KR20020065916A - Ｍｔｐ 억제제로서 치환된 피페라진 유도체 - Google Patents

Ｍｔｐ 억제제로서 치환된 피페라진 유도체 Download PDF

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KR20020065916A
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토마스레오
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베링거 잉겔하임 파르마 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체와 이의 이성체 및 염, 특히 생리학적으로 적합한 이의 염에 관한 것으로, 이들은 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP)의 유용한 억제제이다. 또한 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약제, 상기 화합물의 용도 및 제조에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
Ra내지 Rc, Ya, Yb, X 및 n은 청구항 제1항에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

ＭＴＰ 억제제로서 치환된 피페라진 유도체{Substituted piperazine derivatives as MTP inhibitors}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체, 이의 이성체, 이의 염, 특히 유용한 약제학적 특성을 갖는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 미소체 트리글리세라이드-전달 단백질(MTP)의 유용한 억제제이며, 따라서 죽종형성성 지단백질의 혈장 수준을 낮추는데 적합하다.
상기 화학식 Ⅰ에서,
n은 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고;
X는 탄소-탄소 결합, 산소 원자, 메틸렌, 에틸렌, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노 그룹을 나타내고;
Ya는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고;
Yb는 그룹 -(CH2)m-[여기서, m은 2 또는 3의 수를 나타내고, 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있거나, 질소 원자와 결합된 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고;
Ra는 C1-6-알콕시-, 페닐-C1-3-알콕시 또는 아미노 그룹[여기서, 아미노 그룹은 C1-3-알킬-, 페닐-C1-4-알킬 또는 페닐 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다],
페닐-, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페녹시 또는 헤테로아릴 그룹, 치환되지 않거나 하이드록시, C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카보닐 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시 그룹으로 치환된 C1-9-알킬 그룹(이때, 알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 나프틸, 플루오레닐, 페녹시, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 또는 페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
페닐카보닐, 나프틸카보닐, 테트라하이드로나프틸-카보닐, 페녹시카보닐 또는 헤테로아릴카보닐 그룹, C1-9-알킬카보닐 그룹[이때, 알킬 잔기는 1 또는 2개의 페닐 그룹, 나프틸, 플루오레닐, 페녹시, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있다], 또는 페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬카보닐 그룹이고,
여기서, 상기 Ra하에 언급된 모든 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 잔기는 그룹 R1및 R2로 치환될 수 있고,
R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노, C1-3-알킬, C2-4-알케닐, 페닐, 하이드록시, C1-4-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, C1-3-알킬카보닐-아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬-설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 그룹을 나타내고,
R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹을 나타내고,
여기서, 그룹 R1및 R2의 상기 언급된 알킬 및 알콕시 잔기에서, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체되거나,
R1및 R2함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내거나,
Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 3개의 염소 또는 브롬 원자 또는 3 내지 5개의 불소 원자로 치환될 수 있고;
Rb는 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시카보닐-C1-3-알킬카보닐, C3-7-사이클로알콕시카보닐 또는 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹 또는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-6-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있고, C1-3-알킬아미노 그룹의 C1-3-알킬 잔기는 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있거나, 2 또는 3 위치에서 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 또한 치환될 수 있다), C3-7-사이클로알킬, 피리딜, 피리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 나프틸 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 각각의 경우 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다), 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있거나,
R3및 R4는 이들 사이의 질소 원자와 함께, 3 내지 7원의 사이클로알킬렌이미노 그룹을 나타내고, 여기서 6 또는 7원의 사이클로알킬렌이미노 그룹의 4 위치의 메틸렌 그룹이 추가적으로 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고;
Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고;
상기 언급된 화학식 Ⅰ에서 트리사이클릭 그룹은 추가적으로 불소 또는 염소 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
상기 언급된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴 그룹, 또는 치환되지 않거나 C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 치환된 이미노 그룹 또는 치환되지 않거나 C1-3-알킬 그룹 및 1 또는 2개의 질소 원자, 또는 산소 또는 황 원자 및 질소 원자로 치환된 이미노 그룹을 함유하는 5원의 헤테로아릴 그룹(여기서, 페닐환은 비닐렌 그룹을 통해, 상기 언급된 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다)을 의미하고;
상기 언급된 그룹의 정의에서 언급된 카복시 그룹은 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 또는 생리학적 상태하에서 음으로 하전된 그룹으로 치환될 수 있다.
생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들어 하이드록시메틸 그룹, 알콜로 에스테르화된 카복시 그룹을 의미하고, 여기서 알콜 잔기는 바람직하게는 C1-6-알칸올, 페닐-C1-3-알칸올, C3-9-사이클로알칸올[여기서, C5-8-사이클로알칸올은 추가적으로 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고, C5-8-사이클로알칸올에서 3 또는 4 위치에서 메틸렌 그룹은 산소 원자 또는 임의로 C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알콕시카보닐 또는 C2-6-알카노일 그룹으로 치환된 이미노 그룹으로 대체되고, 사이클로알칸올 잔기는 추가적으로 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹, C4-7-사이클로알켄올, C3-5-알켄올, 페닐-C3-5-알켄올, C3-5-알킨올 또는 페닐-C3-5-알킨올로 치환될 수 있고, 단 산소 원자에 대한 어떠한 결합도 2중 또는 3중 결합을 갖는 탄소 원자로부터 출발하지 않는다], C3-8-사이클로알킬-C1-3-알칸올, 총 탄소수 8 내지 10의, 바이사이클로알킬 잔기가 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있는 바이사이클로알칸올, 1,3-디하이드로-3-옥소-1-이소벤조푸란올 또는 화학식 Ra-CO-O-(RbCRc)-OH의 알콜(여기서, Ra는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐- C1-3-알킬 그룹을 나타내고, Rb는 수소 원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹을 나타내고, Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타낸다)을 의미하고,
생리학적 상태하에서 음으로 하전된 그룹은 카복시, 하이드록시설포닐, 포스포노, 테트라졸-5-일, 페닐카보닐아미노카보닐, 트리플루오로메틸-카보닐아미노카보닐, C1-6-알킬설포닐아미노, 페닐-설포닐아미노, 벤질설포닐아미노, 트리플루오로메틸-설포닐아미노, C1-6-알킬설포닐아미노카보닐, 페닐설포닐아미노카보닐, 벤질설포닐아미노카보닐 또는 퍼플루오로-C1-6-알킬설포닐아미노카보닐 그룹을 의미한다.
추가로, 탄소수 2 초과의 포화 알킬 및 알콕시 잔기는, 예를 들어 이소프로필, 3급 부틸, 이소부틸 그룹등과 같은 이의 측쇄 이성체도 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 X, Ya, Yb및 Ra내지 Rc가 상기에 정의된 바와 같고, n은 3, 4 또는 5의 수를 나타내는 화합물과 이의 이성체 및 염이다.
상기 화학식 Ⅰ의 특히 바람직한 화합물은,
n은 3 또는 4의 수를 나타내고;
X는 탄소-탄소 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
Ya는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고;
Yb는 그룹 -(CH2)m[여기서, m은 2 또는 3의 수를 나타내고, 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있거나, 질소 원자와 결합된 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다]을 나타내고;
Ra는 C1-4-알콕시 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹,
C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹으로 일치환되거나 C1-3-알킬- 및 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹으로 이치환된 아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다),
페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸, 페녹시 또는 헤테로아릴 그룹,
C1-5-알킬 그룹,
C5-7-사이클로알킬, 페닐, 페녹시, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오렌-9-일 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-3-알킬 그룹,
2개의 페닐 그룹으로 이치환되거나 1개의 페닐 그룹 및 하이드록시, C1-3-알콕시카보닐 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시 그룹으로 이치환된 C1-3-알킬 그룹,
페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
페닐카보닐 또는 나프틸카보닐 그룹이고,
여기서 Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 그룹 R1및 R2로서로 독립적으로 치환될 수 있고, Ra하에 상기 언급된 모든 나프틸 및 헤테로아릴 잔기는 그룹 R2로 치환될 수 있고,
R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노, C1-3-알킬, C3-4-알케닐,페닐, 하이드록시, C1-3-알콕시, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬카보닐아미노 그룹을 나타내고,
R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시 또는 C1-3-알콕시 그룹을 나타내고,
여기서, 그룹 R1및 R2의 상기 언급된 알킬 및 알콕시 잔기에서, 수소 원자는불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있거나,
R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내거나,
Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 3개의 염소 원자 또는 3 내지 5개의 불소 원자로 치환될 수 있고;
Rb는 C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬카보닐 또는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
R4는 C1-6-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 치환될 수 있다), C3-7-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬 또는 피리디닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 상기 언급된 페닐 그룹은 각각의 경우에, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다) 또는 하이드록시 또는 C1-3-알콕시 그룹으로 치환될 수 있다]을 나타내고;
Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고;
상기 언급된 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴 그룹을 의미하고, 이들은 치환되지 않거나 탄소 주쇄가 C1-3-알킬 그룹으로 치환되고, 질소 원자에 결합된 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 이미노 그룹을 함유하는 5원의 모노사이클릭 또는 벤조-축합된 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통하여 결합되고;
상기 언급된 화학식 Ⅰ에서 트리사이클릭 그룹은 추가적으로 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있고;
탄소수 2 이상의 상기 언급된 모든 포화 알킬 및 알콕시 잔기는, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 화합물, 이의 이성체 또는 염이다.
상기 화학식 Ⅰ의 특히 가장 바람직한 화합물은,
n은 4의 수를 나타내고,
X는 탄소-탄소 결합을 나타내고,
Ya는 카보닐 그룹을 나타내고,
Yb가 그룹 -(CH2)2-를 나타내고,
Ra가 페닐-C1-3-알킬아미노 그룹, 페닐 또는 플루오렌-9-일 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3-알킬 그룹, 페닐카보닐 그룹[여기서, Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 그룹 R1및 R2로 서로 독립적으로 치환될 수 있고, 이때 R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다)을 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다]을 나타내고,
Rb는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3는 수소 원자를 나타내고, R4는 C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다) 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 상기 언급된 페닐 그룹은, 각각의 경우에, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전하게 또는 부분적으로 치환될 수 있다)에 의해, 하이드록시 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 나타내고,
Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내는 화합물, 이의 이성체 및 염이다.
특히 유용한 화합물의 예로서 다음을 언급한다:
(1) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(2) 9-(4-{4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(3) 9-{4-[4-(4-브롬-페닐아세틸)-피페라지노]-부틸})-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(4) 9-{4-[4-(벤질카바모일)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(5) 9-(4-{4-[2-페닐-부티릴]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(6) 9-[4-(4-클로로페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(7) 9-(4-{4-[(4-플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(8) 9-(4-{4-[페닐아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-벤질-아미드,
(9) 9-(4-{4-[(3-클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(10) 9-(4-{4-[2-옥소-2-페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(11) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(12) 9-(4-{4-[(2,3-디플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(13) 9-(4-{4-[(플루오렌-9-일)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
(14) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-(S)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및
(15) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-(R)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
및 이의 염.
본 발명에 따라, 신규한 화합물은 문헌으로부터 공지된 방법, 예를 들면 하기의 방법에 의해 수득된다.
a. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킴.
Ra- Ya- Z1
상기식에서,
Ra, Rb, Rc, X, Ya, Yb및 n은 상기 정의된 바와 같고,
Z1은 하이드록시 그룹, 할로겐 원자[예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드 원자]와 같은 이핵성 이탈 그룹을 나타내거나, Ya가 카보닐 그룹을 나타내는 경우, Z1은 그룹 Ra에서 인접한 NH 그룹의 수소 원자와 함께 또다른 탄소-질소 결합을 나타낸다.
반응은 임의로 용매 또는 용매 혼합물[예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산]에서, 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에, 그리고 임의로 탈수화제의 존재하에, 적절하게는 -50 및 150℃의 온도 범위, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 Ⅲ의 화합물에서, Z1은 이탈 그룹을 나타내고, 반응은 임의로 용매 또는 용매 혼합물[예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산]에서, 편의상 3급 유기 염기[예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2-디메틸아미노피리딘]의 존재하에서, N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에서(여기서, 이들 유기 염기는 동시에 용매로서 작용할 수 있다), 또는 무기 염기[예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액]의 존재하에서, 적절하게는 -50 및 150℃의 온도 범위, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
Z1이 하이드록시 그룹을 나타내는 화학식 Ⅲ의 화합물을 사용한 반응은 바람직하게는 탈수화제[예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, 헥사메틸디실라잔, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트, N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸]의 존재하에서, 그리고 임의로 추가적으로 4-디메틸아미노-피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에서, 적절하게는 용매[예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸설폭사이드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 설포란]에서 및 임의로 반응 촉진제[예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘]의 존재하에서, -50 및 150℃의 온도 범위, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
b. 화학식 I의 화합물[여기서, Rb는 C1-6-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알콕시카보닐 또는 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹 또는 R3NR4-CO 그룹(이때, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다)을 나타낸다]을 제조하기 위해서:
화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 반응 유도체와 반응시킴.
H - Rb'
상기식에서,
Ra, Rc, X, Ya, Yb및 n은 상기 정의한 바와 같고,
Rb'는 C1-6-알콕시, C3-7-사이클로알콕시 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹 또는 R3NR4그룹(여기서, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)을 나타낸다.
반응은 적절하게는 용매[예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 설포란]중에서, 임의로 무기 또는 유기 염기 존재하에서, -20 및 200℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도 범위에서, 상응하는 할라이드 또는 화학식 Ⅳ의 무수물로 수행된다. 그러나, 임의로 산-활성화제 또는 탈수화제[예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탈설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, TBTU 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소]의 존재하에서, -20 및 200℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도 범위에서 유리 산으로 또한 수행된다.
본 발명에 따라 수득된 화학식 I의 화합물이 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 경우, 이는 아실화에 의해 상응하는 아실 화합물로 전환될 수 있거나,
수득된 화학식 I의 화합물이 니트로 그룹을 함유하는 경우, 환원에 의해 상응하는 아미노 화합물로 전환될 수 있다.
후속적 아실화는, 적절하게는 용매[예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 설포란]중에서, 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에서, -20 및 200℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도 범위에서, 상응하는 할라이드, 무수물 또는 이소시아네이트로 수행된다. 그러나, 임의로 산-활성화제 또는 탈수화제[예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 염화수소, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디-사이클로헥실카보이미드/N-하이드록시석신이미드, TBTU 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소]의 존재하에서, -20 및 200℃의 온도 범위, 바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도 범위에서, 유리 산으로 또한 수행된다.
니트로 그룹의 후속적 환원은 적절하게는 수소화분해로, 예를 들면, 백금, 팔라듐/목탄 또는 라니(Raney) 니켈과 같은 촉매의 존재하에서, 적절한 용매[예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 빙초산]중에서 수소를 사용하여, 임의로 1 내지 7바, 바람직하게는 1 내지 5바의 수소압하에 염산과 같은 산을 첨가하여, 아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재하에서 금속[예를 들어, 철, 주석 또는 아연]을 사용하여, 염[예를 들어, 황산철(II), 염화주석(II), 황화나트륨, 아황산수소나트륨 또는 차아황산나트륨]을 사용하여, 또는 라니 니켈의 존재하에서 히드라진을 사용하여, 0 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
상기 기술된 반응에서, 임의의 반응 그룹[예를 들어, 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹]은, 반응 후 다시 분해되는 통상적인 보호 그룹에 의해서 반응 동안 보호될 수 있다.
예를 들면, 하이드록시 그룹을 위한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 3급 부틸-디메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고,
카복시 그룹을 위한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고,
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 위한 보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있고, 추가로 아미노 그룹에 대해서는, 프탈릴 그룹일 수 있다.
사용되는 임의의 보호 그룹은, 수성 용액[예를 들어, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물]중에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에서, 또는 알칼리 금속 염기[예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨]의 존재하에서 가수분해로, 또는 비수소성으로, 예를 들어 요오도트리메틸실란의 존재하에서, 0 내지 120℃의 온도 범위, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도 범위에서 임의로 연속적으로 절단된다. 그러나 실릴 그룹은 상기 기재된 바와 같이, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 또한 절단될 수 있다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 촉매[예를 들어, 팔라듐/목탄]의 존재하에서, 적절한 용매[예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산]에서, 임의로 염산과 같은 산을 첨가하여, 0 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도 범위에서, 1 내지 7바, 바람직하게는 3 내지 5바의 수소압하에서, 수소를 사용하여 수소화분해적으로 절단된다. 그러나 2,4-디메톡시벤질 그룹은, 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산으로 절단된다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은, 바람직하게는 산[예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산]으로 처리하거나 요오도트리메틸실란으로 처리하고, 임의로 용매[예를 들어, 염화메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르]를 사용하여 절단된다.
트리플루오로아세틸 그룹은, 바람직하게는 임의로 아세트산과 같은 용매의 존재하에, 50 내지 120℃의 온도 범위에서 염산과 같은 산으로 처리하거나 임의로 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에, 0 내지 50℃의 온도 범위에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 절단된다.
추가로, 수득된 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 바와 같이, 이들의 에난티오머 및/또는 디아스테레오머로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 또는 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 하나 이상의 광학 활성 탄소 원자를 갖는 화합물은 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해서 이들의시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 라세미체로서 발생하는 수득된 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법[참고문헌: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 의해서 이들의 광학적 대장체로 분리될 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정을 사용하여 이들의 물리적-화학적 차이를 기본으로 이들의 디아스테레오머로 분해될 수 있고, 이들 화합물이 라세미 형으로 수득되는 경우, 이들은 이어서 상기 언급된 바와 같이, 에난티오머로 분해될 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는, 키랄 상의 컬럼 분리에 의해서, 또는 광학적 활성 용매로부터 재결정화에 의해서, 또는 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성화 유도체 또는 알콜과 함께 염 또는 유도체[예를 들어, 에스테르 또는 아미드]를 형성하는 광학적 활성 물질과 반응시키고, 이같이 수득된 염 또는 유도체의 디아스테레오머 혼합물을, 예를 들어 이들의 용해도 차를 기본으로 하여 분리시켜 분리하는 한편, 유리 대장체는 적절한 제제의 작용으로 순수한 디아스테레오머 염 또는 유도체로부터 유리될 수 있다. 일반적 사용시 광학 활성 산은, 예를 들어 D- 및 L-형의 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들어 (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드에서 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들어 (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위해, 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
추가로, 이와같이 수득된 화학식 I의 신규한 화합물이 카복시 그룹과 같은 산성 그룹을 함유하는 경우, 이들은, 경우에 따라서, 연속적으로 무기 또는 유기 염기와의 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적의 적절한 염기로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
출발 물질로서 사용된 화학식 Ⅱ 내지 Ⅵ의 화합물은 몇몇 경우에 문헌으로부터 공지되어 있거나, 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 수득될 수 있거나, 실시예로 기술되어 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물은, 예를 들어 화학식 Ⅵ의 화합물을 상응하는 피페라진 또는 호모피페라진(여기서, 이미노 그룹은 편의상 통상적인 보호 그룹, 예를 들어 3급 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹으로 보호될 수 있다)과 용융물 또는 용매[예를 들어, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드]중에서, 염기[예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨]의 존재하에서, 0 내지 130℃의 온도 범위, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도 범위에서 반응시켜 수득된다.
상기식에서,
Rb, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
Z2는 염소 또는 브롬 원자와 같은 이핵성 이탈 그룹을 나타낸다.
사용된 임의의 보호 그룹은 이어서 문헌으로부터 공지된 방법으로 절단된다.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 상응하게 치환된 카복실산 유도체를 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고, 임의로 연속적으로 카복시 그룹을 보호하는데 사용된 임의의 보호 그룹을 분해시킴으로써, 방법 a)와 유사하게 수득된다.
상기 이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약제학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 미소체 트리글리세라이드-전달 단백질(MTP)의 유용한 억제제이며, 따라서 죽종형성성 지단백질의 혈장 수준을 낮추는데 적합하다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물은 다음과 같은 이들의 생물학적 효과에 대해서 연구되었다:
MTP의 억제제는 세포-비함유 MTP 활성 시험에서 확인되었다. 다양한 종(예를 들면, 랫트, 피그)으로부터 용해된 간 미소체를 MTP 공급원으로서 사용할 수 있다. 공여체 및 수용체 소포(vesicle)를 제조하기 위해서, 유기 용매내에 용해된 지질을 적절한 비율로 혼합하고, 질소류 내로 용매를 취입하여, 박막으로서 유리 용기의 벽면에 적용했다. 공여체 소포를 제조하는데 사용된 용액은 포스파티딜 콜린 400μM, 카르디올리핀 75μM 및 [14C]-트리올레인 10μM(68.8 μCi/mg)을 함유했다. 수용체 소포를 제조하기 위해서, 포스파티딜 콜린 1.2mM, 트리올레인 5μM 및 [3H]-디팔미토일포스파티딜 콜린 15μM(108mCi/mg)의 용액이 사용되었다. 지단백질은 시험 완충액으로 건조된 지질을 습윤시키고, 이어서 초음파처리하여 제조된다. 일정한 크기의 지단백질 집단이 초음파처리된 지질의 겔 여과로 수득되었다. MTP 활성 시험은 공여체 소포, 수용체 소포 뿐만 아니라 시험 완충액 내 MTP 공급원도 함유한다. 농축된 DMSO를 함유하는 모액으로부터의 물질을 첨가했고, 시험에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. 반응은 MTP의 첨가로 시작되었다. 상응하는 항온처리 시간 후에, 전달 과정은 SOURCE 30Q 음이온 교환체 현탁제(공급원: Pharmacia Biotech) 500㎕의 첨가로 종결되었다. 혼합물을 5분 동안 진탕하였고, 음이온 교환체 물질에 결합된 공여체 소포를 원심분리로 분리하였다. 상층액 내에서 [3H] 및 [14C]의 방사성을 액체 신틸레이션 측정으로 측정했고, 이것으로부터 수혜자 지단백질의 회복 및 트리글리세라이드의 전달 속도를 계산했다.
상기 언급된 생물학적 특성의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로허용되는 이의 염은, 특히 죽종형성성의 아포지단백질 B(apo B)-함유 지단백질, 즉 킬로미크론 및/또는 초저밀도지단백질(VLDL) 뿐만 아니라 이의 잔기[예를 들어, 저밀도지단백질(LDL) 및/또는 지단백질(a)(Lp(a))]의 혈장 농도를 낮추고, 과지질혈증을 치료하고, 죽상경화증 및 이의 임상적 후유증을 예방 및 치료하고, 진성당뇨병, 지방과다증 및 췌장염과 같이 관련된 질환을 예방 및 치료하는데 적합하고, 경구 투여가 바람직하다.
이러한 효과를 달성하는데 필요한 성인 1일 투여량은 0.5 내지 500mg, 적합하게는 1 내지 350mg, 바람직하게는 5 내지 200mg이다.
이러한 목적으로, 임의로 다른 지질 저하제와 같은 기타 활성 물질[예를 들어, HMG-CoA-환원효소-억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를 들어 스쿠알렌 합성효소 억제제 및 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 담즙 산-결합 수지, 섬유소, 콜레스테롤 재흡수 억제제, 니아신, 프로부콜, CETP 억제제 및 ACAT 억제제]과 결합된 본 발명에 따라 제조된 화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제[예를 들어, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리든, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 스테아릴알콜, 카복시메틸셀룰로스, 또는 지방 물질, 예를 들어 경질 지방, 또는 이의 적절한 혼합물]와 함께, 통상적인 생약 제제, 예를 들어 나정 또는 제피정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제내로 혼입될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 자세히 설명하기 위한 것이다.
출발 생성물의 제조:
실시예 I
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산
헥산 내의 1.6몰의 n-부틸-리튬 용액 89㎖(0.11mol)을 0℃에서 질소하에 테트라하이드로푸란 700㎖ 내의 9-플루오렌카복실산 21g(0.1mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 다시 0℃에서, 디브로모부탄 13.13㎖(0.11mol)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 30시간 동안 교반한다. 이 시간 후에, 물 50㎖를 첨가하여, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 용액을 증발 농축시키고, 물과 혼합하여, 디에틸에테르 250㎖로 추출한다. 수성상을 1N의 염산 150㎖로 산성화시키고, 디클로로메탄 250㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨상에 건조시키고, 용매를 제거한다.
수율: 18.5g (이론치의 53.6%),
융점: 123℃
하기 화합물은 실시예 I과 유사하게 제조된다:
(1) 크산텐-9-카복실산 및 디브로모부탄으로부터 제조된 9-(4-브로모-부틸)-9H-크산텐-9-카복실산
(2) 메틸 플루오렌-9-카복실레이트 및 디브로모프로판으로부터 제조된 메틸(3-브로모-프로필)-9H-플루오렌-9-카복실레이트
실시예 Ⅱ
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산 클로라이드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산 23g(0.067mol)을 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 디메틸포름아미드 3방울, 및 디클로로메탄 10㎖에 용해된 옥살릴 클로라이드 6.96㎖(0.081mol)와 0℃에서 질소하에 합한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 제거하고, 조생성물을 추가의 정제 없이 더 반응시킨다.
수율: 24g (이론치의 99%)
하기의 화합물은 실시예 Ⅱ와 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-브로모-부틸)-9H-크산텐-9-카복실산 클로라이드
(2) 9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실산로부터 제조된 9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실산 클로라이드
실시예 Ⅲ
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산 클로라이드 23g(0.063mol)을 디클로로메탄 550㎖ 내의 트리에틸아민 26㎖(0.188mol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민-하이드로클로라이드 9.35g(0.069mol)의 용액에 0℃에서 질소하에 적가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, 1N 염산 및 탄산수소나트륨 용액으로 2회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 8:1).
수율: 15.8g(이론치의 58.6%),
융점: 172℃
하기의 화합물은 화학식 Ⅲ과 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-브로모-부틸)-9H-크산텐-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
(2) 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-프로필아미드
(3) 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-벤질아미드
(4) 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-페닐아미드
(5) 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-사이클로펜틸아미드
(6) 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-N-메틸-N-에틸아미드
실시예 Ⅳ
9-[4-(4-3급 부틸옥시카보닐-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
DMF 80㎖ 내의 3급 부틸 피페라진-1-카복실레이트 1.6g(8.59mmol), 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 3.7g(8.68mmol) 및 에틸디이소프로필아민 2.6g(20.15mmol)의 용액을 40℃에서 40시간 동안 교반한다. DMF를 회전식 증발기를 사용하여 증류 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 중에서 흡수시키고, 수산화암모늄 용액으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 생성물을 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용출액: 디클로로메탄/에탄올 = 19:1).
수율: 4.6g (이론치의 99.7%),
C29H36F3N3O3(M= 531.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 532
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 532
하기의 화합물은 실시예 Ⅳ와 유사하게 제조된다:
(1) 9-[4-(4-3급 부틸옥시카보닐-피페라지노)-부틸]-9H-크산텐-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(2) 9-[4-(4-3급 부틸옥시카보닐-(S)-2-메틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(3) 9-[4-(4-3급 부틸옥시카보닐-(R)-2-메틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(4) 9-[4-(4-3급 부틸옥시카보닐-[1,4]디아제판-1-일)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(5) 메틸 9-[3-(4-3급 부틸옥시카보닐-피페라지노)프로필]-9H-플루오렌-9-카복실레이트
실시예 Ⅴ
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
디클로로메탄 200㎖ 내에 9-[4-(4-3급 부틸옥시카보닐-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 4.6g(8.65mmol) 및 트리플루오로아세트산 20㎖의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 그다음 반응 용액을 회전식 증발기를 사용하여 증발 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 수산화암모늄 용액으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 영매를 증류 제거한다. 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용출액: 디클로로메탄/에탄올 = 9:1).
수율: 3.6g (이론치의 96.4%),
C24H28F3N3O (M = 431.50)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 432
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 432
하기의 화합물은 실시예 Ⅴ와 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-피페라지노-부틸)-9H-크산텐-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
(2) 9-[4-((S)-2-메틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(3) 9-[4-((R)-2-메틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(4) 9-[4-([1,4]디아제판-1-일)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
(5) 메틸 9-(3-피페라지노-프로필)-9H-플루오렌-9-카복실레이트
수율: 이론치의 98%
C22H26N2O2(M = 350.46)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 351
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 351
실시예 Ⅵ
9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실산
메틸 9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실레이트(실시예 12) 3.5g을 메탄올/디옥산 (1:1) 80㎖중에 흡수시키고, 1N의 수산화나트륨 용액 38㎖로 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 그다음 메틸렌 클로라이드로 산성화시키고, 추출한다. 유기상을 회전식 증발기로 농축시킨다.
수율: 2.7 g
실시예 Ⅶ
메틸 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-피페라진-2-온-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실레이트
4-페닐아세틸-피페라진-2-온(피페라진-2-온 및 페닐아세트산 클로라이드로부터 제조된) 1.4g을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 1.5시간 동안 수소화나트륨 0.3g과 함께 교반한다. 그다음 메틸 9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실레이트 2.3g을 배치식으로 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 증발 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 흡수시키고, 물로 세척한다. 유기상을 회전식 증발로 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드/에탄올 19:1로 실리카겔 컬럼을 통하여 크로마토그래피한다.
수율: 이론치의 87%
최종 생성물의 제조
실시예 1
9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
디클로로메탄 5㎖ 내에 용해된 트리에틸아민 0.15g(1.5mmol) 및 페닐아세트산 클로라이드 0.11g(0.712mmol)을 디클로로메탄 20㎖ 내의 9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 0.3g(0.695mmol)의 용액에 연속적으로 적가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수산화암모늄 용액으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(용출액: 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄/에탄올 = 19:1).
수율: 0.25g (이론치의 65.4%),
C32H34F3N3O2(M = 549.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 550
측량치: 분자 피크 (M+H)+: 550
실시예 2
9-[4-(4-사이클로헥실아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 사이클로헥실아세틸 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다
수율: 0.35g (이론치의 90.6%),
C32H40F3N3O2(M = 555.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 556
실측치: 분자 피(M+H)+: 556
실시예 3
9-[4-(4-프로피오닐-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 프로피온산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.3g (이론치의 88.5%),
C27H32F3N3O2(M = 487.57)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 488
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 488
실시예 4
9-[4-(4-벤조일-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 벤조일 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.23g (이론치의 92.7%),
C31H32F3N3O2(M = 535.61)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 536
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 536
실시예 5
9-{4-[4-(4-페닐-부티릴)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 4-페닐부티르산 클로라이드으로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.26g (이론치의 97.2%),
C34H38F3N3O2(M = 577.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 578
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 578
실시예 6
9-{4-[4-(2,5-디메톡시-페닐아세틸)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 2,5-디메톡시-페닐아세트산 클로라이드으로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.26g (이론치의 92.1%),
C34H38F3N3O4(M = 609.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 610
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 610
실시예 7
9-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐아세틸)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 3,4-디메톡시-페닐아세트산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.22g (이론치의 77.9%),
C34H38F3N3O4(M = 609.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 610
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 610
실시예 8
9-[4-(4-벤질설포닐-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 벤질설폰산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: (이론치의 49%),
C31H24F3N3O3S (M = 585.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실시예 9
9-[4-(4-톨루엔설포닐-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 톨루엔설폰산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: (이론치의 81%),
C31H24F3N3O3S (M = 585.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실시예 10
9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-크산텐-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-크산텐-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 페닐아세트산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.4g (이론치의 91%),
C32H34F3N3O3(M = 565.64)
계산치: 분자 피크 (M-H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M-H)+: 564
실시예 11
9-[4-(4-클로로페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 4-클로로페닐아세트산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.3g (이론치의 69%),
C32H33ClF3N3O2(M = 584.09)
계산치: 분자 피크 (M-H)+: 582/584
실측치: 분자 피크 (M-H)+: 582/584
실시예 12
메틸 9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실레이트
메틸 9-(3-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실레이트 및 페닐아세트산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 3.6g (이론치의 53%),
C30H32N2O3(M = 468.60)
계산치: 분자 피크 (M-H)+: 469
실측치: 분자 피크 (M-H)+: 469
실시예 13
9-[4-(4-페녹시아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 페녹시-아세트산 클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조된다.
수율: 0.3g (이론치의 89%),
C32H34F3N3O3(M = 565.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 566
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 566
하기의 화합물은 실시예 13과 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-{4-[(4-니트로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 57%,
C32H33F3N4O4(M= 594.63)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 595
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 595
(2) 9-(4-{4-[2,2-디페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 80%,
C38H38F3N3O2(M= 625.74)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 626
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 626
(3) 9-(4-{4-[(4-플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 63%,
C32H33F4N3O2(M= 567.63)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 568
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 568
(4) 9-(4-{4-[2-페닐-부티릴]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 97%,
C34H38F3N3O2(M= 577.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 578
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 578
(5) 9-(4-{4-[2-페닐-2-아세톡시-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 94%,
C34H36F3N3O4(M= 607.67)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 608
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 608
(6) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-(S)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 79%,
C33H36F3N3O2(M= 563.66)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
(7) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-(R)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 68%,
C33H36F3N3O2(M= 563.66)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
(8) 9-(4-{4-(벤질옥시카보닐-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 63%,
C32H34F3N3O3(M= 565.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 566
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 566
(9) 9-(4-{4-(3-페닐프로피오닐)-피페라지노)}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 84%,
C33H36F3N3O2(M= 563.66)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
(10) 9-(4-{4-헥사노일-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 95%,
C30H38F3N3O2(M= 529.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 530
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 530
(11) 9-(4-{4-(2-브로모-벤조일)-피페라지노)}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 89%,
C31H31BrF3N3O2(M= 614.51)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 614/616
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 614/616
(12) 9-(4-{4-(3-브로모-벤조일)-피페라지노)}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 88%,
C31H31BrF3N3O2(M= 614.51)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 614/616
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 614/616
(13) 9-(4-{4-[N-메틸-N-페닐카바모일]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드(N-메틸-N-페닐-카바모일-클로라이드로부터 제조됨)
수율: 이론치의 96%,
C32H35F3N4O2(M= 564.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 565
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 565
(14) 9-(4-{4-(페닐-아세틸)-[1.4]디아제판-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 52%,
C33H36F3N3O2(M= 563.66)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실시예 14
9-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아세틸)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
디메틸포름아미드 10㎖ 내의 9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 0.3g(0.695mmol), 4-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 0.14g(0.686mmol), N-에틸-디이소프로필아민 1.27g(9.845mmol) 및 TBTU 0.45g(1.402mmol)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 회전식 증발기를 사용하여 증발농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에서 흡수시키고, 수산화암모늄 용액으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 생성물을 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/에탄올 = 19:1).
수율: 0.3g (이론치의 69.9%),
C33H33F6N3O2(M = 617.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 618
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 618
하기의 화합물은 실시예 14와 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-{4-[(3-클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 49%,
C32H33ClF3N3O2(M= 584.08)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 584/586
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 584/586
(2) 9-(4-{4-[(3-트리플루오로메틸페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 65%,
C33H33F6N3O2(M= 617.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 618
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 618
(3) 9-(4-{4-[(4-시아노페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 62%,
C33H33F3N4O2(M= 574.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 575
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 575
(4) 9-(4-{4-[(4-메톡시메틸-페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 72%,
C34H38F3N3O3(M= 593.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 594
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 594
(5) 9-(4-{4-[(2,6-디클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 81%,
C32H32Cl2F3N3O2(M= 618.53)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 616/618/620
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 616/618/620
(6) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 81%,
C32H32Cl2F3N3O2(M= 618.53)
계산치: 분자 피크 (M+Na)+: 640/642/644
실측치: 분자 피크 (M+Na)+: 640/642/644
(7) 9-(4-{4-[(2,3-디플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 68%,
C32H32F5N3O2(M= 585.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 586
(8) 9-(4-{4-[(2,3,6-트리클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 77%,
C32H31Cl3F3N3O2(M= 652.97)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 652/654/656
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 652/654/656
(9) 9-(4-{4-[(3-브로모페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 98%,
C32H33BrF3N3O2(M= 628.53)
계산치: 분자 피크 (M-H)-: 626/628
실측치: 분자 피크 (M-H)-: 626/628
(10) 9-(4-{4-[(3-플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 98%,
C32H33F4N3O2(M= 567.63)
계산치: 분자 피크 (M-H)-: 566
실측치: 분자 피크 (M-H)-: 566
(11) 9-(4-{4-[(3,5-디플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 77%,
C32H32F5N3O2(M= 585.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 586
(12) 9-(4-{4-[(2,5-디플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 98%,
C32H32F5N3O2(M= 585.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 586
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 586
(13) 9-(4-{4-[(2-하이드록시페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 38%,
C32H34F3N3O3(M= 565.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 566
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 566
(14) 9-(4-{4-[(3,4-디하이드록시페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 44%,
C32H34F3N3O4(M= 581.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 582
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 582
(15) 9-(4-{4-[(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 86%,
C33H34F3N3O4(M= 593.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 594
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 594
(16) 9-(4-{4-[(3,4-디클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 88%,
C32H32Cl2F3N3O2(M= 618.53)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 619
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 619
(17) 9-(4-{4-[(4-메틸페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 63%,
C33H36F3N3O2(M= 563.66)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
(18) 9-(4-{4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 87%,
C32H29F8N3O2(M= 639.59)
계산치: 분자 피크 (M-H)-: 638
실측치: 분자 피크 (M-H)-: 638
(19) 9-(4-{4-[2-(2L)-하이드록시-2-페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 63%,
C32H34F3N3O3(M= 565.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 566
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 566
(20) 9-(4-{4-[2-(2D)-하이드록시-2-페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 34%,
C32H34F3N3O3(M= 565.64)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 566
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 566
(21) 9-(4-{4-[2-옥소-2-페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 46%,
C32H32F3N3O3(M= 563.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
(22) 9-(4-{4-[2-옥소-2-(3-클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 65%,
C32H31ClF3N3O3(M= 598.07)
계산치: 분자 피크 (M-H)-: 596/598
실측치: 분자 피크 (M-H)-: 596/598
(23) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-(S)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 47%,
C33H34Cl2F3N3O2(M= 632.55)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 632/634/636
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 632/634/636
(24) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-(R)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 11%,
C33H34Cl2F3N3O2(M= 632.55)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 632/634/636
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 632/634/636
(25) 9-(4-{4-[2-옥소-2-페닐-아세틸]-(S)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 72%,
C33H34F3N3O3(M= 577.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 578
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 578
(26) 9-(4-{4-[2-옥소-2-페닐-아세틸]-(R)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 43%,
C33H34F3N3O3(M= 577.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 578
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 578
(27) 9-(4-{4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카보닐)-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 97%,
C35H38F3N3O2(M= 589.70)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 590
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 590
(28) 9-(4-{4-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 90%,
C32H31F6N3O2(M= 603.61)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 604
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 604
(29) 9-(4-{4-(4-(피리딘-2-일-아세틸)-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 78%,
C31H33F3N4O2(M= 550.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 551
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 551
(30) 9-(4-{4-(4-(피리딘-3-일-아세틸)-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 77%,
C31H33F3N4O2(M= 550.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 551
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 551
(31) 9-(4-{4-(4-(2-1H-인돌-3-일-아세틸)-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 61%,
C34H35F3N4O2(M= 588.67)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 589
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 589
(32) 9-(4-{4-[(3-메틸페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 71%,
C33H36F3N3O2(M= 563.66)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
(33) 9-(4-{4-[3-(3-시아노페닐)-프로피오닐]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 73%,
C34H35F3N4O2(M= 588.67)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 589
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 589
(34) 9-(4-{4-[3-(4-시아노페닐)-프로피오닐]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 68%,
C34H35F3N4O2(M= 588.67)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 589
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 589
(35) 9-(4-{4-[(플루오렌-9-일)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 60%,
C39H38F3N3O2(M= 637.75)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 638
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 638
실시예 15
9-{4-[4-(4-브로모-페닐아세틸)-피페라지노]-부틸})-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 4-브로모-페닐아세트산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.15g (이론치의 34.3%),
C32H33BrF3N3O2(M = 628.53)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 628/630
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 628/630
실시예 16
9-{4-[4-(3-사이클로헥실-프로피오닐)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 3-사이클로-헥실-프로피온산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.2g (이론치의 50.5%),
C33H42F3N3O2(M = 569.71)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 570
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 570
실시예 17
9-{4-[4-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 나프탈렌-2-일-아세트산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.35g (이론치의 84%),
C36H36F3N3O2(M = 599.70)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 600
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 600
실시예 18
9-{4-[4-(비페닐-4-일-아세틸)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 비페닐-4-일-아세트산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.35g (이론치의 80.5%),
C38H38F3N3O2(M = 625.74)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 626
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 626
실시예 19
9-{4-[4-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 1-페닐-사이클로프로판카복실산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.2g (이론치의 50%),
C34H36F3N3O2(M = 575.68)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 576
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 576
실시예 20
9-{4-[4-(1-페닐-사이클로펜탄카보닐)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 1-페닐-사이클로펜탄카복실산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.2g (이론치의 43%),
C36H40F3N3O2(M = 603.73)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 604
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 604
실시예 21
9-{4-[4-(4-피리딜-아세틸)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 4-피리딜아세트산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조된다.
수율: 0.15g (이론치의 52%),
C31H33F3N4O2(M = 550.62)
계산치: 분자 피크 M+: 550
실측치: 분자 피크 M+: 550
실시예 22
9-{4-[4-(벤질카바모일)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 20㎖ 내의 9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 0.2g 용액을 메틸렌 클로라이드 5㎖ 내의 벤질 이소시아네이트 0.062g과 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 회전식 증발로 농축시키고, 잔사를 석유 에테르로 분쇄하고 건조시킨다.
수율: 0.23g (이론치의 88%),
C32H35F3N4O2(M = 564.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 565
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 565
하기의 화합물은 실시예 22와 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-{4-[페닐카바모일]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 94%,
C31H33F3N4O2(M= 550.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 551
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 551
(2) 9-(4-{4-[4-트리플루오로-페닐카바모일]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 93%,
C32H32F6N4O2(M= 618.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 619
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 619
(3) 9-(4-{4-[페닐카바모일]-[1.4]디아제판-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
수율: 이론치의 65%,
C32H35F3N4O2(M= 564.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 565
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 565
실시예 23
9-{4-[4-(α,α-디메틸-3-이소프로페닐-벤질카바모일)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-피페라지노-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 α,α-디메틸-3-이소프로페닐-벤질 이소키아네이트로부터 실시예 22와 유사하게 제조된다.
수율: 0.2g (이론치의 82%),
C37H43F3N4O2(M = 632.78)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 633
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 633
실시예 24
9-(4-{4-[페닐-아세틸]-2,6-디메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및 4-페닐아세틸-2,6-디메틸피페라진으로부터 실시예 Ⅳ와 유사하게 제조된다.
수율: 이론치의 14%,
C34H38F3N3O2(M= 577.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 578
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 578
하기의 화합물은 실시예 24와 유사하게 제조된다:
(1) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-프로필-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-프로필아미드 및 페닐아세틸-피페라진으로부터 제조된다.
수율: 이론치의 48%,
C33H39N3O2(M= 509.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 510
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 510
(2) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-벤질-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-벤질아미드 및 페닐아세틸-피페라진으로부터 제조된다.
수율: 이론치의 54%,
C37H39N3O2(M= 557.74)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 558
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 558
(3) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-페닐-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-페닐아미드 및 페닐아세틸-피페라진으로부터 제조된다.
수율: 이론치의 55%,
C36H37N3O2(M= 543.71)
계산치: 분자 피크 (M-H)-: 542
실측치: 분자 피크 (M-H)-: 542
(4) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-사이클로펜틸-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-사이클로펜틸아미드 및 페닐아세틸-피페라진으로부터 제조된다.
수율: 이론치의 66%,
C35H41N3O2(M= 535.73)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 536
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 536
(5) 9-(4-{4-[페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-N-메틸-N-에틸-아미드
9-(4-브로모-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-N-메틸-N-에틸아미드 및 페닐아세틸-피페라진으로부터 제조된다.
수율: 이론치의 30%,
C33H39N3O2(M= 509.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 510
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 510
실시예 25
9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-[3-(4-페닐아세틸-피페라지노)-프로필]-9H-플루오렌-9-카복실산 클로라이드 1.3g을 에틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 0℃에서 메틸렌 클로라이드 30㎖ 내의 트리에틸아민 0.9g과 함께, 2,2,2-트리플루오로에틸아미노-하이드로클로라이드 0.4g의 용액에 적가한다. 1시간 후, 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 회전식 증발로 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(디클로로메탄/에탄올 = 19:1).
수율: 0.8g (이론치의 57%),
C31H32F3N3O2(M = 535.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 536
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 536
실시예 26
9-(4-{4-[(4-아미노페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-{4-[2-(4-니트로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 0.5g을 메탄올 20㎖ 내에서 흡수시키고, 주위 온도와 수소압 5바에서 2.5시간 동안 라니 니켈 0.3g상에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 흡인 여과로 제거하고, 용액을 증발 농축시킨다.
수율: 이론치의 95%,
C32H35F3N4O2(M= 564.65)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 565
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 565
실시예 27
9-(4-{4-[(4-아세틸아미노페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
9-(4-{4-[2-(4-아미노페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 0.4g을 메틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 아세틸클로라이드 0.1g과 교반한다. 이어서, 혼합물을 물과 묽은 암모니아로 세척하고, 유기상을 증발 분리한다.
수율: 이론치의 90%,
C34H37F3N4O3(M= 606.69)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 607
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 607
실시예 28
9-(4-{4-[2-페닐아세틸]-피페라진-2-온-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
메틸 9-(4-{4-페닐-아세틸]-피페라진-2-온-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실레이트을 실시예 VI와 유사하게 비누화한 다음 반응시켜 실시예 Ⅱ와 유사하게 9-(4-{4-페닐-아세틸]-피페라진-2-온-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산 클로라이드를 형성한다. 9-(4-{4-페닐-아세틸]-피페라진-2-온-1-일}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산 클로라이드 1.5g을 메틸렌 클로라이드 30㎖에 용해시킨다. 이 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민-하이드로클로라이드 0.4g 및 메틸렌 클로라이드 20㎖내의 트리에틸아민 0.9g을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 이어서 물로 세척하고, 유기상을 회전식 증발로 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드/에탄올 20:1로 실리카겔 컬럼을 통해 크로마토그래피한다.
수율: 이론치의 73%,
C32H32F3N3O3(M= 563.62)
계산치: 분자 피크 (M+H)+: 564
실측치: 분자 피크 (M+H)+: 564
하기의 화합물은 상기의 실시예와 유사하게 제조될 수 있다:
(1) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-에틸아미드
(2) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-n-부틸아미드
(3) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-메틸아미드
(4) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-디메틸아미드
(5) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-N-에틸-메틸아미드
(6) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-사이클로헥실아미드
(7) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2-메톡시카보닐-에틸)-아미드
(8) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-N-메톡시카보닐-메틸아미드
(9) 9-(4-{4-[2-페닐-2-하이드록시-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
(10) 9-(4-{4-[(4-이미다졸릴)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드
실시예 29
정제당 활성 물질 5㎎을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 5.0 mg
락토오스 일수화물 70.8 mg
미세결정성 셀룰로스 40.0 mg
나트륨 카복시메틸셀룰로스, 불용성으로 가교됨 3.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.2 mg
제조:
활성 물질을 락토오스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 함께, 적절한 확산 혼합기에서 15분 동안 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 나머지 물질들과 또다시 3분 동안 혼합한다.
최종 혼합물을 정제 프레스에서 압축하여, 평평하고 둥근 정제를 형성한다.
정제의 직경: 7mm
정제의 중량: 120mg
실시예 30
캡슐당 활성 물질 50㎎을 함유하는 캡슐제
조성:
활성 물질 50.0 mg
락토오스 일수화물 130.0 mg
옥수수 전분 65.0 mg
고도로 분산된 이산화규소 2.5 mg
마그네슘 스테아레이트 2.5 mg
제조:
전분 페이스트를 적당량의 온수에서 옥수수 전분 일부를 팽윤시켜 제조한다. 이어서 페이스트를 실온으로 냉각되도록 정치시킨다.
활성 물질을 적절한 혼합기 내에서 락토오스 일수화물 및 옥수수 전분과 함께 15분 동안 미리혼합한다. 전분 페이스트를 첨가하고 혼합물을 충분한 물로 혼합하여 습윤한 균질의 덩어리를 제조한다. 습윤한 덩어리를 1.6㎜의 메쉬 크기의 스크린에 통과시킨다. 스크린된 과립을 약 55℃에서 12시간 동안 랙에서 건조시킨다.
이어서, 건조된 과립을 1.2 및 0.8㎜의 메쉬 크기의 스크린에 통과시킨다. 고도로 분산된 실리카를 적절한 혼합기에서 3분 동안 과립과 혼합시킨다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합을 또다시 3분 동안 계속한다.
최종 혼합물을 캡슐 충전 기계를 사용하여, 비어있는 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 외피내에 채운다.
실시예 31
정제당 활성 물질 200㎎을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 200.0 mg
락토오스-일수화물 167.0 mg
미세결정성 셀룰로스 80.0 mg
하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 2910형 10.0 mg
폴리-1-비닐-2-피롤리돈, 불용성으로 가교됨ked 20.0 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
제조:
HPMC를 온수에 확산시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 맑은 용액으로 수득한다.
활성 물질을 적절한 혼합기에서 락토오스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로스와 함께 5분 동안 미리혼합한다. HPMC 용액을 혼합하고, 균질한 습윤의 조성물이 수득될 때까지 혼합을 계속한다. 습윤한 조성물을 1.6㎜의 메쉬 크기의 스크린에 통과시킨다. 스크린된 과립을 약 55℃에서 12시간 동안 랙에서 건조시킨다.
이어서, 건조된 과립을 1.2 및 0.8㎜의 메쉬 크기의 스크린에 통과시킨다. 폴리-1-비닐-2-피롤리돈을 적절한 혼합기에서 3분 동안 과립과 혼합시킨다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 또다시 3분 동안 계속한다.
최종 혼합물을 정제 프레스에서 압축시켜, 타원형의 정제를 형성한다(16.2 x 7.9㎜).
정제의 중량: 480㎎

Claims (10)

  1. 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체, 이의 이성체 및 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    n은 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고;
    X는 탄소-탄소 결합, 산소 원자, 메틸렌, 에틸렌, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노 그룹을 나타내고;
    Ya는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고;
    Yb는 그룹 -(CH2)m-[여기서, m은 2 또는 3의 수를 나타내고, 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있거나, 질소 원자와 결합된 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고;
    Ra는 C1-6-알콕시-, 페닐-C1-3-알콕시 또는 아미노 그룹[여기서, 아미노 그룹은 C1-3-알킬-, 페닐-C1-4-알킬 또는 페닐 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다],
    페닐-, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페녹시 또는 헤테로아릴 그룹, 치환되지 않거나 하이드록시, C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카보닐 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시 그룹으로 치환된 C1-9-알킬 그룹(이때, 알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 나프틸, 플루오레닐, 페녹시, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 또는 페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
    페닐카보닐, 나프틸카보닐, 테트라하이드로나프틸-카보닐, 페녹시카보닐 또는 헤테로아릴카보닐 그룹, C1-9-알킬카보닐 그룹[이때, 알킬 잔기는 1 또는 2개의 페닐 그룹, 나프틸, 플루오레닐, 페녹시, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있다], 또는 페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬카보닐 그룹을 나타내고,
    여기서, 상기 Ra하에 언급된 모든 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 잔기는 그룹 R1및 R2로 치환될 수 있고,
    R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노, C1-3-알킬, C2-4-알케닐, 페닐, 하이드록시, C1-4-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, C1-3-알킬카보닐-아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹을 나타내고,
    R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹을 나타내고,
    여기서, 그룹 R1및 R2의 상기 언급된 알킬 및 알콕시 잔기에서, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체되거나,
    R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내거나,
    Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 3개의 염소 또는 브롬 원자 또는 3 내지 5개의 불소 원자로 치환될 수 있고;
    Rb는 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시카보닐-C1-3-알킬카보닐, C3-7-사이클로알콕시카보닐 또는 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹 또는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, C1-6-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있고, C1-3-알킬아미노 그룹의 C1-3-알킬 잔기는 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있거나, 2 또는 3위치에서 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 또한 치환될 수 있다), C3-7-사이클로알킬, 피리딜, 피리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 나프틸 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 각각의 경우 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다)에 의해, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있거나,
    R3및 R4는 이들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 7원의 사이클로알킬렌이미노 그룹을 나타내고, 여기서 6 또는 7원의 사이클로알킬렌이미노 그룹의 4 위치의 메틸렌 그룹이 추가적으로 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고;
    Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고;
    상기 언급된 화학식 I에서 트리사이클릭 그룹은 추가적으로 불소 또는 염소 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고;
    상기 언급된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴 그룹, 또는 치환되지 않거나 C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 치환된 이미노 그룹 또는 치환되지 않거나 C1-3-알킬 그룹 및 1 또는 2개의 질소 원자, 또는 산소 또는 황 원자 및 질소 원자로 치환된 이미노 그룹을 함유하는 5원의 헤테로아릴 그룹(여기서, 페닐환은 비닐렌 그룹을 통해, 상기 언급된 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다)을 의미하고;
    상기 언급된 그룹의 정의에서 언급된 카복시 그룹은 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 또는 생리학적 상태하에서 음으로 하전된 그룹으로 대체될 수 있고;
    상기 언급된 탄소수 2 이상의 모든 포화 알킬 및 알콕시 잔기는, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X, Ya, Yb및 Ra내지 Rc가 제1항에서 정의된 바와 같고, n이 3, 4 또는 5의 수를 나타내는 화학식 I의 치환된 피페라진 유도체, 이의 이성체 및 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 3 또는 4의 수를 나타내고;
    X은 탄소-탄소 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
    Ya는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고;
    Yb는 그룹 -(CH2)m[여기서, m은 2 또는 3의 수를 나타내고, 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있거나, 질소 원자와 결합된 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고;
    Ra는 C1-4-알콕시 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹,
    C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹으로 일치환되거나 C1-3-알킬- 및 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹으로 이치환된 아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다),
    페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸, 페녹시 또는 헤테로아릴 그룹,
    C1-5-알킬 그룹,
    C5-7-사이클로알킬, 페닐, 페녹시, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오렌-9-일 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 C1-3-알킬 그룹,
    2개의 페닐 그룹으로 이치환되거나 페닐 그룹 및 하이드록시, C1-3-알콕시카보닐 또는 C1-3-알킬-카보닐옥시 그룹으로 이치환된 C1-3-알킬 그룹,
    페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
    페닐카보닐 또는 나프틸카보닐 그룹이고,
    여기서 Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 그룹 R1및 R2로 서로 독립적으로 치환될 수 있고, Ra하에 상기 언급된 모든 나프틸 및 헤테로아릴 잔기는 그룹 R2로 치환될 수 있고,
    R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노, C1-3-알킬, C3-4-알케닐,페닐, 하이드록시, C1-3-알콕시, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C1-3-알킬카보닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬카보닐아미노 그룹을 나타내고,
    R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시 또는 C1-3-알콕시 그룹을 나타내고,
    여기서, 그룹 R1및 R2의 상기 언급된 알킬 및 알콕시 잔기에서, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있거나,
    R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내거나,
    Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 3개의 염소 원자 또는 3 내지 5개의 불소 원자로 치환될 수 있고;
    Rb는 C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬카보닐 또는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3은 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고,
    R4는 C1-6-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 치환될 수 있다), C3-7-사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬 또는 피리디닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 상기 언급된 페닐 그룹은 각각의 경우에, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다)에 의해, 또는 하이드록시 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 나타내고;
    Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고;
    상기 언급된 헤테로아릴 그룹은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴 또는 벤즈이미다졸릴 그룹을 의미하고, 이들은 치환되지 않거나, 탄소 주쇄가 C1-3-알킬 그룹으로 치환되고, 질소 원자와 결합된 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있고, 하나 이상의 이미노 그룹을 함유하는 5원의 모노사이클릭 또는 벤조-축합된 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통하여 결합되고;
    상기 언급된 화학식 I에서 트리사이클릭 그룹은 추가적으로 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있고;
    탄소수 2 이상의 상기 언급된 모든 포화 알킬 및 알콕시 잔기는, 달리 언급하지 않는 한 직쇄 또는 측쇄일 수 있는, 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체, 이의 이성체 및 염.
  4. 제1항에 있어서,
    n은 4의 수를 나타내고,
    X는 탄소-탄소 결합을 나타내고,
    Ya는 카보닐 그룹을 나타내고,
    Yb는 그룹 -(CH2)2-을 나타내고,
    Ra는 페닐-C1-3-알킬아미노 그룹, 페닐 또는 플루오렌-9-일 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3-알킬 그룹, 페닐카보닐 그룹[여기서, Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 그룹 R1및 R2로 서로 독립적으로 치환될 수 있고, 이때 R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다)을 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다]을 나타내고,
    Rb는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3은 수소 원자를 나타내고, R4는 C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다) 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 상기 언급된 페닐 그룹은 각각의 경우에, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전하게 또는 부분적으로 치환될 수 있다)에 의해, 하이드록시 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 나타내고,
    Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체, 이의 이성체 및 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 하기 치환된 피페라진 유도체 및 이의 염:
    (1) 9-[4-(4-페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (2) 9-(4-{4-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (3) 9-{4-[4-(4-브로모-페닐아세틸)-피페라지노]-부틸})-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (4) 9-{4-[4-(벤질카바모일)-피페라지노]-부틸}-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (5) 9-(4-{4-[2-페닐-부티릴]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (6) 9-[4-(4-클로로페닐아세틸-피페라지노)-부틸]-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (7) 9-(4-{4-[(4-플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (8) 9-(4-{4-[페닐아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-벤질-아미드,
    (9) 9-(4-{4-[(3-클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (10) 9-(4-{4-[2-옥소-2-페닐-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (11) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (12) 9-(4-{4-[(2,3-디플루오로페닐)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (13) 9-(4-{4-[(플루오렌-9-일)-아세틸]-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드,
    (14) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-(S)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드 및
    (15) 9-(4-{4-[(2,4-디클로로페닐)-아세틸]-(R)-2-메틸-피페라지노}-부틸)-9H-플루오렌-9-카복실산-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제6항에 따르는 염과 함께 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제.
  8. 죽종형성성 지단백질의 혈장 수준을 낮추는 효과를 갖는 약제 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제6항에 따르는 염의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제6항에 따르는 염을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제7항에 따르는 약제의 제조 방법.
  10. a. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나,
    b. Rb는 C1-6-알콕시카보닐, C3-7-사이클로알콕시카보닐 또는 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹 또는 R3NR4-CO 그룹을 나타내고, R3및 R4는 제1항 내지 제5항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 반응 유도체와 반응시키고,
    경우에 따라서, 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 상기와 같이 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 아실화에 의해서 상응하는 아실 화합물로 전환시키고/시키거나,
    니트로 그룹을 함유하는 상기와 같이 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 환원에 의해서 상응하는 아미노 화합물로 전환시키고/시키거나,
    필요한 경우, 반응 동안 반응성 그룹을 보호하기 위해 사용된 임의의 보호 그룹을 절단하고/하거나,
    상기와 같이 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 스테레오이성체로 분해시키고/시키거나,
    상기와 같이 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    Ra- Ya- Z1
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    H - Rb'
    상기식에서,
    Ra,Rb, Rc, X, Ya, Yb및 n은 제1항 내지 제5항에서 정의된 바와 같고,
    Z1은 하이드록시 또는 이핵성(nucleofugic) 이탈 그룹을 나타내거나, Ya가 카보닐 그룹을 나타내는 경우, Z1은 그룹 Ra의 인접한 NH 그룹의 수소 원자와 함께 또다른 탄소-질소 결합을 나타내고,
    Rb'는 C1-6-알콕시, C3-7-사이클로알콕시 또는 페닐-C1-3-알콕시 그룹 또는 R3NR4그룹(여기서 R3및 R4는 제1항 내지 제5항에서 정의된 바와 같다)을 나타낸다.
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