KR101462891B1 - 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스타민 수용체, 바람직하게는 H3 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용한 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PIPERAZINYL AND DIAZEPANYL BENZAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 히스타민 수용체, 바람직하게는 H3 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용한 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
2005년 4월 21일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제 2004-0110746 A1호 (2004년 5월 6일자로 PCT 공보 WO 04/037801로도 공개)는 본원에 참조로 인용되며, 히스타민 수용체 매개의 장애를 치료하는 데 유용한, 신규한 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체를 개시하였다. 더욱 자세하게, 상기 화합물은 H3 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 대상에서 수면/각성 및 각성/경계 장애 (예: 불면증 및 시차증), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 손상, 편두퉁, 신경성 염증, 치매, 경도 인지 손상 (치매 전단계), 알츠하이머병, 간질, 기면 발작, 섭식 장애, 비만, 멀미, 현기증, 정신분열증, 약물 남용, 약극성 장애, 조증 장애 및 울병뿐만 아니라 히스타민 H3 수용체가 관여하는 다른 장애, 이를 테면, 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움 (itch), 코막힘 및 알러지성 비염을 포함하는 신경성 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 코막힘 및 알러지성 비염의 예방, 진행 억제 또는 치료 방법을 예로 들 수 있다.
2005년 4월 21일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제 2004-0110746 A1호 (2004년 5월 6일자로 PCT 공보 WO 04/037801로 공개)는 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드의 제조 방법을 개시하였다. 대량/상업적 적용에 적절한 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법이 요구되고 있는 실정이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (X)의 화합물을 펩티드 커플링제의 존재하에 유기 용매 또는 그의 혼합물중에서 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 토토머, 용매화물 또는 아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00001
Figure 112009042505324-pct00002
상기식에서,
R1은 C1 - 10알킬 (바람직하게, C1 - 4알킬), C3 - 8알케닐, C3 - 8사이클로알킬, (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 6알킬, (C3 - 8사이클로알킬)C3 - 8알케닐 및 (C1 - 8알킬카보닐)C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
n은 1 내지 2의 정수이고 (바람직하게, n은 1이다);
R2 및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 C1 - 3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 (바람직하게, R2 및 R3은 각각 수소이다);
m은 1 내지 7의 정수이고; (바람직하게, m은 1 내지 4의 정수이고, 더욱 바람직하게, m은 1이다);
Q는 NR8R9이며;
여기에서 R8은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, 3-9 멤버 (membered) 카보사이클릴, 3-12 멤버 헤테로사이클릴 (바람직하게 5-9 또는 5-8-멤버 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-멤버 헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌 및 (페닐)C1 - 6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R9는 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, 6-9 멤버 카보사이클릴, 3-12 멤버 헤테로사이클릴 (바람직하게 5-9 또는 5-8-멤버 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-멤버 헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌 및 (페닐)C1 - 6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
택일적으로, Q는 포화된 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴이며, 여기에서 3-12 멤버 헤테로사이클릴은 N-결합 질소 이외에, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있으며;
여기에서 Q (Q가 포화된 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴일 경우)는 하이드록시, 할로, 카복스아미드, C1 - 6알킬, 5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴, -N(C1-6알킬)(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -NH(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), (5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴)C1 - 3알킬렌, C1 - 6알콕시, (C3 - 6사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1 - 3알킬렌 및 (페닐)C1 - 3알킬렌-O-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬기는 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1 - 3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환될 수 있으나;
단, 페닐 환 상의 5- 및 6- 위치는 비치환되고 (즉, R2, R3 및 -(CH2)m-Q가 페닐 환 상의 2-, 3- 및 4- 위치에 결합된다);
R1이 메틸인 경우, -(CH2)m-Q는 피페리딘-1-일메틸이 아니며;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴기는 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1 - 3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 (X)의 화합물을 활성화시켜 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하고,
상기 수득한 화학식 (XII)의 화합물을 3차 유기 또는 무기 염기의 존재하에 용매 또는 용매의 혼합물중에서 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 토토머, 용매화물 또는 아미드의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00003
Figure 112009042505324-pct00004
Figure 112009042505324-pct00005
상기식에서,
L은 이탈기이고;
R1은 C1 - 10알킬 (바람직하게, C1 - 4알킬), C3 - 8알케닐, C3 - 8사이클로알킬, (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 6알킬, (C3 - 8사이클로알킬)C3 - 8알케닐 및 (C1 - 8알킬카보닐)C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
n은 1 내지 2의 정수이고 (바람직하게, n은 1이다);
R2 및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 C1 - 3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 (바람직하게, R2 및 R3은 각각 수소이다);
m은 1 내지 7의 정수이고; (바람직하게, m은 1 내지 4의 정수이고, 더욱 바람직하게, m은 1이다);
Q는 NR8R9이며;
여기에서 R8은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, 3-9 멤버 카보사이클릴, 3-12 멤버 헤테로사이클릴 (바람직하게 5-9 또는 5-8-멤버 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-멤버 헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌 및 (페닐)C1 - 6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R9는 C1 - 6알킬, C3 - 6알케닐, 6-9 멤버 카보사이클릴, 3-12 멤버 헤테로사이클릴 (바람직하게 5-9 또는 5-8-멤버 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-멤버 헤테로사이클릴)C1 - 6알킬렌 및 (페닐)C1 - 6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
택일적으로, Q는 포화된 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴이며, 여기에서 3-12 멤버 헤테로사이클릴은 N-결합 질소 이외에, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고;
여기에서 Q (Q가 포화된 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴일 경우)는 하이드록시, 할로, 카복스아미드, C1 - 6알킬, 5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴, -N(C1-6알킬)(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -NH(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), (5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴)C1 - 3알킬렌, C1 - 6알콕시, (C3 - 6사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1 - 3알킬렌 및 (페닐)C1 - 3알킬렌-O-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬기는 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1 - 3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환될 수 있으나;
단, 페닐 환 상의 5- 및 6- 위치는 비치환되고 (즉, R2, R3 및 -(CH2)m-Q가 페닐 환 상의 2-, 3- 및 4- 위치에 결합된다);
R1이 메틸인 경우, -(CH2)m-Q는 피페리딘-1-일메틸이 아니며;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴기는 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1 - 3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일구체예에서, 본 발명은 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논으로도 공지된 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 상응하는 디하이드로클로라이드 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00006
다른 구체예에서, 본 발명은 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논으로도 공지된 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 상응하는 모노-숙시네이트 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00007
본 발명은 또한, 화학식 (XX)의 화합물을 유기 용매중에서 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00008
Figure 112009042505324-pct00009
상기식에서,
X는 수소 또는 질소 보호기이고;
Z는 이탈기이며;
R1은 C1 - 10알킬 (바람직하게, C1 - 4알킬), C3 - 8알케닐, C3 - 8사이클로알킬, (C3 - 8사이클로알킬)C1 - 6알킬, (C3 - 8사이클로알킬)C3 - 8알케닐 및 (C1 - 8알킬카보닐)C1 - 8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
여기에서, 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴기는 각각 독립적일 수 있고, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1 - 3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 또한, 1-사이클로프로필-피페라진으로도 공지된 화학식 (XIa)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00010
화학식 (XIa)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성, 더욱 특히, 화학식 (Ia)의 화합물의 합성에서 중간체로 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 1-이소프로필-피페라진으로도 공지된 화학식 (XIb)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00011
화학식 (XIb)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성 및 더욱 특히, 화학식 (Ib)의 화합물의 합성에서 중간체로 유용하다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 일례는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본원에서 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 일례는 본원에서 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 일례는 본원에서 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 일례는 본원에서 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물 또는 상술한 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민, 바람직하게는, H3 히스타민 수용체 (수면/각성 및 각성/경계 장애 (예: 불면증 및 시차증), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 손상, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경도 인지 손상 (치매 전단계), 알츠하이머병, 간질, 기면 발작, 섭식 장애, 비만, 멀미, 현기증, 정신분열증, 약물 남용, 양극성 장애, 조증 장애 및 울병뿐만 아니라 다른 히스타민 H3 수용체 매개 장애, 예컨대, 상층 기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 코막힘 및 알러지성 비염을 포함하는 신경성 장애로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 예는 치료를 필요로 하는 대상에서, (a) 수면/각성 장애, (b) 각성/경계 장애, (c) 불면증, (d) 시차증, (e) 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), (f) 학습 장애, (g) 기억 장애, (h) 인지 손상, (i) 편두통, (j) 신경성 염증, (k) 치매, (l) 경도 인지 손상 (치매 전단계), (m) 알츠하이머병, (n) 간질, (o) 기면 발작, (p) 섭식 장애, (q) 비만, (r) 멀미, (s) 현기증, (t) 정신분열증, (u) 약물 남용, (v) 양극성 장애, (w) 조증 장애, (x) 울병, (y) 상층 기도 알러지 반응, (z) 천식, (aa) 가려움, (bb) 코막힘 또는 (cc) 알러지성 비염을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본원에서 기술된 임의의 방법에 따라 제조된 생성물의 용도이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 토토머, 용매화물 또는 아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00012
상기식에서,
R1, R2, R3, n, m 및 Q는 본원에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 히스타민 수용체, 바람직하게는 H3 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용하다.
특히, 이 화합물은 치료를 필요로 하는 대상에서 수면/각성 및 각성/경계 장애 (예: 불면증 및 시차증), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 손상, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경도 인지 손상 (치매 전단계), 알츠하이머병, 간질, 허탈발작이 있거나 또는 없는 기면 발작, 허탈발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 기면, 주간수면과다증 (EDS), 일주기 리듬 장애, 수면/피로 장애, 피로, 수면무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후기 호르몬 변이에 의한 수면 장애, 파킨슨 관련 피로, MS-관련 피로, 울병-관련 피로, 화학요법-유발 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 현기증, 정신분열증, 약물 남용, 양극성 장애, 조증 장애 및 울병 및 히스타민 H3 수용체가 포함되는 다른 장애, 예를 들어, 상층 기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 코막힘 및 알러지성 비염을 포함하는 신경학적 또는 신경정신병적 장애를 치료 또는 에방하는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 상층 기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 코막힘 및 알러지성 비염을 예방, 진행 억제 또는 치료하는 방법을 특징으로 한다. 주간수면과다증 (EDS)은 수면무호흡, 교대근무, 섬유근육통, MS 등을 수반하거나, 수반없이 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인지 장애, 수면 장애, 정신과적 장애 및 다른 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 질병 상태를 치료 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다.
인지 장애는 예를 들어, 치매, 알츠하이머병 (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21 , 1977), 인지 손상, 경도 인지 손상 (치매 전단계), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 장애 및 학습 및 기억 장애 (Barnes, J. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813)를 포함한다. 학습 및 기억 장애는 예를 들어, 학습 장애, 기억 장애, 연령 관련 인지 저하 및 기억 소실을 포함한다. H3 길항제는 마우스에서 고가 십자형 미로 (elevated plus maze) (Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137- 2144), 2-시험 장소 인지 과제 (two-trial place recognition task) (Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001 , 124(2), 235-242), 마우스에서 수동 회피 시험 (passive avoidance test) (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. CHn. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) 및 래트에서 방사형 미로 (radial maze) (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910)를 포함하는 다양한 기억 시험에서 기억을 개선하는 것으로 나타났다. 또한, 주의력 결핍 장애에서 학습 장애에 대한 동물 모델인 자연적 고혈압 래트에서, H3 길항제는 기억을 개선하는 것으로 나타났다 (Fox, G. B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151-161).
수면 장애는 예를 들어, 불면증, 수면 불안 (disturbed sleep), 기면 발작 (허탈발작을 수반하거나, 수반하지 않음), 허탈발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 기면, 주간수면과다증 (EDS), 일주기 리듬 장애, 피로, 기면성, REM-행동 장애 및 시차증을 포함한다. 피로 및/또는 수면 장애는 다양한 원인, 예를 들어, 수면무호흡, 폐경전후기 호르몬 변이, 파킨슨병, 다발경화증 (MS), 울병, 화학요법 또는 교대근무 스케줄에 의해 유발되거나, 또는 관련될 수 있다.
정신과적 장애는 예를 들어, 정신분열증 (Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), 양극성 장애, 조증 장애, 울병 (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (또한: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; 및 Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 및 여기에서 인용된 참조문헌을 참고하기 바란다), 강박반응성 장애 및 외상후 스트레스 장애를 포함한다.
다른 장애는 예를 들어, 멀미, 현기증 (현기증 및 양성 체위성 현기증 포함), 이명, 간질 (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), 편두통, 신경성 염증, 섭식 장애 (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), 비만, 약물 남용 장애, 운동 장애 (예: 하지불안증후군) 및 눈 관련 장애 (예: 황반변성 및 색소성 망막염)를 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009042505324-pct00013
상기식에서,
R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 중간체로 유용하다.
본원에서 사용된, "C a -b "(여기에서 a 및 b는 정수임)는 a 내지 b 탄소 원자까지를 포함하는 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1 -3은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된, "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드의 1가 라디칼을 의미한다.
단독 또는 치환체 기의 부분으로서 본원에서 사용된, 용어 "알킬"은 직선형 및 분지형 포화 탄소쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급이 없다면, 알킬과 함께 사용된 "저급"은 1-4개의 탄소 원자의 탄소 쇄 조성물을 의미한다. "알킬렌"은 2가의 하이드로카빌기, 예를 들어, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2-CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 등을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬렌"은 2가의 직쇄- 또는 분지쇄- 알킬기를 의미한다. 적절한 실시예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 형성하기 위하여 파이 (pi) 결합으로 대체된 적어도 2개의 수소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 여기에서 알케닐기는 R8 또는 R9이고, 알릴에 의해 설명된 바, 개방 라디칼 (분자의 나머지 부분에 대한 부착점)은 sp3 탄소상에 있으므로 이중 결합 또는 결합들은 개방 라디칼에 대하여 적어도 알파 (아니면, 베타, 감마 등)이다.
본원에서 사용된, "알킬리덴"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 사이클릭 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 2가 라디칼 중심은 분자의 나머지상에서 단일 원자를 갖는 이중 결합을 형성한다. 전형적인 알킬리덴 라디칼은 에타닐리덴; 프로필리덴, 예를 들어, 프로판-1-일리덴, 프로판-2-일리덴, 사이클로프로판-1-일리덴; 부틸리덴, 예를 들어, 부탄-1-일리덴, 부탄-2-일리덴, 2-메틸-프로판-1-일리덴, 사이클로부탄-1-일리덴 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "알콕시"는 상술한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 있다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "사이클로알킬"은 3- 내지 8-멤버의 포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 환 구조를 의미한다. 적절한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "사이클로알케닐"은 환 구조가 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 3- 내지 8-멤버의 부분적 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 구조를 의미한다. 적절한 예는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헥스-1,3-디에닐 등을 포함한다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "아릴"은 카보사이클릭 방향족기, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등을 의미한다. 2가 라디칼은 바람직하게는 펜-1,4-디일인 페닐렌 (-C6H4-)을 포함하나, 또한, 펜-1,3-디일일 수 있다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "아르알킬"은 아릴 그룹, 예컨대, 페닐, 나프틸 등에 의해 치환된 임의의 알킬 그룹을 의미한다. 아르알킬의 예는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, "카보사이클릴"은 카보사이클이 융합되거나 스피로 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹일 경우, 환 또는 환들의 골격 구조에서 3-12개의 탄소 원자 및 바람직하게는 6-9개의 탄소 원자로 구성된 임의의 사이클릭 그룹을 의미한다. 카보사이클은 포화, 불포화, 부분적으로 불포화될 수 있거나, 방향족일 수 있다. 예는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐을 포함하고; 특정 예시는 페닐, 벤질, 인다닐 및 바이페닐을 포함한다. 카보사이클은 본원의 다른 곳에서 제공한 바와 같이 탄소 또는 수소가 아닌 치환체, 예를 들어, 하이드록시, 할로, 할로메틸 등을 가질 수 있다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클로"는 NH, O, SO, SO2, (C=O) 및 S 및 바람직하게는 NH, O, 또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 부분을 포함하고, 각 환에서 임의로 1 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 포함하는, 임의의 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-멤버 모노사이클릭, 9- 또는 10-멤버 바이사이클릭, 또는 13- 또는 14-멤버 트리사이클릭 환 구조를 의미한다. 어떤 구체예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함한다. 달리 특정하지 않는다면, 헤테로사이클릴은 포화, 부분적으로 불포화될 수 있고, 방향족 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정적인 구조를 야기할 수 있다.
예시의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아자올릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 설폭사이드, 티오모폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아제티디닐 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, Q가 포화 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴일 경우, Q는 필수적으로 적어도 하나의 질소를 포함하고, 탄소 원자는 sp3 혼성화된다. Q가 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 경우, L에 결합된 환의 탄소 원자는 sp3 혼성화되나, 인접한 환 (및 공통 탄소 원자)은 sp2, 예를 들어, 탄소 원자의 하나가 질소로 대체된 인다닐일 수 있다.
일반적으로, 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로{2,3-c}피리디닐, 푸로{3,1-b}피리디닐), 또는 푸로{2,3-b}피리디닐), 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴나졸리닐 (예: 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라하이드로퀴놀리닐 (예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (예: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소인돌릴, 테트라하이드로인도아졸릴 (예: 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸릴), 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐,
Figure 112009042505324-pct00014
등을 포함한다.
예시적 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 아크리디닐, 페녹사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 카보졸릴, 페르미니디닐, 페난트롤리닐, 카볼리닐, 나프토티에닐, 티안트레닐 등을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 아크리디닐, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 아제티디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,3,4-트리하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인다돌릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴,
Figure 112009042505324-pct00015
을 포함한다.
달리 언급이 없다면, 본원에서 사용된, 용어 "헤테로사이클릴-알킬" 또는 "헤테로사이클릴-알킬렌"은 헤테로사이클릴기에 의해 치환된 임의의 알킬기를 의미하고, 여기에서 헤테로사이클릴-알킬기는 알킬 부분을 통하여 분자의 중심부에 결합된다. 적절한 헤테로사이클릴-알킬기의 예는, 피페리디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피롤릴부틸, 피페리디닐이소부틸, 피리딜메틸, 피리미딜에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정기가 "치환"될 경우 (예: 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴), 상기 기는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체일 수 있고, 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
분자의 특정 위치에서 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 상기 분자 모두에서 이의 정의에 독립적이고자 한다. 본 발명의 화합물상에서 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 본원에 기술된 방법뿐만 아니라 해당 분야에 공지된 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 해당 분야의 숙련자에 의해 선택될 것으로 이해된다.
본 설명을 통하여 사용된 표준 명명법 하에, 디자인된 측쇄의 말단 부분이 일단 설명되고, 부착 부분을 향하여 인접한 기능이 따른다. 따라서, 예를 들어, "페닐(알킬)아미도(알킬)" 치환체는 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112009042505324-pct00016
달리 언급이 없다면, R2, R3 및 -(CH2)m-Q 치환체기가 결합되는 화학식 (I)의 화합물의 중심 페닐 환 상 위치는 하기 그림과 같이, 페닐 환 주위에서 반시계 방향으로 넘버링 된 것과 같이 정의되고, -C(O)-기가 결합되는 탄소 원자로 시작된다:
Figure 112009042505324-pct00017
본 발명의 화학식 (I)의 화합물에서, R2, R3 및 -(CH2)m-Q는 2-, 3- 및 / 또는 4- 위치에서만 결합될 수 있다. 또한, 5- 및 6-위치는 비치환된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물에서, R2, R3 및 -(CH2)m-Q가 결합되는 위치는 하기 목록과 같다:
Figure 112009042505324-pct00018
명세서, 특히, 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다:
BOC = t-부톡시카보닐
Cbz = 벤질옥시카보닐
CDI = 1,1-카보닐디이미다졸
DCC = N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드
DIPEA = 디이소프로필 에틸 아민
DMF = 디메틸포름아미드
ECF = 에틸클로로포르메이트
EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
하이드로클로라이드
HATU = 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N",N"-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IBCF = 이소부틸클로로포르메이트
IPA = 이소프로필 알콜
NaBH(OAc)3 = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
NMR = 핵자기공명
OBt = -O-(1-벤조트리아졸릴)
OMs = -0-메실 (-0-SO2-CH3)
OTf = -O-트리플릴 (-0-SO2-CF3)
OTs = -O-토실 (O-SO2-(4-메틸페닐))
TBTU = 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 또는 Et3N = 트리에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
본원에서 사용된, 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하고, 이는 치료될 질환 또는 장애의 증상의 예방, 발병의 억제 또는 경감을 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 양으로 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함한다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본원에 제공된 양적 표현중 일부를 용어 "약"으로 표현하지 않았다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되었든 아니든, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 언급하는 것을 의미하며, 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 포함하며, 해당 분야의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 근사치도 언급하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
달리 언급이 없다면, 본원에 사용된 용어 "이탈기"는 치환 또는 이동 반응 동안 이탈되는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예는 Br, Cl, 이미다졸릴 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
달리 언급이 없다면, 본원에 사용된 용어 "질소 보호기"는 질소 원자에 부착되어 상기 질소 원자가 반응에 참여하는 것을 방지하고, 이는 반응 후 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미할 것이다. 적절한 질소 보호기는 카바메이트 - R이 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 등인 화학식 -C(O)O-R의 기; 아미드 - R'가 예를 들어, 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등인 화학식 -C(O)-R'의 기; N-설포닐 유도체 - R"가 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜티메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠 등인 화학식 -SO2-R"의 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 적절한 질소 보호기는 문헌, 예를 들어, [T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다.
해당 분야의 숙련자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템 중에서 수행될 수 있고, 상기 반응 단계는 또한, 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물 중에서도 수행될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 따른 화합물의 제조 방법으로 입체이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 통상의 기술, 이를 테면 분취 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미로 제조되거나, 각각의 에난티오머는 에난티오특이적 합성 또는 분해에 의하여 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 염 형성으로 디아스테레오머 쌍을 형성한 다음, 분별 결정 및 유리 염기의 재생성에 의하여 그들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의하여 분해될 수도 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 중, 관련된 임의의 분자 상에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 이를 테면, [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991]에 개시된 것과 같은 수단에 의해 성취될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 이용하여 다음의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 그에 따라 그들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 복수의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 추가로 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것이 이해될 것이다. 바람직하게, 화합물이 에난티오머로 존재하는 경우, 에난티오머는 약 80% 이상의 에난티오머 과량으로, 더욱 바람직하게, 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로, 보다 바람직하게, 약 95% 이상의 에난티오머 과량으로, 더더욱 바람직하게, 약 98% 이상의 에난티오머 과량으로, 가장 바람직하게, 약 99% 이상의 에난티오머 과량으로 존재한다. 유사하게, 화합물이 디아스테레오머로 존재하는 경우, 디아스테레오머는 약 80% 이상의 디아스테레오머 과량으로, 더욱 바람직하게, 약 90% 이상의 디아스테레오머 과량으로, 보다 바람직하게, 약 95% 이상의 디아스테레오머 과량으로, 더더욱 바람직하게, 약 98% 이상의 디아스테레오머 과량으로, 가장 바람직하게, 약 99% 이상의 디아스테레오머 과량으로 존재한다.
더욱이, 본 발명의 화합물에 대한 일부의 결정 형태는 다형체로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 물 (예: 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 그 범위에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않았으나, 환자에 투여된 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환하는 화합물로 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함할 것이다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법은 예를 들어, [Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시되었다.
의약으로 이용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수도 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 화합물의 용액과 약제학적으로 허용가능한 산, 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산의 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성되는 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 다음을 포함한다:
아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 다음을 포함한다:
산, 예를 들어, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디핀산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르 설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸릭산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드로시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 하이푸릭산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이오닉산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토에산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트릭산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 세바익산, 스테아르산, 숙신산, 설푸르산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산; 및
염기, 이를 테면, 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록시드, 콜린, 디아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 하이드록시드, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 피페라진, 포타슘 하이드록시드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소듐 하이드록시드, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 하이드록시드.
일 구체예에서, 본 발명은 R1이 C1 - 6알킬 (바람직하게는 이소프로필) 및 C3 - 8사이클로알킬 (바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)로 구성된 그룹으로부터 선택되고; n은 1이며; R2 및 R3는 각각 수소이고; R4는 -(CH2)-Q이며; Q는 5- 내지 6- 멤버 N-결합 헤테로사이클릴이며, 여기에서 헤테로사이클릴은 N-결합 질소외에, O, S 및 NH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) n은 1이고;
(b) R1은 C1 - 10알킬 (바람직하게는 분지형)이며;
(c) R1은 분지형 C3 - 5알킬이고;
(d) R2, R3 및 R4 중 하나는 G이며; (바람직하게는 R3 및 R4 중 하나는 G이다)
(e) R4는 G이고;
(f) L은 비분지형 -(CH2)m-이며, 여기에서 m은 1 내지 4의 정수이고;
(g) L은 -CH2-이며;
(h) Q는 포화 N-결합 질소-함유 헤테로사이클릴이고;
(i) Q는 치환 또는 비치환 피페리디닐, 디아제파닐, 아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모폴리닐 또는 모폴리닐이며;
(j) Q는 비치환된 디아제파닐, 아제파닐, 모폴리닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고;
(k) 치환된 Q는 N-(C1-6알킬)피페라지닐, N-페닐-피페라지닐, 1,3,8-트리아자-스피로{4.5}데실 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로{4.5}데실로부터 선택되며;
(l) Q는 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로{4.5}데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-{2,3'} 바이피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민, {2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸}-메틸-아민, 티오모폴리닐, 알릴-사이클로펜틸-아민, {2-(1H-인돌-3-일)-에틸}-메틸-아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민으로부터 선택되는 아민의 1가 라디칼이고;
(m) Q는 디아제파닐, 아제파닐, 모폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되며, 하이드록시, 할로, 카복스아미드, C1 - 6알킬, 5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴, -N(C1 - 6알킬)(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -NH(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), (5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴)C1 - 3알킬렌, C1 - 6알콕시, (C3 - 6사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1 - 3알킬렌 및 (페닐)C1 - 3알킬렌-O-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 상기 각각의 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬기는 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
(n) Q는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1 - 6알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1 - 6알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1 - 6알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1 - 6알킬렌, 피롤리디닐 및 피롤릴로부터 선택되는 5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 의해 치환되고;
(o) Q는 피페리디닐이며;
(p) R8는 수소이고;
(q) R9는 C1 - 6알킬이며;
(r) R9는 비치환되거나 치환된 페닐이고;
(s) R8 및 R9는 독립적으로 C1 - 6알킬이며;
(t) R8 및 R9는 메틸이고;
(u) R8 및 R9는 에틸이며;
(v) R9는 페닐 또는 5-9 멤버 방향족 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로사이클릴은 메톡시, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1 - 3알킬로부터 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
(w) R9는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1 - 6알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1 - 6알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1 - 6알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1 - 6알킬렌, 피롤리디닐 및 피롤릴로부터 선택되고;
(x) R9는 치환되거나 비치환된 피리딜이며;
(y) X는 O이고;
(z) 상기 (a)에서 (z)까지의 배합물이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
{4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논.
바람직하게, 본 발명의 방법은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
{4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논.
바람직하게, 본 발명은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논.
더욱 바람직하게, 본 발명은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논.
더욱 더 바람직하게, 본 발명은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논.
일 구체예에서, 본 발명은 R1이 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 분지된 알킬, 바람직하게는 이소프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물의 디하이드로클로라이드 염, 화학식 (Ib)의 화합물 및 화학식 (Ib)의 화합물의 모노-숙시네이트 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 반응식 1에 약술된 바와 같이 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009042505324-pct00019
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 적절히 선택되는 펩티드 커플링제, 예를 들어, HOBt/EDAC, ECF, IBCF, CDI, HATU, HBTU, TBTU, DCC 등, 바람직하게는 HOBt/EDAC의 존재하에 유기 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, THF, 메틸렌 클로라이드 등, 바람직하게는 약 4:1 부피:부피비의 톨루엔 및 아세토니트릴의 혼합물중에서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는데, 여기에서, 화학식 (XI)의 화합물은 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.25 몰당량의 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰당량으로 존재하고; 커플링제는 약 촉매량 내지 약 1 몰당량 (화학식 (X)의 화합물의 몰량에 대해)의 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로, 바람직하게는 약 1 몰당량으로 존재한다.
택일적으로, 화학식 (X)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는데, 여기에서, L은 적절한 이탈기, 예를 들어, 클로로, 브로모, -OC(O)-O-C1 - 4알킬, 이미다졸리드 등, 바람직하게는 클로로이다. 예를 들어, 이탈기가 클로로인 경우, 화학식 (X)의 화합물은 적절히 선택된 염소의 공급원, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응하여 활성화된다.
화학식 (XII)의 화합물을 적절히 선택된 3차 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 TEA, NaOH, Na2CO3 등, 바람직하게는 무기 염기, 더욱 바람직하게는 NaOH 및 Na2CO3의 1:1 몰비 혼합물의 존재하에 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, THF, 물 등, 바람직하게는 톨루엔 대 물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:2 범위인 톨루엔과 물의 혼합물중에서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, 화학식 (XI)의 화합물은 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰당량의 범위 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰당량의 양으로 존재하고; 3차 유기 또는 무기 염기는 바람직하게, 약 4 내지 약 10 몰당량의 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 6 몰당량의 범위의 양으로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류 등에 따라 임의로 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 공지된 방법, 예를 들어, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 임의로 정제될 수 있다.
택일적으로, 화학식 (I)의 화합물을 적절히 선택된 산과 반응시켜 상응하는 산 부가염을 수득할 수 있고, 이 염은 공지된 방법에 따라 분리되고/되거나 정제될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 반응식 2에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009042505324-pct00020
따라서, 4-모폴린-4-일메틸-벤조산으로도 공지된, 적절히 치환된 화학식 (Xa)의 화합물을 적절히 선택된 펩티드 커플링제, 예를 들어, HOBt/EDAC, ECF, IBCF, CDI, HATU, HBTU, TBTU, DCC 등, 바람직하게는 HOBt/EDAC의 존재하에 유기 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, THF, 메틸렌 클로라이드 등, 바람직하게는 약 4:1 부피:부피비의 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합물중에서 공지된 화합물이고, 1-사이클로프로필-피페라진으로도 공지된 적절히 치환된 화학식 (XIa)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, 화학식 (XIa)의 화합물은 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.25 몰당량 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰당량의 양으로 존재하고; 커플링제는 약 촉매량 내지 약 1 몰당량 (화학식 (X)의 화합물의 몰량에 대해)의 범위, 바람직하게는 약 1 몰당량의 양으로 존재한다.
택일적으로, 화학식 (Xa)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 상응하는 화학식 (XIIa)의 화합물을 수득하는데, 여기에서, L은 적절한 이탈기, 예를 들어, 클로로, 브로모, -OC(O)-O-C1 - 4알킬, 이미다졸리드 등, 바람직하게는 클로로이다. 예를 들어, 이탈기가 클로로인 경우, 화학식 (Xa)의 화합물은 적절히 선택된 염소의 공급원, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응하여 활성화된다.
화학식 (XIIa)의 화합물을 적절히 선택된 3차 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 TEA, NaOH, Na2CO3 등, 바람직하게는 무기 염기, 더욱 바람직하게는 NaOH 및 Na2CO3의 1:1 몰비 혼합물의 존재하에 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, THF, 물 등, 바람직하게는 톨루엔 대 물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:2 범위인 톨루엔과 물의 혼합물중에서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIa)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, 화학식 (XIa)의 화합물은 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰당량의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰당량의 양으로 존재하고; 3차 유기 또는 무기 염기는 바람직하게, 약 4 내지 약 10 몰당량의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 6 몰당량의 범위의 양으로 존재한다.
화학식 (Ia)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류 등에 따라 임의로 분리될 수 있다. 화학식 (Ia)의 화합물은 또한, 공지된 방법, 예를 들어, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 임의로 정제될 수 있다. 바람직하게, 화학식 (Ia)의 화합물은 용매 증발에 의해 분리되고, 하기 기술된 바와 같이 염 형성에 의해 정제된다.
택일적으로, 화학식 (Ia)의 화합물을 적절히 선택된 산과 반응시켜 상응하는 산 부가염을 수득한다. 바람직하게, 화학식 (Ia)의 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 알콜, 예를 들어, 에틸 아세테이트, THF, 디옥산, 디에틸 에틸, IPA, 에탄올 등중에서 HCl 산과 반응시키고, 바람직하게, 화학식 (Ia)의 화합물을 IPA중에서 5/6N HCl과 반응시켜 상응하는 산 부가염을 수득한다. 해당 분야의 숙련자는 5/6N HCl과 반응하는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 상응하는 산 부가염이 디하이드로클로라이드 염임을 인지할 것이다. 더욱 구체적으로, 이 방법에 따라 결정성, 디하이드로클로라이드 염이 수득된다.
화학식 (Ia)의 화합물의 결정성 디하이드로클로라이드 염은 추가로, 공지된 방법, 예를 들어, 여과, 용매 증발 등에 의한 분리 및 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의한 정제에 따라 임의로 분리 및/또는 정제된다. 바람직하게, 화학식 (Ia)의 화합물의 디하이드로클로라이드 염은 90L:15L 비의 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정되어 정제된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 반응식 3에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이, 화학식 (Ib)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009042505324-pct00021
따라서, 4-모폴린-4-일메틸-벤조산으로도 공지된, 적절히 치환된 화학식 (Xb)의 화합물을 적절히 선택된 펩티드 커플링제, 예를 들어, HOBt/EDAC, ECF, IBCF, CDI, HATU, HBTU, TBTU, DCC 등, 바람직하게는 HOBt/EDAC의 존재하에 유기 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, THF, 메틸렌 클로라이드 등, 바람직하게는 약 4:1 부피:부피비의 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합물중에서 공지된 화합물이고, 1-이소프로필-피페라진으로도 공지된 적절히 치환된 화학식 (XIb)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, 화학식 (XIb)의 화합물은 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.25 몰당량 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰당량의 양으로 존재하고; 커플링제는 약 촉매량 내지 약 1 몰당량 (화학식 (X)의 화합물의 몰량에 대해)의 범위, 바람직하게는 약 1 몰당량의 양으로 존재한다.
택일적으로, 화학식 (Xb)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 상응하는 화학식 (XII)의 화합물을 수득하는데, 여기에서, L은 적절한 이탈기, 예를 들어, 클로로, 브로모, -OC(O)-O-C1 - 4알킬, 이미다졸리드 등, 바람직하게는 클로로이다. 예를 들어, 이탈기가 클로로인 경우, 화학식 (Xb)의 화합물은 적절히 선택된 염소의 공급원, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응하여 활성화된다.
화학식 (XIIb)의 화합물을 적절히 선택된 3차 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 TEA, NaOH, Na2CO3 등, 바람직하게는 무기 염기, 더욱 바람직하게는 NaOH 및 Na2CO3의 1:1 몰비 혼합물의 존재하에 용매 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, THF, 물 등, 바람직하게는 톨루엔 대 물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:2 범위인 톨루엔과 물의 혼합물중에서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIb)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, 화학식 (XIb)의 화합물은 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰당량의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2 몰당량의 양으로 존재하고; 3차 유기 또는 무기 염기는 바람직하게, 약 4 내지 약 10 몰당량의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 6 몰당량의 범위의 양으로 존재한다.
화학식 (Ib)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등에 따라 임의로 분리 및/또는 정제될 수 있다. 바람직하게, 화학식 (Ib)의 화합물은 용매 증발에 의해 분리되고, 본원에 기술된 바와 같이 염 형성에 의해 정제된다.
택일적으로, 화학식 (Ib)의 화합물을 적절히 선택된 산과 반응시켜 상응하는 산 부가염을 수득한다. 바람직하게, 화학식 (Ib)의 화합물은 유기 용매, 예를 들어, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등중에서, 바람직하게는 숙신산이 가용성인 유기 용매중에서, 더욱 바람직하게는 THF중에서 숙신산과 반응되어, 상응하는 모노-숙시네이트 부가염을 수득시킨다.
화학식 (Ib)의 화합물의 모노-숙시네이트 염은 추가로, 공지된 방법에 따라 임의로 분리되고/되거나 정제된다. 바람직하게, 화학식 (Ib)의 화합물의 모노-숙시네이트 염은 적절한 용매, 예를 들어, 무수 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 무수 에탄올로부터 재결정하여 정제된다.
화학식 (X)의 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예로써, 하기 반응식 4는 화학식 (Xa)의 화합물의 제조 방법을 약술한다.
Figure 112009042505324-pct00022
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물이고, 또한 4-포르밀-벤조산으로도 공지된 적절히 치환된 화학식 (XVa)의 화합물을 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3, NaBH4, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게, NaBH(OAc)3의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게, THF중에서 공지된 화합물이고 또한 모폴린으로도 공지된 적절히 치환된 화학식 (XVIa)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Xa)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, 화학식 (XVIa)의 화합물은 바람직하게, 약 1 내지 약 5 몰당량의 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재하고, 더욱 바람직하게, 화학식 (XVIa)의 화합물은 약 1.5 내지 약 2.5 몰당량의 범위의 양으로 존재하며, 더욱 더 바람직하게 화학식 (XVIa)의 화합물은 약 1.25 내지 약 1.5 몰당량의 범위의 양으로 존재하고; 환원제는 바람직하게는 약 1 내지 약 2 당량의 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.25 내지 약 1.5 당량의 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 화학식 (Xa)의 화합물은 분리되지 않는다.
화학식 (Xa)의 화합물을 상기에서 나타낸 바와 같이, 공지된 방법에 따라 적절히 선택된 산, 예를 들어, HCl과 반응시켜 화학식 (Xa)의 화합물의 상응하는 산 부가염을 수득한다. 화학식 (Xa)의 화합물 및/또는 화학식 (Xa)의 화합물의 상응하는 산 부가염은 추가로, 공지된 방법, 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등에 따라, 임의로 분리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 반응식 5에 더욱 상세히 약술된 바와 같이, 화학식 (XI)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009042505324-pct00023
따라서, 적절히 치환된 화학식 (XX)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, THF, 톨루엔, DMF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF중에서 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, X는 수소 또는 적절히 선택된 질소 보호기, 예를 들어, -C(O)-CF3, 아세틸, 벤조일, BOC, Cbz 등이고, 바람직하게, X는 수소 또는 -C(O)-CF3이고; Z는 적절한 이탈기, 예를 들어, -OMs, -O- SO2-OH, -OTf, -OTs 등으로부터 선택되고, 여기에서 두 Z 치환체는 동일하며, 바람직하게 각 Z는 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 따라 제조된 화합물인 -OMs이고; 화학식 (XXI)의 화합물은 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰당량 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양으로 존재한다.
택일적으로, X가 수소일 때, 화학식 (XX)의 화합물은 그의 상응하는 산 부가염으로, 바람직하게는 그의 상응하는 모노-설페이트 염으로 화학식 (XXI)의 화합물과 반응된다. 따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인, X가 수소인 화학식 (XX)의 화합물의 산 부가염은 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XXI)의 화합물과 물중에서 반응되어 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 수득시키고; 여기에서, 화학식 (XXI)의 화합물은 바람직하게, 약 2 내지 약 4 몰당량의 범위 또는 그 안의 임의의 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 몰당량 범위의 양으로 존재한다.
화학식 (XI)의 화합물은 추가로, 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류 등에 의한 공지된 방법에 따라 분리될 수 있고/있거나, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의한 공지된 방법에 따라 임의로 추가로 정제될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 반응식 6에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이 화학식 (XIa)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009042505324-pct00024
따라서, 적절히 치환된 화학식 (XX)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, THF, 톨루엔, DMF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴 등, 바람직하게 THF중에서 공지된 화합물이고, 또한 사이클로프로필아민으로도 공지된 화학식 (XXIa)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (XIa)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, X는 수소 또는 적절히 선택된 질소 보호기, 예를 들어, -C(O)-CF3, 아세틸, 벤조일, BOC, Cbz 등이고, 바람직하게, X는 수소 또는 -C(O)-CF3이며; Z는 적절한 이탈기, 예를 들어 -OMs, -O- SO2-OH, -OTf, -OTs 등으로부터 선택되고, 두 Z 치환체는 동일하며, 바람직하게, 각 Z는 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 따라 제조되는 화합물인 -OMs이고; 화학식 (XXIa)의 화합물은 바람직하게, 약 1 내지 약 2 몰당량 범위의 양으로 존재한다.
택일적으로, X가 수소일 때, 화학식 (XX)의 화합물은 그의 상응하는 산 부가염으로, 바람직하게는 그의 상응하는 모노-설페이트 염으로 화학식 (XXIa)의 화합물과 반응된다. 따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인, X가 수소인 화학식 (XX)의 화합물의 산 부가염은 물중에서, 공지된 화합물이고, 또한, 사이클로프로필아민으로도 공지된 화학식 (XXIa)의 화합물과 반응되어 상응하는 화학식 (XIa)의 화합물을 수득시키고, 여기에서, 화학식 (XXIa)의 화합물은 바람직하게, 약 2 내지 약 4 몰당량 범위의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 몰당량 범위의 양으로 존재한다.
화학식 (XIa)의 화합물은 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류 등에 의한 공지된 방법에 따라 추가로 분리될 수 있고/있거나, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의한 공지된 방법에 따라 임의로 추가로 정제될 수 있다. 바람직하게, 화학식 (XIa)의 화합물은 증류에 의해 분리된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 반응식 7에서 더욱 상세히 기술된 바와 같이 화학식 (XIb)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009042505324-pct00025
따라서, 적절히 치환된 화학식 (XX)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, THF, 톨루엔, DMF, 2-메틸-THF, 아세토니트릴 등, 바람직하게 THF중에서 공지된 화합물이고, 이소프로필아민으로도 공지된 화학식 (XXIb)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (XIb)의 화합물을 수득하는데; 여기에서, X는 수소 또는 적절히 치환된 질소 보호기, 예를 들어, -C(O)-CF3, 아세틸, 벤조일, BOC, Cbz 등이고, 바람직하게, X는 수소 또는 -C(O)-CF3이며; Z는 적절한 이탈기, 예를 들어, -OMs, -O- SO2-OH, -OTf, -OTs 등이고, 두 Z 치환체는 동일하며, 바람직하게, 각 Z는 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 따라 제조되는 화합물인 -OMs이고; 화학식 (XXIb)의 화합물은 바람직하게 약 1 내지 약 2 몰당량 범위의 양으로 존재한다.
택일적으로, X가 수소일 때, 화학식 (XX)의 화합물은 그의 상응하는 산 부가염으로, 바람직하게는 그의 상응하는 모노-설페이트 염으로 화학식 (XXIb)의 화합물과 반응된다. 따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물인 X가 수소인 화학식 (XX)의 화합물의 산 부가염은 물중에서, 공지된 화합물인 이소프로필아민으로도 공지된 화학식 (XXbI)과 반응되어 상응하는 화학식 (XI)의 화합물을 수득시키고, 여기에서, 화학식 (XXI)의 화합물은 바람직하게는 약 2 내지 약 4 몰당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 몰당량 범위의 양으로 존재한다.
화학식 (XIb)의 화합물은 예를 들어, 여과, 용매 증발, 증류 등에 의한 공지된 방법에 따라 추가로 분리되고/되거나, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의한 공지된 방법에 따라 임의로 추가로 정제될 수 있다.
해당 분야의 숙련자는 상기 반응식 5, 6 및 7에서 기술된 반응에서, 화학식 (XXI), (XXIa) 또는 (XXIb)의 화합물이 각각 시약 및 염기로서 모두 작용한다는 것을 인지할 것이다. 화학식 (XXI), (XXIa) 또는 (XXIb)의 화합물은 각각, 경우에 따라, 또한 용매로도 작용할 수 있다.
해당 분야의 숙련자는 또한, 화학식 (XX)의 화합물과 화학식 (XXI)의 화합물의 반응이 택일적으로, 부가적인 3차 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드 등의 존재하에서 수행될 수 있음을 인지할 것이고, 상기 부가적인 염기는 부가적인 염기가 첨가되지 않는 경우보다 더 적은 몰량의 화학식 (XXI)의 화합물을 사용케 한다. 예를 들어, 1 몰당량의 부가적인 3차 또는 무기 염기가 사용되는 경우, 약 1 몰당량 미만의 화학식 (XXI)의 화합물이 필요하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물(들)을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 분말, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁액 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 분말, 캅셀제, 캐플릿 (caplet), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁액도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 분말, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다.
1일 용량 (단일 용량으로 투여되던지, 또는 분할된 용량으로 투여되던지)은 1일당 0.01 내지 1000 mg, 더욱 통상적으로는 1일당 1 내지 500 mg 및 가장 통상적으로는 1일당 10 내지 200 mg일 것으로 예상된다. 단위 체중당 용량으로 표시되는 전형적 용량은 0.0001 mg/kg 내지 15 mg/kg, 특히, 0.01 mg/kg 내지 7 mg/kg 및 가장 특히, 0.15 mg/kg 내지 2.5 mg/kg일 것으로 예상된다.
그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여 또는 주기 후 (post-periodic) 투약중 어느 하나가 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캅셀제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제 (drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 택일적으로, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.
본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본원에서 기술된 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상을 치료하는 방법은 또한, 본원에서 정의된 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 100 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제 (각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁액을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법 동안, 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 (compounding)에 따라 약제학적 담체와 충분히 혼합되고, 이 담체는 투여 (예: 경구 또는 비경구)에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 가질 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체는 또한, 해당 분야에 잘 공지되었다. 이들 약제학적으로 허용가능한 담체의 일부에 대한 설명은 American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain사가 출판한 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 다수의 문헌, 예를 들어, [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에서 기술되었다.
본 발명의 화합물은 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 증상의 치료가 필요한 것에 대해 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술된 임의 조성물로 투여될 수 있다.
투여될 최적 용량은 해당 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 형태, 제제의 강도, 투여 형태 및 질병 증상의 진행도에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이법 및 투여 시간을 포함한, 치료할 특정 환자에게 연관된 요인이 용량을 조정할 필요성을 초래할 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 방지하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다.
해당 분야의 숙련자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 임상시험 (first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕도록 제시되며, 이어지는 청구범위에 제시된 본 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 의도하지 않으며 그렇게 해석하여서도 안된다.
이하 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 분리되어 열거된다. 해당 분야의 숙련자중 하나는 용어 "잔류물"이 생성물이 분리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 유제, 거품, 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
4- 모폴린 -4- 일메틸 -벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009042505324-pct00026
기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍 프로브 (thermocouple probe)를 설치한 2 L, 3구 플라스크에 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (50.0 g, 0.31 mol, 1.0 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (700 mL)을 채웠다. 얻어진 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 그 후, 모폴린 (53 mL, 0.61 mol, 2.0 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 5분 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (90 g, 0.43 mol, 1.4 당량)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이 시점에서, 느리고, 꾸준한 온도 증가를 관찰하였고, 물 배스를 사용하여 반응 혼합물의 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 물/얼음 (100 mL)을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. NaOH 용액 (수중 1.0 M, 400 mL)을 몇 번으로 나누어 첨가하고, 이어서 물 (250 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45분간 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 염수 (150 mL)로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 연노란색의 점성있는 오일로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00027
실시예 2
4-(4- 카복시 -벤질)- 모폴린 -4- 이움 클로라이드
Figure 112009042505324-pct00028
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-모폴린-4-일메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4.0 g, 0.017 mol, 1.0 당량)를 채웠다. 수중 NaOH (2.0 g, 0.051 mol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, NaCl (5.0 g) 및 HCl (수중 6.0 M, 17 mL, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 펜탄으로 세척하고, 50℃ 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00029
실시예 3
(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4- 모폴린 -4- 일메틸 - 페닐 )- 메타논
Figure 112009042505324-pct00030
단계 A: 환류 콘덴서를 설치한 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-카복시-벤질)-모폴린-4-이움 클로라이드 (10.0 g, 0.039 mol, 1.0 당량), 톨루엔 (50 mL), DMF (0.3 mL, 0.0039 mol, 0.1 당량) 및 티오닐 클로라이드 (7.1 mL, 0.097 mol, 2.5 당량)를 질소 분위기하에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃로 6시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 고체를 펜탄으로 세척하여, 4-모폴린-4-일메틸-벤조일 클로라이드를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 첨가 깔때기 및 열전쌍 프로브를 설치한 250 mL, 2구 플라스크에 1-사이클로프로필-피페라진 디하이드로클로라이드 (7.1 g, 0.036 mol, 1.0 당량) 및 톨루엔 (70 mL)을 채운 후, 0℃로 냉각시켰다. 수성 NaOH 용액 (1.0 M, 70 mL, 2.0 당량)을 반응 온도가 10℃를 넘지 않는 속도로 첨가하였다. 그 후, Na2CO3 분말 (7.5 g, 0.071 mol, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 상기 단계 A에서 제조한 4-모폴린-4-일메틸-벤조일 클로라이드 (9.8 g, 0.036 mol, 1.0 당량)를 3분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 층을 분리하고, 수성층을 톨루엔 (30 mL × 2)으로 추출하고, 결합시킨 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하여, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 연노란색의 점성있는 오일로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00031
실시예 4
(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4- 모폴린 -4- 일메틸 - 페닐 )- 메타논 디하이드로클로라이드 염
Figure 112009042505324-pct00032
기계적 교반기, 첨가 깔때기, 열전쌍 프로브 및 히팅 맨틀 (heating mantle) 을 설치한 250 mL, 3구 플라스크에 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 (11.0 g, 0.034 mol, 1.0 당량) 및 에탄올 (75 mL)을 채웠다. 얻어진 용액을 60℃로 가열하였다. 그 후, 농축 염산 (6.1 mL, 0.074 mol, 2.2 당량)을 8분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 60℃에서 추가적으로 10분간 가열한 후, 3시간에 걸쳐 천천히 20℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과로 수집하고, 펜탄으로 린스하고, 50℃에서 3시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00033
실시예 6
(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4- 모폴린 -4- 일메틸 - 페닐 )- 메타논 비스 -하 이드로클로라이드 염
Figure 112009042505324-pct00034
단계 A: 제조
100-L 글라스 라이닝된 (glass-lined) 반응기에 톨루엔 (45.00 kg)을 채우고, ~20-25℃에서 교반하였다. 교반하는 톨루엔에 4-(4-모폴리닐메틸)벤조산 하이드로클로라이드 (6.50 kg, 93.5%, 24.04 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (2.32 kg, 15.13 mol), 1-사이클로프로필피페라진 (3.50 kg, 27.07 mol) 및 아세토니트릴 (9.00 kg)을 첨가하였다. 얻어진 회백색의 슬러리를 N2하, ~20-25℃에서 40분간 교반하였다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.50 kg, 27.07 mol)를 첨가하고, 이어서, 아세토니트릴 (1.20 kg)로 린스하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 ~20-25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (32.50 kg) 및 수성 포화 소듐 카보네이트 (19.50 L)를 교반하는 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 추가의 30분간 교반하였다. 얻어진 2상 (biphasic) 용액을 안정시켰다. 수성상을 버리고, 유기상을 50% 염수 용액 [물 (19.50 L)/염수 (19.50 L)]으로 세척하였다. 그 후, 교반한 유기상에 무수 소듐 설페이트 (2.86 kg)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 ~20-25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체 소듐 설페이트를 여과하고, 여과 케익 (filter cake)을 아세토니트릴 (15.30 kg)로 세척하였다. 여과액을 깨끗한 100-L 글라스 라이닝된 반응기로 옮기고, ~20-25℃에서 교반하였다. 물 (0.47 kg) 및 2-프로판올중에 5/6N HCl을 첨가하여 표제 화합물을 고체인 상응하는 비스-하이드로클로라이드 염으로 침전시켰다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (10.2 kg)로 세척하고, 일정 중량으로 건조시켜 (60 Torr, ~40-45℃) 표제 화 합물을 백색 고체로 수득하였다.
단계 B: 정제
50-L 유리 반응기에서, 상기 단계 A에서 제조한 백색 고체 (15.0 kg, 37.28 mol)를 ~20-25℃에서, 에탄올:물 (15.0 L: 15.0 L)의 1:1 (v/v) 혼합물중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 45분간 교반하고, 깨끗한 100-L 글라스 라이닝된 반응기내로 폴리시 (polish) 여과하였다 (임의의 외부 입자를 제거하기 위해서). 여과액을 깨끗한 반응 용기로 옮겼다. 교반하면서 (폴리시 여과한) 에탄올 (75.0 L)을 첨가하고, 표제 화합물을 비스-HCL모노-하이드레이트 염으로 침전시켰다. 얻어진 백색 슬러리를 ~20-25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 에탄올 (7.5 L)로 세척하고, ~20-25℃, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체인 모노하이드레이트 비스-하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
칼 피셔 분석은 3.4-3.6%의 물이 존재함을 나타내었다.
크로마토그래피 순도 (%w/w)는 96.6%를 나타내었다.
실시예 7
트리플루오로 -N,N- 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아세트아미드
Figure 112009042505324-pct00035
메틸트리플루오로아세테이트 (25 g, 195.3 mmol)를 무수 THF (100 mL)중에 2,2'-이미노디에탄올 (20.5 g, 195 mmol)의 빙냉 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 자연스럽게 가온시키고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 회전 증발을 통해 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 맑은 오일로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00036
실시예 8
메탄설폰산 2-[(2- 메탄설포닐옥시 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-에틸 에스테르
Figure 112009042505324-pct00037
THF (12 mL)중에 트리플루오로-N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-아세트아미드 (2.01 g, 10 mmol)를 얼음 배스 온도로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (20.1 mol, 2.3 g = 1.56 mol)을 5-10℃에서 첨가하였다. 그 후, 메탄설포닐 클로라이드를 반응 혼합물에 5-10℃의 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5-10℃에서 교반한 후, 주변 온도로 밤새 가온시켰다. 얻어진 침전한 고체를 여과하고, 반응 플라스크를 THF (2 × 10 mL 분할)로 린스한 후, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물을 걸쭉한 맑은 오일로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00038
실시예 9
1-(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 에타논
Figure 112009042505324-pct00039
상기 실시예 8에서와 같이 제조한 생성물, 메탄설폰산 2-[(2-메탄설포닐옥시-에틸)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-에틸 에스테르 (3.6 g)를 THF (18 mL)중에 용해시켰다. 그 후, 사이클로프로필아민 (1.14 g, 20 mmol)을 순수하게 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 48℃로 72시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 걸쭉한 오일로 농축시키고, 25-35% 에틸아세테이트-헥산 혼합물을 사용하여 오일을 크로마토그래피하여, 늦게 용출하는 분획으로 표제 화합물을 수득하고, 걸쭉한 갈색 오일로 분리하였다.
Figure 112009042505324-pct00040
실시예 10
1- 사이클로프로필피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112009042505324-pct00041
1-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (444.4 mg, 2 mmol)에 HCl/IPA (5-6N, 2 mL)의 혼합물을 첨가하였다. HCl/IPA를 첨가한 후 즉시 고체가 침전하는 것을 관찰하였다. 얻어진 현탁액을 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 헵탄 (2 mL)에 이어서 IPA (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 0.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상단에 여과지가 있는 미디엄 글라스 소결 깔때기 (medium glass sintered funnel)를 사용하여 고체를 여과하였다. 반응 플라스크를 IPA (3 mL)로 린스하고, 린스액을 사용하여 고체를 세척하였다. 고체를 새 IPA (2 mL)로 두번 세척하였다. 고체를 주변 온도 및 하우스 (house) 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 수득하였다.
Figure 112009042505324-pct00042
실시예 11
황산 모노-[2-(2- 설포옥시 - 에틸아미노 )-에틸] 에스테르
Figure 112009042505324-pct00043
디에탄올아민 (10.84 g)을 농 H2SO4 (20.13 g)와 함께 약 10-15 mm 진공 (하우스 진공) 및 약 175-180℃의 온도에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 주말동안 질소하에서 교반하였다. 얻어진 연갈색 용액을 1H NMR에 의해서, 용액중에 표제 화합물을 함유하는지를 결정하였다.
Figure 112009042505324-pct00044
실시예 12
1- 사이클로프로필피페라진
Figure 112009042505324-pct00045
캐러젤 튜브 (carousel tube)에 황산 모노-[2-(2-설포옥시-에틸아미노)-에틸] 에스테르 (1 g) 및 D2O (3 mL)를 채웠다. 그 후, 얻어진 교반하는 용액에 사이클로프로필아민 (0.7 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물이 교반가능한 걸쭉한 슬러리를 형성하는 것을 관찰하였고, 이를 50℃에서 밤새 가열하였다. 표제 화합물의 1H NMR과 표제 화합물의 디하이드로클로라이드 염의 1H NMR을 비교하여, 표제 화합물이 제조되었고, 얻어진 용액중에 존재함을 확인하였다.
Figure 112009042505324-pct00046
실시예 13
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4- 모폴린 -4- 일메틸 - 페닐 )- 메타논 숙시네이 트 염
Figure 112009042505324-pct00047
단계 A: 유리 염기 제조
공기 교반기 및 열전쌍을 장착한 1 L 3구 플라스크에 4-(4-모폴리닐메틸)벤조산 하이드로클로라이드 (50 g, 0.194 mol), 톨루엔 (400 mL), 아세토니트릴 (100 mL) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트 (17.8 g, 0.116 mol)를 채웠다. 얻어진 회백색의 슬러리를 약 20-25℃에서 5분간 교반한 후, 1-이소프로필-피페라진 (27.4 g, 0.213 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 그 다음, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (44.6 g, 0.233 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20-25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 (250 mL) 및 수성 포화 소듐 카보네이트 (150 mL)를 교반하는 현탁액에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 얻어진 2상 혼합물을 안정시켰다. 수성상을 버리고, 유기상을 50% 염수 용액 (물 (150 mL)/염수 (150 m L))으로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 농축시켜 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타논을 유리 염기인 연노란색 오일로 수득하였다.
단계 B: 숙시네이트 염의 제조
상기 단계 A에서 제조한 유리 염기 (56.2 g, 0.17 mol)를 에탄올 (562 mL)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 약 60-65℃로 가열하였다. 그 후, 숙신산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온으로 냉각시키면서, 고체가 침전하는 것을 관찰하였다. 현탁액을 30분간 교반한 후, 약 0-10℃로 냉각시키고, 추가로 30분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
표제 화합물의 존재를 HPLC 분석으로 확인하였다.
실시예 14
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4- 모폴린 -4- 일메틸 - 페닐 )- 메타논 )- 비스하이드로클로라이드 - 모노하이드레이트
Figure 112009042505324-pct00048
오버헤드 교반기, 질소 주입구를 가진 콘덴서, 첨가 깔때기 및 열전쌍을 장착한 18L 반응기에 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메타 논) 숙시네이트 (976.4 g, 2.18 mol), 2-메틸-테트라하이드로푸릴 (10.8 L)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 교반하였다. 그 후, 얻어진 혼합물에 (약 10분에 걸쳐) 45% 수성 KOH (597 mL, 4.80 mol)를 액체 적가 깔때기 (liquid dropping funnel)를 통해 첨가하고, 현탁액을 교반하여 용해를 완료하였다. 얻어진 혼합물에 물 (0.5 L)을 첨가하여, 탁한 바닥층을 용해시켰다. 상이 분리되도록 둔 후, 바닥의 수성층을 버렸다. 상단 유기층에 추가의 물 (3.8 L)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 층이 분리되도록 두고, 바닥 수성층을 버렸다. 유기층을 무수 Na2SO4 (50O g)으로 건조시키고, 15 분간 교반하였다. 유기층을 여과하여, 고체를 제거하였다.
반응기를 20℃로 유지하면서, 여과한 유기층에 약 15분에 걸쳐 5/6N HCl/IPA (765 mL, 3.90 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 고체가 침전하는 것을 관찰하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 데이크론 천으로 덮은 뷔흐너 깔때기를 통해 고체를 여과하였다. 반응기를 2-메틸-테트라하이드로푸란 (0.5 L)으로 린스하고, 이 린스액을 여과한 고체를 세척하는데 사용하였다. 여과 케익을 추가의 2-메틸-테트라하이드로푸란 (0.5 L)으로 세척하였다. 여과 케익을 1 시간 동안 공기 건조 시킨 후, 30℃, 진공 (28 mm/Hg)하에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켜, 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 수득하였다.
분석적 분석: C: 54.05%, H: 8.32%, N: 9.86%, Cl-: 16.65%;
칼-피셔: 4.82%
상기 명세서는 예시의 목적으로 제공한 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 동등물의 범위내에 드는 모든 통상적인 변화, 개작 및/또는 변형을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 화학식 (Xa)의 화합물을 펩티드 커플링제의 존재하에 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물중에서, 황산 모노-[2-(2-설포옥시-에틸아미노)-에틸] 에스테르 및 사이클로프로필아민으로부터 수득한 화학식 (XIa)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112014036630243-pct00051
    Figure 112014036630243-pct00052
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 화학식 (Xa)의 화합물을 활성화하여 상응하는 화학식 (XIIa)의 화합물을 수득하고,
    상기 수득한 화학식 (XIIa)의 화합물을 3차 유기 또는 무기 염기의 존재하에 용매 또는 용매의 혼합물중에서, 황산 모노-[2-(2-설포옥시-에틸아미노)-에틸] 에스테르 및 사이클로프로필아민으로부터 수득한 화학식 (XIa)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112014036630243-pct00058
    Figure 112014036630243-pct00059
    Figure 112014036630243-pct00060
    상기식에서,
    L은 이탈기이다.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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