SK9272002A3 - Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors - Google Patents

Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK9272002A3
SK9272002A3 SK927-2002A SK9272002A SK9272002A3 SK 9272002 A3 SK9272002 A3 SK 9272002A3 SK 9272002 A SK9272002 A SK 9272002A SK 9272002 A3 SK9272002 A3 SK 9272002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
substituted
butyl
Prior art date
Application number
SK927-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Heckel
Thorsten Lehmann-Lintz
Leo Thomas
Michael Mark
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of SK9272002A3 publication Critical patent/SK9272002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Substituované piperazínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka substituovaných piperazínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako inhibítorov mikrozomálneho transferového proteínu triglyceridov (MTP) na znižovanie hladiny aterogénnych lipoproteínov v plazme.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú substituované piperazínové deriváty všeobecného vzorca I
Ra-Ya/N\ Yb
(I) ich izoméry, ich soli, osobitne ich fyziologicky prijateľné soli, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.
Zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú cennými inhibítormi mikrozomálneho transferového proteínu triglyceridov (MTP) a sú preto vhodné na znižovanie hladiny aterogénnych lipoproteínov v plazme.
V uvedenom všeobecnom vzorci I n znamená číslo 2, 3, 4 alebo 5, X znamená väzbu uhlík-uhlík, atóm kyslíka, metylén, etylén, iminoskupinu alebo Λ/(Cvs-alkylj-iminoskupinu,
Ya znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
-2Yb znamená skupinu -(CH2)m-> pričom m znamená číslo 2 alebo 3, a v ktorej atóm vodíka môže byť substituovaný C^-alkylovou skupinou, alebo metylénová skupina spojená s atómom dusíka môže byť substituovaná karbonylovou skupinou,
Ra znamená Ci.6-alkoxyskupinu, fenyl-Ci.3-alkoxyskupinu alebo aminoskupinu, pričom aminoskupina môže byť mono- alebo disubstituovaná C-|.3-alkylovou skupinou, fenyl-Ci-4-alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tetrahydronaftylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo heteroarylovú skupinu, C-i-g-alkylovú skupinu, v danom prípade substituovanú hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxyskupinou, CMalkoxykarbonylovou skupinou alebo C1.4alkylkarbonyloxyskupinou, ktorá valkylovej časti môže byť substituovaná C-|.3alkylovou skupinou, jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, naftylovou skupinou, fluorenylovou skupinou, fenoxyskupinou, heteroarylovou skupinou alebo C3.7-cykloalkylovou skupinou, alebo C3.7-cykloalkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, fenylkarbonylovú skupinu, naftylkarbonylovú skupinu, tetrahydronaftylkarbonylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu alebo heteroarylkarbonylovú skupinu, Ci.galkylkarbonylovú skupinu, ktorá v alkylovej časti môže byť substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, naftylovou skupinou, fluorenylovou skupinou, fenoxyskupinou, heteroarylovou skupinou alebo C3.7-cykloalkylovou skupinou, alebo C3.7-cykloalkylkarbonylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, pričom všetky fenylové, naftylové a heteroarylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, Ci.3-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, C^-alkoxyskupinu, fenyl-Cvs-alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci.3-alkoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, Ci.3-alkylaminokarbonylovú skupinu, /V,/V-di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci.3-alkylaminoskupinu, di(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, fenyl-Crralkylaminoskupinu, A/-(Ci_3-alkyí)-fenyl-Ci_3alkylaminoskupinu, Ci.3-alkylkarbonylaminoskupinu, /V-CCvs-alkylJ-Ci-s-alkylkarbonylaminoskupinu, Ci.3-alkylsulfonylaminoskupinu alebo N-ÍCi-s-alkylj-Cvr alkylsulfonylaminoskupinu a
-3R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, C^-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo CM-alkoxyskupinu, pričom vo vyššie uvedených alkylových a alkoxylových častiach zvyškov R1 a R2 atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, alebo
R1 a R2 spolu znamenajú metyléndioxyskupinu, alebo pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované tromi atómami chlóru alebo brómu alebo tromi až piatimi atómami fluóru,
Rb znamená karboxyskupinu, Ci-6-alkoxykarbonylovú skupinu, Ci-6alkoxykarbonylCi-3-alkylkarbonylovú skupinu, C3-7cykloalkoxykarbonylovú skupinu alebo fenyl-Ci.3alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R3ŇR4-CO, v ktorej
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka, C1.6alkylové skupiny, v ktorých atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru a Ci.3-alkylová časť Ci.3-alkylaminoskupiny môže byť substituovaná karboxyskupinou alebo Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou, alebo v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná aj aminoskupinou, C-i.3-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C3.7-cykloal kýlovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridinyl-CM-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo fenyl-Ci-3-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, môžu byť substituované hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci_3-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, C1.3alkylaminokarbonylovou skupinou, A/.AAdi^C-i.a-alkylj-aminokarbonylovou skupinou alebo /V./V-dKCM-alkylýaminoskupinou, alebo
R3 a R4 znamenajú spolu s atómom dusíka ležiacim medzi nimi 3- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, pričom metylénová skupina v polohe 4 v 6- alebo 7člennej cykloalkyléniminoskupine môže byť dodatočne substituovaná atómom kyslíka alebo síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, iminoskupinou alebo A/-(Ci-3-alkyl)-iminoskupinou, a Rc znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, pričom tricyklická skupina vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I môže byť dodatočne substituovaná atómami fluóru alebo chlóru, mono- alebo disubstituovaná
-4metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pod vyššie uvedenými heteroarylovými skupinami znamená 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom sa získa jeden, dva alebo tri atómy dusíka, alebo
5-člennú heteroarylovú skupinu, pričom sa získa iminoskupina v danom prípade substituovaná C-i-3-alkylovou skupinou, atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu v danom prípade substituovanú C-|.3-alkylovou skupinou a jeden alebo dva atómy dusíka, alebo atóm kyslíka alebo síry a jeden atóm dusíka, pričom na vyššie uvedených heteroarylových skupinách môže byť cez vinylénovú skupinu nakondenzované fenylové jadro, a pričom karboxyskupina uvedená pri definovaní vyššie uvedených zvyškov môže byť okrem toho substituovaná skupinou, prekonvertovateľnou in vivo na karboxyskupinu, alebo skupinou, ktorá je za fyziologických podmienok negatívne nabitá.
Skupinou prekonvertovateľnou in vivo na karboxyskupinu sa rozumie napríklad hydroxymetylová skupina, karboxyskupina esterifikovaná alkoholom, v ktorej alkoholová časť je výhodne Ci-6-alkanol, fenyl-Ci-3-alkanol, C3.9-cykloalkanol, pričom C5.8-cykloalkanol môže byť dodatočne substituovaný jednou alebo dvoma C^-alkylovými skupinami, Cs-s-cykloalkanol, v ktorom metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 je substituovaná atómom kyslíka alebo iminoskupinou v danom prípade substituovanou C 1-3-alkýlovou skupinou, fenyl-Ci.3-alkylovou skupinou, fenyl-Cvs-alkoxykarbonylovou skupinou alebo C2-6-alkanoylovou skupinou a cykloalkanolová časť môže byť dodatočne substituovaná jednou alebo dvoma C 1.3alkylovými skupinami, C4.7-cykloalkenolová skupina, C3.5-alkenolová skupina, fenylC3-5-alkenolová skupina, C3.5-alkinolová skupina alebo fenyl-C3-5-alkinolová skupina s podmienkou, že z atómu uhlíka na atóm kyslíka nevychádza nijaká väzba, ktorá je nositeľom dvojitej alebo trojitej väzby, C3-8-cykloalkyl-Ci-3-alkanolová skupina, bicykloalkanolová skupina spolu s 8 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť v bicykloalkylovej časti dodatočne substituovaná jednou alebo dvoma C1.3alkylovými skupinami, 1,3-dihydro-3-oxo-1-izobenzofuranolová skupina alebo alkohol vzorca
-5Ra-CO-O-(RbCRc)-OH v ktorom
Ra znamená Cvs-alkylovú skupinu, C5.7-cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo fenyl-C-|.3-alkylovú skupinu,
Rb znamená atóm vodíka, Ci.3-alkylovú skupinu, C5-7-cykloalkýlovú skupinu alebo fenylovú skupinu a
Rc znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, a skupinou, ktorá za fyziologických podmienok je záporne nabitá, sa rozumie karboxyskupina, hydroxysulfonylová skupiría, fosfónová skupina, tetrazolyl-5-ylová skupina, fenylkarbonylaminokarbonylová skupina, trifluórmetylkarbonylaminokarbonylová skupina, Ci.6-alkylsulfonylaminoskupina, fenylsulfonylaminoskupina, benzylsulfonylaminoskupina, trifluórmetylsulfonylaminoskupina, C-i-6-alkylsulfonylaminokarbonylová skupina, fenylsulfonylaminokarbonylová skupina, benzylsulfonylaminokarbonylová skupina alebo perfluór-Ci-6-alkylsulfonylaminokarbonylová skupina.
Do definície vyššie uvedených nasýtených alkylových a alkoxylových častí, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, sa zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry ako je napríklad izopropylová skupina, terc-butylová skupina, izobutylová skupina, atď.
Výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých X, Ya, Yb a Ra až Rc boli definované vyššie, a n znamená číslo 3, 4 alebo 5, ich izoméry a soli.
Osobitne výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých n znamená číslo 3 alebo 4,
X znamená väzbu uhlík-uhlík alebo atóm kyslíka,
Ya znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
Yb znamená skupinu -(CH2)m-, pričom m znamená číslo 2 alebo 3, a v ktorej atóm vodíka môže byť substituovaný Ci.3-alkylovou skupinou alebo metylénová skupina spojená s atómom dusíka môže byť substituovaná karbonylovou skupinou,
Ra znamená C-M-alkoxyskupinu alebo fenyl-Ci-3-alkoxyskupinu,
-6aminoskupinu monosubstituovanú Ci-3-alkylovou skupinou, fenyl-Ci.3-alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo aminoskupinu disubstituovanú 0^3alkylovou skupinou a fenyl-Ci.3-alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, pričom alkylové časti môžu byť priame alebo rozvetvené, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylovú skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-naftylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo heteroarylovú skupinu, Ci-5-alkylovú skupinu,
Ci.3-alkylovú skupinu substituovanú C^-cykloalkýlovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxýskupinou, 1-naftylovou skupinou, 2-naftylovou skupinou, fluorén-9ylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou,
Ci-3-alkylovú skupinou disubstituovanú dvoma fenylovými skupinami alebo jednou fenylovou skupinou a jednou hydroxyskupinou, C-|.3-alkoxykarbonylovou skupinou alebo Ci.3-alkyl-karbonyloxyskupinou,
C3.7-cykloalkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, fenylkarbonylovú skupinu alebo naftylkarbonylovú skupinu, pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť nezávisle od seba substituované zvyškami R1 a R2 a všetky naftylové a heteroarylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované zvyškom R2, pričom
R1 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, C^s-alkylovú skupinu, C3.4-alkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, Ci.3-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-3-alkylaminoskupinu, di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, Ci-3-alkylkarbonylaminoskupinu alebo /V-(Ci.3-alkyl)-Ci.3-alkylkarbonylaminoskupinu a
R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo Ci-3-alkoxyskupinu, pričom vo vyššie uvedených alkylových a alkoxylových častiach zvyškov R1 a R2 atómy vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, alebo
R1 a R2 znamenajú spolu metyléndioxyskupinu, alebo pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované tromi atómami chlóru alebo tromi až piatimi atómami fluóru,
Rb znamená Ci-3-alkoxykarbonylovú skupinu, Ci_3-alkoxykarbonyl-Ci-3-alkylkarbonylovú skupinu alebo R3NR4-CO-skupinu, v ktorej
-7R3 znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu a
R4 znamená C1.6-aIkýlovú skupinu, v ktorej atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, C3.7-cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, C3.7-cykloalkyl-Ci.3-alkylovú skupinu, fenyl-Ci.3-alkylovú skupinu alebo pyridinyl-Ci_3-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou, v ktorej atómu vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, hydroxyskupinou alebo Ci.3alkoxyskupinou, a Rc znamená atóm vodíka alebo C-|.3-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedenou heteroarylovou skupinou sa rozumie v uhlíkovej kostre v danom prípade C-|.3-alkylovou skupinou substituovaná pyridinylová, pyrazinylová, pyrimidiriylová, pyridazinylová, pyrolylová, furylová, tienylová, oxazolylová, tiazolylová, pyrazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, izochinolinylová, indolylová alebo benzimidazolylová skupina, v ktorej atóm vodíka naviazaný na atóm dusíka môže byť substituovaný Ci.3alkylovou skupinou a pričom 5-členné monocyklické alebo benzokondenzované heteroarylové skupiny obsahujúce aspoň jednu iminoskupinu sú naviazané cez atóm uhlíka alebo dusíka, tricyklická skupina vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I môže byť dodatočne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, a všetky vyššie uvedené nasýtené alkylové a alkoxylové časti, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, môžu byť priame alebo rozvetvené, pokiaľ to nie je uvedené inak, ich izoméry a soli.
Celkom osobitne výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých n znamená číslo 4,
X znamená väzbu uhlík-uhlík,
Ya znamená karbonylovú skupinu,
Yb znamená skupinu -(Chk^-,
-8Ra znamená fenyl-Ci.3-alkylaminoskupinu, priamu alebo rozvetvenú CA-alkylovú skupinu substituovanú fenylovou alebo fluorén-9-ylovou skupinou, fenylkarbonylovú skupinu, pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť nezávisle od seba substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu alebo C-1-3alkylovú skupinu, v ktorej atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, a
R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
Rb znamená skupinu R3NR4CO, v ktorej
R3 znamená atóm vodíka a
R4 znamená Ci_3-alkylovú skupinu, v ktorej atómy vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, alebo fenyl-CA-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, hydroxyskupinou alebo C1.3alkoxyskupinou, a
Rc znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, ich izoméry a soli.
Ako osobitne cenné možno uviesť napríklad nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9Hfluorén-9-karboxylovej, (2) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej, (3) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(4-bróm-fenylacetyl)-piperazino)-butyl})9H-fluorén-9-karboxylovej, (4) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(benzylkarbamoyl)-piperazino)-butyl}9/-/-fluorén-9-karboxylovej, (5) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-fenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9/7fluorén-9-karboxylovej, (6) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-chlórfenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/fluorén-9-karboxylovej, (7) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-fluórfenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)9H-fluorén-9-karboxylovej, (8) benzyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenylacetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej, (9) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-chlórfenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)9/7-fluorén-9-kärboxylovej, (10) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-oxo-2-fenyl-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej, (11) (212,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej, (12) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2,3-difluórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej, (13) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(fluorén-9-yl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej, (14) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-(S)-2-metylpiperazino}-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej, (15) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-(/?)-2-metylpiperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej, ako aj ich soli.
Nové zlúčeniny sa podľa vynálezu dajú získať spôsobmi známymi z literatúry, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:
a. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
Y' (II) v ktorom
Rb, Rc, X, Yb a n boli definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca
Ra-Ya-Z1 (III) v ktorom
Ra a Ya boli definované vyššie, a
Z1 znamená hydroxyskupinu, nukleofúgnu výstupnú skupinu ako je napríklad atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo tiež, ak Ya znamená karbonylovú skupinu, spolu s atómom vodíka susednej NH-skupiny zvyšku Ra znamená ďalšiu väzbu uhlík-dusík.
Reakcia sa uskutoční v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je napríklad metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán v danom prípade v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady a v danom prípade v prítomnosti dehydratačného prostriedku pri teplote medzi -50 a 150 °C, výhodne pri teplote medzi -20 a 80 °C.
So zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom Z1 znamená výstupnú skupinu, sa reakcia uskutoční v danom prípade v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je napríklad metylénchlorid, dimetylformamid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofurán, benzén/tetrahydrofurán alebo dioxán v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je napríklad trietylamín, pyridín alebo 2dimetylaminopyridín, v prítomnosti A/-etyl-diizopropylamínu (Hunigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu slúžiť zároveň aj ako rozpúšťadlo, alebo v prítomnosti anorganickej zásady ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan vápenatý alebo lúh sodný pri teplote medzi -50 a 150 °C, výhodne pri teplote medzi -20 a 80 °C.
So zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom Z1 znamená hydroxyskupinu, sa reakcia uskutoční výhodne v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexametyldisilazánu,
-11 Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, O-(benzotriazol-1 -yl)-A/,A/,/V,A/,-tetrametyluróniumtetrafluórborátu, /V,/V'-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcinimidu alebo 1hydroxybenzotriazolu a v danom prípade dodatočne v prítomnosti 4-dimetylaminopyridinu, /V,/V-karbpnyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu v rozpúšťadle ako je napríklad metylénchlorid, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylsulfoxid, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán a v danom prípade v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad 4-dimetylaminopyridín pri teplote medzi -50 a 150 °C, výhodne však pri teplote medzi -20 a 80 °C.
b. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rb znamená Ci-6-alkoxykarbonylovú skupinu, C3-7-cykloalkoxykarbonylovú skupinu alebo fenyl-Ci.3-alkoxykarbonylovú skupinu alebo R3NR4-CO-skupinu, v ktorej R3 a R4 boli definované vyššie: reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
(IV) v ktorom
Ra, Rc, X, Ya, Yb a n boli definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca
H - Rbl (V) v ktorom
Rb’ znamená Ci.6-alkoxyskupinu, C3.7-cykloalkoxyskupinu alebo fenyl-Ci.3-alkoxyskupinu alebo R3NR4-skupinu, pričom R3 a R4 boli definované vyššie, alebo s ich derivátmi schopnými reakcie.
-12Reakcia sa uskutoční so zodpovedajúcim halogenidom alebo anhydridom všeobecného vzorca IV v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, éter, tetrahydrofurán, dioxán, benzén, toluén, acetonitril alebo sulfolán v danom prípade v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady pri teplote medzi -20 a 200 °C, výhodne však pri teplote medzi -10 a 160 °C. Reakcia sa však môže uskutočniť aj s voľnou kyselinou v danom prípade v prítomnosti prostriedku aktivujúceho kyselinu alebo dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chlorovodíka, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,/\r-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcinimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu, Λ/,/V’-karbonyldiimidazolu alebo /V,AT-tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu, pri teplote medzi -20 a 200 °C, výhodne však pri teplote medzi -10 a 160 °C.
Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu, potom ju možno acyláciou prekonvertovať na zodpovedajúcu acylzlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, potom ju možno redukciou prekonvertovať na zodpovedajúcu aminozlúčeninu.
Dodatočná acylácia sa uskutoční so zodpovedajúcim helogenidom, anhydridom alebo izokyanátom v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, éter, tetrahydrofurán, dioxán, benzén, toluén, acetonitril alebo sulfolán, v danom prípade v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady pri teplote medzi -20 a 200 °C, výhodne však pri teplote medzi -10 a 160 °C. Táto reakcia sa však môže uskutočniť aj s voľnou kyselinou v danom prípade v prítomnosti prostriedku aktivujúceho kyselinu alebo dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chlorovodíka, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, A/,/V-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,/V-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcinimidu, TBTU alebo 1hydroxybenzotriazolu, /V,/V-karbonyldiimidazolu alebo Λ/,/V-tionyldiimidazolu alebo
-13trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu pri teplote medzi -20 a 200 °C, výhodne však pri teplote medzi -10 a 160 °C.
Dodatočná redukcia nitroskupiny sa uskutoční hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom, v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad platina, paládium/uhlík alebo Raneyov nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, tatrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid alebo ľadová kyselina octová, v danom prípade za pridania kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 barov), výhodne však pri tlaku 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 barov), s kovmi ako je napríklad železo, cín alebo zinok, v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková, so soľami ako je napríklad síran železnatý, chlorid zinočnatý, siričitan sodný, kyslý siričitan sodný alebo ditioničitan sodný, alebo s hydrazínom v prítomnosti Raneyovho niklu pri teplote medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplote medzi 20 a 60 °C.
Pri vyššie opísaných reakciách v danom prípade môžu byť reaktívne skupiny, ako je napríklad hydroxyskupina, karboxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo iminoskupina, chránené počas reakcie obvyklými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.
Pre hydroxyskupinu prichádza ako ochranná skupina do úvahy napríklad trimetylsilylová skupina, ŕerc-butyl-dimetylsilylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, ŕerc-butylová skupina, tritylová skupina, benzylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina, pre karboxyskupinu prichádza ako ochranný zvyšok do úvahy napríklad trimetylsilylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, ŕerc-butylová skupina, benzylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina, a pre aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo pre iminoskupinu prichádza ako ochranný zvyšok do úvahy napríklad formylová skupina, acetylová skupina, trifluóracetylová skupina, etoxykarbonylová skupina, ŕerc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzylová skupina, metoxybenzylová skupina alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina, a pre aminoskupinu dodatočne aj ftalylová skupina.
-14V danom prípade následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, kyseline octovej/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo v dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalickej zásady ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo aprotickej, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplote medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplote medzi 10 a 100 °C. Odštiepenie silylovej skupiny sa však môže uskutočniť aj pomocou fluoridu tetrabutylamónneho podľa vyššie uvedeného opisu.
Odštiepenie benzylového zvyšku, metoxybenzylového zvyšku alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa však uskutoční napríklad hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad paládium/uhlík vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo ľadovej kyseliny octovej v danom prípade za pridania kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, pri teplote medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplote medzi 20 a 60 °C, a pri tlaku vodíka 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 barov), výhodne však pri tlaku 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 barov). Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa však uskutoční výhodne v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie terc-butylového alebo ŕerc-butyloxykarbonylového zvyšku sa uskutoční výhodne pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, alebo pôsobením jódtrimetylsilánu, v danom prípade s použitím rozpúšťadla, ako je napríklad metylénchlorid, dioxán, metanol alebo dietyléter.
Odštiepenie trifluóracetylového zvyšku sa uskutoční výhodne pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad kyselina octová, pri teplote medzi 50 a 120 °C, alebo pôsobením lúhu sodného v danom prípade v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote medzi 0 a 50 °C.
Získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je to spomenuté vyššie, možno ďalej rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Možno tak rozdeliť napríklad zmesi cis/trans na ich cis- a ŕrans-izoméry, a zlúčeniny aspoň s jedným opticky aktívnym atómom uhlíka na ich enantioméry.
-15Tak možno rozdeliť napríklad získané zmesi cis/trans chromatograficky na ich cis- a ŕra/is-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú v racemátoch, podľa známych spôsobov (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v Topics in stereochemistry, zv. 6, Wiley Interscience, 1971) možno rozdeliť na ich optické antipódy, a zlúčeniny všeobecného vzorca I aspoň s 2 asymetrickými atómami uhlíka na základe ich fyzikálnochemických rozdielov možno rozdeliť podľa známych spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré, pokiaľ sa vyskytnú v racemickej forme, možno následne rozdeliť na enantioméry.
Rozdelenie na enantioméry sa uskutoční výhodne rozdelením na kolóne na chirálne fázy, alebo kryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo reakciou s opticky aktívnou látkou tvoriacou s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty, ako sú napríklad estery alebo amidy, osobitne s kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, a rozdelenie takýmto spôsobom získanej diastereomérnej zmesi soli alebo derivátu, napríklad na základe odlišnej rozpustnosti, pričom z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov možno voľné antipódy uvoľniť pôsobením vhodných prostriedkov. Osobitne užitočné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad Da L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Okrem toho možno získané zlúčeniny vzorca I prekonvertovať na ich soli, osobitne v prípade farmaceutického použitia na ich fyziologicky prijateľné soli, s použitím anorganických alebo organických kyselín. Ako kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
Okrem toho možno takto získané zlúčeniny vzorca I, pokiaľ obsahujú kyslú skupinu ako je napríklad karboxyskupina, podľa potreby s anorganickými alebo organickými zásadami následne prekonvertovať na ich soli, osobitne v prípade farmaceutického použitia na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako zásady prichádzajú
-16do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II až VI použité ako počiatočné látky sú známe z literatúry alebo sa dajú získať spôsobmi známymi z literatúry, prípadne sú opísané v príkladoch.
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa získa napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
(VI) v ktorom
Rb, X a n boli definované vyššie, a
Z2 znamená nukleofúgnu výstupnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru alebo brómu, so zodpovedajúcim piperazínom alebo homopiperazínom, v ktorom iminoskupina môže byť chránená obvyklým ochranným zvyškom, napríklad tercbutoxykarbonylovou skupinou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, v tavenine alebo v rozpúšťadle ako je napríklad etanol, dioxán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo dimetylformamid v prítomnosti zásady ako je napríklad trietylamín alebo uhličitan draselný a pri teplote medzi 0 a 130 °C, výhodne však pri teplote medzi 20 a 80 °C. Následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční podľa spôsobov známych z literatúry.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa získa napríklad analogicky so spôsobom a) reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaného derivátu karboxylovej kyseliny so zlúčeninou všeobecného vzorca III a v danom prípade následným odštiepením ochranného zvyšku použitého na ochranu karboxyskupiny.
Ako to bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Sú to osobitne
- 17cenné inhibitory mikrozomálneho transferového proteínu triglyceridov (MTP) a sú preto vhodné na zníženie hladiny aterogénnych lipoproteínov v plazme.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli vyšetrené na ich biologické účinky napríklad nasledovným spôsobom:
I
Inhibitory MTP sa identifikovali bezbunkovým testom na aktivitu MTP. Solubilizované pečeňové mikrozómy z rôznych druhov (napríklad potkan, prasa) možno použiť ako zdroj MTP. Na prípravu donorových a akceptorových vezikúl sa lipidy rozpustené v organických rozpúšťadlách zmiešali vo vhodnom pomere a rozfúkaním rozpúšťadla v prúde dusíka sa naniesli v tenkej vrstve na stenu sklenej nádoby. Roztok použitý na prípravu donorových vezikúl obsahuje 400 μΜ fosfatidylcholínu, 75 μΜ kardiolipínu a 10 μΜ [14C]-trioleínu (68,8 μθί/mg). Na prípravu akceptorových vezikúl sa použil roztok pozostávajúci z 1,2 mM fosfatidylcholínu, 5 μΜ trioleínu a 15 μΜ [3H]-dipalmitoylfosfatidylcholínu (108 mCi/mg). Vezikuly vznikajú zosieťovaním vysušených lipidov s testovacím tlmivým roztokom a následnou sonikáciou. Populácie vezikúl jednotnej veľkosti sa získali gélovou filtráciou sonikovaných lipidov. Test aktivity MTP obsahuje donorové vezikuly, akceptorové vezikuly, ako aj zdroj MTP v testovacom tlmivom roztoku. Látky sa pridávali z koncentrovaných roztokov obsahujúcich DMSO, konečná koncentrácia DMSO v teste bola 0,1 %. Reakcia sa spustila pridaním MTP. Po zodpovedajúcom inkubačnom čase sa transferový proces zastavil pridaním 500 μΙ suspenzie SOURCE 30Q (Pharmacia Biotech) na výmenu aniónov. Zmes sa nechala trepať 5 minút a donorové vezikuly naviazané na materiál na výmenu aniónov sa oddelili centrifugovaním. Rádioaktivita [3H] a [14C] nachádzajúca sa v supernatante sa stanovila kvapalinovým scintilačným meraním a z neho sa vypočítala recovery akceptorových vezikúl a rýchlosť transferu triglyceridov.
Na základe vyššie uvedených biologických vlastností sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí osobitne vhodné na zníženie plazmatickej koncentrácie lipoproteínov obsahujúcich aterogénny apolipoproteín B (apoB) ako sú napríklad chylomikróny a/alebo lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ako aj ich zvyškov, ako sú napríklad lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a/alebo lipoproteín(a) (Lp(a)) na liečenie hyperlipidémií, na predchádzanie a liečenie aterosklerózy a ich klinických následkov, a na
-18predchádzanie a liečenie príbuzných ochorení ako je napríklad diabetes mellitus, adipozita a pankreatitída, pričom výhodné je ústne podávanie.
Denná dávka potrebná na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku je u dospelých medzi 0,5 a 500 mg, vhodne medzi 1 a 350 mg, výhodne však medzi 5 a
200 mg.
Na to sa dajú zlúčeniny vzorca I pripravené podľa vynálezu, v danom prípade v kombinácii s inými účinnými látkami, ako sú iné látky na zníženie lipidov, napríklad s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, inhibítormi biosyntézy cholesterolu, ako sú napríklad inhibítory skvalensyntetázy a inhibítory skvalencyklázy, živice viažuce žlčové kyseliny, fibráty, inhibítory rezorpcie cholesterolu, niacín, probukol, inhibítory CETP a inhibítory ACAT, spolu s jedným alebo viacerými obvyklými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/ sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo látkami obsahujúcimi tuky, ako je napríklad tvrdý tuk alebo ich vhodné zmesi, spracovať na galenické prípravky ako sú tablety, poťahované tablety, kapsuly, prášky, suspenzie alebo čapíky.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie objasniť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava počiatočných produktov
Príprava 1
Kyselina 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylová
Do roztoku 21 g (0,1 mol) kyseliny 9-fluorénkarboxylovej v 700 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C v dusíkovej atmosfére po kvapkách pridá 89 ml (0,11 mol)
1,6 molárneho roztoku n-butyl-lítia vhexáne a mieša sa 1 hod. Následne sa pridá taktiež pri 0 °C 13,13 ml (0,11 mol) dibrómbutánu a roztok sa mieša 30 hodín pri izbovej teplote. Po uplynutí tohto času sa pridá 50 ml vody a mieša sa 30 minút.
Roztok sa skoncentruje, zmieša sa s vodou a vyextrahuje sa s 250 ml dietyléteru. Vodná fáza sa okyslí so 150 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej a vyextrahuje sa trikrát po 250 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni.
Výťažok: 18,5 g (53,6 % teoretickej hodnoty)
Teplota topenia: 123 °C
Analogicky s prípravou 1 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) Kyselina 9-(4-bróm-butyl)-9/-/-xantén-9-karboxylová
Pripraví sa z kyseliny xantén-9-karboxylovej a z dibrómbutánu.
(2) Metylester kyseliny (3-bróm-propyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa z metylesteru kyseliny fluorén-9-karboxylovej a z dibrómpropánu.
Príprava 2
Chlorid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9ŕ/-fluorén-9-karboxylovej g (0,067 mol) kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu, zmieša sa v dusíkovej atmosfére pri 0 °C s tromi kvapkami dimetylformamidu a 6,96 ml (0,081 mol) oxalychloridu rozpusteného v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa následne odstráni a surový produkt sa použije v reakcii bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 24 g (99 % teoretickej hodnoty)
Analogicky s prípravou 2 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) Chlorid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-xantén-9-karboxylovej (2) Chlorid kyseliny 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9W-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa z kyseliny 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9/7-fluorén-9karboxylovej.
-20Príprava 3 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Do roztoku 9,35 g (0,069 mol) hydrochloridu 2,2,2-trifluóretylamínu a 26 ml (0,188 mol) trietylamínu v 550 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v dusíkovej atmosfére po kvapkách pridá 23 g (0,063 mol) chloridu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/-/-fluorén-9karboxylovej a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa dvakrát vyextrahuje s vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou a s roztokom hydrouhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Čistenie sa uskutoční stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: cyklohexán/etylester kyseliny octovej = 8:1).
Výťažok: 15,8 g (58,6 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 172 °C
Analogicky s prípravou 3 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-trifluóretyl)-amid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/-/-xantén-9-karboxylovej (2) propylamid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (3) benzylamid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (4) fenylamid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (5) cyklopentylamid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (6) /V-metyl-/V-etylamid kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Príprava 4 (2,2,2-Trifluóretyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazino)-butyl]-9/-/fluorén-9-karboxylovej
Roztok 1,6 g (8,59 mmol) ŕerc-butylester kyseliny piperazín-1-karboxylovej,
3,7 g (8,68 mmol) (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej a 2,6 g (20,15 mmol) etyldiizopropylamínu v 80 ml DMF sa mieša 40 hodín pri 40 °C. DMF sa odparí na rotačnom odparovači. Zvyšok sa rozmieša v dichlórmetáne a vyextrahuje sa roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa
-21 vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Čistenie sa uskutoční stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/etanol = 19:1).
Výťažok: 4,6 g (99,7 % teoretickej hodnoty)
C29H36F3N3O3 (M = 531,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 532 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 532
Analogicky s prípravou 4 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9r[4-(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazino)-butyl]9H-xantén-9-karboxylovej (2) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9-[4-(4-terc-butyloxykarbonyl-(S)-2-metylpiperazino)-butyl]-9H-fluorén-9-karboxylovej (3) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9-[4-(4-ŕerc-butyloxykarbonyl-(R)-2-metylpiperazino)-butyl]-9/7-fluorén-9-karboxylovej (4) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9-[4-(4-ŕerc-butyloxykarbonyl-[1,4]diazepán-1-yl)butyl]-9/7-fluorén-9-karboxylovej (5) metylester kyseliny 9-[3-(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazino)propyl]-9/-/-fluorén9-karboxylovej
Príprava 5 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Roztok 4,6 g (8,65 mmol) (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-[4-(4-tercbutyloxykarbonyl-piperazino)-butyl]-9H-fluorén-9-karboxylovej a 20 ml kyseliny trifluóroctovej v 200 ml dichlórmetánu sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa potom na rotačnom odparovači skoncentruje, zvyšok sa rozmieša v dichlórmetáne a vyextrahuje sa roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. čistenie sa uskutoční stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/etanol = 9:1).
Výťažok: 3,6 g (96,4 % teoretickej hodnoty)
C24H28F3N3O (M = 431,50)
-22Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 432
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 432
Analogicky s prípravou 5 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-piperazino-butyl)-9/-/-kantén-9-karboxylovej (2) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9-[4-((S)-2-metyl-piperazino)-butyl]-9H-fluorén-9karboxylovej (3) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9-[4-((ŕ?)-2-metyl-piperazino)-butyl]-9/7-fluorén-9karboxylovej (4) (2,2,2-trifluóretyl)amid kyseliny 9-[4-([1,4]diazepán-1-yl)-butyl]-9/-/-fluorén-9karboxylovej (5) metylester kyseliny 9-(3-piperazino-propyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 98 % teoretickej hodnoty
C22H26N2O2 (M = 350,46)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 351
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 351
Príprava 6
Kyselina 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluorén-9-karboxylová
3,5 g metylesteru kyseliny 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9/-/-fluorén9-karboxylovej (príklad 12) sa rozmieša v 80 ml metanolu/dioxánu (1:1) a mieša sa s 38 ml 1N lúhu sodného 2 hodiny pri 50 °C. Potom sa okyslí a vyextrahuje sa s metylénchloridom. Organická fáza sa skoncentruje.
Výťažok: 2,7 g
Príprava 7
Metylester kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-piperazín-2-ón-1 -yl}-butyl)-9/7-fluorén-9karboxylovej
1,4 g 4-fenylacetyl-piperazín-2-ónu (pripraveného z piperazín-2-ónu a chloridu kyseliny fenyloctovej) sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu a mieša sa s
-230,3 g hydridu sodného 1,5 hodiny pri izbovej teplote. Následne sa po častiach pridá
2,3 g metylesteru kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a mieša sa ďalšie 4 h pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa rozmieša v metylénchloride a premyje sa s vodou. Organická fáza sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje v kolóne na silikagéli s metylénchloridom/etanolom 19:1. Výťažok: 87 % teoretickej hodnoty
Príprava koncových produktov
Príklad 1 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9F/-fluorén-9karboxylovej
Do roztoku 0,3 g (0,695 mmol) (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej v 20 ml dichlórmetánu sa po sebe po kvapkách pridá 0,15 g (1,5 mmol) trietylamínu a 0,11 g (0,712 mmol) chloridu kyseliny fenyloctovej rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu a mieša sa 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vyextrahuje roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Čistenie sa uskutoční stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán a následne dichlórmetán/etanol = 19:1).
Výťažok: 0,25 g (65,4 % teoretickej hodnoty)
C32H34F3N3O2 (M = 549,64) Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 550 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 550
Príklad 2 (2,2,2-T rifluór-etyl )-a m id kyseliny 9-[4-(4-cyklohexylacetyl-piperazino)-butyl]-9Hfluorén-9-karboxylovej
Pripraví ja analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifiuór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej a z cyklohexylacetylchloridu.
-24Výťažok: 0,35 g (90,6 % teoretickej hodnoty)
C32H4oF3N302 (M = 555,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 556
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 556
Príklad 3 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-propionyl-piperazino)-butyl]-9H-fluorén-9karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z chloridu kyseliny propiónovej. Výťažok: 0,3 g (88,5 % teoretickej hodnoty)
C27H32F3N3O2 (M = 487,57)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 488
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 488
Príklad 4 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-benzoyl-piperazino)-butyl]-9H-fluorén-9karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z benzoylchloridu.
Výťažok: 0,23 g (92,7 % teoretickej hodnoty)
C31H32F3N3O2 (M = 535,61)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 536
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 536
Príklad 5 (2,2,2-T rifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(4-fenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9/-/fluorén-9-karboxylovej
-25Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a chloridu kyseliny 4-fenylmaslovej.
Výťažok: 0,26 g (97,2 % teoretickej hodnoty)
C34H38F3N3O2 (M = 577,69) .r
Vypočítané: molárny vrchol (M+H) : 578
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 578
Príklad 6 (2,2,2-T rifl uór-etyl )-a m id kyseliny 9-{4-[4-(2,5-dimetoxy-fenylacetyl)-piperazino]butyl}-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z chloridu kyseliny 2,5-dimetoxyfenyloctovej.
Výťažok: 0,26 g (92,1 % teoretickej hodnoty)
C34H38F3N3O4 (M = 609,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 610
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 610
Príklad 7 . .
(2,2,2-T rifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(3,4-dimetoxy-fenylacetyl)-piperazinojbutyl}-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a chloridu kyseliny 3,4-dimetoxyfenyloctovej.
Výťažok: 0,22 g (77,9 % teoretickej hodnoty)
C34H38F3N3O4 (M = 609,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 610
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 610
-26Príklad 8 (2,2,2-T rifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-benzylsulfonyl-piperazino-butyl)-9Hfluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidii kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a chloridu kyseliny benzylsulfónovej. Výťažok: (49 % teoretickej hodnoty)
C31H24F3N3O3S (M = 585,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 586
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 586
Príklad 9 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-toluénsulfonyl-piperazino)-butyl]-9Hfluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a chloridu kyseliny toluénsulfónovej. Výťažok: (81 % teoretickej hodnoty)
C31H24F3N3O3S (M = 585,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 586
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 586
Príklad 10 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/7-xantén-9karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9/-/-xantén-9-karboxylovej a chloridu kyseliny fenyloctovej. Výťažok: 0,4 g (91 % teoretickej hodnoty)
C32H34F3N3O3 (M = 565,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M-H)+: 564
-27Príklad 11 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amÍd kyseliny 9-[4-(4-chlórfenylacetyl-piperazino]-butyl]-9/7fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etýl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a chloridu kyseliny 4-chlórfenyloctovej. Výťažok: 0,3 g (69 % teoretickej hodnoty)
C32H33CIF3N3O2 (M = 584,09)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)+: 582/584
Zistené: molárny vrchol (M-H)+: 582/584
Príklad 12
Metylester kyseliny 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z metylesteru kyseliny 9-(3-piperazino)propyl]-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z chloridu kyseliny fenyloctovej.
Výťažok: 3,6 g (53 % teoretickej hodnoty)
C30H32N2O3 (M = 468,60)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)+: 469
Zistené: molárny vrchol (M-H)+: 469
Príklad 13 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-fenoxyacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/-fluorén9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 1 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z chloridu kyseliny fenoxyoctovej. Výťažok: 0,3 g (89 % teoretickej hodnoty)
C32H34F3N3O3 (M = 565,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 566
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 566
Analogicky s príkladom 13 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-Trifiuór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-nitrofenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-
9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 57 % teoretickej hodnoty
C32H33F3N4O4 (M = 594.63)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 595
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 595 (2) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2,2-difenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 80 % teoretickej hodnoty
C38H38F3N3O2 (M = 625,74)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 626
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 626 (3) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-fluórfenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-
9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 63 % teoretickej hodnoty
C32H33F4N3O2 (M = 567,63)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 568
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 568 (4) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-fenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9/7fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 97 % teoretickej hodnoty
C34H38F3N3O2 (M = 577,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 578
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 578 (5) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-fenyl-2-acetoxy-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 94 % teoretickej hodnoty
C34H36F3N3O4 (M = 607,67)
-29Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 608
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 608 (6) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9ý4-{4-[fenyl-acetyl]-(S)-2-metyl-piperazino}- butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 79 % teoretickej hodnoty
C33H36F3N3O2 (M = 563,66)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564 (7) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-(/:?)-2-metyl-pipérazino}- butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 68 % teoretickej hodnoty
C33H36F3N3O2 (M = 563,66)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564 (8) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(benzyloxykarbonyl-piperazino}-butyl)-
9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 63 % teoretickej hodnoty
C32H34F3N3O3 (M = 565,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 566
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 566 (9) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(3-fenylpropionyl)-piperazino)}-butyl)-
9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 84 % teoretickej hodnoty
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564 (10) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-hexanoyl-piperazino}-butyl)-9/7- fluorén-9-karboxylovej
-30Výťažok: 95 % teoretickej hodnoty
C30H38F3N3O2 (M = 529,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 530
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 530 (11) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(2-bróm-benzoyl)-piperazino)}-butyl)-
9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 89 % teoretickej hodnoty
C3iH3iBrF3N3O2 (M = 614,51)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 614/616
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 614/616 (12) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(3-bróm-benzoyl)-piperazino)}-butyl)-
9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 88 % teoretickej hodnoty
C3iH3iBrF3N3O2 (M = 614,51)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 614/616
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 614/616 (13) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[/V-metyl-/V-fenylkarbamoyl]- piperazino}-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej (Pripravený z /V-metyl-/V-fenyl-karbamoyl chloridu)
Výťažok: 96 % teoretickej hodnoty
C32H35F3N4O2 (M = 564,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 565
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 565 (14) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(fenyl-acetyl)-[1,4]diazepán-1-yl}- butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 52 % teoretickej hodnoty
C33H36F3N3O2 (M = 563,66)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
-31 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564
Príklad 14 (2,2,2-T rifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(4-trifluórmetyl-fenylacetyl)-piperazino]I · ’ , butyl}-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Roztok 0,3 g (0,695 mmol) (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4-piperazinobutyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej, 0,14 g (0,686 mmol) kyseliny 4-(trifluórmetyl)fenyloctovej, 1,27 g (9,845 mmol) /V-etyl-diizopropylamínu a 0,45 g (1,402 mmol) TBTU v 10 ml dimetylformamidu sa mieša 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa následne skoncentruje na rotačnom odpaľovači, zvyšok sa rozmieša v dichlórmetáne a extrahuje sa roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Čistenie sa uskutoční stĺpcovou chromatografiou nad silikagélom (dichlórmetán, potom dichlórmetán/etanol = 19:1).
Výťažok: 0,3 g (69,9 = teoretickej hodnoty)
C33H33F6N3O2 (M = 617,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 618 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 618
Analogicky s príkladom 14 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-chlórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 49 % teoretickej hodnoty
C32H33CIF3N3O2 (M = 584,08)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 584/586 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 584/586 (2) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-trifluórmetylfenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 65 % teoretickej hodnoty
C33H33F6N3O2 (M = 617,64)
-32Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 618
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 618 (3) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-kyanofenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 62 % teoretickej hodnoty
C33H33F3N4O2 (M = 574,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 575
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 575 (4) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-metoxymetyl-fenyl)-acetyl]- piperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 72 % teoretickej hodnoty
C34H38F3N3O3 (M = 593,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 594
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 594 (5) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,6-dichlórfenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 81 % teoretickej hodnoty
C32H32CI2F3N3O2 (M = 618,53)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 616/618/620
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 616/618/620 (6) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,4-dichlórfenyl).-acetyl]-piperazino}butyl)-9F/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 81 % teoretickej hodnoty
C32H32CI2F3N3O2 (M = 618,53)
Vypočítané: molárny vrchol (M+Na)+: 640/642/644
Zistené: molárny vrchol (M+Na)+: 640/642/644 (7) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,3-difluórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 68 % teoretickej hodnoty
C32H32F5N3O2 (M = 585,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 586
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 586 (8) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,3,6-trichlórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 77 % teoretickej hodnoty
C32H31CI3F3N3O2 (M = 652,97)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 652/654/656
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 652/654/656 (9) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-brómfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 98 % teoretickej hodnoty
C32H33BrF3N3O2 (M = 628,53)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)-: 626/628
Zistené: molárny vrchol (M-H)-: 626/628 (10) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-fluórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl )-9H-fl uorén-9-ka rboxylovej
Výťažok: 98 % teoretickej hodnoty
C32H33F4N3O2 (M = 567,63)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)-: 566
Zistené: molárny vrchol (M-H)-: 566 (11) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3,5-difluórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 77 % teoretickej hodnoty
C32H32F5N3O2 (M = 585,62)
-34Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 586
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 586 (12) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,5-difluórfenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9H-fluorén-9-kárboxylovej
Výťažok: 98 % teoretickej hodnoty
C32H32F5N3O2 (M = 585,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 586
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 586 (13) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2-hydroxyfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 38 % teoretickej hodnoty
C32H34F3N3O3 (M = 565,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 566
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 566 (14) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3,4-dihydroxyfenyl)-acetyl]- piperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 44 % teoretickej hodnoty
C32H34F3N3O4 (M = 581,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 582
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 582 (15) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3,4-metyléndioxy-fenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 86 % teoretickej hodnoty
C33H34F3N3O4 (M = 593,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 594
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 594 (16) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3,4-dichlórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 88 % teoretickej hodnoty
C32H32CI2F3N3O2 (M = 618,53)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 619
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 619 (17) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-metylfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 63 % teoretickej hodnoty
C33H36F3N3O2 (M = 563,66)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564 (18) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluórfenyl)-acetylJpiperazino}-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 87 % teoretickej hodnoty
C32H29F8N3O2 (M = 639,59)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)“: 638
Zistené: molárny vrchol (M-H)“: 638 (19) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-(2L)-hydroxy-2-fenyl-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 63 % teoretickej hodnoty
C32H34F3N3O3 (M = 565,64)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 566
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 566 (20) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-(2D)-hydroxy-2-fenyl-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 34 % teoretickej hodnoty
C32H34F3N3O3 (M = 565,64)
-36Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 566
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 566 (21) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-oxo-2-fenyl-acetyl]-piperazino}butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 46 % teoretickej hodnoty
C32H32F3N3O3 (M = 563,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564 (22) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-oxo-2-(3-chlórfenyl)-acetyl]- piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 65 % teoretickej hodnoty
C32H31CIF3N3O3 (M = 598,07)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H)-: 596/598
Zistené: molárny vrchol (M-H)-: 596/598 (23) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-(S)-2-metyl- piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 47 % teoretickej hodnoty
C33H34CI2F3N3O2 (M = 632,55)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 632/634/636
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 632/634/636 (24) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-(/?)-2-metylpiperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 11 % teoretickej hodnoty
C33H34Cl2F3N3O2 (M = 632,55)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 632/634/636
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 632/634/636 (25) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-oxo-2-fenyl-acetyl]-(S)-2-metylpiperazino}-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 72 % teoretickej hodnoty
C33H34F3N3O3 (M = 577,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 578
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 578 (26) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-oxo-2-fenyl-acetyl]-(F?)-2-metylpiperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 43 % teoretickej hodnoty
C33H34F3N3O3 (M = 577,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 578
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 578 (27) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-(4-(1,2,3,4-tetrahydro-naftalín-2- karbonyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 97 % teoretickej hodnoty
C35H38F3N3O2 (M = 589,70)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 590
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 590 (28) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 90 % teoretickej hodnoty
C32H3iF6N3O2 (M = 603,61)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 604
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 604 (29) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(4-(pyridín-2-yl-acetyl)-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 78 % teoretickej hodnoty
C3iH33F3N4O2 (M = 550,62)
-38Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 551
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 551 (30) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-(4-(pyridín-3-yl-acetyl)-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 77 % teoretickej hodnoty
C31H33F3N4O2 (M = 550, 62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 551
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 551 (31) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-(4-(4-(2-1/-/-indol-3-yl-acetyl)-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 61 % teoretickej hodnoty
C34H35F3N4O2 (M = 588,67)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 589
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 589 (32) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-metylfenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9Z7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 71 % teoretickej hodnoty
C33H3gF3N3O2 (M = 563,66)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564 (33) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[3-(3-kyanofenyl)-propionylJpiperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 73 % teoretickej hodnoty
C34H35F3N4O2 (M = 588,67)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 589
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 589 (34) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[3-(4-kyanofenyl)-propionyljpiperazino}-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 68 % teoretickej hodnoty
C34H35F3N4O2 (M = 588,67)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 589
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 589 (35) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(fluorén-9-yl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-Afluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 60 % teoretickej hodnoty
C39H38F3N3O2 (M = 637,75)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 638
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 638
Príklad 15 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(4-bróm-fenylacetyl)-piperazino]-butyl})-9/-/fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny 4-brómfenyloctovej. Výťažok: 0,15 g (34,3 % teoretickej hodnoty)
C32H33BrF3N3O2 (M = 628,53)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 628/630
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 628/630
Príklad 16 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(3-cyklohexyl-propionyl)-piperazino]-butyl}9/7-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny 3-cyklohexyl-propiónovej.
-40Výťažok: 0,2 g (50,5 % teoretickej hodnoty)
C33H42F3N3O2 (M = 569,71)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 570
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 570
Príklad 17 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(naftalίη-2-yl-acetyl)-piperazino]-butyl]-9/7fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny naftalín-2-yl-octovej. Výťažok: 0,35 g (84 % teoretickej hodnoty)
C36H36F3N3O2 (M = 599,70)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 600
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 600
Príklad 18 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(bifenyl-4-yl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9Hfluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4-piperazino-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny bifenyl-4-yl-octovej. Výťažok: 0,35 g (80,5 % teoretickej hodnoty)
C38H38F3N302 (M = 625,74)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 626
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 626
Príklad 19 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(1 -fenyl-cyklopropánkarbonyl)-piperazinojbutyl}-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
-41 Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny 1-fenyl-cyklopropánkarboxylovej
Výťažok: 0,2 g (50 % teoretickej hodnoty)
C34H36F3N3O2 (M = 575,68)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 576
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 576
Príklad 20 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(1-fenyl-cyklopentánkarbonyl)-piperazinojbutyl}-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny 1-fenyl-cyklopentánkarboxylovej.
Výťažok: 0,2 g (43 % teoretickej hodnoty)
C36H40F3N3O2 (M = 603,73)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 604
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 604
Príklad 21 (2,2,2-T rifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(4-py ridy l-acety l)-p ipe razinoj-buty \}-9Hfluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s príkladom 14 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a z kyseliny 4-pyridyloctovej. Výťažok: 0,15 g (52 % teoretickej hodnoty)
C31H33F3N4O2 (M = 550,62)
Vypočítané: molárny vrchol M+: 550
Zistené: molárny vrchol M+: 550
-42Príklad 22 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(benzylkarbamoyl)-piperazino]-butyl}-9/-/fluorén-9-karboxylovej
Roztok 0,2 g (2,2,2-trifiuór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4-piperazino-butyl)-9/-/fluorén-9-karboxylovej v 20 ml metylénchloridu sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote s 0,062 g benzylizokyanátom v 5 ml metylénchloridu. Následne sa rozpúšťadlo skoncentruje a zvyšok sa rozmieša s petroléterom a vysuší sa.
Výťažok: 0,23 g (88 % teoretickej hodnoty) C32H35F3N4O2 (M = 564,65)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 565 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 565
Analogicky s príkladom 22 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenylkarbamoyl]-piperazino}-butyl)-9/-/fl uorén-9-ka rboxylovej
Výťažok: 94 % teoretickej hodnoty
C31H33F3N4O2 (M = 550,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 551 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 551 (2) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[4-trifluór-fenylkarbamoyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 93 % teoretickej hodnoty
C32H32F6N4O2 (M = 618,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 619 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 619 (3) (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenylkarbamoyl]-[1,4]diazepán-1-yl}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Výťažok: 65 % teoretickej hodnoty
C32H35F3N4O4 (M = 564,65)
-43Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 565
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 565
Príklad 23 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(a,a-dimetyl-3-izopropenyl-benzylkarbamoyl)-piperazino]-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogický s príkladom 22 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9(4-piperazino-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej a z a,a-dimetyl-3-izopropenyl-benzylizokyanátu.
Výťažok: 0,2 g (82 % teoretickej hodnoty)
C37H43F3N4O2 (M = 632,78)
Vypočítané: molárny vrchoľ(M+H)+: 633
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 633
Príklad 24 (2,2,2-T rifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-2,6-dimetyl-piperazino}butyl)-9/T-fluorén-9-karboxylovej
Pripraví sa analogicky s prípravou 4 z (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z 4-fenylacetyl-2,6-dimetylpiperazínu. Výťažok: 14 % teoretickej hodnoty
C34H38F3N3O2 (M = 577,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 578
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 578
Analogicky s príkladom 24 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(1) Propyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-piperazino)-butyl)-9/7-fluorén-9karboxylovej
Pripraví sa z propylamidu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej a z fenylacetyl-piperazínu.
Výťažok: 48 % teoretickej hodnoty
-44C33H39N3O2 (Μ = 509,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 510
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 510 (2) Benzyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej
Pripraví sa z benzylamidu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9A7-fluorén-9karboxylovej a z fenylacetyl-piperazínu.
Výťažok: 54 % teoretickej hodnoty
C37H39N3O2 (M = 557,74)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 558
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 558 (3) Fenyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej
Pripraví sa z fenylamidu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej a z fenylacetyl-piperazínu.
Výťažok: 55 % teoretickej hodnoty
C36H37N3O2 (M = 543,71)
Vypočítané: molárny vrchol (M-H): 542
Zistené: molárny vrchol (M-H): 542 (4) Cyklopentyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej
Pripraví sa z cyklopentylamidu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9/7-fluorén-9karboxylovej a z fenylacetyl-piperazínu.
Výťažok: 66 % teoretickej hodnoty
C35H41N3O2 (M = 535,73)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 536
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 536
-45(5) /V-Metyl-N-etyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluorén9-karboxylovej
Pripraví sa z /V-metyl-/V-etylamidu kyseliny 9-(4-bróm-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej a zfenylacetyl-piperazínu.
Výťažok: 30 % teoretickej hodnoty
C33H39N3O2 (M = 509,69) Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 510 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 510
Príklad 25 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluorén9-karboxylovej
1,3 g chloridu kyseliny 9-[3-(4-fenylacetyl-piperazino)-propyl]-9/7-fluorén-9karboxylovej sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a po kvapkách sa pridá pri 0 °C do roztoku 0,4 g 2,2,2-trifluóretylamínu, hydrochloridu, s 0,9 g trietylamínu v 30 ml metylénchloridu. Po 1 hodine sa premyje vodou a organická fáza sa skoncentruje, čistenie sa uskutoční stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/etanol = 19:1).
Výťažok: 0,8 g (57 % teoretickej hodnoty)
C3iH32F3N3O2 (M = 535,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 536 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 536
Príklad 26 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-aminofenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)9H-fluorén-9-karboxylovej
0,5 g (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4-{4-[2-(4-nitrofenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej sa rozmieša v 20 ml metanolu a hydratuje sa 2,5 h nad 0,3 g Raneyovho niklu pri izbovej teplote a 5 baroch tlaku vodíka. Katalyzátor sa následne odsaje a roztok sa skoncentruje.
-46Výťažok: 95 % teoretickej hodnoty
C32H35F3N4O2 (M = 564,65) Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 565 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 565
Príklad 27 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-acetylaminofenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej
0,4 g (2,2,2-trifluór-etyl)-amidu kyseliny 9-(4-{4-[2-(4-aminofenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovejsa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a mieša sa 1 h pri izbovej teplote s 0,1 g acetylchloridu. Následne sa premyje vodou a zriedeným amoniakom a organická fáza sa odparí.
Výťažok: 90 % teoretickej hodnoty C34H37F3N4O3 (M = 606,69)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 607 Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 607
Príklad 28 (2,2,2-Trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-fenylacetyl]-piperazín-2-ón-1 -yl}-butyl)9H-fluorén-9-karboxylovej
Metylester kyseliny 9-(4-{4-fenyl-acetyl]-piperazín-2-ón-1 -yl}-butyl )-9/-/fluorén-9-karboxylovej sa analogicky s prípravou 6 zmydelní a potom sa prekonvertuje na chlorid kyseliny 9-(4-{4-fenyl-acetyl]-piperazín-2-ón-1 -yl}-butyl)-9/-/fluorén-9-karboxylovej analogicky s prípravou 2. 1,5 g chloridu kyseliny 9-(4-{4fenyl-acetyl]-piperazín-2-ón-1-yl}-butyl)-9/7-fluorén-9-karboxylovej sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu. Do tohto roztoku sa pridá 0,4 g 2,2,2-trifluóretylamínu, hydrochloridu, a 0,9 g trietylamínu v 20 ml metylénchloridu a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Potom sa premyje vodou, organická fáza sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje v kolóne na silikagéli s metylénchloridom/etanolom 20:1. Výťažok: 73 % teoretickej hodnoty
-47C32H32F3N3O3 (Μ = 563,62)
Vypočítané: molárny vrchol (M+H)+: 564
Zistené: molárny vrchol (M+H)+: 564
Analogicky s uvedenými príkladmi možno pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
(1) etylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluorén-9-karboxylovej (2) n-butylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluorén-9karboxylovej (3) metylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/-fluorén-9karboxylovej (4) dimetylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/7-fluorén-9karboxylovej (5) /V-etyl-metylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/7-fluorén-9karbokylovej (6) cyklohexylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/-fluorén-9karboxylovej (7) (2-metoxykarbonyl-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/fluorén-9-karboxylovej (8) /V-metoxykarbonyl-metylamid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/fluorén-9-karboxylovej (9) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-fenyl-2-hydroxy-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (10) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-imidazolyl)-acetyl]-piperazino}butyl]-9/-/-fluorén-9-karboxylóvej
Príklad 29
Tablety s 5 mg účinnej látky v jednej tablete
Zloženie:
účinná látka monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza
5,0 mg
70,8 mg
40,0 mg
-48sodná karboxymetylcelulóza, nerozpustné priečne zosieťovaná stearan horečnatý
3,0 mg
1,2 mg
Príprava:
Účinná látka sa vo vhodnom difúznom miešači mieša 15 minút spolu s monohydrátom laktózy, mikrokryštalickou celulózou a sodnou karboxymetylcelulózou. Pridá sa stearan horečnatý a počas ďalších 3 minút sa zmieša s ostatnými látkami.
Hotová zmes sa lisuje pomocou tabletovacieho zariadenia na okrúhle, ploché tablety s fazetou.
Priemer tablety: 7 mm
Hmotnosť jednej tablety: 120 mg
Príklad 30
Kapsuly s 50 mg účinnej látky v jednej kapsule
Zloženie: účinná látka monohydrát laktózy kukuričný škrob oxid kremičitý, vysoko disperzný stearan horečnatý
50,0 mg
130,0 mg
65,0 mg
2,5 mg
2,5 mg
Príprava:
Pripraví sa škrobová pasta, v ktorej časť kukuričného škrobu sa nechá napučať vhodným množstvom horúcej vody. Pasta sa potom nechá vychladnúť na izbovú teplotu.
Účinná látka sa dopredu premieša počas 15 minút vo vhodnom miešači spolu s monohydrátom laktózy a s kukuričným škrobom. Pridá sa škrobová pasta a zmes sa zmieša s dostatočným množstvom vody, aby sa získala homogénna vlhká masa. Vlhká masa sa preoseje cez sito s otvormi veľkosti 1,6 mm. Preosiaty granulát sa suší na roštoch 12 hodín približne pri teplote 55 °C.
-49Vysušený granulát sa potom preoseje cez sito s otvormi veľkosti 1,2 mm a 0,8 mm. Vysoko disperzný kremík sa vo vhodnom miešači zmieša počas 3 minút s granulátom. Potom sa pridá stearan horečnatý a mieša sa ďalšie 3 minúty.
Hotová zmes sa plní pomocou plniaceho zariadenia na kapsuly do prázdnych kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 1.
Príklad 31
Tablety s 200 mg účinnej látky v jednej tablete
účinná látka 200,0 mg
monohydrát laktózy 167,0 mg
mikrokryštalická celulóza 80,0 mg
hydroxypropyl-metylcelulóza, typ 2910 10,0 mg
poly-1-vinyl-2-pyrolidón, nerozpustné priečne zosieťovaný 20,0 mg
stearan horečnatý 3,0 mg
Príprava:
HPMC sa disperguje v horúcej vode. Zmes je po vychladení číry roztok.
Účinná látka sa vo vhodnom miešači dopredu zmieša počas 5 minút s monohydrátom laktózy a s mikrokryštalickou celulózou. Pridá sa roztok HPMC a pokračuje sa v miešaní dovtedy, kým sa získa homogénna vlhká masa. Vlhká masa sa preoseje cez sito s otvormi veľkosti 1,6 mm. Preosiaty granulát sa suší na roštoch 12 hodín približne pri teplote 55 °C.
Vysušený granulát sa potom preoseje cez sito s otvormi veľkosti 1,2 mm a 0,8 mm. S granulátom sa vo vhodnom miešači zmieša poly-1-vinyl-2-pyrolidón počas 3 minút. Potom sa pridá stearan horečnatý a mieša sa ďalšie 3 minúty.
Hotová zmes sa lisuje pomocou tabletovacieho zariadenia na podlhovasté (16,2 x 7,9 mm) tablety.
Hmotnosť jednej tablety: 480 mg

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované piperazínové deriváty všeobecného vzorca I v ktorom n znamená číslo 2, 3, 4 alebo 5,
    X znamená väzbu uhlik-uhlík, atóm kyslíka, metylén, etylén, iminoskupinu alebo N(Ci.3-alkyl)-iminoskupinu,
    Ya znamené karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    Yb znamená skupinu -(Chfejm-. pričom m znamená číslo 2 alebo 3, a v ktorej atóm vodíka môže byť substituovaný C^-alkylovou skupinou, alebo metylénová skupina spojená s atómom dusíka môže byť substituovaná karbonylovou skupinou,
    Ra znamená Ci.6-alkoxyskupinu, fenyl-Ci.3-alkoxyskupinu alebo aminoskupinu, pričom aminoskupina môže byť mono- alebo disubstituovaná Ci.3-alkylovou skupinou, fenyl-Ci-4-alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, tetrahydronaftylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo heteroarylovú skupinu, C^g-alkylovú skupinu, v danom prípade substituovanú hydroxyskupinou, C-i-3-alkoxyskupinou, C^alkoxykarbonylovou skupinou alebo Cualkylkarbonyloxyskupinou, ktorá v alkylovej časti môže byť substituovaná C1.3alkylovou skupinou, jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, naftylovou skupinou, fluorenylovou skupinou, fenoxyskupinou, heteroarylovou skupinou alebo C3.7-cykloalkylovou skupinou, alebo C3.7-cykloalkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, fenylkarbonylovú skupinu, naftylkarbonylovú skupinu, tetrahydronaftylkarbonylovú skupinu, fenoxykarbonylovú skupinu alebo heteroarylkarbonylovú skupinu, C1.9
    -51 alkylkarbonylovú skupinu, ktorá v alkylovej časti môže byť substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, naftylovou skupinou, fluorenylovou skupinou, fenoxyskupinou, heteroarylovou skupinou alebo C3.7-cykloalkylovou skupinou, alebo
    C3-7-cykloalkylkarbonylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, pričom všetky fenylové, naftylové a heteroarylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované zvyškami R1 a R2, pričom
    R1 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, Ci.3-alkylovú skupinu, C2-4-alkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, CM-alkoxyskupinu, fenyl-C-|.3-alkoxyskupinu, karboxyskupinu, Ci.3-alkoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, Ci.3-alkylaminokarbonylovú skupinu, A/,/\/-di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C^a-alkylaminoskupinu, di(Ci.3-alkyl)-aminoskupinu, fenyl-Ci.3-alkylaminoskupinu, /V-(Ci.3-alkyl)-fenyl-Ci.3alkylaminoskupinu, CM-alkylkarbonylaminoskupinu, A/-(C-i_3-alkyl)-Ci_3-alkylkarbonylaminoskupinu, Ci.3-alkylsulfonylaminoskupinu alebo /V-(Ci.3-alkyl)-Ci.3alkylsulfonylaminoskupinu a
    R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo C-M-alkoxyskupinu, pričom vo vyššie uvedených alkylových a alkoxylových častiach zvyškov R1 a R2 atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, alebo
    R1 a R2 spolu znamenajú metyléndioxyskupinu, alebo pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované tromi atómami chlóru alebo brómu alebo tromi až piatimi atómami fluóru,
    Rb znamená karboxyskupinu, Ci-6-alkoxykarbonylovú skupinu, CMalkoxykarbonylCi.3-alkylkarbonylovú skupinu, C3.7cykloalkoxykarbonylovú skupinu alebo fenyl-Ci.3alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R3NR4-CO, v ktorej
    R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka, Cmalkylové skupiny, v ktorých atómy vodíka, môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru a Ci.3-alkylová časť Ci.3-alkylaminoskupiny môže byť substituovaná karboxyskupinou alebo C-|.3-alkoxykarbonylovou skupinou, alebo v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná aj aminoskupinou, CM-alkylaminoskupinou alebo di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C3.7-cykloalkylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridinyl-Ci_3-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo
    -52fenyl-Ci-3-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované jedným atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci.3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, môžu byť substituované hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxyskupinou, karboxyskupinou, Ci.3-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, Ci.3alkylaminokarbonylovou skupinou, /V./V-di-ÍCM-alkyQ-aminokarbonylovou skupinou alebo /V,/V-di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, alebo
    R3 a R4 znamenajú spolu s atómom dusíka ležiacim medzi nimi 3- až 7-člennú cykloalkyléniminoskupinu, pričom metylénová skupina v polohe 4 v 6- alebo 7člennej cykloalkyléniminoskupine môže byť dodatočne substituovaná atómom kyslíka alebo síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, iminoskupinou alebo A/-(Ci.3-alkyl)-iminoskupinou, a Rc znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, pričom tricyklická skupina vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I môže byť dodatočne substituovaná atómami fluóru alebo chlóru, mono- alebo disubstituovaná metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pod vyššie uvedenými heteroarylovými skupinami znamená 6-člennú heteroarylovú skupinu, pričom sa získa jeden, dva alebo tri atómy dusíka, alebo
    5-člennú heteroarylovú skupinu, pričom sa získa iminoskupina v danom prípade substituovaná Ci_3-alkylovou skupinou, atóm kyslíka alebo síry, alebo iminoskupinu v danom prípade substituovanú Ci.3-alkylovou skupinou a jeden alebo dva atómy dusíka, alebo atóm kyslíka alebo síry a jeden atóm dusíka, pričom na vyššie uvedených heteroarylových skupinách môže byť cez vinylénovú skupinu nakondenzované fenylové jadro, a pričom karboxyskupina uvedená pri definovaní vyššie uvedených zvyškov môže byť okrem toho substituovaná skupinou, prekonvertovateľnou in vivo na karboxyskupinu, alebo skupinou, ktorá je za fyziologických podmienok negatívne nabitá, a všetky vyššie uvedené nasýtené alkylové časti a alkoxylové časti, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, môžu byť priame alebo rozvetvené, pokiaľ sa neuvádza inak, ich izoméry a soli.
  2. 2. Substituované piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku
    1, v ktorom
    X, Ya, Yb a Ra až Rc boli určené vyššie v nároku 1 a n znamená číslo 3,. 4 alebo 5, ich izoméry a soli.
  3. 3. Substituované piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
    v ktorom n znamená číslo 3 alebo 4,
    X znamená väzbu uhlík-uhlík alebo atóm kyslíka,
    Ya znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,
    Yb znamená skupinu -(CH2)m-, pričom m znamená číslo 2 alebo 3 a v ktorej atóm vodíka môže byť substituovaný Ci-3-alkylovou skupinou alebo metylénová skupina spojená s atómom dusíka môže byť substituovaná karbonylovou skupinou,
    Ra znamená C-|.4-alkoxyskupinu alebo fenyl-CM-alkoxyskupinu, aminoskupinu monosubstituovanú CM-alkylovou skupinou, fenyl-C-M-alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo aminoskupinu disubstituovanú C1.3alkylovou skupinou a fenyl-Cí-3-alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, pričom alkylové časti môžu byť priame alebo rozvetvené, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylovú skupinu, 1,2,3,4tetrahydro-2-naftylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo heteroarylovú skupinu, Ci.s-alkylovú skupinu,
    Ci.3-alkylovú skupinu substituovanú C^-cykloal kýlovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, 1-naftylovou skupinou, 2-naftylovou skupinou, fluorén-9ylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou,
    Ci.3-alkylovú skupinou disubstituovanú dvoma fenylovými skupinami alebo jednou fenylovou skupinou a jednou hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou alebo CM-alkyl-karbonyloxyskupinou,
    C3-7-cykloalkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, fenylkarbonylovú skupinu alebo naftylkarbonylovú skupinu,
    -54pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť nezávisle od seba substituované zvyškami R1 a R2 a všetky naftylové a heteroarylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované zvyškom R2, pričom
    R1 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, C-i-3-alkylovú skupinu, C3.4-alkenylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, Cvs-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-3-alkylaminoskupinu, di-(Ci-3-alkyl)-aminoI skupinu, Cvs-alkylkarbonylaminoskupinu alebo NýCvs-alkylýCi-s-alkylkarbonylaminoskupinu a
    R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo Ci-3-alkoxyskupinu, pričom vo vyššie uvedených alkylových a alkoxylových častiach zvyškov R1 a R2 atómy vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, alebo
    R1 a R2 znamenajú spolu metyléndioxyskupinu, alebo pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť substituované tromi atómami chlóru alebo tromi až piatimi atómami fluóru,
    Rb znamená CKj-alkoxykarbonylovú skupinu, Ci.3-alkoxykarbonyl-Ci-3-alkylkarbonylovú skupinu alebo R3NR4-CO-skupinu, v ktorej
    R3 znamená atóm vodíka alebo C^-alkylovú skupinu a
    R4 znamená C^e-alkylovú skupinu, v ktorej atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, C3.7-cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, C3-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylovú skupinu, fenyl-Ci-3-alkylovú skupinu alebo pyridinyl-C-i_3-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-3-alkylovou skupinou, v ktorej atómu vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, hydroxyskupinou alebo C1.3alkoxyskupinou, a Rc znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, pričom vyššie uvedenou heteroarylovou skupinou sa rozumie v uhlíkovej kostre v danom prípade Ci-3-alkylovou skupinou substituovaná pyridinylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, pyrolylová, furylová, tienylová, oxazolylová, tiazolylová, pyrazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, izochinolinylová, indolylová alebo benzimidazolylová skupina,
    -55v ktorej atóm vodíka naviazaný na atóm dusíka môže byť substituovaný C-1.3alkylovou skupinou a pričom 5-členné monocyklické alebo benzokondenzované heteroarylové skupiny obsahujúce aspoň jednu iminoskupinu sú naviazané cez atóm uhlíka alebo dusíka,
    I tricyklická skupina vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I môže byť dodatočne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, a všetky vyššie uvedené nasýtené alkylové a alkoxylové časti, ktoré obsahujú viac ako 2 atómy uhlíka, môžu byť priame alebo rozvetvené, pokiaľ to nie je uvedené inak, ich izoméry a soli.
  4. 4. Substituované deriváty piperazínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom n znamená číslo 4,
    X znamená väzbu uhlík-uhlík,
    Ya znamená karbonylovú skupinu,
    Yb znamená skupinu -(CH2)2-,
    Ra znamená fenyl-CM-alkylaminoskupinu, priamu alebo rozvetvenú CM-alkylovú skupinu substituovanú fenylovou alebo fluorén-9-ylovou skupinou, fenylkarbonylovú skupinu, pričom všetky fenylové časti uvedené vyššie ako Ra môžu byť nezávisle od seba substituované zvyškami R1 a R2, pričom
    R1 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu alebo C1.3alkylovú skupinu, v ktorej atómy vodíka môžu byť celkom alebo čiastočne substituované atómami fluóru, a
    R2 znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    Rb znamená skupinu R3NR4CO, v ktorej
    R3 znamená atóm vodíka a
    R4 znamená C^-alkylovú skupinu, v ktorej atómy vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, alebo fenyl-Ci.3-alkylovú skupinu,
    -56pričom vyššie uvedené fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, C-i-3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka môžu byť substituované celkom alebo čiastočne atómami fluóru, hydroxyskupinou alebo C1.3alkoxyskupinou, a
    Rc znamená atóm vodíka alebo Ci.3-alkylovú skupinu, ich izoméry a soli.
  5. 5. Substituované piperazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    (1) (2,2,2-trifIuór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-fenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/fluorén-9-karboxylovej (2) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-(4-trifluórmetyl-fenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (3) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(4-bróm-fenylacetyl)-piperazino]-butyl})9/-/-fluorén-9-karboxylovej (4) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-{4-[4-(benzylkarbamoyl)-piperazino]-butyl}9A/-fluorén-9-karboxylovej (5) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-fenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9Hfluo ré η-9-karboxylo vej (6) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-[4-(4-chlórfenylacetyl-piperazino)-butyl]-9/-/fluorén-9-karboxylovej (7) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(4-fluórfenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)9H-fluorén-9-karboxylovej (8) benzyl-amid kyseliny 9-(4-{4-[fenylacetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9karboxylovej (9) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(3-chlórfenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)9H-fluorén-9-karboxylovej (10) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[2-oxo-2-fenyl-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (11) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-(4-((2,4-dichlórfenyl)-acetyl]piperazino}-butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (12) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-(4-((2,3-difluórfenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H-fluorén-9-karboxylovej (13) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-{4-[(fluorén-9-yl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej (14) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-(4-((2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-(S)-2metyl-piperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej a (15) (2,2,2-trifluór-etyl)-amid kyseliny 9-(4-(4-((2,4-dichlórfenyl)-acetyl]-(R)-2metyl-piperazino}-butyl)-9/-/-fluorén-9-karboxylovej, ako aj ich soli.
  6. 6. Fyziologicky prijateľné soli substituovaných piperazínových derivátov podľa nárokov 1 až 5.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje substituovaný piperazínový derivát podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo soľ podľa nároku 6 voliteľne s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
  8. 8. Použitie substituovaných piperazínových derivátov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo soľ podľa nároku 6 na výrobu lieku s redukčným účinkom na hladinu aterogénnych lipoproteínov v plazme.
  9. 9. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 7, vyznaču j ú c i sa t ý m, že nechemickým spôsobom sa substituovaný piperazínový derivát podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 alebo soľ podľa nároku 6 zmieša s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.
  10. 10. Spôsob prípravy substituovaných piperazínových derivátov podľa nárokov 1 až 6, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa na
    a. zlúčeninu všeobecného vzorca II
    -58(II) v ktorom
    Rb, Rc, X, Yb a n boli určené v nárokoch 1 až 5, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) v ktorom
    Ra a Ya boli určené vyššie a
    Z1 znamená hydroxyskupinu, nukleofúgnu výstupnú skupinu, alebo tiež, ak Ya znamená karbonylovú skupinu, spolu s atómom vodíka susednej NH-skupiny zvyšku Ra znamená ďalšiu väzbu uhlík-dusík, alebo
    b. na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rb znamená C1-6alkoxykarbonylovú skupinu, C3.7-cykloalkoxykarbonylovú skupinu alebo fenyl-Ci.3alkoxykarbonylovú skupinu alebo R3NR4-CO skupinu, v ktorej R3 a R4 boli určené v nárokoch 1 až 5, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV)
    -59v ktorom
    Ra, Rc, X, Ya, Yb a n boli určené v nárokoch 1 až 5, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca V
    H - Rb' (V) v ktorom
    Rb' znamená Ci.6-alkoxyskupinu, C3.7-cykloalkoxyskupinu alebo fenyl-Cv3-alkoxyskupinu alebo R3NR4-skupinu, pričom R3 a R4 boli určené v nárokoch 1 až 5, alebo ich derivátmi schopnými reakcie, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu, sa v prípade potreby následne acyláciou prekonvertuje na zodpovedajúcu acylovú zlúčeninu, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, sa redukciou prekonvertuje na zodpovedajúcu aminozlúčeninu, a/alebo v prípade potreby sa odštiepi ochranný zvyšok použitý na ochranu reaktívnych skupín počas reakcií, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozdelí na jej stereoizoméry, a/alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prekonvertuje na jej soli, osobitne v prípade farmaceutického použitia na fyziologicky prijateľné soli, s použitím anorganickej alebo organickej kyseliny alebo zásady.
SK927-2002A 1999-12-27 2000-12-16 Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors SK9272002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19963235A DE19963235A1 (de) 1999-12-27 1999-12-27 Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/012842 WO2001047899A1 (de) 1999-12-27 2000-12-16 Substituierte piperazinderivateals inhibitoren des mtp

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9272002A3 true SK9272002A3 (en) 2002-11-06

Family

ID=7934665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK927-2002A SK9272002A3 (en) 1999-12-27 2000-12-16 Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20030114442A1 (sk)
EP (1) EP1259492A1 (sk)
JP (1) JP2003519131A (sk)
KR (1) KR20020065916A (sk)
CN (1) CN1414956A (sk)
AR (1) AR027112A1 (sk)
AU (1) AU2366001A (sk)
BG (1) BG106847A (sk)
BR (1) BR0016780A (sk)
CA (1) CA2394644A1 (sk)
CO (1) CO5251384A1 (sk)
CZ (1) CZ20022281A3 (sk)
DE (1) DE19963235A1 (sk)
EA (1) EA200200650A1 (sk)
EE (1) EE200200364A (sk)
HU (1) HUP0203855A3 (sk)
IL (1) IL150357A0 (sk)
MX (1) MXPA02006510A (sk)
NO (1) NO20023001D0 (sk)
PL (1) PL355394A1 (sk)
SK (1) SK9272002A3 (sk)
TR (1) TR200201669T2 (sk)
UY (1) UY26501A1 (sk)
WO (1) WO2001047899A1 (sk)
YU (1) YU49902A (sk)
ZA (1) ZA200205012B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100575944B1 (ko) 2001-06-28 2006-05-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜
DE10200633A1 (de) * 2002-01-10 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Kombination von MTP Inhibitoren oder apoB-Sekretions-Inhibitoren mit Fibraten zur Verwendung als Arzneimittel
CN1943786A (zh) * 2002-02-28 2007-04-11 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途
WO2005021486A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
CA2582767C (en) * 2004-10-25 2011-05-24 Japan Tobacco Inc. Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation
MX2009004387A (es) * 2006-10-24 2009-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de acido tetrahidro-naftalen-1-carboxilico inhibidores de proteina de transferencia de trigliceridos microsomales.
JO2653B1 (en) * 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
US8190707B2 (en) * 2007-10-20 2012-05-29 Citrix Systems, Inc. System and method for transferring data among computing environments
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1998027979A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Also Published As

Publication number Publication date
EP1259492A1 (de) 2002-11-27
EA200200650A1 (ru) 2002-12-26
MXPA02006510A (es) 2002-11-29
CZ20022281A3 (cs) 2002-10-16
NO20023001L (no) 2002-06-21
BR0016780A (pt) 2002-08-27
JP2003519131A (ja) 2003-06-17
DE19963235A1 (de) 2001-07-05
YU49902A (sh) 2005-03-15
CO5251384A1 (es) 2003-02-28
TR200201669T2 (tr) 2002-10-21
BG106847A (en) 2003-02-28
AU2366001A (en) 2001-07-09
UY26501A1 (es) 2001-07-31
HUP0203855A2 (hu) 2003-03-28
AR027112A1 (es) 2003-03-12
WO2001047899A1 (de) 2001-07-05
KR20020065916A (ko) 2002-08-14
NO20023001D0 (no) 2002-06-21
CN1414956A (zh) 2003-04-30
US20030114442A1 (en) 2003-06-19
CA2394644A1 (en) 2001-07-05
ZA200205012B (en) 2003-01-16
IL150357A0 (en) 2002-12-01
EE200200364A (et) 2003-10-15
HUP0203855A3 (en) 2004-07-28
PL355394A1 (en) 2004-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2379841C (en) Biphenyl derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
FI114795B (fi) Aroyylipiperidiinijohdannaiset
KR101462891B1 (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
CN107501110A (zh) 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
SK9272002A3 (en) Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors
SK402591A3 (en) N-PHENYL-N-(4-PIPERIDINYL)AMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSì (54) CONTAINING THEM AND THEIR USE
SK86996A3 (en) Bicyclic compounds, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing them and their use
WO2001010439A1 (fr) Antagonistes d'amine cyclique ccr3
CN101090888A (zh) 4－氨基哌啶衍生物
NO329899B1 (no) Propionsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
AU2004303722B2 (en) Modulators of peripheral 5-HT receptors
CN101296903A (zh) 新颖含吲哚的β-激动剂、其制备方法及其作为药物的用途
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
US20030073836A1 (en) Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE69702419T2 (de) Substituierte Guanidin Derivate und ihre Verwendung als Na+/H+ Austausch Inhibitoren
JP3629208B2 (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
JP2008501629A (ja) 高選択的な新規アミド化法
CZ288764B6 (cs) Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
NZ202391A (en) 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines and pharmaceutical compositions containing such
CA2382311A1 (en) Substituted piperazine derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
KR20080007764A (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
WO2000044707A1 (fr) Nouveaux derives de guanidine substitues et leur procede de preparation
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem