WO2001047899A1 - Substituierte piperazinderivateals inhibitoren des mtp - Google Patents

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Armin Heckel
Thorsten Lehmann-Lintz
Leo Thomas
Michael Mark
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to substituted pipazine derivatives of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • n is the number 2, 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, imino or N- (C ⁇ -alkyl) -imino group
  • Y a is a carbonyl or sulfonyl group
  • Y b is the group - (CH 2 ) m - / where m is the number 2 or 3 and in which a hydrogen tom can be replaced by a C 3 alkyl group or a methylene group linked to a nitrogen atom by a carbonyl group,
  • R a is a C X - 6 alkoxy, phenyl -C 3 alkoxy or amino group, where the amino group can be mono- or disubstituted by C ⁇ 3 alkyl, phenyl C 4 alkyl or phenyl groups and the substituents can be the same or different,
  • a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, phenoxy or heteroaryl group one optionally by a hydroxy, Ci- 3 -alko y-, C 1 . 4 -alkoxycarbonyl or C 1 - 4 alkyl-substituted carbo- nyloxy distr C ⁇ _ 9 alkyl group which 3. in the alkyl moiety by a C - 3 -AIkyl distr by one or two phenyl groups, by a naphthyl, fluorenyl, phenoxy , Heteroaryl or C 3 . 7 cycloalkyl group may be substituted, or a substituted by a phenyl C 3-7 cycloalkyl group,
  • R a all of the phenyl, naphthyl and heteroaryl parts mentioned above under R a can each be substituted by the radicals R x and R 2 , where Ri is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a cyano, C ⁇ _ 3 alkyl, C 2 - 4 alkenyl, phenyl, hydroxy, C ⁇ 4 alkoxy, phenyl C 3 alkoxy -, Carboxy-, C ⁇ _ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C- 3 -alkylaminocarbonyl-, N, N-di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, nitro-, amino-, C ⁇ _ 3 -alkylamines - no-, di- (C ⁇ -3-alkyl) -amino-, phenyl-C ⁇ _ 3 -alkylamino-, N- (C ⁇ - 3 -alkyl)
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl, hydroxy or C 4 alkoxy group, the hydrogen atoms in the abovementioned alkyl and alkoxy parts of the radicals R 1 and R 2 each being completely or can be partially replaced by fluorine atoms, or
  • Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group
  • R b is a carboxy, C ⁇ S alkoxycarbonyl, C ⁇ . 6 -alkoxycarbonyl-C- 3 -alkylcarbonyl, C 3 - 7 -cycloalkoxycarbonyl or phenyl - C ⁇ - 3 -alkoxycarbonyl group or an R 3 NR 4 -CO group in which
  • R 3 and R 4 which may be the same or different, hydrogen atoms, Ci-g-alkyl groups in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms and the C ⁇ _ 3 alkyl part of a C ⁇ - 3 alkylamino group by one Carboxy or C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position can also be substituted by an amino, C ⁇ - 3 alkylamino or di- (C ⁇ - 3 alkyl) amino group, C 3 _ 7 -Cy - Cloalkyl, pyridyl, pyridinyl-C ⁇ _ 3 alkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-C ⁇ - 3 alkyl groups, the above-mentioned phenyl groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ _ 3 alkyl group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atom
  • R 3 and R 4 together with the intervening nitrogen atom form a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group additionally being provided by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl , Sulfonyl, imino or N- (-C 3 alkyl) -imino group can be replaced,
  • R c is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • tricyclic group in the above-mentioned general formula I can additionally be mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents can be identical or different,
  • a 6-membered heteroaryl group containing one, two or three nitrogen atoms or a 5-membered heteroaryl group containing an imino group optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • carboxy group mentioned in the definition of the above-mentioned radicals can also be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxmethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 1 -C. 6 -alkanol, a phenyl -C 3 alkanol, a C 3 -. 9 -cycloalkanol, where a C 5 _ 8 -cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C ⁇ - 3 alkyl groups, a C 5 - 8 -cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C ⁇ _ 3 alkyl, phenyl-C !
  • R a is a C 8 alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl
  • R b is a hydrogen atom, a -C 3 alkyl, C 5 _ 7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R c represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • X, Y a , Y b and R a to R c are as defined above and n is 3, 4 or 5,
  • n is the number 3 or 4
  • X is a carbon-carbon bond or an oxygen atom
  • Y a is a carbonyl or sulfonyl group
  • Y b is the group - (CH 2 ) m -, where m is the number 2 or 3 and in which a hydrogen atom can be replaced by a C ⁇ - 3 alkyl group or a methylene group linked to a nitrogen atom by a carbonyl group,
  • R a is a C 4 alkoxy or phenyl C alkoxy group, a by a C ⁇ _ 3 alkyl, phenyl-alkyl or C ⁇ - 3 monosubstitiutechnisch phenyl or alkyl by a C ⁇ _ 3 alkyl and a phenyl C ⁇ _ 3 or phenyl disubstituted amino, wherein the alkyl moieties may be straight chain or branched .
  • Ri is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a cyano, C 3. -. 3- alkyl-, C 3 _ 4 -alkenyl-, phenyl-, hydroxy-, C ⁇ - 3 -alkoxy-, nitro-, amino-, C ⁇ _ 3 -alkylamino-, di- (- 3 -alkyl) -amino-, C ⁇ - 3 -alkylcarbonylamino- or N- (C ⁇ _ 3 -alkyl) - C ⁇ - 3rd -alkylcarbonylamino group and
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl, hydroxyl or C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms in the abovementioned alkyl and alkoxy parts of the radicals R 1 and R 2 each being completely or can be partially replaced by fluorine atoms, or
  • Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group
  • R is a C 3 -C 3 -alkoxycarbonyl-, C 1 _ 3 -alkoxy carbonyl-C 3 C alkylcarbonyl or an R 3 NR4-CO group in which
  • R 3 is a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • R is a C 6 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 3 _ 7 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, C 3 _ 7 cycloalkyl C 1 - 3 alkyl, phenyl-3 C ⁇ _ alkyl, or pyridinyl C 1 - 3 alkyl group,
  • R c represents a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group
  • the tricyclic group in the above-mentioned general formula I can additionally be substituted by a fluorine or chlorine atom, by a methyl or methoxy group,
  • X is a carbon-carbon bond
  • Y a is a carbonyl group
  • R a is a phenyl-C 3 alkylamino group
  • Ri is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a cyano or C x - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • R b is an R 3 NR 4 -CO group in which
  • R 3 is a hydrogen atom and R is a C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or a phenyl-C ⁇ _ 3 alkyl group,
  • R c represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • R b , R c , X, Y b and n are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula
  • R a and Y a are defined as mentioned at the outset and Z- L is a hydroxyl group, a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or, if Y a is a carbonyl group, together with the hydrogen atom of an adjacent one NH group of the radical R a means a further carbon-nitrogen bond.
  • a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or, if Y a is a carbonyl group, together with the hydrogen atom of an adjacent one NH group of the radical R a means a further carbon-nitrogen bond.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base and if appropriate in the presence of a dehydrating agent, advantageously at temperatures between -50 and 150 ° C., preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, pyridine or 2-dimethylaminopyridine, in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents at the same time, or in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or Sodium hydroxide solution expediently carried out at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyl disilazane, N, N '- Dicyclohexylcarbodiimide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, NN ', N' -tetraethyluroniumtetrafluoroborat, N, N '-di- cyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4 -Dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachlor
  • Nem solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane and optionally in the presence of a reaction accelerator such as 4-dimethylaminopyridine at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • a reaction accelerator such as 4-dimethylaminopyridine at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • R is a Ci- 6 alkoxycarbonyl, C 3-7 -Cycloalkoxycarbonyl- or phenyl -ci- 3 alkoxycarbonyl group or an R 3 NR 4 -CO group, in which R 3 and R 4 are defined as mentioned at the beginning:
  • R a , R c . X. Y a / Yb and n are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • reaction is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride of the general formula IV in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • this can also be done with the free acid, optionally in the presence of an acid activating agent
  • a compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding acyl compound by means of acylation, or
  • a compound of the general formula I which contains a nitro group this can be converted into a corresponding amino compound by reduction.
  • the subsequent acylation is advantageously carried out with a corresponding halide, anhydride or isocyanate in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • this can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N.
  • an acid-activating agent or a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N.
  • the subsequent reduction of a nitro group is expediently hydrogenolytic, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, palladium / carbon or Raney nickel in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or glacial acetic acid, optionally with the addition of a Acid such as hydrochloric acid and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably 1 to 5 bar, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II ) Chloride, sodium sulfide, sodium hydrogen sulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperature temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • a catalyst such as
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, tert comes as a protective residue for a hydroxyl group.
  • Butyl, trityl, benzyl or tetrahyropyranyl group
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the splitting off of a tert. -Butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be converted into their enantiomeric ren and / or diastereomers are separated.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula in the
  • R b , X and n are defined as mentioned at the outset and Z 2 represents a nucleofugic leaving group such as a chlorine or bromine atom, with a corresponding piperazine or homopiperazine, in which an imino group can conveniently be protected by a customary protective radical, for example by a tert.
  • Butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group in the melt or in a solvent such as ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate and at temperatures between 0 and 130 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate
  • a compound of the general formula IV is obtained, for example, analogously to process a) by reacting an appropriately substituted carboxylic acid derivative with a compound of the general formula III and, if appropriate, subsequently splitting off a protective radical used to protect the carboxy group.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglycer rid transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglycer rid transfer protein
  • MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver microsomes from various species (eg rats, pigs) can be used as MTP sources.
  • lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied to a glass vessel wall as a thin layer by blowing the solvent in a stream of nitrogen.
  • the solution used to prepare donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 1 C] triolein
  • [ 3 H] dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the ultrasound-exposed lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP. After an appropriate incubation period, the transfer process was stopped by adding 500 ⁇ l of a SOURCE 30Q anion exchange suspension (Pharmacia ' Biotech).
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or very low density lipoproteins (VLDL) and their remains, such as low-density lipoproteins (LDL) and / or lipoprotein (a) (Lp (a)), for the treatment of hyperlipidemia, for the prevention and treatment of atherosclerosis and its clinical consequences, and for the prevention and treatment of related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis, with oral administration being preferred.
  • apoB apolipoprotein B
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low-density lipoproteins
  • Lp (a) lipoprotein
  • related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat suitable mixtures,
  • the aqueous phase is acidified with 150 ml IN hydrochloric acid and extracted three times with 250 ml dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed. Yield: 18.5 g (53.6% of theory), melting point: 123 ° C
  • Example 12 3.5 g of methyl 9- [3- (4-phenylacetylpiperazino) propyl] -9H-fluorene-9-carboxylate (Example 12) are taken up in 80 ml of methanol / dioxane (1: 1) and with 38 ml Stirred in sodium hydroxide solution at 50 ° C. for 2 hours. Then it is acidified and with
  • Methyl 9- (4- ⁇ 4-phenyl-acetyl] piperazin-2-one-l-yl ⁇ -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylate is saponified analogously to Example VI and then to 9- (4- ⁇ 4-phenyl-acetyl] -piperazin-2-one-1-yl ⁇ -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid chloride reacted analogously to Example II.
  • the active ingredient is mixed with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium in a suitable diffusion mixer for 15 minutes. Magnesium stearate is added and mixed with the other substances for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet. Tablet diameter: 7 mm. Weight of one tablet: 120 mg
  • a starch paste is made by swelling part of the corn starch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and sufficient water is added to the mixture to obtain a homogeneous moist mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granulate is then passed through sieves with mesh sizes of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon is mixed with the granules in a suitable mixer in 3 minutes. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is filled into empty capsule shells made of size 1 hard gelatin using a capsule filling machine.
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves with a mesh size of 1.2 and 0.8 mm.
  • Poly-l-vinyl-2-pyrrolidone is mixed with the granules in a suitable mixer for 3 minutes.
  • magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press to oblong tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc, Ya, Yb, X und n wie im Anspruch (1) definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

SUBSTITUIERTE PIPERAZINDERIVATΞ ALS INHIBITOREN DES MTP
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pipe- razinderivate der allgemeinen Formel
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deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N- (C^-Alkyl) -imino- gruppe, Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Yb die Gruppe -(CH2)m-/ wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoff tom durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Ra eine CX-6-Alkoxy- , Phenyl-Cι_3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Aminogruppe durch Cχ-3-Alkyl-, Phenyl-Cι_4-alkyl- oder Phen- ylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- , Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, Ci-3-Alko y- , C1.4-Alkoxycarbonyl- oder C1-4-Alkyl-carbo- nyloxygruppe substituierte Cι_9-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C3.-3-AIkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3.7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenylcarbonyl- , Naphthylcarbonyl- , Tetrahydronaphthyl- carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine Cι_9-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3_7-Cy- cloalkylcarbonylgruppe,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylteile jeweils durch die Reste Rx und R2 substituiert sein können, wobei Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Cι_3-Alkyl- , C2-4-Alkenyl- , Phenyl-, Hydroxy- , Cι-4-Alkoxy-, Phenyl-Cι_3-alkoxy- , Carboxy- , Cι_3-Alkoxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, C-3-Alkylaminocarbonyl- , N,N-Di- (Cι-3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Nitro-, Amino- , Cι_3-Alkylami- no-, Di- (Cι-3-Alkyl) -amino-, Phenyl-Cι_3-alkylamino- , N- (Cι-3-Alkyl) -phenyl-Cι_3-alkylamino- , Cχ-3-Alkylcarbo- nylamino-, N- (Cι-3-Alkyl) -Cι_3-alkylcarbonylamino- , C1-3-AIkylsulfonylamino- oder N- (Cι_3-Alkyl) -Cι_3-alkylsulfo- nylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι_4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste Ri und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor- oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können,
Rb eine Carboxy-, Cι-S-Alkoxycarbonyl- , Cι-.6-Alkoxycarbo- nyl-C-3-alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl - Cχ-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Ci-g-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der Cι_3-Alkylteil einer Cι-3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di- (Cι-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, C3_7-Cy- cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-Cι_3-alkyl- , Phenyl-, Naphthyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, Cx-3-Alkoxy- , Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cχ-3-Alkylaminocarbo- nyl-, N,N-Di- (Cι-3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder N,N-Di- (Cχ-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein können, oder
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff- atom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glied- rigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cι-3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-glied- rige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine Cχ-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Stickstoffatom zu verstehen ist,
wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinylengruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann,
und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnte Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-.6-Alkanol, ein Phenyl-Cι_3-alkanol, ein C3-.9-Cycloalkanol, wobei ein C5_8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl- , Phenyl-C!_3-alkyl- , Phenyl- Cχ-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4_.7-Cycloalkenol, ein C3-s-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3_5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι_3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Ra-CO-0- (RbCRc) -OH,
in dem
Ra eine Cι-8-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl-
Cι-3-alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cχ-3-Alkylgruppe darstellen,
und unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl- , Phosphono-, Tetrazol-5-yl- , Phenylcarbonyl minocarbonyl- , Trifluormethyl- carbonylaminocarbonyl- , Cχ-6-Alkylsulfonylamino- , Phenylsulfo- nylamino-, Benzylsulfonylamino- , Trifluormethylsulfonylamino- , Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl- , Phenylsulfonyl minocarbonyl- , Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι_6-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe zu verstehen. Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X, Ya, Yb und Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind und n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom,
Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Yb die Gruppe -(CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine Cχ-3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Ra eine Cι-4-Alkoxy- oder Phenyl -Cι_ -alkoxygruppe, eine durch eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Phenylgruppe monosubstitiuierte oder durch eine Cι_3-Alkyl- und eine Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Phenylgruppe disubstituierte Aminogruppe, wobei die Alkylteile geradkettig oder verzweigt sein können,
eine Phenyl-, Naphthyl-, 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-l-naphthyl- , 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2 -naphthyl-, Phenoxy- oder Heteroaryl- gruppe,
eine Cι_5-Alkylgruppe,
eine durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Phenoxy-,
1-Naphthyl-, 2 -Naphthyl-, Fluoren-9-yl- oder Heteroarylgruppe substituierte Cι_3-Alkylgruppe,
eine durch zwei Phenylgruppen oder durch eine Phenylgruppe und eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl- oder Cι_3-Alkyl -carbonyloxy- gruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkyl- gruppe,
eine Phenylcarbonyl- oder Naphthylcarbonylgruppe,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile unabhängig voneinander durch die Reste Rx und R2 und alle vorstehend unter Ra erwähnten Naphthyl- und Heteroarylteile durch den Rest R2 substituiert sein können, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, C3.-.3-Alkyl- , C3_4-Alkenyl- , Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy- , Nitro-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- , Di- ( -3-Alkyl) -amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - Cχ-3-alkylcarbonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι_3-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste Ri und R2 die Wasserstoff tome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chloratome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können,
R eine Cι-3-Alkoxycarbonyl- , C1_3-Alkoxycarbonyl-Cι_3-alkylcarbo- nyl oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cχ-3-Alkylgruppe und
R eine Cι_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, C3_7-Cy- cloalkyl-C1-3-alkyl , Phenyl-Cι_3-alkyl oder Pyridinyl- C1-3-alkylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrida- zinyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Chinolinyl-, Chinoxali- nyl-, Chinazolinyl- , Iosochinolinyl- , Indolyl- oder Benzimi- dazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und wobei die 5-gliedrigen monocyclisehen oder benzokonden- sierten, mindestens eine Iminogruppe enthaltenden Heteroarylgruppen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, zu verstehen ist,
die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxy- teile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde ,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen n die Zahl 4 ,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
Ya eine Carbonylgruppe,
Yb die Gruppe -(CH2)2-.
Ra eine Phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe,
eine durch eine Phenyl- oder Fluoren-9-ylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Cι_3-Alkylgruppe,
eine Phenylcarbonylgruppe,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile unabhängig voneinander durch die Reste Rx und R2 substituiert sein können, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano- oder Cx-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
Rb eine R3NR4-CO-Gruppe, in der
R3 ein Wasserstoffatom und R eine Cχ-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Phenyl-Cι_3-alkylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy- oder Cπ.-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine C-3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(1) 9- [4- (4-Phenylacetyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(2) 9- (4- {4- [2- (4 -Trifluormethyl-phenyl) -acetyl] -piperazino} - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(3) 9- {4- [4- (4-Brom-phenylacetyl) -piperazino] -butyl} ) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(4) 9- {4- [4- (Benzylcarbamoyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(5) 9- (4- {4- [2 -Phenyl-butyryl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid, (6) 9- [4- (4-Chlorphenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(7) 9- (4- {4- [ (4-Fluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(8) 9- (4 - {4- [Phenylacetyl] -piperazino} -butyl ) - 9H-fluoren-9- carbonsäure-benzyl-amid,
(9) 9- (4- {4- [ (3-Chlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(10) 9- (4- {4- [2-Oxo-2 -phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(11) 9- (4- {4- [ (2,4-Dichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(12) 9- (4- {4- [ (2 , 3-Difluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(13) 9- (4-{4- [ (Fluoren-9-yl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(14) 9- (4- {4- [(2,4-Dichlorphenyl) -acetyl] - (S) -2-methyl- piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid und
(15) 9- (4- {4- [(2,4-Dichlorphenyl) -acetyl] - (R) -2-methyl- piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid, sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der
Rb, Rc, X, Yb und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra " a " Z-. , (III)
in der
Ra und Ya wie eingangs erwähnt definiert sind und Z-L eine Hydroxygruppe, eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder auch, wenn Ya eine Carbonylgruppe darstellt, zusammen mit dem Wasserstoffatom einer benachbarten NH-Gruppe des Restes Ra eine wie- tere Kohlenstoff-Stickstoffbindung bedeutet.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol , Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy- drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80 °C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zλ eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger- weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri- ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Kaliu carbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80 °C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl- disilazan, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, O- (Benzotriazol-1- yl) -N,N.N' ,N' -tetra ethyluroniumtetrafluoroborat , N,N' -Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydro- xy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in ei- - 1.
nem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldi- ethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80 °C, durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Ci-6-Alkoxycarbonyl- , C3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl -Ci-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, darstellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0001
in der
Ra, Rc. X. Ya/ Yb und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Rb' , (V)
in der
Rb ' eine C!_s-Alkoxy- , C3_7-Cycloalkoxy- oder Phenyl - Cι-3-alkoxygruppe oder eine R3NR4-Gruppe bedeutet , wobei R3 und R wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 °C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , bei Temperaturen zwischen -20 und 200 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylver- bindung überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführt werden. Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Anhydrid oder Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionyl- chlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, TBTU oder 1-Hy- droxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder N,N' -Thionyl- diimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , bei Temperaturen zwischen -20 und 200 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 °C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di- methylformamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat, Zinn (II) Chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithio- nit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Tem- peraturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , tert . Butyl-dimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe ,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert . - Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100 °C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert. -Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120 °C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder ( - ) -Menthyloxycarbonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der
Rb, X und n wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopipera- zin, in dem eine Iminogruppe zeckmäßigerweise durch einen üblichen Schutzrest geschützt sein kann, beispielsweise durch eine tert .Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kaliumkarbonat und bei Temperaturen zwischen 0 und 130 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °C. Die anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verf hren .
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise analog Verfahren a) durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Carbonsäurederivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines zum Schütze der Carboxygruppe verwendeten Schutzrestes.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikroso en aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffström als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidylcholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [1C] -Triolein
(68,8 μCi/mg) . Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 μM Triolein und 15 μM
[3H] -Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Ve- sikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia' Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt- und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB) -haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibitoren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers erläutern:
Herstellung der Ausgangsprodukte:
Beispiel I
9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure
Zu einer Lösung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsäure in 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1,6 molaren n-Butyl-lithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden ebenfalls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetztund 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Di- ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml IN Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Ausbeute: 18,5 g (53,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 123 °C
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure Hergestellt aus Xanthen-9-carbonsäure und Dibrombutan
(2) (3-Brom-propyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-methylester Hergestellt aus Fluoren-9-carbonsäure-methylester und Dibrom- propan Beispiel II
9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid
23 g (0,067 Mol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit drei Tropfen Dime- thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelöst in
10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 24 g (99 % der Theorie)
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid
(2) 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino) -propyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäurechlorid
Hergestellt aus 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino) -propyl] -9H- fluoren-9-carbonsäure
Beispiel III
9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid
Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2, 2, 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 26 ml (0,188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, IN Salzsäure und Natriumhydrogen- carbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na- triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 8:1). Ausbeute: 15,8 g (58,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172 °C
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid
(2) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-propylamid
(3) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-benzylamid
(4) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-phenylamid
(5) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-cyclopentylamid
(6) 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-N-methyl-N- ethylamid
Beispiel IV
9- [4- (4 -tert .Butyloxycarbonyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
Eine Lösung von 1, 6 g (8,59 mMol) Piperazin-1-carbonsäure- tertiärbutylester, 3,7 g (8,68 mMol) 9- (4-Brom-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2,6 g (20,15 mMol) Ethyldiisopropylamin in 80 ml DMF wird 40 Stunden bei 40 °C gerührt. Das DMF wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 19:1). Ausbeute: 4,6 g (99,7 % d. Theorie), C29H36F3N3θ3 (M= 531,62)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 532 Gef.: Molpeak (M+H) + : 532
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 9- [4- (4-tert .Butyloxycarbonyl-piperazino) -butyl] -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
(2) 9- [4- (4-tert .Butyloxycarbonyl- (S) -2-methyl-piperazino) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
(3) 9- [4- (4-tert .Butyloxycarbonyl- (R) -2 -methyl-piperazino) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
(4) 9- [4- (4-tert .Butyloxycarbonyl- [1,4] diazepan-1-yl) -butyl] - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
(5) 9- [3- (4-tert .Butyloxycarbonyl-piperazino) propyl] -9H- fluoren-9-carbonsäuremethylester
Beispiel V
9- (4-Piperazino-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-tri- fluor-ethyl) -amid
Eine Lösung von 4,6 g (8,65 mMol) 9- [4- (4-tert .Butyloxycarbonyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-tri- fluor-ethyl) -amid und 20 ml Trifluoressigsäure in 200 ml Dichlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 9:1). Ausbeute: 3,6 g (96,4 % der Theorie), C24H28F3N30 (M = 431,50)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 432
Gef.: Molpeak (M+H) + : 432
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9- (4-Piperazino-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2,2- trifluor-ethyl) -amid
(2) 9- [4- ( (S) -2 -Methyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
(3) 9- [4- ( (R) -2-Methyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluorethyl) amid
(4) 9- [4- ( [1, 4] Diazepan-1-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2 -trifluorethyl) amid
(5) 9- (3-Piperazino-propyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-methyl- ester
Ausbeute: 98 % der Theorie, C22H2SN202 (M = 350,46) Ber.: Molpeak (M+H) + : 351 Gef.: Molpeak (M+H) + : 351
Beispiel VI
9- [3- ( -Phenylacetyl-piperazino) -propyl] -9H-fluoren-9-carbon- säure
3,5 g 9- [3- (4 -Phenylacetyl-piperazino) -propyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure-methylester (Beispiel 12) werden in 80 ml Methanol/Dioxan (1:1) aufgenommen und mit 38 ml IN Natronlauge bei 50 °C 2 Stunden gerührt. Anschließend wird sauer gestellt und mit
Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird einrotiert . Ausbeute : 2,7 g
Beispiel VII
9- (4- {4- [Phenyl-acetyl] -piperazin-2-on-l-yl} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure-methylester
1,4 g 4 -Phenylacetyl -piperazin-2-on (hergestellt aus Pipera- zin-2-on und Phenylessigsäurechlorid) werden in 30 ml Dime- thylformamid gelöst und mit 0,3 g Natriumhydrid 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man portionsweise 2,3 g 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-methylester zu und rührt weitere 4 h bei Raumtemperatur. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol 19:1 chromatographiert . Ausbeute: 87 % d. Theorie Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Zu einer Lösung von 0,3 g (0,695 mMol) 9- (4-Piperazino-butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid in 20 ml Dichlormethan werden nacheinander 0,15 g (1,5 mMol) Triethyl- amin und 0,11 g (0,712 mMol) Phenylessigsäuerchlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan und anschließend Dichlor- methan/Ethanol = 19:1).
Ausbeute: 0,25 g (65,4 % der Theorie), C32H34F3 3θ2 (M = 549,64)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 550
Gef.: Molpeak (M+H) + : 550
Beispiel 2
9- [4- (4-Cyclohexylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Cyclohexylacetylchlorid.
Ausbeute : 0 , 35 g ( 90 , 6 % der Theorie ) , C32H40F3N3O2 (M = 555 , 69 )
Ber . : Molpeak (M+H) + : 556 Gef.: Molpeak (M+H) + : 556
Beispiel 3
9- [4- (4-Propionyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure-
(2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Pro- pionsäurechlorid.
Ausbeute: 0,3 g (88,5 % der Theorie),
C27H32F3N3θ2 (M = 487,57)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 488
Gef.: Molpeak (M+H) + : 488
Beispiel 4
9- [4- (4-Benzoyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure-
(2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Benzoyl- chlorid.
Ausbeute : 0 , 23 g ( 92 , 7 % der Theorie) ,
C3ιH32F3N302 (M = 535 , 61 )
Ber . : Molpeak (M+H) + : 536
Gef . : Molpeak (M+H) + : 536 Beispiel 5
9- {4- [4- (4 -Phenyl-butyryl) -piperazino] -butyl} -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2 , 2 , 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4-Phe- nylbuttersäurechlorid .
Ausbeute: 0,26 g (97,2 % der Theorie),
C34H38F3N3θ2 (M = 577,69)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 578
Gef.: Molpeak (M+H) + : 578
Beispiel 6
9- {4- [4- (2, 5-Dimethoxy-phenylacetyl) -piperazino] -butyl }-9H- flυoren-9-carbonsäure- (2f 2 , 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2 , 2 , 2-trifluor-ethyl) -amid und 2,5-Di- methoxy-phenylessigsäurechlorid. Ausbeute: 0,26 g (92,1 % der Theorie), C34H38F3N3θ4 (M = 609,69)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 610
Gef.: Molpeak (M+H) + : 610
Beispiel 7
9-{4- [4- (3 ,4-Dimethoxy-phenylacetyl) -piperazino] -butyl }-£.______ fluoren-9-carbonsäure- (2 , 2 r -trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 3,4-Di- methoxy-phenylessigsäurechlorid. Ausbeute: 0,22 g (77,9 % der Theorie), C34H38F3N304 (M = 609 , 69 ) Ber . : Molpeak (M+H) + : 610 Gef . : Molpeak (M+H) + : 610
Beispiel 8
9- [4- (4-Benzylsulfonyl-piperazino-butyl) -9H-fluoren~9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4 -Piperazino-butyl ) -9H- fluoren-9-carbonsäure- ( 2 , 2 , 2-trif luor-ethyl ) -amid und Benzyl - sulfonsäurechlorid . Ausbeute : (49% der Theorie) , C3ιH24F3N303S (M == 585 , 69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 586
Gef.: Molpeak (M+H) + : 586
Beispiel 9
9- [4- (4-Toluolsulfonyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Toluol- sulfonsäurechlorid. Ausbeute: (81 % der Theorie), C3ιH24F3N3θ3S (M = 585,69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 586
Gef.: Molpeak (M+H) + : 586
Beispiel 10 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-xanthen-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Phenyl- essigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,4 g (91 % der Theorie),
C32H34F3N303 (M = 565,64)
Ber.: Molpeak (M-H) + : 564
Gef.: Molpeak (M-H) + : 564
Beispiel 11
9- [4- (4-Chlorphenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4-Chlor- phenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,3 g (69 % der Theorie),
C32H33C1F3N302 (M = 584,09)
Ber.: Molpeak (M-H) + : 582/584
Gef.: Molpeak (M-H)+: 582/584
Beispiel 12
9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino) -propyl] -9H-fluoren-9-carbon- säuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (3 -Piperazino) -propyl] -
9H-fluoren-9-carbonsäuremethylester und Phenylessigsäure- chlorid.
Ausbeute : 3 , 6 g ( 53 % der Theorie) ,
C30H32N2O3 (M = 468 , 60 )
Ber . : Molpeak (M-H) + : 469 Gef.: Molpeak (M-H) + : 469
Beispiel 13
9- [4- (4-Phenoxyacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Phenoxy- essigsäurechlorid.
Ausbeute: 0,3 g (89 % der Theorie),
C32H34F3N303 (M = 565,64)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 566
Gef.: Molpeak (M+H) + : 566
Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9- (4- {4- [ (4-Nitrophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 57 % d. Theorie,
C32H33F3N404 (M= 594.63)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 595 Gef.: Molpeak (M+H) + : 595
(2) 9- (4- {4- [2 , 2 -Diphenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Ausbeute: 80 % d. Theorie, C38H38F3N3θ2 (M= 625.74) Ber.: Molpeak (M+H) + : 626 Gef.: Molpeak (M+H) + : 626 (3) 9- (4- {4- [ (4-Fluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 63 % d. Theorie,
C32H33F4N3θ2 (M= 567.63) Ber. : Molpeak (M+H) + : 568 Gef. : Molpeak (M+H) + : 568
(4) 9- (4- {4- [2 -Phenyl -butyryl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Ausbeute: 97 % d. Theorie, C34H38F3N302 (M= 577.69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578
(5) 9- (4-{4- [2-Phenyl-2-acetoxy-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 94 % d. Theorie,
C34H36F3N3θ4 (M= 607.67)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 608 Gef. : Molpeak (M+H)+: 608
(6) 9- (4- {4- [Phenyl -acetyl] - (S) -2-methyl-piperazino} -butyl) - 9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 79 % d. Theorie,
C33H36F3N3θ2 (M= 563.66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef.: Molpeak (M+H) + : 564
(7) 9- (4- {4- [Phenyl -acetyl] - (R) -2-methyl-piperazino}-butyl) - 9H-f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 68 % d. Theorie, .0 -
C33H36F3N3O2 (M= 563.66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564
(8) 9- (4- {4- (Benzyloxycarbonyl -piperazino} -butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Ausbeute: 63 % d. Theorie, C32H34F3N3θ3 (M= 565.64)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 566
.Gef. : Molpeak (M+H) + : 566
(9) 9- (4- {4- (3-Phenylpropionly) -piperazino) } -butyl) -9H- f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 84 % d. Theorie,
C33H36F3N3O2 (M= 563.66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef.: Molpeak (M+H) + : 564
(10) 9- (4- {4-Hexanoyl -piperazino} -butyl) -9H-f luoren- 9 -carbon - säure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Ausbeute: 95 % d. Theorie, C3oH38F3N3θ2 (M= 529.65) Ber.: Molpeak (M+H)+: 530 Gef.: Molpeak (M+H) + : 530
(11) 9- (4- {4- (2-Brom-benzoyl) -piperazino) } -butyl) -9H-f luoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Ausbeute: 89 % d. Theorie, C31H31BrF3N3θ2 (M= 614.51) Ber. : Molpeak (M+H) + : 614/616 Gef.: Molpeak (M+H) + : 614/616 (12) 9- (4- {4- (3-Brom-benzoyl) -piperazino) } -butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Ausbeute: 88 % d. Theorie, C3ιH31BrF3N302 (M= 614.51)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 614/616
Gef.: Molpeak (M+H) + : 614/616
(13) 9- (4- {4- [N-Methyl-N-phenylcarbamoly] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid (Hergestellt aus N-Methyl-N-phenyl-carbamoyl- Chlorid)
Ausbeute: 96 % d. Theorie, C32H35F3N402 (M= 564.65)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 565
Gef.: Molpeak (M+H)+: 565
(14) 9- (4-{4- (Phenyl -acetyl) - [1, 4] Diazepan-1-yl} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 52 % d. Theorie,
C33H35F3N3θ2 (M= 563.66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564
Beispiel 14
9- {4- [4- (4-Trifluormethyl-phenylacetyl) -piperazino] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Lösung von 0,3 g (0,695 mMol) 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid, 0,14 g (0,686 mMol) 4- (Trifluormethyl) -phenylessigsäure, 1,27 g (9,845 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 0,45 g (1,402 mMol) TBTU in 10 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan, dann Di- chlormethan/Ethanol = 19:1) . Ausbeute: 0,3 g (69,9 % der Theorie), C33H33FSN302 (M = 617,64) Ber.: Molpeak (M+H) + : 618 Gef.: Molpeak (M+H) + : 618
Analog Beispiel 14 werden folgende Verbindungen hergestellt :
(1) 9- (4- {4- [ (3-Chlorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 49 % d. Theorie,
C32H33C1F3N302 (M= 584.08) Ber.: Molpeak (M+H) + : 584/586 Gef.: Molpeak (M+H) + : 584/586
(2) 9- (4- {4- [ (3-Trifluormethylphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 65 % d. Theorie, C33H33FSN302 (M= 617.64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 618 Gef. : Molpeak (M+H) + : 618
(3) 9-(4-{4-[ (4-Cyanophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 62 % d. Theorie,
C33H33F3N4θ2 (M= 574.65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 575 Gef. : Molpeak (M+H) + : 575
(4) 9- (4- {4- [ (4 -Methoxymethyl -phenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 72 % d. Theorie,
C34H38F3N303 (M= 593.69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 594 Gef. : Molpeak (M+H) + : 594
(5) 9- (4- {4- [ (2 , 6-Dichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 81 % d. Theorie,
C32H32Cl2F3N3θ2 (M= 618.53)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 616/618/620 Gef.: Molpeak (M+H) + : 616/618/620
(6) 9- (4- {4- [ (2 , 4-Dichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 81 % d. Theorie,
C32H32Cl2F3N3θ2 (M= 618.53)
Ber. : Molpeak (M+Na) + : 640/642/644 Gef. : Molpeak (M+Na)+: 640/642/644
(7) 9- (4- {4- [ (2,3-Difluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 68 % d. Theorie,
Figure imgf000045_0001
Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586
(8) 9- (4- {4- [ (2 , 3 , 6-Trichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-f luoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 77 % d. Theorie,
C32H31Cl3F3N3θ2 (M= 652.97)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 652/654/656
Gef.: Molpeak (M+H) + : 652/654/656
(9) 9- (4- {4- [ (3-Bromphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 98 % d. Theorie,
C32H33BrF3N302 (M= 628.53) Ber. : Molpeak (M-H)-: 626/628 Gef. : Molpeak (M-H)-: 626/628
(10) 9- (4- {4- [ (3-Fluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 98 % d. Theorie,
C32H33F4N3θ2 (M= 567.63)
Ber. : Molpeak (M-H)-: 566 Gef. : Molpeak (M-H)-: 566 (11) 9- (4- {4- [ (3 , 5-Difluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 77 % d. Theorie,
C32H32F5N3O2 (M= 585.62)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 586 Gef.: Molpeak (M+H)+: 586
(12) 9- (4- {4- [ (2 , 5-Difluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 98 % d. Theorie,
C32H32F5N3O2 (M= 585.62) Ber.: Molpeak (M+H)+: 586 Gef.: Molpeak (M+H) + : 586
(13) 9- (4- {4- [ (2-Hydroxyphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 38 % d. Theorie,
C32H34F3N303 (M= 565.64)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 566 Gef.: Molpeak (M+H) + : 566
(14) 9- (4- {4- [ (3 , 4-Dihydroxyphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 44 % d. Theorie,
C32H34F3N304 (M= 581.64)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 582 Gef.: Molpeak (M+H) + : 582
(15) 9- (4- {4- [ (3 , 4-Methylendioxy-phenyl) -acetyl] -piperazino} - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 86 % d. Theorie, C33H34F3N304 (M= 593.65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 594 Gef. : Molpeak (M+H)+: 594
(16) 9- (4- {4- [ (3 , 4-Dichlorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 88 % d. Theorie,
C32H32Cl2F3N3θ2 (M= 618.53)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 619 Gef. : Molpeak (M+H) + : 619
(17) 9- (4- {4- [ (4-Methylphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 63 % d. Theorie,
C33H36F3N302 (M= 563.66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564
(18) 9- (4- {4- [2- (2,3,4,5, 6 -Pentaf luorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) - amid
Ausbeute: 87 % d. Theorie, C32H29F8N302 (M= 639.59)
Ber. : Molpeak (M-H)-: 638
Gef. : Molpeak (M-H)": 638
(19) 9- (4- {4- [2- (2L) -Hydroxy- 2 -phenyl -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 63 % d. Theorie,
C32H34F3N303 (M= 565.64)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566
(20) 9- (4-{4- [2- (2D) -Hydroxy-2 -phenyl -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 34 % d. Theorie,
C32H34F3N3θ3 (M= 565.64)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566
(21) 9- (4- {4- [2-OXO-2 -phenyl -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 46 % d. Theorie,
C32H32F3N3θ3 (M= 563.62) Ber. : Molpeak (M+H)+: 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564
(22) 9- (4-{4- [2-Oxo-2- (3-Chlorphenyl) -acetyl] -piperazino} - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 65 % d. Theorie,
C32H3ιClF3N303 (M= 598.07)
Ber. : Molpeak (M-H)-: 596/598 Gef. : Molpeak (M-H)": 596/598
(23) 9- (4- {4- [ (2,4-Dichlorphenyl) -acetyl] - (S) -2-methyl-pipera- zino}-butyl) -9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) - amid
Ausbeute: 47 % d. Theorie, C33H34Cl2F3N3θ2 (M= 632.55) Ber. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636 Gef. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636 (24) 9- (4-{4- [ (2,4-Dichlorphenyl) -acetyl] - (R) -2-methyl-pipera- zino}-butyl) -9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Ausbeute: 11 % d. Theorie, C33H34Cl2F3N3θ2 (M= 632.55)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636
Gef.: Molpeak (M+H) + : 632/634/636
(25) 9- (4- {4- [2-Oxo-2-phenyl-acetyl] - (S) -2-methyl-piperazino} - butyl) -9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 72 % d. Theorie,
C33H34F3N303 (M= 577.65)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H)+: 578
(26) 9- (4- {4- [2-0x0-2 -phenyl -acetyl] - (R) -2-methyl-piperazino} - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 43 % d. Theorie,
C33H34F3N303 (M= 577.65)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef.: Molpeak (M+H) + : 578
(27) 9- (4- {4- (1,2, 3, 4 -tetrahydro-naphthalin-2- carbonyl) -pi- perazino}-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid
Ausbeute: 97 % d. Theorie, C35H38F3N3θ2 (M= 589.70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 590 Gef. : Molpeak (M+H) + : 590 (28) 9- (4- {4- (4-Trifluormethyl-benzoyl) -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 90 % d. Theorie,
C32H31F6N302 (M= 603.61)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 604 Gef.: Molpeak (M+H)+: 604
(29) 9- (4- {4- (4- (Pyridin-2-yl-acetyl) -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 78 % d. Theorie,
C3ιH33F3N402 (M= 550.62)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 551 Gef.: Molpeak (M+H) + : 551
(30) 9- (4- {4- (4- (Pyridin-3-yl -acetyl) -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 77 % d. Theorie,
C3ιH33F3N402 (M= 550.62)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 551 Gef.: Molpeak (M+H) + : 551
(31) 9- (4-{4- (4- (2-lH-indol-3-yl-acetyl) -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 61 % d. Theorie,
C34H35F3N4θ2 (M= 588.67) Ber.: Molpeak (M+H) + : 589 Gef.: Molpeak (M+H) + : 589
(32) 9- (4- {4- [ (3-Methylphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 71 % d. Theorie, C33H36F3N3θ2 (M= 563.66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564
(33) 9- (4- {4- [3- (3 -Cyanophenyl) -propionyl] -piperazino} -butyl) 9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 73 % d. Theorie,
C34H35F3N402 (M= 588.67)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589
(34) 9- (4- {4- [3- ( 4 - Cyanophenyl ) -propionyl] -piperazino} -butyl) 9H-f luoren- 9 -carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 68 % d. Theorie,
C3 H35F3N4θ2 (M= 588.67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589
(35) 9- (4- {4- [ (Fluoren-9-yl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- f luoren- 9- carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Ausbeute: 60 % d. Theorie,
C39H38F3N302 (M= 637.75)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 638 Gef. : Molpeak (M+H) + : 638
Beispiel 15
9- {4- [4- (4-Brom-phenylacetyl) -piperazino] -butyl}) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4-Brom- phenylessigsäure .
Ausbeute: 0 , 15 g (34,3 % der Theorie),
C32H33BrF3 3θ2 (M = 628,53)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 628/630
Gef.: Molpeak (M+H) + : 628/630
Beispiel 16
9- {4- [4- (3 -Cyclohexyl-propionyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 3-Cyclo- hexyl-propionsäure .
Ausbeute: 0,2 g (50,5 % der Theorie),
C33H42F3N302 (M = 569,71)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 570
Gef.: Molpeak (M+H) + : 570
Beispiel 17
9- {4- [4- (Naphthalin-2-yl-acetyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2 , 2-trifluor-ethyl) -amid und Naphtha- lin-2-yl-essigsäure .
Ausbeute: 0,35 g (84 % der Theorie),
C3SH3SF3N302 (M = 599,70)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 600
Gef.: Molpeak (M+H) + : 600,
Beispiel 18
9- {4- [4- (Biphenyl-4-yl-acetyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Biphe- nyl-4-yl-essigsäure .
Ausbeute: 0,35 g (80,5 % der Theorie),
C38H38F3N302 (M = 625,74)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 626
Gef.: Molpeak (M+H) + : 626
Beispiel 19
9- {4- [4- (1-Phenyl-cyclopropancarbonyl) -piperazino] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 1-Phe- nyl-cyclopropancarbonsäure . Ausbeute: 0,2 g (50 % der Theorie), C3 H36F3N302 (M = 575 , 68 ) Ber . : Molpeak (M+H) + : 576 ' Gef . : Molpeak (M+H) + : 576
Beispiel 20
9- {4- [4- (1-Phenyl -cyclopentancarbonyl) -piperazino] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 1-Phe- nyl-cyclopentancarbonsäure .
Ausbeute: 0,2 g (43 % der Theorie),
C36H40F3N3θ2 (M = 603,73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 604
Gef.: Molpeak (M+H) + : 604
Beispiel 21
9- {4- [4- (4-Pyridyl-acetyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4-Pyri- dylessigsäure .
Ausbeute: 0,15 g (52 % der Theorie),
C3ιH33F3N402 (M = 550,62)
Ber.: Molpeak M+ : 550
Gef.: Molpeak M+: 550
Beispiel 22 9-{4- [4- (Benzylcarbamoyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-tri luor-ethyl) -amid
Eine Lösung von 0,2 g 9- (4-Piperazino-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid in 20 ml Methylenchlorid werden mit 0,062 g Benzylisocyanat in 5 ml Methylenchlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand mit Pe- trolether verrieben und getrocknet. Ausbeute: 0,23 g (88 % der Theorie), C32H35F3N402 (M = 564,65)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 565
Gef.: Molpeak (M+H) + : 565
Analog Beispiel 22 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 9- (4- {4- [Phenylcarbamoyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2 , 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Ausbeute: 94 % d. Theorie, C31H33F3N402 (M= 550.62) Ber.: Molpeak (M+H) + : 551 Gef.: Molpeak (M+H) + : 551
(2) 9- (4- {4- [4-Trifluor-phenylcarbamoyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 93 % d.- Theorie, .
C32H32F6N402 (M= 618.62)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 619 Gef.: Molpeak (M+H)+: 619
(3) 9- (4-{4- [Phenylcarbamoyl] - [1, 4] diazepan-1-yl} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Ausbeute: 65 % d. Theorie, C32H35F3N402 (M= 564.65)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 565
Gef.: Molpeak (M+H)+: 565
Beispiel 23
9- {4- [4- (α,α-Dimethyl-3-isopropenyl-benzylcarbamoyl) -piperazino] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 9- (4-Piperazino-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und α,α-Di- methyl-3-isopropenyl-benzylisocyanat . Ausbeute: 0,2 g (82 % der Theorie) , C37H43F3N402 (M = 632,78)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 633 Gef.: Molpeak (M+H)+: 633
Beispiel 24
9- (4-{ 4- [Phenyl-acetyl]—2, 6-dimethyl-piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel IV aus 9- (4-Brom-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4- Phenylacetyl-2, 6-dimethylpiperazin. Ausbeute: 14 % d. Theorie, C34H38F3N3θ2 (M= 577.69)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 578
Gef.: Molpeak (M+H) + : 578
Analog Beispiel 24 werden folgende Verbindungen hergestellt: (1) 9- (4- {4- [Phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9- carbonsäure-propyl-amid
Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- propylamid und Phenylacetyl -piperazin.
Ausbeute: 48 % d. Theorie,
C33H39N302 (M= 509.69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 510
Gef.: Molpeak (M+H) + : 510
(2) 9- (4- {4- [Phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9- carbonsäure-benzyl-amid
Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- benzylamid und Phenylacetyl-piperazin. Ausbeute: 54 % d. Theorie, C37H39N302 (M= 557.74)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 558
Gef.: Molpeak (M+H) + : 558
(3) 9- (4- {4- [Phenyl -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9- carbonsäure-phenyl-amid
Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- phenylamid und Phenylacetyl-piperazin.
Ausbeute: 55 % d. Theorie,
C36H37N302 (M= 543.71)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 542
Gef.: Molpeak (M-H)-: 542
(4) 9- (4- {4- [Phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9- carbonsäure-cyclopentyl-amid Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- cyclopentylamid und Phenylacetyl-piperazin. Ausbeute: 66 % d. Theorie, C35H4ιN302 (M= 535.73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 536
Gef.: Molpeak (M+H) + : 536
(5) 9- (4- {4- [Phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren-9- carbonsäure-N-methyl-N-ethyl-amid
Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-N- methyl-N-ethylamid und Phenylacetyl-piperazin Ausbeute: 30 % d. Theorie, C33H39N302 (M= 509.69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 510
Gef.: Molpeak (M+H) + : 510
Beispiel 25
9- [3- (4-Phenylacetyl -piperazino) -propyl] -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
1,3 g 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino) -propyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäurechlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 0,4 g 2, 2, 2-Trifluorethylamin- hydrochlofid mit 0,9 g Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase einrotiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol = 19:1) .
Ausbeute: 0,8 g (57 % der Theorie), C31H32F3N302 (M = 535,62)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 536 Gef.: Molpeak (M+H)+: 536
Beispiel 26
9- (4- {4- [ (4-Aminophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
0,5 g 9- (4- {4- [2- (4-Nitrophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid werden in 20 ml Methanol aufgenommen und über 0,3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck während 2,5 h hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und die Lösung eingeengt. Ausbeute: 95 % d. Theorie, C32H35F3N402 (M= 564.65) Ber.: Molpeak (M+H) + : 565 Gef.: Molpeak (M+H) + : 565
Beispiel 27
9- (4- {4- [ (4-Acetylaminophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
0,4 g 9- (4- {4- [2- (4-Aminophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,1 g Acetylchlorid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wäscht man mit Wasser und verdünntem Ammoniak und dampft die organische Phase ein. Ausbeute: 90 % d. Theorie, C34H37F3N403 (M= 606.69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 607
Gef.: Molpeak (M+H) + : 607 Beispiel 28
9- (4- {4- [2 -Phenylacetyl] -piperazin-2-on-l-yl} -butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
9- (4- {4-Phenyl-acetyl] -piperazin-2-on-l-yl} -butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-methylester wird analog Beispiel VI verseift und dann zu 9- (4- {4-Phenyl-acetyl] -piperazin-2-on-l-yl } -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäurechlorid analog Beispiel II umgesetzt. 1,5 g 9- (4-{4-Phenyl-acetyl] -piperazin-2-on-l-yl} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäurechlorid werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,4 g 2, 2, 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 0,9 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo- rid/Ethanol 20:1 chromatographiert . Ausbeute: 73 % d. Theorie, C32H32F3N3θ3 (M= 563.62) Ber.: Molpeak (M+H) + : 564 Gef.: Molpeak (M+H) + : 564
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9- [4- (4 -Phenylacetyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-ethylamid
(2) 9- [4- (4 -Phenylacetyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-n-butylamid (3) 9- [4- (4 -Phenylacetyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-methylamid
(4) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-dimethylamid
(5) 9- [4- (4 -Phenylacetyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-N-ethyl-methylamid
(6) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-cyclohexylamid
(7) 9- [4- (4 -Phenylacetyl -piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -amid
(8) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure-N-methoxycarbonyl -methylamid
(9) 9- (4- {4- [2 -Phenyl-2-hydroxy-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(10) 9- (4- {4- [ (4-Imidazolyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Beispiel 29
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung :
Wirkstoff 5 , 0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette: 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
Beispiel 30
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50,0 mg Lactose-monohydrat 130,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg
Magnesiumstearat 2 , 5 mg
Herstellung:
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55 °C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.
Beispiel 31
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung :
Wirkstoff 200,0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg
Microkristalline Cellulose 80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Herstellung:
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55 °C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000065_0001
in der
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen- , Imino- oder N- (Cι-3-Alkyl) -iminogruppe ,
Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Yb die Gruppe -(CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine Cχ-3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Ra eine C_6-Alkoxy- , Phenyl-Cι_3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Aminogruppe durch Cι_3-Alkyl- , Phenyl-Cι_4-alkyl- oder Phenylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, Cι-3-Alkoxy- , Cι_ -Alkoxycarbonyl- oder Cι_4-Alkylcarbonyl- oxygruppe substituierte Cχ_9-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Cι_3-Alkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3.7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3_7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenylcarbonyl- , Naphthylcarbonyl- , Tetrahydronaphthyl- carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine Cι-9-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3_7-Cy- cloalkylcarbonylgruppe ,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylteile jeweils durch die Reste Ri und R2 substituiert sein können, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Cι-3-Alkyl-, C2_4-Alkenyl- , Phenyl-, Hydroxy-, Cι_ -Alkoxy- , Phenyl-Cι-3-alkoxy-, Carboxy-, Cι_3-Alk- oxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , CX-3-Alkylaminocarbonyl- , N,N-Di- (Cι-3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, Cχ-3-Al- kylamino-, Di- (Cι-3-Alkyl) -amino- , Phenyl-Cι-3-alkylamino- , N- (Cχ-3-Alkyl) -phenyl-Cι_3-alkylamino- , Cx.3-Alkylcarbonyl - amino-, N- (Cι_3-Alkyl) -Cι-3-alkylcarbonylamino- , C1-.3-Alkyl- sulfonylamino- oder N- (d.-.3-Alkyl) -Cχ_3-alkylsulfonylamino- gruppe und R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste Rx und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Rx und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor- oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können,
R eine Carboxy-, Cι-6-Alkoxycarbonyl- , Ci-6-Alkoxycarbo- nyl-Cι.3-alkylcarbonyl, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl- Cι_3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR--CO-Gruppe, in der
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cι_6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der Cι_3-Alkylteil einer Cι.3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder Cι_3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung auch durch eine Amino-, Cχ-3-Alkylamino- oder Di- (Cι_3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, C3.7-Cy- cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-Cι_3-alkyl- , Phenyl-, Naphthyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, Cχ_3-Alkoxy- , Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cχ-3-Alkylaminocarbo- nyl-, N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder N,N-Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein können, oder
R3 und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glie- drigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cι_3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-glied- rige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Stickstoffatom zu verstehen ist, wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinylengruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann,
und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnte Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann,
und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxy- teile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde,
deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X, Ya, Y und Ra bis Rc wie im Anspruch 1 definiert sind und n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 3 oder 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom, Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y die Gruppe -(CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Ra eine Cι^ -Alkoxy- oder Phenyl-Cι_3-alkoxygruppe,
eine durch eine Cχ-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Phenylgruppe monosubstitiuierte oder durch eine Cχ-3-Alkyl- und eine Phenyl -Cι_3-alkyl- oder Phenylgruppe disubstituierte Aminogruppe, wobei die Alkylteile geradkettig oder verzweigt sein können,
eine Phenyl-, Naphthyl-, 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-l-naphthyl- , 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-2 -naphthyl- , Phenoxy- oder Heteroarylgruppe,
eine Cι_5-Alkylgruppe,
eine durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Phenoxy-, 1-Naph- thyl-, 2-Naphthyl-, Fluoren-9-yl- oder Heteroarylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
eine durch zwei Phenylgruppen oder durch eine Phenylgruppe und eine Hydroxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl- oder Cι-3-Alkyl-carbo- nyloxygruppe disubstituierte Cι-3-Alkylgruppe,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3_7-Cycloalkylgruppe, eine Phenylcarbonyl- oder Naphthylcarbonylgruppe,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile unabhängig voneinander durch die Reste Ri und R2 und alle vorstehend unter Ra erwähnten Naphthyl- und Heteroarylteile durch den Rest R2 substituiert sein können, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Cχ_3-Alkyl- , C3_4-Alkenyl- , Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, C1-.3-Alkylamino- , Di- (Cι_3-Alkyl) -amino-, Cι_3-Alkylcarbonylamino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - C1-3-alkylcarbonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste Ri und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chloratome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können,
Rb eine Cι-3-Alkoxycarbonyl- , Cι-3-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl- carbonyl oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-.3-Alkylgruppe und R4 eine Cι_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, C3-7-Cy- cloalkyl-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι_3-alkyl oder Pyridinyl- C1-3-alkylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy- oder Cχ_3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- , Pyrida- zinyl- , Pyrrolyl- , Furyl- , Thienyl- , Oxazolyl- , Thiazolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Chinolinyl-, Chinoxa- linyl-, Chinazolinyl- , Iosochinolinyl- , Indolyl- oder Benz- imidazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und wobei die 5-gliedrigen monocyclischen oder benzokon- densierten, mindestens eine Iminogruppe enthaltenden Heteroarylgruppen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, zu verstehen ist,
die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxy- teile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde ,
deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 4 ,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung,
Ya eine Carbonylgruppe,
Yb die Gruppe -(CH2)2-,
Ra eine Phenyl-Cι_3-alkylaminogruppe,
eine durch eine Phenyl- oder Fluoren-9-ylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Cι_3-Alkylgruppe,
eine Phenylcarbonylgruppe,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile unabhängig voneinander durch die Reste Rx und R2 substituiert sein können, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano- oder C3.-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
Rb eine R3NR-CO-Gruppe, in der
R3 ein Wasserstoffatom und
R4 eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Phenyl -Cχ-3-alkylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy- oder Cχ_3-Alkoxygruppe substituiert sein können, und
Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cχ_3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
5. Folgende substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(2) 9- (4- {4- [2- (4 -Trifluormethyl -phenyl) -acetyl] -piperazino} - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid, (3) 9- {4- [4- (4-Brom-phenylacetyl) -piperazino] -butyl}) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid__
(4) 9- {4- [4- (Benzylcarbamoyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid_
(5) 9- (4- {4- [2 -Phenyl-butyryl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(6) 9- [4- (4-Chlorphenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid__
(7) 9- (4- {4- [ (4-Fluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(8) 9- (4 -{4- [Phenylacetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluoren- 9- carbonsäure-benzyl-amid,
(9) 9- (4- {4- [ (3-Chlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(10) 9- (4- {4- [2-OXO-2 -phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(11) 9- (4- {4- [ (2,4-Dichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(12) 9-(4-{4-[(2, 3 -Difluorphenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid, (13) 9- (4-{4- [ (Fluoren-9-yl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
(14) 9- (4- {4- [ (2,4-Dichlorphenyl) -acetyl] - (S) -2-methyl-pipera- zino}-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid und
(15) 9- (4- {4- [ (2,4-Dichlorphenyl) -acetyl] - (R) -2-methyl-pipera- zino}-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid,
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Rb, Rc, X, Yb und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0002
in der
Ra und Ya wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Hydroxy- oder nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Ya eine Carbonylgruppe darstellt, zusammen mit dem Wasserstoffatom einer benachbarten NH-Gruppe des Restes Ra eine wie- tere Kohlenstoff-Stickstoffbindung bedeutet, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Cx.g-Alkoxycarbonyl- , C3_7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C-_.3-alkoxycarbo.1ylgruppe oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000078_0001
in der
Ra, Rc, X, Ya, Y und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - Rb' , (V)
in der
Rb' eine Cχ-s-Alkoxy- , C3- -Cycloalkoxy- oder Phenyl-Cχ.3-alk- oxygruppe oder eine R3NR-Gruppe bedeutet, wobei R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acyl erbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird und /oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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