi/RH„UH a 2tí 5©s ©,6 rss pectivamente, para orignar 900 mg de b sase livre, que 1 o x dissol vida em 35 ml de acetato de etilo e a solução foi levada a pH é.cido com HC1, /Et^O» 0 prec :ipitado foi filtr ado, lavado e seco, para originar 650 mg do composta em epígrafe, r h r iwn wr i

A W A. W i. u

J P.F. = 143 ~ Í48’:'C P„M. = 409,783 Análise Elementars Calo.s

Einc -.,31 f :··, » : i i. £-Zi v Hl S— ‘-J w q W4. ij í w ç i * t| W w i s? £ ’*J 3 22 2J Cl, 25,9 ” Γ: „ 49 ff4s f-v 1 *“» /| 0'3> L? A 5 A.~T J{ V A. ? I»V» (limpo): 3400s 2920; 163©s 14/©s 1400 cm R.. H «M« (CDC1 ) 80 MH 2 10,5© (s limpo, 1H)|í 7,Θ0-7,4Θ (m, 3H> % 5,05-5,45 Cm, lH> fí 2,55-4,45 Cm, Í3H>? 1,50-1,90 ím, óH)? 1,00-1,45 (ffl, 3H>. 1 i d r oc. lo reto de pi pe r i d i n a d e < Rh ) · 1 — < 3 - CN~eti. 1 -·Ν~ < 2~hidro >; ieti 15 3 aminomet.11 o« 4—d i c 1 or o f en i 1) ac e t i 1

Preparado como descrito na (11,8 íiiiTjoles) de piperidina de (RS>~ aminomet.ild e de 2,7 g (12,1 mmoles) nxlacetila destilado» 0 produto > Εκ» No. 3, a partir de 2,2 q •2-CM—etil-N~<2-hidroKietil)3-de cloreto de 3,4-diclorafe-em bruta foi directamente i

J cristalizada a partir de composto em epígrafe» C, , C1 ,-,Μ ..X) «HC1 11> íd .i .i λ P.F. * 139 - Í4Í*C P.M. - 409, 783 acetona quente para originar 1,3 q da

An á 1 i se fc. 1 emen ta r s ua 1 c. s C, 52, / 5 ? H, 6 , 64 5 M , 6,84 ? Cl» 25,96? Ene» s C, 52,73? H, 6,65? N, 6,83? R.M.N. (CDCl-r)s S 10,72 (s largo, 1H>? 7,05-7,35 Cm, 314)? 80MHz 5,05-5,45 Cm, 1H); 2,70-4,15 Cm, 13H>? 1,10— 1,90 < ir , 9H) . 1·“· t.;! £~.» r"t / jl. A i^.j *H ’ !_._U O Hidrocloreto de piperidina de C2S)-l-C4-trifluorometilfenil)ace-t.i 1 -2- í M-íneti 1 -N- < 2- f 1 uoros t i 1) 3 am inome tila.

Preparado como descrito no Εκ. No. 1, a partir de 2,17 g <12,45 mmoles) de piperidina de <2S)-2-CN-metil-N-(2-fluaro-eti 1)'Jaminometi lo, í,7í q (12,4© mmoles) de carbonato de potássio anidro e de 3,3 g <14,83 mmoles) de cloreto d< tilo de 4-tri- fluoromet.ilfenilo destilado, em 4Θ ml de clorofórmio seco 0 produto em bruto foi purificado por cromotografia em coluna "flash" em sílica gel de massa 23Φ — 4Θ0, eluicao com acetato de efcilo que contém 0,6 % de NH^OH a 28 7» para originar 2,06 g de base livra, que foi dissolvida em 40 ml de acetato de etilo e a 46 solução foi levada a pH ácido filtrado, lavado e seco, para epígrafe» om HCl/Et,,0. 0 precipitado foi originar 2Θ g do composto em ΗΓ 1

R » r. P»M» - 396,853 Cfi:i2tíD = -54,0 cc — i, MeOH) An á 1 i se E1 emen ta r s Cale. » t-» 54»4 / £ H, O n O w u N, 7,06 ? Cl, 8,93? F rz 19,15? Enc s L 54, ô0 ç H, 6,40? N, 7,03? Cl, 8,85? !** íj 19,21» I.V. <KBr) : 3450? OQSft „ A. * WV.* 5 1650? 1435? 13 35? 112 S % 1070 R.M.N. (CDFCI ) ϊ Ri Si i 2,20 £ s 1 srqo, 1H )? 7,00 í q, 4H) ? 4,40—5,55 (m, 3H)? 3,15—4,40 < m, 7H) 2 y Ò0 O, 10 (m, 4H)? 1,10-2,00 <m, 6H) ) E*¥R>1Pi n ~7

Hidroclc -naf t-6- reto de piperidina de ÍRbJ-i-n-OKO-i I 3 aceti 1 —2—CN—meti 1-N-- < 2f 1 uoroeti 1) 3,4--ο i -· hi d r o- C 2H) -1aminameti1~4,4-di me- J. 1 u

Preparado como no E

No» 1 partir de , 1 g 5 mfflo1ss) meti1-4 de piperidina 4-dimeti lo em de < RS} —2— C N—me t.i 1 —N— < Ξ—f 1 uoroe ti bruto, 1,45 g (10,50 mmoles) de 1)lamino-c a rbon a to

I

de potássio anidro e Csiã ώ í / ^ (12,31 mmoles) de cloreto de acs et i 1 o de i -OKO-3, 4-c !i-hidro-C2H> na τ hò x 1 o em bruto em 45 ml de clorofórmio seco 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia sni coluna "flash'" em sílica gel de massa 230 - 4ΘΘ, ato de etilo que con têm CS O Lf de base livre. que fí ffl 0,4 % de NH.OH a 28 %, * foi dissolvida em 35 ml de acetato de etilo s a solução foi levada a p-H ácido com HC1/Et.-,0,, 5S'_os para urxginar 1,6 g do 0 precipitado foi filtrado, lavado c osb pos to em epígrafe.

J P.F. = 157 - 159*C P.M. = 424,975

An á1i se Elementars

Ene .n L.-1 cr ΛΛ „ Ό ? W 5 H, O i>tL· V •~Í »1 *-· ·—f H Tfl.« H u 4 ? 471 4,69: f “1 H 1 14 h w i{ i P «j 8«25 j F ? 4,39. N, 1.V, CRBr >; 3440; 1690¾ 1600 s 1428 cm R, Μ, N. í CDCl-r) s A' 1 2,25 (s largo, iH; .'“Ç * , i.í , 00 Cd, 1H)a 80 MHc •7 ,10-7,28 Cm, 2H > j 4,50- -5,45 im, 3H ,25-4,35 Cm, 7H); 2 = 80* ”3,20 im, 5H 2 ,65 Ct, 2H> 5 2,05- C m, 2H)i í ,20-2,00 C m, 5H) 5 0 „ Ç5 Cds, 6H), )

faj 1-PLO 8

Hidrocioreto de piperidina da (28>--1--·Ε i-oKo-3:!4-di~hidro~í2H} -naft-6-i 1 Ilacsti 1 -2-CM-~meti 1 ~iM-~ (2-hidro;·: ieti I) 3aminometi 1 a * •a partir de Ι,3Θ

Preparada como descrito no Εκ„ Md, g (/f6& mmoles) de piperidina de C2S)~2---C N-met i 1 -N-<2--hidγοκi-

J

! ,í ΟΓΟΎ v...1 \ Π*!XO s de i ? /4 y í 7 ,= 82 mmo 1 es > de cloreto de 4-di-h .1. \ú ro"* ( H) -•n a f t—6—i 1 o em bruto &m 40 ml O 0 produt ,o em bruto foi purificado por luna !5 f 1 ash!! ©fll sílica gel de massa 23Θ — 400 y OH/ NH4OH a 28 %5 nT 5«, 0 4 que foi dis solvida em 3Θ ml oi levada a pH ácido com para originar 88Θ mg de base livre* que de acetato de etilo e a solução foi HCl/Et^O» 0 precipitada foi filtrada,, lavado e seco* para originar 65Θ mg do composto em epígrafe» ^ . HC1 p,F, = 157 ~ 159*r P.M. = 394,93i íal^T) = -56fô© \C = 15 MeOH) fíná1ise E1smentar : e wL{ r. !si! 79i s N. pl Η 5—· d- sç -Jj7Qj bnc M, Γ ax çy?« u w* i} w'J i; ς j | i 1 = V 5 íKtírJs 3310? 1690¾ 162.5¾ 14-::-5 cm 1

P vp;vip|__n 9 • t M—me··

Hidroclorsto da piperidina cie 1-(3. til -N- < 2-meti 1tioeti 1) 3aminometi 1 o.

J

Prepa íado como des Cf I tu n 5". Ex. W c* . 1, a par tir ... U tn ^ ·»* y (11,36 mm ales) d e ρ i pe r i d i n a de r N- met.il M- <2-meii 1 tioeti1)3ami nometi ÍDi! 1,6 g (11,59 mmole s) Hgj c ar bonato de potáss io anidra s de 3,0 g (13,42 mino 1 as) de c lor eti:j de acet i lo de 3,4- dic lorofeni- 1 o em 45 ml de clorofórmio s SC D « 0 pr oduto sm bruta f oi puri fia ar- da par' cr omatog rafia em colu na 11 f 1 •S tq p ens s ílica gel de massa 230 — 4Θ© £. 1 uiçSío com uma mistu ra de & CS tato d e etilo/n- hex ano 7s3, que cantém 0,2 % de ΝΗ,ΟΗ a 4 28 / ·« J n ?” ar a ori ri inar 2,5 g de base li— vre pu rã, que f ai dissolvida 50 ml de a Γ* etato de e ti 1 o e a só— IuçSd foi 1 εν a a a a pH ácido £ Qfíl HC t 4. / p C ,-^sj i. 0 precipita do foi fil- trado, la vado s ’ saco ii para o y~ i r*| ina r 7« .-1 5 r-s o Cl OíflpGS "t Q ShTi epigrafe. C.,sHoaC1oN^0S,HC1 P.F. = 178 - 130 °C P..M.. -· 42S, 849

Análise Elementars R.M»N„ <CDC1t)s

O 80 MH 2 6 ll

2,18 Cds r *=·φ\ 7A n w 5 U*_> st .· ϋ ρ H, é,39; M, 6, :U f. / $ Cíò ξ Cl, 24,98; C, 50,78ρ H, 6,48; N, 6,: O "7 /1/. „ ~ 5 /5 *íu g Cl, 24,73.. 0 ; 144Θ s 1232 cm"1.. (s largo, 1H); 7,, 10—7 ,45 45 (m, 1H i>; 2,50-4,25 (m ís, 3H) | 1 ,35-1„85 (m, 6H

EXEMPLO 10

Hidroclorsio ds i — (3 -f luoroetil) 3 ensino 3e til 4-dic I eraf en i 1) acet i 1 -2- L í —1N-mstil —N~ <2-pipsridina. Diastereoisómero A =

J

Preparado com descrito no Εκ» No. 1, a partir de 1,2 g <6*37 mmoles) ds 2~l J.-EN~fnstil-N-<2“f luoroetil lamino3et.ilIpiperi-tiins em bruto, 1,0 g <7,24 mmoles) de carbonato de potássio anidro e de 1,94 q <8,71 mmoles) de cloreto ds acetilo de 3,4-di- >t.i lado em 25 ml ficado por c ro: 230 - 4β -con têm < S , O .4 de t5 polar , que foi ;So foi 1 evsd· a a :oi filt rado, X -cl V epiqraf b laai em para arigmar 060 mg P.M. = 411,775

An á1i se E1smentar n L/v- Í L u n t · w tj R9 *=;*» U L L· « hl L O· WA~ ij w-· 5 1 1 jt %-/ ^ *«.*W q i-t ç w p _/ J* M 4,-61? Cl, 25,83 ? Er; c s ;í 5*-, w8 ? rl, 41- 44 ? Kl, 4‘, c/ F, 4,5o ? i_-1, 25,16 = I.V. <KBr) s 344€>? 2950? Í640? 1470; 1245? 1018 QivT'1 » R»M.N. ÍCDCl^s 5 11,90 \ hz 1 t.~ rt ?·- 1 LJ % u .· rtsr.^-7 λ λ / Lj w = Ah / ij 2./ jj / · J / jt »._· lj 8Θ HHs 4,40—5 C&í 1; W*W < m, 3H> ? 2,30-4,20 im, 1,00-i ,90 ím, OH}.

EXEMPLO 11

Hidrolcoreto da !-C3ç4-dic:lorofenii )acetil-2—C l-uM-metiIH\í~C2- f luoroeti 1} aminoJati 1 .T pi pari d i na. Diastereoisómero E=,

Continuando a sluiçSo da cramoatografia em coluna do exemplo anterior com acetato da atilo que contém O,4 % de NH^GH a 600 mg de um segundo produto foram obtidos e dissolvidos em 20 ml de acetato de s stilo. A soluçS u Tox 1evada a pH ác :ido com HC1/&ter de d ieti1o e o prec ip-i tado foi filtrado, 1avado © S8CDh para originar 53Θ mg z Jo composto em epígrafe. P =. s~ u = 19? - 201*C P.M. * 411,775 c, ? wV S H, 6,36 ρ N, 6,80 ρ F, 4 , á 1 p Cl 25,83 ρ c, 52,70 π l~í jr * * >i Λ* /r T J5 w 3 r ·-* 3 N, 6,69; F, 4,51 o \_f i. r. -*“íct *í rn

Análise Elementars I»V» CKBr): .5440? 2940; 1650; 1430 cm * „ (CDCl^)s $ 11,00 (s largo, 1H) ? 7,10--7,45 (m3H) p 4,45—5, /0 (m, 3H), 2,60—4,40 (m.. 10H) ; 1,10-1,90 ím, 9H>.

I

EXEMPLO 12 de piperidina de i-(3s4-di .clor ~QÍ en i 1' ) eu eti i •~2~LN-me- oíiietil )laminomet ilo» ! mg do composto do Ei No» 'V (na forma de base rafIuk adas diirsn ta 4 hor "SIS em 5© ml de ani.dr.ido íO 1 ven te foi evaporado in vsx “MQ até â ura e o 5θί livre) foram acético» 0 t resíduo foi dissolvido em 5© ml de cloreto de metilsno, que foi lavado duas vezes com NaHCCU a 5 %« 0 solvente foi evaporado in vacuo até à secura, para originar a base livre que foi dissolvida em CH.JJl,_,/Et,7Q e a solução foi levada a pH ácido com HCl/Et^O. 0 precipitado foi filtrado, lavado e seco, para originar 450 mg do composto em epígrafe» C j £L 1 ,-.,0 -r«HC1 P.F. - Í&0 ~ 1Ò2°C P.M* = 437,793

ί-ΐΠόΛ X .1.‘Ξ-õd E i t-cfl ϊ~ « La 11_ · ΐ L 52,19; Cl >, 24,3© Enc* s C, 522 S9 Cl * jr-.w wW LV» (KBr) s 34o©? 294©j í.74©; j.63©; 144©; 12-35 cm

— X

EXEMPLO 13

Hidrocloreto de piperidina de l-<3?4"-dicloraíenil >acet.il-2-EN-me·-ti 1 --N— í 2-aceti 1 tioeti 1 > j aminometi 1 o * 0,48 y —tt: mmol • dS az odica f*·* **]; DKilato de for am adi cionad os íA uma. sol uc tóQ f=?*f ic acmen te aqitada de i* V 78 mma Iss) d e fOS-f ina de tr ±ÍB n 11 o em 1® lli 1 da ílh? tra— ran o aos 0°C» A m is tu ra foi a Q i t .ada . a os €> c‘ jn durante •45 0 5 © g C '1 , 39 mm —j 1 »W i*. ss> do comp os ,to uu Ex „ 3 ES 0 5 «£· *1 9 í »75 5 ·" v! j de ácida tiolacético, dissolvidos em 4 ml de tetra—hidrofurano, foram adicionados gota a gota durante 1Θ minutos e a mistura foi agitada durante 1 hora aos o°C e aos 25°C durante urna hora adicional» A solução amarela límpida resultante foi concentrada por in vacuo até á secura e o produto em bruto foi purificado c roaioa tografia em coluna π .r. i la sh” e m sílica gel ι de massa 40©, el luiçSo c oiii acetato de et. i 1 o, para originar 5Θ0 mg de 1ivrs, que foi dissolvid a em 2 5 íTs 1 de Et^O/L‘H._C 1 n a soluç: levada a pH ácido com HC1 /E t.-,Ο „ D prec i pi tado foi fil 1avaao e seco. para orig inar 4 Θ© mg de composto em epígrafe C» 0H-tí U1 .-.N.-.O.-iB = HC1 1 1 £.ts .£ é.  155 - 157*C * 453,559

Análise Elementar; 50»2tí; H 5 6 3 00 s ~~ A.ã « d ~ λ - i? Oj / vâ> 50j33 p !»! .«£» »'.·? /1 » * » ;I w 3 -* * 3

Cl, r- w 5

Cl q Σ»ν, (KBr) s 344©; 3.695; 1625; 1470; 1130 cíií"'1"

R.M.N. (CDCl^Js 5 O jí ? 4^ í m 5 3H) 5 4 5 25- 495 (m * ÍH) Sv? MH '5 '«? If 1 μ! *ΐ" JJ t*1 .·—· Cm, 3H> » ·-> Atr sj ,u ς ww “ 1A ·-- 3 λ -- í Π) »í 3H> (coííir base livre) “V “*T f/j—L? 4a< W*·»' ·«· *} WW Cm, 4H> * M*··,.·.·1 5 í»jv ·~ί . — 3 *-*·* 6H) 1 , 10-1 ,3Θ Ííli, 6H) tt EXEMPLO 14 1 1 Λ _í_________ % _____ J_____ _ -______ ... · _l ·___ ._·___ ·· ··? _í Λ __1 ...____- _ _ 1 . _____.t. . til ~N~ í 2—mercaptoeti 1 > laminem®ti 1 o»

J

Uma so lução de ? 6 g í 1, 6 -y ;?!ÍiiO 1 ; 3S) d D CDflípO ... £. ΐυ L.O uD E Λ B lo» 13 em 60 ml de etanol foi rsf lu ms. d a. cons 25 ml de HCl 4N urants [ 4 hor ÍSS κ A mi stara i Έ8 C C .1 DO a .1 *f o i. 1 svaporada in y íiil. ruo a 4· a *_ t—

Análi se Elementars Calc.s C, 4v, oH ; H, A 17* N, 6,8Θ5 O li 7,78 j Cl, “ cr o-?' J1.W1 ? W·-.* Enc» ! C, 49,41 x M A V~7 a w ? ? Μ A 7v* ; H y *««.* 9 Í .·— 9 s, / « / 4 ρ C .1P P 1»V» íKB r)s 3230s 29 3ôp 2420 j 1 ès-Sp 5 1440 ? 1415 l 1242 cm Ά, R = M»H. (CDCIt-)íí 5 Ii 5 90 (s largo, 1H ) ? 7,10 -7,45 Cm, 3H) 5,10-5,45 Cm, 1 H) q 2,60-4 ,20 Cm, 13H)p 1 . zL&i — 1 * 5 * v * 9 95 ( sTí , 7H) »

Hidrocloreto de piperidina de —naf i-ò-il laceti l—2“CN"-metil—N (2S)-1-Li-okd-3,4-d i-hxd ro-(2H > -~í2,2-difluoroetil) laminometila. i

em bruto em

Preparado como descrito no Εκ» No. 1, a partir de .1,2 g <6,25 mmoles) de piperidina cie 2-CN-metil-N—(2,2—difluoroetil)3-aminometilo em bruto, 1,Θ4 g í7,53 mmoles) de carbonato de potássio anidra s de 1.,67 g (7,51 «imoles) de cloreto de acetilo de 1 -o KO-34—d i - hi d ro- C 2H > —na f t-è— i 1 cloreto de metileno seco» 0 produto em bruto foi purificado por mj

em coluna "flash" em 32.1 ica gel de massa 23Θ - 4 Õ0 , heKano/acetato de e t x 1 o 1 s1, que contém O,4 % de para originar í ,,65 g de base livre que foi diss I 0 de acetato de et ilo e a. solução foi levada a. pH f x 1 tr ado.. 1 avado e seu.o. para originar 1,25 g do composto em epígrafe, Ci, 1 „ HC1 <!'' A Am.Am A·. Ja». P.F. = 193 - 194°C P.M. = 414,915 7 ή Cal"

D -57,53 <C = 1, MeOH)

Enc, C, 60,70; H , /,05; SM π 6 5 7 íd p Cl, 8,555 tr * ? 9,16; C, 60,62; H, 7,01 “ i 4 5 ΰ j / ii ^ Cl, 8,4/5 f, 9,09. I.V. (KBr) 34505 29505 1685; 1625; 1605; 14455 1045 cm-1

R. ,Ν. ÍCDC1.

8 2,70 ís 1 argo , 1H1 p 8,Θ0 (d, 1H)p ,7Φ-7, 6Θ 3H) 5 5,10-5,40 (m, í H)ρ :580-453Θ (m. í 3H) , 2,60 < t, 2H)i „90-2,25 < m, 2H J 5 I,20—í,85 {m, 6H)« E.nhMi-'LO 1 ti Hidroclorsto de piperidina de < R S) -1 - {3 , 4 - d i c 1 o r o f s n i 1 > a c e t i I ~ 2 ·--CN-metil-N-í2-cloroetil)laminometilo.

SãO srmamxda seca» rt mistura reaccionai foi armazenada durante Ϊ6 horas aos 4°C, sob agitação. 0 salvente fax evaporado in vácuo e α resídua foi tratado com 1Φ& ;=h.TPO precipitado foi filtrado e a solução L evaporada in vácuo até á a partir de Me^CO, que contém uma pequena quantidade de i-PrOH, para originar 25Θ mg do composto em epiarafe. > ι Θ, 6 g i 1 mmolesí d-J C tratadas, aos 0°C, com 44 ml de CC1 Λ Η· trifeni1fosfina em 44 ml de c ixmetx ml de HC1 a 1 %. 0 Ph.TPO aquosa, iavada com acetato sscurs* 0 res idua foi ret C, -3-U-TC 1 ..Μ .-D«HC1 P.M» « 414,2©é

An é1i se E1ementari fcne Γ ao 00- u W IJ t .· R Λ. .> H t t IJ R qa > 5 ^3 / 3 •_J fj W1" tf Γ1 ~:’á. 9Λ « U .1 ? J A.-Y y Π λ rk n c « II L* 3 t»__ 3 LíU 3 ri ς 5,85 ρ N3 6 3653 Cl, 33,84,

3®;| 248Θ s 163« a. i V J| J. l 7,Θ3—7,45 < m, 3H} 5 2,70—4,15 í ff!, 19H) p 1,2Θ-1,85 ( fli, 6ΗΪ. ---ί )

H:L d r oc 1 ore to de -naft-6~ilJacet hem i-hi d rst ado„

piperxdxna. de 1—2~£W—metiI—N 2tí> — I — Cl qko-3,4--di - hi d r o- <ilH>--í i—f luoroprop—2—il)Jaminometilo

Preparado como descrito no Εκ» i, a partir de 6ΘΘ mg <3,41 mrooles) de piperidina de 2“CW-metil-W-<í-fluoroprop-2-il)3-aminometilo, 565 mg (4,1© aunoles) de carbonato de potássio anidros e 9 mg (4,15 mmole de cloreto d e acetila de 4 ~“U xo—3,4—di —hi— dro - ( 2H) -naft- «6—i 1 o em br uto em 2 5 ml de clor eti 3 de meti leno a» 0 produ to em br uto foi pur ifxcado por c roina tog raf ia em col un a i! flash” em sili ca gel de massa 23© - 40i 0, eluicão com n—he>; ano /aceta to de eti Io 1;1, que contém 0,3 % de N ,,,ΟΗ a 20 rt 4 V Sa «( par a íh/ f J. 1 ginar 40© mg de U. .. Ucl se livre purificada, q U£í 1* oi disso1 vida em ac e t a. to de eti 1 o que c ontem 20 % de acetona e à solução foi 1 sv ad a a pH ácido com H Ci/Et.-,0» 0 precipitad o f Dl filtr ado, lav ad Q & »Jd ϊΓίΓ π w L. w sj para ori gin ar 32© mg do cosnposto em 0 pígrafe.

C^H,,FN.-iO.-,. HC1.1 /2 H._,0

Í4Í *C P«F» = 1.35 — P.M. = 419,95'

AnâI ise Ξ1 enisntar s Cale„2 C, 5 ? i ξ H, *7 Q*“? * * 3 o-. 3 N, 6 .£.. “7 b 3 wí g Γ1 *Ζ" & =:*?* W fW íj W/ jj ^7 4 fj * 9 t 1} w··» Sf Ene» s C3 Av 07, *— 3 w / 3 H, 7 ui » * ? N, 6 3 501 Cl r\ rç £. u 3 4 3 ww 3 F 3 4.! 46» 1 (KBr)s 345Θjj 1940; I680p Íé25p “ -* A i. C_s '-C- w ?, 144: 5 C ilí J. r.H:,n« <c:oc 1 ^>s £ 11f80 (s largo ? 1H); 8 y 00 (d, 1 ?-? ) r. 0™ 7,30 ( iTí ? 2H) 9 4 3 70---5 3 85 < ro 5 2H)p 4.65 í ffi ? 6H) p 2 ? 50-3 51 €? < m, 7H>; .0 ít, 2! H) js 1? 90—2y25 <m5 2H)5 ;0- x , £ώ < ffl .·, 10H >«

ι

QUADRO III c£ O u >

> QUADRO IXI (Continuação)

èi

ο ln) ο π) c c Ή -Ρ C Ο Ο a ο Ο η 04 Q (D m S * I 1 a - Γ" I 1 «—4 rS m II | cj C0 m to * a 4. ÍN iH σ\ ο Ο Ο Q ρ «d 0 ιΗ CM I 1 CM._ ΓΟ ca iD ο ρ σι σι m 0-1 pt) τΗ Η · i-4 O CN Ο 04 Ο ΓΜ 04 B κ 04 Ζ O .-·· <fl a Π 04 CN <! J (Ν iH Z ^ ►J ο Εμ ο iH D U 00 η rH · X W 04 04 m Κ J a γη a γη a η Ό Ο τΗΟ hU οι o . ^ 2 04 Ζ rHa 04 a α · u · o · m a Β a E ' Η 04 CJ Cu ΓΜ Cu (Ν n 04 a a a a a υ ο • CJ CJ 04 Μ \ / a a υ u CJ η ) Η Η Η Ο « Ο •3! α Β υ Ε CJ η Ε ej « | ! h 1 ! < (j- ó~ O"" o iH Òf · ε o (0 2; X « m να r- rH r-1 de ris A actividade farmacológica dos compostos deste invento está ilustrada através de vários modelos in vitro e in vivo, usando os procedimentos de teste seguintes, em que o teste batimento da cauda em ratos demonstra actividade analgésica, resultados estio sumarizados no Quadra IV.

TESTES FARMACOLÓGICOS A> Teste de contorcia abdominal induzida por p-fenilguinona em ratas A metodologia empregue é basiada na descrita por Siçmund et al., Proc. Soe. Exptl» Biol* 95, 729/1957, modificada por Mi In© and TMOmey, Agents and- Actions, í®, 31/1980»

Ratos Charles River machos (Estirpe Suíça), com 25 - 36 g da peso corporal, foram usados.. Os animais foram deixadas alimentarem-se e beberem água ad libutum e foram misturadsos ao acaso em grupos de :l®, antes da experiUncia. Os compostos teste foram dissolvidos ou em água destilada ou em água destilada mais AMS 0si Μ, e administrados por via subcutânea num volume final de 10 ml/kg» Os animais de controle receberam 10 ml/kg da veicula apropriado sozinho. A seguir a um período de pré-tratamento de 20 min«, os ratos foram injectados intraperitonealmente com p-fenil-qmnona, 2 mg/kg aos 37°C num volume final de 10 mg/kg» A seguir, os ratos foram colocados, em grupos de 3, numa caixa perspex compartimentada mantida à temperatura ambiente e foram observados registadas, durante um período de S min» Durante este período o número de respostas de contorçoes aodominais por animal foram

em que uma contorção consiste numa contracçSo intermitente do abdomén com uma posterior extensão ds 'perna,. 0 grau de CDfiip os to tes te f oí dei d® c on tor çao ofos •ervadc perc entag em do π lúmero n 0 »“f* :role (C) tífô acorde: r.i -<T/ 03x1« 8) T 'este de bati .men to 0 grau de protecção anlirsociceptiva originada pelo num e r d m e q 2 c respostas uma de protecção graduada la em ratos A me tod O IOÇ} X -3. empreg ue ê bas iada na d escrita por D* ir and Síni th, J. Pha rmacol» cr V* P» Ther *7·*? ’ΎΔ. a jI. 11 / *r /19 41. Ratos Ch srles R J. V kl·': Γ’ flfíS τ« F"i t—- S ( Esti rpe Suiç a) . com 22 - 34 g de pe so cor por a.l for am usados» 0 :j·· ·». •w C· nimais for am deix a d os ai .ϊ. ϊΤΐ&Γ l rem-s-e e beberem água a d 1 ibu tum e foram mi sturadas ao ac oso em grupos de 1 &, ari tes da exp sri §nci a = Antes da adminis •tra— çã D dc compost o t este, o tempo Γ eac cion ai ci(a c ad a animal foi determinado através da focagem de uns feixe de luz na cauda, provocancío um reflexo os afastamento depois de uma certa latên-· cia; unicamente ratos que exibem latência entre os 3 — S seq * foram usados subsaqusntemente na avaliação dos efeitos da droga.

Os compostos teste foram dissolvidos ou em água desti— maxs Aivíw í li e administr ad 05 por via ,1 de 1 €? m 1 /kg. Os animais de controle ulo apropr iado so z i n ho a Pi segi uir a um receberam 10 ml/kg do veiculo pré-tratamento de 30 min«, os ratos foram novsroente colocados sob Ldlur s o tempo r1 Bíscc xon a * uma fonte de foi re-determinado A protecçSo quantal um número de ratos em que o comparado com os percentagem de um vs1ores do número total em percatagem foi determinada tempo reaccional foi duplo q pré-tratamento, e>;presss como de ratos no grupo, coma uando uma

J

QUADRO IV

Dados Farmacológica Γ i ExempI 1 -----r·· } °l AMALGESIA 1 j No » I I l i 1 COHTORçKO EH RATOS i } BA" f1MENTO DA CAUDA EH 1 RATOS j 1 1 i {8RADUADA) ! 1 (QUfíNTAL) 1 j I f ED5tí mg/kg s.c. ED5D mg/kg s.c» 1 J ! * 1 j i 1 0,009 1 s ! í 1 0,116 ' '1 1 3 l ΐ & , 178 | 0,933 | i 6 I 1 ! I j Φ ,ΘΙΙ I i i 0,052 1 \ J 7 | Ϊ 1 i Θ, €105 I 0,112 i 1 ! O ! £3 \ ΐ s I i 1 — i i ! 1 cs. 10 J I 1 i Ϊ | ϋ 1 I ca 10 j i í I ! I 1 12 I 0,211 1 i f 2, €10 1 í i ) i 1 — i c a 10 1 i í í l 14 I \ ! » 1 — 1 s ! \ í ca 10 ! i I ) 15 1 vi H 294 1 0,1300 i 1 1 16 1 i 0,299 ! i í f 1,2V5 I i s 1 í í 1 1 1 1 \ 17 1 L - [ €i, Θ44 1 í 0,873 _1

Claims (2)

1. Unt *s>íSU. lã» - Processo pav olvato ou ide um seu ; a preparação de um compos al, de fórmula íI)u ou de

   (I) é alquilo os um" de alqui1 tio NCHORh em cada um de e f que podem ser iguais ou diferentes» sendo pelo menos um deles substituído por pelo mer entre ha 1 o gánao 5 hidroKi,= a 1 c O í r· "l~6* asilo? d. 5 tio! 5 Cl-6* ac i 1 tio5 halo-alcoK 4- ΐ-í ^ ^ jí COR^ 5 i *ΠΠ>ί! WUWt .! 8 Π * COÍMHR, ou h que R h é h idrogi ên i o ou ai quilo C u 1-6* R-r é o hidro génio ou alqui1 o C, J, -_j * A rep „ ta V‘CH2>a ou ,N

   em que cada um de R e ?^r< que podem estar 1 igados ao mesmo ou a hidr diferentes átomos de carbono, é hidrogénio, alquilo C, xi, tiol, alcoxi G, ,, alquiitio CG , ou halogéneo; 1—& - 1—ο R_ é alquila C Rψ é hidrogénio ou sm conjunto com forma um grupo opcionalmente substituído por um ou dois qrupos alquilo C, . ε liqados ao mesmo ou a diferentes átomos de carbono? R é o restante de um grupo heterocíclico de anel único ou condensado, que contém desde cerca de 5 a í2: átomos do anel e que compreende quatro he ter o--átomos no ou em cada anel, seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre? ou. R.. é o restante de um ' ‘y. ... arupo fenilo insubstituído ou opcionalmente substituído; tá 1igsdo ao átomo de azoto o g rupo R contém um anel aro acilo em que o grupo K contém um anel aromático heterocíclico ou aromáti co carbox i1ico insubst i tu ído; caracterizado por compreender a reacçâo de um composto de fórmula ( Π i} · A'- H R

   R R 1 (III) 2

   R-r sâo como definidos- para à fórmula (!) na e A' e A como definido para a fórmula (I) ou um em A, qruDO convertível em A com um composto de fórmula R’CO«OH ou com um seu derivado activo, em que R' é R como definido para a fórmula CI), ou um grupo convertível em R, de modo a formar um composto de fórmula (Ia); 0 Ί , C - R' R- A'

   N \ R- (la) e depois opcionalmente a realização de um ou mais dos passos a) quando Ar ou R' for diferente de ft ou R, conversão de A" ou de R' em A ou. em R para a obtenção de um composto de fórmula (1), b> quando A' ou FV for A ou R. conversão de um A ou R noutro A ou R par,a a obtenção de um composto de fórmula CI>, c) formação da um sal ou solvata do composto de fórmula (I) 2ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca.rac-tenssdo por R., ou R.~, ser etilo ou propilo substituído por •L xl. morso—f luoro, di—fíu.oro, tri—flucro, mono—cloro, hidroxi, merca— pto, metilmercaptOr, acstilmercapto ou acetoxi. 3ã, Processo :om a reivindicação 1 ou carscteriaado por um de e R? ser metiIc ou etilo» 4ã» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterisado por Rt_ ser tienilo, f uri lo, pirrilo, imidazolilo, pirazolilo, fciazolilo, piridilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo ou fenilo, opcionalmente i, alcoxi C^ ou halogênso. substituídos por alquilo C, ,, hidro X o cat 5ê„ - Processo de acordo com 5. 4 caracterizado por o grupo qualquer uma das reivindi-R ter a fórmula (II)s / (R.) 6 m -(CHR_) -X-Ar 7 n. \ o m (II) em que n é í ou 2, m è Θ, 1 ou 2? m' é @ 5 1 ou 2 5 cuíi! a L.of idição de que? m + m' i 3 X é um liqaç lo directa, ou 0, S ou NR_ em que Rr Cí c 1 é hidrogénio ou alquilo Ch_ / * -o Ar ê um grupo heterocícl ico ou carboxílico insu.bstitu.ido ou substituído, um de R, e O p 5,1 “'6 é alquilo C, ,, a 1 —£> * 1 — JL U en i lo C2-ó’ â Icin ilo Co_ ϋ. -6* ha .1 o a 1 qu ; 1 ± 1 o C -j_/ , ha loa 1c eni lo C2-6» hal oa 1c inilo 4. ò? T en i lo OU halociclilo op c xo nal mente sub stit . t í ^ ... Í-i >L >4 w if fen [ i 1 "· a 1 qui lo ci o pc i on a 1 me nt e sub stituíd D5 hid roxi.. alc r\ ··.· ·? ur ? \ X Ci- •65 t iol, a1qui1tio 1 -6? ha 1 oa 1 cox .1 C1-Ó:1 7© haloalqu.il tio hal!: >géneos ^ L-Nj L-F-^-j -QCFT, •-Γ* -OCHF.-,, -0CF.-,CFoH5 ~QCC I .-,CF^., V* .'jt -COOR-,« -C0NR,.-.R 11? —SQ-j-R.,? X (Lm -ΒΟ.-,ΝΡ,-,.Η, , e ^ ±-j* 14 -C0R|ej em que cada um de Rç a i Ri5 é indepen- den temen te hidrogénio, alquilo C, ,, fenilo X w£ opc i on a1men te substituído ou fenil--alquilo C„ , opcionalmente substituído; I—o ou.5 quando m for 2 e m' for dois R. formam um grupo £> *" polimetileno C-j- .-,

   e R-, é hidrogénio ou alquilo . òâ, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi-a 4 caractsrisado por o grupo R ter a fórmula (Ila)s -(CHR..) 7 n X

   R x N. (lia)

   em que o qrupo - (CHR_.) -)(-, oue / n da reivindicação 55 está em posi ou R.., y V è >0=0 ? >CH0H? >3=0 ou. >S0„ ij é como definido na fórmula lo meta. ou para em relação í 11 > YR uada um de R.. e R., é alquilo C<_i5 ou ·' y i. »—* * R,, e Ry estão ligados em conjunto e R., representa -CZm)- em que m é v? ou 1 e Z é Uj S ou. NH_, em que R_ é hidroqénio £- ώ. "" alquila C-, ,, Λ 17 OU

   e R representa -íCH^> - em aue a é um inteiro desde í a 4. v ^ V n 7ã. " Processo de acordo com a reivindicação i caracte-rizado por o composto de fórmula (I) ser seleccionado a partir Hidrocloreto de (2S)-1~li-qko-3
2. —2—CN—metil—N—í2-fluoroetil> 3am 4-di-hidro-(2H)-naft nome tx i-piperid ina r, .113acetil— Hidrocloreto de í2S) — i—l 1 '-oxo—34—di -2~L W-metx1—N—í 2,2,2— trx ΐ Ϊ ucroetx1)J - h i d r □“* < 2H) -n a f t asi inoffie ti 1 ~p 1 per Hidrocloreto de {RS)-1—{3?4-diclorofenil)ac:et.il- ~<Ξ-hidrQKieti1)laminometi1-piperidina, Hid roc. 1 oreto de Í-(3?4-dic! orofen i 1) acet i 1 ---2- í N-meti Kipropxl)3aminometil~piperidina, ”6·" i 1 '1 ac e t i 1 -xd xna j 2—EN—meti 1—N— 1 —r-.í—»' 2-hidra- Hidrocloreto de 1--<3,4—diclorofenil )acetil— Mieti.1) 3amino<netil-piperidinas 'CN-met .í. 1---N- (2-h.id ro~ 2— EM—eti l-M— (2— Hidrocloreto de CRS>--hid γοκ ia tx 1) a. mino ma tx 1 -{3 5 4-dic1orof en i1)acet i1 piperidina.,

   Hidrocloreto de (2B)—I—<4—trifluorometilfenil>e.cetil· ”N—< 2-fluoroeti1)3aminometi 1-piperidina. Hidroc1oreto de C Ktí)-í-E1-oxo-3 ? 4—d i-hidro—<2H)-naf t-6-illacetil-—2—CN—meti—l’-!“C 2—f luoroeti. 1) lami nome ti. 1 —4,4—d ime ti 1—pi per i d ina, Hidrocloreto de Í2S>~1· -2— C W-me ti. 1 -N- < 2- h i d r o E1-OKO-3,4-di-hid ro- (2H > -naf t—& istil) 3acninometil~piperidina, ilxacetil- i Hidroclorsto de i-<3,4-diclorofeniI >aceti 1 -2—CM—meti 1 --N-<2-metil-tioeti 1 > J am .i. n orne ti 1 -- pi perlai n a, Hid roc1ore to de 1-<3,4~d ic1arofen11)aceti1-2—Γ CN-meti1-N-< 2- f 1uo-roetil) j-aminoetil >—pioeridina 4 Hidroclareto de 1-(3,4-diclorofeni1> aceti1-2—CN-meti1—N-\2-aceto-Kietil)3am.inametil~piperidina, Hidroc1oreto de 1 — <3,4-diclorofeni1)aceti1-2—íCN-meti1-N-í 2-ace-tiltioetil> 3aminometil—piperidina, 1-(3,4-diclorofeni1)aceti1-2—í CN-meti1-N-<2-mercaptoeti 1)lamino-me t i 1 - p i pe r i d i n a 5 i2B>~ í-í1-OKO-3,4-di-hidro-< 2H~naf t-6-i13 aceti i-2- CM-snet i1-N--í 2 5 2~d i f1uoroeti1)3 aminometi1—piperid ina; (RB)-1-(3,4-di-h.idrofeni 1)aceti 1 -2-[W-meti 1 -N-<2~cloroeti.1) Uami-noiBsti 3. -pi per id í na % ou C 2S)-1-C1-omd-3,4~di~ hidro-(2H)-naft-ò-i13aceti1-2-E N-metiI-N-(í-—f lucroprop—2-il) 3afflinofflet.il—piperidina. 3ã = - Proocesso para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, ou da isquemia cerebral, caractericado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, juntamente con* veiculo apropriado,. Lxsbos «a ? de Maio de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA