KR20050055775A - 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드 - Google Patents

피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드 Download PDF

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Abstract

일반식 (I)의 치환된 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드, 이를 포함하는 조성물, 그의 제조방법 및 히스타민-매개된 증상을 치료하기 위한 그의 용도가 개시된다.

Description

피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드{Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides}
관련 출원
본 원에 참고로 인용되는 2002년 10월 23일 출원된 가출원 제 60/420495호.
연방에 의해 후원된 연구 또는 개발에 대한 진술
후술하는 본 발명의 연구 및 개발은 연방적인 후원이 없었다.
발명의 분야
본 발명은 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드, 그의 합성, 및 예컨대 히스타민 수용체 매개된 질환 및 증상을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
히스타민{2-(이미다졸-4-일)에틸아민}은 전달 물질이다. 히스타민은 여러개의 상이한 G-단백질 결합 수용체를 통해 생리적인 효과를 발휘한다. 이는 즉각적인 과민증 반응에 한 역할을 담당하며 항원 IgE 항원 상호반응후 비만 세포로부터 방출된다. 맥관계 및 평활근계상에서 방출된 히스타민의 작용은 앨러지 반응 증상의 원인이 된다. 이러한 작용은 H1 수용체에서 일어나며(Ash, A.S.F. and Schild, H.O. , Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439), 전형적인 항히스타민(예컨대 디페닐히드라민)에 의해 봉쇄된다. 히스타민은 또한 벽세포상에서 작용을 통한위산 분비의 중요한 조절제이다. 이와 같은 히스타민 효과는 H2 수용체를 통해 매개되며(Black, J.W. et al., Nature 1972, 236:385-390), H2 수용체 길항제(예: 시메티딘)에 의해 봉쇄된다. 제 3의 히스타민 수용체 -H3-가 최초로 히스타민 합성 및 방출을 조절하는 중추신경계(CNS)의 시냅스전 자가수용체로서 기술되었다(Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302:832-837). 최근 증거로 H3 수용체가 또한 세로토닌성, 비아드레날린성, 도파민성, 콜린성 및 GABAergic(감마-아미노부티르산 함유) 뉴론상에서 헤테로수용체로서 시냅스전적으로 위치한다는 사실이 밝혀졌다. 이들 H3 수용체는 또한 최근에 혈관 평활근과 같은 말초 조직에서 동정되었다. 따라서, 히스타민 H3 작용제, 길항제 및 역 작용제에 대한 치료적 응용 여지가 많이 남아 있다(참조: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408:860-864). 제 4 히스타민 수용체 -H4-가 최근에 Oda, T. 등에 의해 개시되었다(J. Biol. Chem. 2000, 275 (47):36781-36786).
수면/각성 및 각성/불면증 질환에서 히스타민 H3 작용제의 사용 가능성이 동물 시험을 바탕으로 제안되었다(Lin, J.-S. etal., Brain Res. 1990, 523:325-330; Monti, J. M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205:283-287). 신경성 염증을 저해하는 그의 능력을 근거로 편두통 치료에서의 그의 용도가 또한 제안되었다(McLeod, R. L. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22:2010). 기타 응용 분야는 노르에피네프린 방출을 봉쇄하는 것이 이로운 심근 허혈 및 고혈압에서의 방어 역할일 수 있다(Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 (3):1259-1266). 히스타민 H3 작용제가 기도에서 비아드레날린 비콜린성(NANC) 신경전달을 감소시키고 미세혈관 누출을 감소시킬 수 있는 점에서 천식에 유익할 수 있음이 제안되었다(Ichinose, M. and Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol. 1989, 174:49-55).
마찬가지로, 히스타민 H3 길항제 및 역 작용제에 대한 다수의 징조가 공지된 히스타민 H3 길항제(예: 티오페라민)를 사용한 동물 약리학 실험에 기초해 제안되었다. 이러한 징조는 치매, 알츠하이머병(Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21:1977), 간질(Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234:129-133), 수면발작, 식사 장애(Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590:180-186), 멀미, 현기증, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 학습 및 기억 장애(Barnes, J. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19:1813) 및 정신분열증 (Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353:290-294)을 포함한다(참조: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5):507-520; and Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45:107-165 및 인용 문헌). 히스타민 H3 길항제는 단독으로 또는 히스타민 H1 길항제와 함께, 상기도 앨러지 반응 치료에 유용한 것으로 보고되었다(미국 특허 제 5,217,986호; 5,352,707호 및 5,869,479호). 최근에, 히스타민 H3 길항제(GT-2331)가 동정되어 Gliatech Inc.에 의해 CNS 질환 치료용으로 개발되었다(Gliatech Inc. Press Release Nov. 5, 1998; Bioworld Today, March 2, 1999).
언급된 바와 같이, 히스타민 H3 리간드 관련 문헌이 포괄적으로 재검토되고 있다("The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). 이 문헌에는 히스타민 H3 작용제 및 길항제에 대한 의약 화학이 재검토되었다(참조: 각각 Krause, M. et al., and Philips, J. G. and Ali, S.M.). 추가의 치환이 활성에 좋지 않은 효과를 나타낸다는 것과 함께 4-위치에 하나의 치환체만을 가지는 이미다졸 부위의 중요성이 주목받고 있다. 특히, 임의의 나머지 비치환 위치에서 이미다졸 환의 메틸화가 활성을 상당히 감소시키는 것으로 보고되었다. 추가의 문헌은 이미다졸 작용이 고친화성 히스타민 H3 수용체 리간드에 필수적이라는 가정을 뒷받침한다(참조: Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:903-909, and Stark, H. et al., 및 인용 문헌). 그러나, 많은 이미다졸-함유 화합물은 인간의 주 히스타민 대사 효소로서 반감기를 단축하고 생체이용성을 낮추는 히스타민 메틸 트랜스퍼라제에 대한 기질이다(참조: Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281 (3):1085-1094). 또한, 이미다졸-함유 약물은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 시스템과의 상호작용으로 효소 유도 또는 효소 억제에 기인하는 바람직하지 않은 생체내 변환의 표적일 수 있다(참조: Kapetanovic, I.M. and Kupferberg, H.J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12 (5):560-564; Sheets, J.J. and Mason J.I. Drug Metab. Dispos. 1984, 12(5):603-606; Back, D.J. and Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11):1867-1878; Albengres, E et al., Drug Safety, 1998, 18(2)83-97). 초기 히스타민 H3 수용체 리간드의 좋지 않은 혈액 뇌장벽 통과는 또한 이미다졸 단편과 관련이 있을 수 있다(Ganellin, C. R. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998, 331:395-404).
보다 최근에, 수개의 문헌이 이미다졸 부위를 함유하지 않는 히스타민 H3 리간드를 기술하였다(예: Ganellin, C. R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K.et al., Farmaco 1999, 54:684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem. 2000, 43:2362-2370; Tozer, M.J. and Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10:1045-1055; 미국 특허 제 5,352,707호; PCT 출원 WO 99/42458, Aug. 26, 1999; PCT 출원 WO 02/076925; 및 유럽 특허 출원 0978512, Feb. 9, 2000).
본 발명의 화합물은 이미다졸 부위 및 그의 고유적인 불리함을 지니지 않으면서, 인간 히스타민 H3 수용체에 대한 수용체 결합으로 측정된 바, 인간 H3 수용체에서의 효능을 유지한다(참조: Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55:1101-1107). 인간 수용체를 이용한 스크리닝은 특히 인간 질병 치료용 신약을 동정하는데 중요하다. 종래 결합 어세이는 래트 시납토솜(Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1):304-310), 래트 피질막(West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613) 및 기니 피그 뇌(Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3):979-986)를 사용하여 측정된다. 이전에 제한적인 연구만이 인간 조직을 사용하여 수행되었으나, 이들은 설치류 및 영장류 수용체의 약리학에 상당한 차이가 있음을 암시한다(West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377:233-239).
본 발명자들은 이미다졸릴 부위가 존재함으로 인해 수반되는 고유적인 문제없이 히스타민 수용체, 구체적으로 H3 수용체의 활성 조절능을 가지는 일련의 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드를 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적 활성 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 및 벤즈티오아미드, 그의 제조방법 및 그의 사용방법에 관한 것이다. 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 토토머, 솔베이트 또는 아미드를 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1은 C1-10 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 사이클로알킬, (C3-8 사이클로알킬)C1-6 알킬, (C3-8 사이클로알킬)C3-8 알케닐 또는 (C1-8 알킬카보닐)C1-8 알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2이며;
X는 O 또는 S이고;
R2, R3 및 R4 중의 하나는 G이고, 다른 둘은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 C1-3 알콕시를 나타내며;
G는 LQ이고;
L은 비측쇄 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 1 내지 7의 정수이며(바람직하게 m은 1 내지 4, 보다 바람직하게 1이다);
Q는 NR8R9이고, 여기에서 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 3-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 5-8-원 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 선택되고; R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 5-8- 원 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 선택되거나;
Q는 포화 3-12 원 N-연결 헤테로사이클릴이고, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴은 N-연결 질소이외에 임의로 O, S 및 NH중에서 독립적으로 선택된 1 및 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며;
Q는 하이드록시, 할로, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, -N(C1-6 알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으나,
단 R1이 메틸인 경우 G는 피페리딘-1-일메틸이 아니고,
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 제조 또는 제제화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 추가로 복수개의 본 발명의 화합물 또는 배합 요법(상이하게 제제화된 활성제의 제제 또는 배합제)을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 치료적으로 유효한(또는 공동으로 유효한) 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료를 요하는 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 특정의 증상 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 개시된 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 수면/각성 및 각성/불면증 질환(예: 불면증 및 비행시차 증후군), 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 가벼운 인지 손상(사전-치매), 알츠하이머병, 간질, 수면발작, 식사 장애, 비만, 멀미, 현기증, 정신분열증, 약물 남용, 양극 장애, 조울증 및 우울증을 포함하는 신경학적 질환 및 상기도 앨러지 반응, 천식, 소양증, 코 출혈 및 앨러지성 비염과 같은 기타 히스타민 H3 수용체 매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 유용하다. 예를 들어, 본 발명은 상기도 앨러지 반응, 천식, 소양증, 코 출혈 및 앨러지성 비염의 진전을 예방 및 저해하는 방법을 특징으로 한다.
다른 구체예로, 개시된 화합물은 공동적으로 유효한 양의 H3 길항제를 투여하고 공동적으로 유효한 양의 히스타민 H1 길항제, 예컨대 로라티딘(CLARITINTM), 데슬로라티딘(CLARINEXTM), 펙소페나딘(ALLEGRATM) 및 세티리진(ZYRTECTM)을 투여하는 것을 포함하여, 앨러지성 비염, 코 출혈 및 앨러지성 출혈을 치료하기 위한 병행 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 구체예로, 개시된 화합물은 공동적으로 유효한 양의 H3 길항제를 투여하고 공동적으로 유효한 양의 신경전달물질 재흡수 차단제, 예컨대 플루옥세틴(PROZACTM), 세르트랄린(ZOLOFTTM), 파록세틴(PAXILTM) 및 아미트립틸린을 포함하는 선택성 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 또는 비선택성 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수 저해제를 투여하는 것을 포함하여, 우울증, 기분 장애 또는 정신분열증을 치료하기 위한 병행 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 이후 상세한 설명 및 실시예, 및 청구범위로부터 알 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 히스타민 수용체로 조절되는 질환 및 증상을 치료하는데 유용한 페닐피페리딘 화합물을 제공한다.
A. 용어
본 원에 사용된 특정 용어는 하기 정의되는 바와 같다.
본 원에 사용된 "Ca-b"(여기에서, a 및 b는 정수이다)는 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 래디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-3은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 래디칼을 나타낸다.
본 원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드의 일가 래디칼을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든, 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 관계없이 직쇄 및 측쇄 포화 탄소를 포함할 것이다. 예를 들어, 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, "저급"은 알킬에 사용되는 경우 탄소 원자수 1 내지 4의 탄소쇄 구조를 의미한다. "알킬렌"은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-) 또는 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등과 같은 이가 하이드로카빌 그룹을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않으면, 적어도 두개의 탄소 원자가 파이 결합으로 대체되어 탄소-탄소 이중 결합을 형성하는 알킬렌 그룹, 예컨대 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 의미할 것이다. 알케닐 그룹이 R8 또는 R9인 경우, 알릴로 예시되는 바와 같이, 개방 래디칼(나머지 분자에 대한 결합점)은 sp3 탄소상에 있으며, 따라서 이중 결합(들)은 개방 래디칼에 대해 적어도 알파이다(베타, 감마 등이 아니라면).
본 원에 사용된 용어 "알킬리덴"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 동일 탄소 원자로부터 두개의 수소 원자가 제거되어 유도된 포화 또는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 이가 탄화수소 래디칼을 의미한다. 이가 래디칼 중심은 나머지 분자에서 단일 원자와 이중 결합을 형성한다. 대표적인 알킬리덴 래디칼은 에타닐리덴; 프로판-1-일리덴, 프로판-2-일리덴, 사이클로프로판-1-일리덴과 같은 프로필리덴; 부탄-1-일리덴, 부탄-2-일리덴, 2-메틸-프로판-1-일리덴, 사이클로부탄-1-일리덴과 같은 부틸리덴 등을 포함하나, 이로만 한정되지 않는다.
본 원에 사용된 용어 "알콕시"는 달리 명시되지 않으면, 상술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 래디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등을 의미할 것이다.
본 원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 달리 명시되지 않으면, 3-8 원의 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환 구조를 의미할 것이다. 적합한 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다.
본 원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 달리 명시되지 않으면, 3-8 원의 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 환 구조를 의미할 것이며, 환 구조는 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 적합한 예에는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헥스-1,3-디에닐 등이 포함된다.
본 원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않으면, 페닐, 나프틸 등과 같은 카보사이클릭 방향족 그룹을 의미할 것이다. 이가 래디칼은 페닐렌(-C6H4-)을 포함하며, 바람직하게 펜-1,4-디일이나, 또한 펜-1,3-디일일 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "아르알킬"은 달리 명시되지 않으면, 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미할 것이다. 아르알킬의 예는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "카보사이클릴"은 달리 명시되지 않으면, 카보사이클이 융합 또는 스피로 비사이클릭 또는 트리사이클릭 그룹인 경우, 골격 환(들)이 3-12 탄소 원자, 및 바람직하게 6-9 탄소 원자로 구성된 임의의 사이클릭 그룹을 의미할 것이다. 카보사이클은 포화, 불포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 예에는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐이 포함되며; 특정 예에는 페닐, 벤질, 인다닐 및 비페닐이 포함된다. 카보사이클은 하이드록시, 할로, 할로메틸 및 본원에 예시된 것 등과 같은 탄소 또는 수소가 아닌 치환체를 가질 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클로"는 달리 명시되지 않으면, NH, O, SO, SO2, (C=O) 및 S, 및 바람직하게 NH, O 및 S로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 부위 및 임의로 각 환에 1 내지 4개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭, 9- 또는 10-원 비사이클릭 또는 13- 또는 14-원 트리사이클릭 환 구조를 의미할 것이다. 일부 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 추가의 헤테로 원자를 함유한다. 달리 언급이 없으면, 헤테로사이클릴은 포화, 부분 불포화, 방향족 또는 부분 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 이룰 수 있다.
예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 4-피페리디닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-딕솔란 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아제티닐 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, Q가 포화 3-12 원 N-연결 헤테로사이클릴인 경우, Q는 필수적으로 적어도 하나의 질소를 함유하며, 탄소 원자는 sp3 혼성화된다. Q가 융합 비사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, L에 연결된 환의 탄소 원자는 sp3 혼성화되나 단, 인접 환(및 공동탄소 원자)은 예컨대 하나의 탄소 원자가 질소로 대체된 인다닐과 같이, sp2일 수 있다.
일반적으로, 예시적인 비사이클릭 헤테로사이클릴은 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대 푸로{2,3-c}피리디닐, 푸로{3,1-b}피리디닐) 또는 푸로{2,3-b}피리디닐), 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴나졸리닐(예컨대 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라하이드로퀴놀리닐(예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐,벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴(예컨대 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸릴), 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐, 등을 포함한다.
예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 아크리디닐, 페녹사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 카보졸릴, 퍼미니디닐, 페난트롤리닐, 카볼리닐, 나프토티에닐, 티안트레닐 등을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 아크리디닐, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 아제티닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,3,4-트리하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인다졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 를 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴-알킬" 또는 "헤테로사이클릴-알킬렌"은 달리 명시되지 않으면, 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 임의의 알킬 그룹을 의미하며, 이때 헤테로사이클릴-알킬 그룹은 분자 중심 부분에 알킬 부분을 통해 결합된다. 헤테로사이클릴-알킬 그룹의 적합한 예는 피페리디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피롤릴부틸, 피페리디닐이소부틸, 피리딜메틸, 피리미딜에틸 등을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다.
특정 그룹이 "치환된" 경우(예: 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴), 이 그룹은 치환체 리스트중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다.
분자내 특정 위치에서의 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 분자내 모든 위치에서 독립적인 의미를 가지는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 뿐만 아니라 본 원에 기술된 방법으로 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자들에 의해 선택될 수 있다.
본 명세서를 통해 사용된 표준 명명법에 의거해, 지정 측쇄의 말단부가 우선 기술되고, 결합점 가까이에 인접한 작용기 순으로 기술된다. 즉, 예를 들어 페닐(알킬)아미도(알킬) 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:
본 원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험 대상인, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상의 예방, 발병 저해 또는 완화를 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 판단되는 동물 또는 인간 조직계에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
본 원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 및 특정 성분을 특정된 양으로 배합시 직 간접적으로 형성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
DBAD = 디-t-부틸 아조디카복실레이트
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
RT = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 트라하이드로푸란
B. 화합물
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 토토머, 솔베이트 또는 아미드를 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1은 C1-10 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 사이클로알킬, (C3-8 사이클로알킬)C1-6 알킬, (C3-8 사이클로알킬)C3-8 알케닐 또는 (C1-8 알킬카보닐)C1-8 알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2이며;
X는 O 또는 S이고;
R2, R3 및 R4 중의 하나는 G이고, 다른 둘은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 C1-3 알콕시를 나타내며;
G는 LQ이고;
L은 비측쇄 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 1 내지 7의 정수이며;
Q는 NR8R9이고, 여기에서 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 3-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 5-8-원 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 선택되고; R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴(바람직하게 5-9 또는 5-8- 원 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 선택되거나;
Q는 포화 3-12 원 N-연결 헤테로사이클릴이고, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴은 N-연결 질소이외에 임의로 O, S 및 NH중에서 독립적으로 선택된 1 및 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며;
Q는 하이드록시, 할로, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, -N(C1-6 알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으나,
단 R1이 메틸인 경우 G는 피페리딘-1-일메틸이 아니고,
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기의 것을 포함한다:
(a) n은 1;
(b) R1은 C1-10 알킬 (바람직하게 측쇄);
(c) R1은 측쇄 C3-5 알킬;
(d) R2, R3 및 R4중 하나는 G; (바람직하게 R3 및 R4중 하나가 G);
(e) R4는 G;
(f) L은 비측쇄 -(CH2)m-, 여기에서, m은 1 내지 4의 정수;
(g) L은 -CH2-;
(h) Q는 포화된 N-연결 질소-함유 헤테로사이클릴;
(i) Q는 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 디아제파닐, 아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 모르폴리닐;
(j) Q는 비치환 디아제파닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페리디닐 또는 피롤리디닐;
(k) 치환된 Q는 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐-피페라지닐, 1,3,8-트리아자스피로{4.5}데실 및 1,4-디옥사-8-아자스피로{4.5}데실중에서 선택;
(I) Q는 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로{4.5}데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-{2,3'}비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, {2-(3,4-디메톡시페닐)에틸}메틸아민, 티모르폴리닐, 알릴-사이클로펜틸아민, {2-(1H-인돌-3-일)에틸}메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 일가 래디칼;
(m) Q는 하이드록시, 할로, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, -N(C1-6 알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 디아제파닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐중에서 선택(상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다);
(n) Q는 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌, 피롤리디닐 및 피롤릴중에서 선택된 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체로 치환;
(o) Q는 피페리디닐;
(p) R8은 수소;
(q) R9는 C1-6 알킬;
(r) R9는 비치환 또는 치환 페닐;
(s) R8 및 R9는 독립적으로 C1-6 알킬;
(t) R8 및 R9는 메틸;
(u) R8 및 R9는 에틸;
(v) R9는 메톡시, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 5-9 원 방향족 헤테로사이클릴중에서 선택;
(w) R9는 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌, 피롤리디닐 및 피롤릴중에서 선택;
(x) R9는 치환되거나 비치환된 피리딜;
(y) X는 O; 및
(z) 상기 (a) 내지 (y)의 조합.
본 발명의 화합물의 예는 다음과 같은 화합물을 포함한다:
(4-{[에틸-(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필)-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-{4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논; 및
{4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드.
바람직한 화합물의 예는 다음의 화합물을 포함한다:
(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1- 일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필-피페라진-1-일}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논; 및
{4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드.
보다 바람직한 화합물의 예는 다음과 같은 화합물을 포함한다:
(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(l-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필-피페라진-1-일}-{4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논.
보다 더 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물을 포함한다:
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논; 및
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논.
보다 더욱 바람직한 화합물의 예는 다음과 같은 화합물을 포함한다:
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 합성 중간체로 유용한 화합물을 제공한다. 그 자체로 약제학적 활성을 가지거나 가지지 않아도 되는 이러한 화합물은 반응식 및 합성예에서 제공된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 H3-매개 질환을 조사하는데 유용한 양전자 방출 토모그라피(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터화 토모그라피(SPECT)에 의해 검출가능한 동위원소적으로 표지된 화합물을 대상으로 한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 과정중에, 관련 분자상의 민감 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 보호 그룹을 사용하여 변형될 수 있으며; 이러한 화합물, 전구체 또는 프로드럭은 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 이는 "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같이 통상적인 보호 그룹으로 수행될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하이드록실 보호 그룹
하이드록실 그룹에 대한 보호는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르 및 실릴 에테르를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-{(2-클로로-4-메틸)페닐}-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8- 트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일을 포함한다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나크릴옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도를 포함한다.
실릴 에테르
실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리페닐실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴을 포함한다.
에스테르
에테르 이외에, 하이드록실 그룹은 에스테르로 보호될 수 있다. 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)를 포함한다.
카보네이트
카보네이트의 예는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오카보네이트를 포함한다.
보조 절단
보조 절단의 예는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트를 포함한다.
기타 에스테르
기타 에스테르의 예는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 나이트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐설페네이트를 포함한다.
설포네이트
설포네이트의 예는 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트를 포함한다.
1,2- 및 1,3-디올 보호
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴을 포함한다.
사이클릭 오르토 에스테르
사이클릭 오르토 에스테르의 예는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사사이클로펜틸리덴을 포함한다.
실릴 유도체
실릴 유도체의 예는 디-t-부틸실릴렌 그룹 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴) 유도체를 포함한다.
아미노 보호 그룹
아미노 그룹 보호는 카바메이트, 아미드 및 특정 -NH 보호 그룹을 포함한다.
카바메이트의 예는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조 절단 카바메이트, 광분해 절단 카바메이트, 우레아형 유도체 및 기타 카바메이트를 포함한다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-{9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)}메틸 및 4-메톡시페나실을 포함한다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N- 하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸을 포함한다.
보조 절단
보조 절단의 예는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐) 에틸, {2-(1,3-디티아닐)}메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸을 포함한다.
광분해 절단
광분해 절단의 예는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐 (o-니트로페닐)메틸을 포함한다.
우레아형 유도체
우레아형 유도체의 예는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐을 포함한다.
기타 카바메이트
기타 카바메이트의 예는 t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-l-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-l-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-l-페닐에틸, 1-메틸-l-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질을 포함한다.
아미드의 예에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
아미드
N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일.
보조 절단
N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온.
사이클릭 이미드 유도체
N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐.
특정 -NH 보호 그룹
특정 NH 보호 그룹의 예에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
N-알킬 및 N-아릴 아민
N-메틸, N-알릴, N-{2-(트리메틸실릴)에톡시}메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 사급 암모늄염, N-벤질, N-4-메톡시벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드.
이민 유도체
N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-{(2-피리딜)메시틸}메틸렌 및 N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌).
카보닐 그룹 보호
비사이클릭 아세탈 및 케탈
비사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 디메틸, 비스(2,2,2-트리클로로에틸), 디벤질, 비스(2-니트로벤질) 및 디아세틸을 포함한다.
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디옥산, 5-메틸렌-1,3-디옥산, 5,5-디브로모-1,3-디옥산, 5-(2-피리딜)-1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 4-브로모메틸-1,3-디옥솔란, 4-(3-부테닐)-1,3-디옥솔란, 4-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(2-니트로페닐)-1, 3-디옥솔란, 4,5-디메톡시메틸-1,3-디옥솔란, O,O'-페닐렌디옥시 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디옥세핀을 포함한다.
비사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
비사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예는 S,S'-디메틸, S,S'-디에틸, S,S'-디프로필, S,S'-디부틸, S,S'-디펜틸, S,S'-디페닐, S,S'-디벤질 및 S,S'-디아세틸을 포함한다.
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-디티안, 1,3-디티올란 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디티에핀을 포함한다.
비사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
비사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 O-트리메틸실릴-S-알킬, 0-메틸-S-알킬 또는 -S-페닐 및 O-메틸-S-2-(메틸티오)에틸을 포함한다.
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예는 1,3-옥사티올란을 포함한다.
기타 유도체
O-치환된 시아노하이드린
0-치환된 시아노하이드린의 예는 0-아세틸, 0-트리메틸실릴, 0-1-에톡시에틸 및 0-테트라하이드로피라닐을 포함한다.
치환된 히드라존
치환된 히드라존의 예는 N,N-디메틸 및 2,4-디니트로페닐을 포함한다.
옥심 유도체
옥심 유도체의 예는 0-메틸, O-벤질 및 O-페닐티오메틸을 포함한다.
이민
치환된 메틸렌 유도체, 사이클릭 유도체
치환된 메틸렌 및 사이클릭 유도체의 예는 옥사졸리딘, 1-메틸-2-(1'-하이드록시알킬)이미다졸, N,N'-디메틸이미다졸리딘, 2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸, 디에틸아민 부가물 및 메틸알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸펜옥사이드)(MAD) 복합체를 포함한다.
디카보닐 화합물의 단일보호
α- 및 β-디케톤의 선택적 보호
α- 및 β-디케톤의 선택적 보호의 예는 엔아민, 에놀 아세테이트, 에놀 에테르, 메틸, 에틸, i-부틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸-1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 벤질, S-부틸 및 트리메틸실릴을 포함한다.
사이클릭 케탈, 모노티오 및 디티오 케탈
사이클릭케탈, 모노티오 및 디티오케탈의 예는 비스메틸렌디옥시 유도체 및 테트라메틸비스메틸렌디옥시 유도체를 포함한다.
카복실 그룹의 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페나실, p-브로모페나실, α-메틸페나실, p-메톡시페나실, 카복사미도메틸 및 N-프탈이미도메틸을 포함한다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르의 예는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸머캅토)페닐 및 벤질을 포함한다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및 p-P-벤질을 포함한다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴을 포함한다.
활성화 에스테르
활성화 에스테르의 예는 티올을 포함한다.
기타 유도체
기타 유도체의 예는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐 그룹 및 펜타아미노코발트 (III) 착물을 포함한다.
스타닐 에스테르
스타닐 에스테르의 예는 트리에틸스타닐 및 트리-n-부틸스타닐을 포함한다.
아미드 및 히드라지드
아미드
아미드의 예는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로페난트리디닐, o-니트로아닐리드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 p-P-벤젠설폰아미드를 포함한다.
히드라지드
히드라지드의 예는 N-페닐 및 N, N'-디이소프로필을 포함한다.
본 발명의 화합물은 후술하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
C. 합성
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 및 실시예 1-72에 나타낸 바와 같이, 통상적인 유기합성 방법 및 매트릭스 또는 조합 화학 방법에 따라 제조될 수 있다. 당업자들이라면 본 발명의 화합물을 제공하는 반응식 및 실시예가 변형 및 개작되리라는 것을 알 수 있을 것이다.
당업자들은 본 발명의 화합물의 합성이 본 원에 개시된 반응식에 기재된 중간체 또는 보호된 중간체 화합물을 구입하여 수행될 수 있으리라는 것을 알고 있다. 반응식에서 반응 작용기가 R4에 위치한 경우, 당업자들이라면 R4의 선택이 단지 설명만을 목적으로 하며 반응 작용기가 또한 R3 또는 R2에도 위치할 수 있으리라는 것을 알 것이다.
당업자들은 추가로 본 발명의 화합물의 제조과정중에, 관련 분자상의 민감 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이는 "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같이 통상적인 보호 그룹으로 수행될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
일반식 (XIII)의 화합물은 반응식 1에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 당업자들이라면 R4의 선택이 단지 설명만을 목적으로 하며 반응 작용기가 또한 R3 또는 R2에도 위치할 수 있으리라는 것을 알 것이다.
반응식 1
일반식 (XIII)의 화합물은 그룹 M1이 질소-보호 그룹을 나타내는 일반식 (V)의 화합물로부터 반응식 1에 따라 제조된다. 당업자들은 반응식 1의 변형에 적합한 보호 그룹을 선택할 수 있을 것이다. 특히 바람직한 구체예로, 그룹 M1은 t-부틸-카바모일이다. 일반식 (VI)의 화합물은 일반식 (V)의 화합물을 THF, DCE, DCM, 메탄올, 에탄올 또는 에테르와 같은 용매중에 0 내지 80 ℃의 온도에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 페닐실란과 같은 환원제의 존재하의 환원적 아미드화 조건하에서 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 일반식 (V)의 화합물로부터 수득된다. 당업자들이라면 유기금속 착물 또는 카복실산과 같은 산성 캐릭터와 함께 촉진제 또는 촉매를 사용하는 것이 반응 속도를 증가시키고/시키거나 부산물의 형성을 감소시킬 수 있다는 것을 알 것이다. 특히 바람직한 구체예로, 일반식 (V)의 화합물을 DCE 중에 실온에서 알데하이드 또는 케톤, 아세트산 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시킨다. 일반식 (VII)의 화합물은 일반식 (VI)의 화합물을 질소-탈보호 조건하에서 보호 그룹 M1을 제거할 수 있는 시약과 반응시킴으로써 일반식 (VI)의 화합물로부터 수득된다. 바람직한 구체예로, 보호 그룹 M1이 t-부틸 카바모일인 일반식 (VI)의 화합물을 디옥산 또는 에테르와 같은 용매중에 실온에서 무수 염화수소와 같은 산과 반응시킨다. 일반식 (IX)의 화합물은 일반식 (VII)의 화합물을 아미드-형성 조건하에서 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 바람직한 구체예로, 유리 염기 또는 무기산 염 형태의 일반식 (VII)의 화합물을 0 내지 60 ℃의 온도에서 용매중에 탈수제 및 염기의 존재하에 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킨다. 특히 바람직한 구체예로, 하이드로클로라이드 염으로서의 일반식 (VII)의 화합물이 사용되고, 탈수제는 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이며, 염기는 N-메틸모르폴린이다. 일반식 (XIII)의 화합물은 단계 A에 나타낸 바와 같이, 일반식 (IX)의 화합물을 환원적 아미드화 조건하에 환원제의 존재하에서 일반식 (XI)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 일반식 (X)의 화합물은 단계 C에 나타낸 바와 같이, 일반식 (V)의 화합물을 아미드 형성 조건하에 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 일반식 (XII)의 화합물은 단계 A에 나타낸 바와 같이, 일반식 (X)의 화합물을 환원적 아미드화 조건하에 일반식 (XI)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다. 일반식 (XIV)의 화합물은 단계 B에 나타낸 바와 같이, 일반식 (XII)의 화합물을 질소-탈보호 조건하에서 보호 그룹 M1을 제거할 수 있는 시약과 반응시킴으로써 수득된다. 일반식 (XIII)의 화합물은 단계 A에 나타낸 바와 같이, 일반식 (XIV)의 화합물을 환원적 아미드화 조건하에 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 수득된다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 다른 화학 중간체를 사용하여 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 알데하이드 (VIII) 또는 아미드(IX)의 변형체가 상응하는 아릴 할라이드, 예컨대 아릴 브로마이드로부터 포르밀, 카보닐 또는 나트릴 등가물과의 팔라듐 개재된 커플링으로 수득될 수 있다.
D. 제제화, 투여 및 요법
개시된 화합물은 단독으로 또는 배합하여(예를 들어 히스타민 H1 수용체 길항제와 함께) 이를 필요로 하는 대상체에서 수면/각성 및 각성/불면증 질환(예: 불면증 및 비행시차 증후군), 주의력결핍 과다활동장애(ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 가벼운 인지 손상(사전-치매), 알츠하이머병, 간질, 수면발작, 식사 장애, 비만, 멀미, 현기증, 정신분열증, 약물 남용, 양극 장애, 조울증 및 우울증을 포함하는 신경학적 질환 및 상기도 앨러지 반응, 천식, 소양증, 코 출혈 및 앨러지성 비염과 같은 기타 히스타민 H3 수용체 매개된 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
1. 제제화 및 투여
본 발명의 화합물은 제제화되어 대상체에 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 진피내 및 비경구 투여를 포함하나 이들에만 제한되지 않는 통상적인 임의의 투여 경로로 투여될 수 있다. 각종 증상을 치료하는데 효과적인 화합물의 양은 다양할 수 있으며, 당업자들에 의해 결정될 수 있다.
의학용으로, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들어 화합물 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부위를 가지는 경우, 그의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 사급 암모늄염을 포함할 수 있다.
따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴라갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 그의 범주내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료법에서, 용어 "투여한다"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았으나 환자에 투여후 생체내에서 특정 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 사용하여 개시된 각종 질환을 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법이 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되었다. 염 이외에, 본 발명은 개시된 화합물의 에스테르, 아미드 및 기타 보호 또는 유도체화 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 결정성 형태의 일부가 다형체로 존재할 수 있으며 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 하이드레이트) 또는 통상의 유기 용매와 솔베이트를 형성할 수 있으며, 이러한 솔베이트도 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 H1 길항제 또는 SSRIs와 같은 추가의 약제학적 제제와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장내 투여, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여용의 환제, 정제, 카플렛, 캡슐제(각각 즉방출, 시간 연장 및 서방성 제제 포함), 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현택액(시럽 및 유제 포함), 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형이다. 다르게, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육 주사에 대해 데포 제제로 제공되도록 개조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그테슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 통상적인 타정 성분 및 물과 같은 기타 약제학적 희석제와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비-제제화 조성물을 형성한다. 이들 예비-제제화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물에 고르게 분산되어 있어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 동등한 유효 복용형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 그후, 이 고체 예비제제화 조성물은 5 내지 약 1,000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 복용형으로 세분될 수 있다. 예로 5, 7, 10, 15, 20, 35, 50, 75, 100, 120, 150 mg 등을 포함한다. 개시된 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나, 작용 연장의 이점을 주는 복용형을 제공하는 다른 방식으로 배합할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자의 것은 전자의 것을 둘러 싸는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저해하고 내부 성분이 십이지장을 완전히 통과하거나 지연 방출되도록 하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용층 또는 피복에 대해 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 폴리머 산을 포함한다.
경구용 또는 주사에 의한 투여용으로서 본 발명의 화합물 및 조성물이 포함될 수 있는 액제형은 수용액제, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁제, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용유가 첨가된 착향 유제 뿐 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁제에 적합한 분산 또는 현탁 제제는 트라가칸드, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 의해 입체이성체의 혼합물이 발생되는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 에난티오머가 에난티오머 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 광학 활성 산, 예컨대 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍 형성후 분별 결정 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해 그의 성분의 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드 형성후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일의 일일 투여량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량이 일일 2, 3, 4 회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당업자들에게 널리 알려진 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통한 비강내 형태 또는 경피적 피부 패치를 이용하여 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 복용형 투여는 물론 복용형 요법에 걸쳐 간헐적이기 보다는 지속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 비독성 불활성 담체와 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 함침될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸드와 같은 천연 및 합성 검 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함하나, 이들에만 한정되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이들에만 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 단일라멜라 비히클, 대형 단일라멜라 비히클 및 다층라멜라 비히클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자와 커플링하는 단클론 항체를 개별 담체로 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 타정가능한 약물 담체로서 가용 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미드미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 서방성을 제공하는데 유용한 생분해가능한 폴리머류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양쪽성 블록 코폴리머와 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료가 필요한 경우에는 언제나 상기 임의의 조성물로서 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
제품의 일일 투여량은 성인에 대해 1일 1 내지 1,000 mg으로 다양하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료하고자 하는 대상체의 증상에 따라 투여량을 조절하면서 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 일일 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 20 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 이 범위는 약 0.02 내지 약 10 mg/체중 kg/일, 및 특히 약 0.05 내지 약 10 mg/체중 kg/일이다. 화합물은 일일 1 내지 4 회의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여량은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 제제 강도, 투여 모드 및 질병 증상의 진전에 따라 다양할 것이다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 기간을 포함하여 치료되는 특정 환자에 관련된 요인이 투여량을 조절하는데 필요할 것이다.
2. 배합 요법
개시된 화합물은 H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, 신경전달물질 조절제, 예컨대 SSRIs 및 비선택적 세로토닌 재흡수 저해제(NSSRIs)를 포함하는 다른 치료제와 배합하는데 유용하다.
동일한 조성물로 제제화되거나 그렇치 않은 것에 상관없이, 개시된 약제 조성물 또는 개시된 약제 배합물의 치료 및 예방 목적에 유효한 양을 결정하는 방법은 당업계에 공지되었다. 치료 목적의 경우, 본 원에 사용된 용어 "공동으로 유효한 양"은 각 활성 화합물 또는 약제의 양이 단독으로 또는 결합하여 치료 질환 또는 장애의 증상을 경감시키는 것을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가 판단으로 동물 또는 인간의 조직계에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 것을 의미한다. 예방 목적(즉, 질환의 개시 또는 진전 저해)의 경우, 본 원에 사용된 용어 "공동으로 유효한 양"은 각 활성 화합물 또는 약제의 양이 단독으로 또는 결합하여 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가 판단으로 질환의 개시 또는 진전을 저해하며, 질환 지연이 적어도 부분적으로 하나 이상의 히스타민 수용체의 조절에 의해 중재됨을 의미한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 (a) 각 약제가 독립적으로 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양으로 투여되거나; (b) 배합물중 적어도 하나의 약제가 단독으로 투여되는 경우 치료 수준 아래(sub-therapeutic) 또는 예방 수준 아래(sub-prophylactic)이지만, 본 발명에 따른 제 2 또는 추가의 약제와 함께 투여되는 경우, 치료 또는 예방적인 양으로 투여되거나; (c) 두 약제가 단독으로 투여되는 경우 치료 수준 아래 또는 예방 수준 아래이지만, 함께 투여되는 경우, 치료 또는 예방적인 양으로 투여되는 2 이상의 약제 배합물을 제공한다. 3 이상의 약제 배합물이 마찬가지로 가능하다. 병용 요법은 모든 활성제를 함유하는 단일 제제의 공투여; 필수적으로 복수개의 약제의 동시 투여; 및 별도로 제제화된 2 이상의 약제의 투여를 포함한다.
E. 실시예
본 발명을 설명하기 위하여 하기 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 이들은 본 발명의 수행 방법을 제안하기 위해서만 제공된다. 당업자들이라면 본 발명을 실시하는 다른 방법을 자명하게 알 수 있을 것이다. 그러나, 이들 방법도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다.
분취용 역상 HPLC에 대한 프로토콜
GilsonR
칼럼: YMC-Pack ODS-A, 5 ㎛, 75 ×30 mm
유속: 25 mL/분
검출: λ= 220 & 254 nm
구배(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 15% 아세토니트릴/85% 물
2) 20.0 분 99% 아세토니트릴/1% 물
HPLC(역상)에 대한 프로토콜
Hewlett Packard Series 1100
칼럼: Agilent ZORBAXXR Bonus RP, 5 ㎛, 4.6 ×250 mm
유속: 1 mL/분
검출: λ= 220 & 254 nm
구배(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)
1) 0.0 분 1% 아세토니트릴/99% 물
2) 20.0 분 99% 아세토니트릴/1% 물
질량 스펙트럼은 제시된 바와 같이 포지티브 또는 네거티브 모드로 정전분무 이온화(ESI)를 이용하여 Agilent series 1100 MSD 상에서 얻었다.
박막 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 F254 2.5 cm ×7.5 cm 250 ㎛ 또는 5.0 cm ×10.0 cm 250 ㎛ 예비코팅된 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 분취용 박막 크로마토그래피는 20 cm ×4 cm 집중존의 EM Science 실리카겔 60 F254 20 cm ×20 cm 0.5 mm 예비코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 Bruker model DPX400(400 MHz) 또는 DPX500(500 MHz) 스펙트로미터상에서 얻었다. 1H NMR 데이터 포맷은 다음과 같다: 화학적 시프트 - 테트라메틸실란 기준의 ppm 다운 필드(다중도, 커플링 상수 J(Hz), 통합).
실시예 1
4-sec-부틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(7.00 g), 3-펜타논(3.89 g), 빙초 아세트산(2.22 mL) 및 디클로로메탄(DCM, 200 mL)중 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(11.95 g)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH(80 mL)로 퀀치하고, 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 추가의 물(100 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 물(2 x 100 mL)로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(6.28 g)을 수득하였다.
특정 카보닐 화합물 및 아민을 사용하여 실시예 1의 방법과 마찬가지로 실시예 2 내지 5의 생성물을 제조하였다.
실시예 2
4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
3-펜타논 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조.
실시예 3
4-부틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
부탄올 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조.
실시예 4
4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
2-옥타논 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조.
실시예 5
4-이소프로필-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
아세톤 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 제조.
실시예 6
1-sec-부틸-피페라진 디하이드로클로라이드
5 ℃의 메탄올(120 mL)중의 실시예 1의 생성물(6.28 g) 용액에 디옥산(100 mL)중의 4M HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 시간후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 에틸 에테르를 가하고, 진공하에 증발건조시켰다(2 x 100 mL). 생성된 백색 고체를 진공하에서 24 시간동안 건조시켜 표제 화합물을 그의 디하이드로클로라이드 염(4.93 g)으로 백색 고체로 수득하였다.
특정 t-부틸카바메이트를 사용하여 실시예 6의 방법과 마찬가지로 실시예 7 내지 10의 생성물을 제조하였다.
실시예 7
1-(1-에틸-프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 2의 생성물로부터 제조.
실시예 8
1-부틸-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 3의 생성물로부터 제조.
실시예 9
1-(1-메틸헵틸)-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 4의 생성물로부터 제조.
실시예 10
1-이소프로필-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 5의 생성물로부터 제조.
실시예 11
4-(4-sec-부틸피페라진-1-카보닐)벤즈알데하이드
실시예 6의 생성물(3.2 g) 및 4-포르밀벤조산(2.102 g)을 질소하에 DCM(130 mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.96 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.06 g) 및 N-메틸모르폴린(9.432 g)을 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 24 시간동안 교반하였다. DCM(100 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 10% NaOH 수용액(2 x 50 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 세척한 후, 유기상을 분리하여 무수 MgS04 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물(3.75 g)을 수득하였다. 잔사를 실리카겔(2-5% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.75 g)을 수득하였다.
특정 피페라진 유도체 및 카복실산을 사용하여 실시예 11의 방법과 마찬가지로 실시예 12 내지 18의 생성물을 제조하였다.
실시예 12
4-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-카보닐}-벤즈알데하이드
실시예 7의 생성물 및 4-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 13
4-(4-부틸-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데하이드
실시예 8 및 4-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 14
4-{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-카보닐}-벤즈알데하이드
실시예 9의 생성물 및 4-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 15
4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데하이드
실시예 10의 생성물 및 4-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 16
4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데하이드
N-메틸피페라진 및 4-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 17
3-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데하이드
N-메틸피페라진 및 4-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 18
3-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데하이드
실시예 10의 생성물 및 3-포르밀벤조산으로부터 제조.
실시예 19
(4-브로모-페닐)-{4-(1-에틸프로필)-피페라진-1-일}-메타논
DCM(20 mL)중의 4-브로모벤조산(500 mg) 및 실시예 7의 생성물(710 mg) 용액에 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(713 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(570 mg) 및 N-메틸 모르폴린(1.64 mL)을 가하였다. 16 시간후, 반응 혼합물을 1N NaOH(25 mL)로 처리하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축한 후, 실리카겔(1-3% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백황색 고체(630 mg)로 수득하였다.
실시예 20
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논
DCM(5 mL)중의 실시예 12의 생성물(150 mg) 및 벤질아민(0.062 mL) 용액에 아세트산(.03 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(165 mg)를 가하였다. 16 시간후, 반응 혼합물을 1N NaOH(20 mL)로 처리하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축한 후, 실리카겔(2-3% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일(150 mg)로 수득하였다.
특정 카보닐 화합물 및 아민을 사용하여 실시예 20의 방법과 마찬가지로 실시예 21 내지 42의 생성물을 제조하였다.
실시예 21
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논
실시예 12의 생성물 및 아제핀으로부터 제조.
실시예 22
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸페닐}-메타논
실시예 12의 생성물 및 데카하이드로이소퀴놀린으로부터 제조.
실시예 23
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논
실시예 11의 생성물 및 아제핀으로부터 제조.
실시예 24
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논
실시예 11의 생성물 및 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 25
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 11의 생성물 및 피롤리딘으로부터 제조.
실시예 26
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 12의 생성물 및 피롤리딘으로부터 제조.
실시예 27
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 12의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 28
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 11의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 29
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논
실시예 11의 생성물 및 아닐린으로부터 제조.
실시예 30
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논
실시예 13의 생성물 및 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 31
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논
실시예 13의 생성물 및 4-트리플루오로메틸페닐아민으로부터 제조.
실시예 32
{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논
실시예 14의 생성물 및 모르폴린으로부터 제조.
실시예 33
{4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 14의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 34
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논
실시예 15의 생성물 및 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조.
실시예 35
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논
실시예 15의 생성물 및 실시예 10의 생성물로부터 제조.
실시예 36
(4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논
실시예 13의 생성물 및 3-트리플루오로메틸피페리딘으로부터 제조.
실시예 37
(4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논
실시예 13의 생성물 및 모르폴린으로부터 제조.
실시예 38
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논
실시예 18의 생성물 및 모르폴린으로부터 제조.
실시예 39
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 18의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 40
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸페닐)-메타논
실시예 15의 생성물 및 모르폴린으로부터 제조.
실시예 41
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 15의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 42
{3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
실시예 17의 생성물 및 4-벤질피페리딘으로부터 제조.
실시예 43
(4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
DCM(5 mL)중의 실시예 16의 생성물(60 mg) 및 모르폴린(0.025 mL) 용액에 아세트산(0.015 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(83 mg)를 가하였다. 16 시간후, 반응 혼합물을 1N NaOH(10 mL)로 처리하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축한 후, 실리카겔(4% 2M 메탄올성 암모니아/DCM) 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기 생성물을 수득하였다. 이 물질을 메탄올 및 에테르중의 2M HCl을 사용하여 디하이드로클로라이드로 전환시켜 백색 고체(35 mg)를 수득하였다.
특정 카보닐 화합물 및 아민을 사용하여 실시예 43의 방법과 마찬가지로 실시예 44 내지 62의 생성물을 제조하였다.
실시예 44
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-아민으로부터 제조.
실시예 45
{4-(1-에틸프로필)-피페라진-1-일}-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 12의 생성물 및 아닐린으로부터 제조.
실시예 46
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 12의 생성물 및 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 47
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 12의 생성물 및 4-트리플루오로메틸아닐린으로부터 제조.
실시예 48
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 12의 생성물 및 모르폴린으로부터 제조.
실시예 49
{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 12의 생성물 및 3-트리플루오로메틸피페리딘으로부터 제조.
실시예 50
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 11의 생성물 및 3-트리플루오로메틸피페리딘으로부터 제조.
실시예 51
(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 11의 생성물 및 모르폴린으로부터 제조.
실시예 52
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민으로부터 제조.
실시예 53
{4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 5-클로로-피리딘-2-일아민으로부터 제조.
실시예 54
(4-메틸-피페라진-1-일-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 16의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 55
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로부터 제조.
실시예 56
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)- 페닐}-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 3-트리플루오로메틸피페리딘으로부터 제조.
실시예 57
(4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 디에틸아민으로부터 제조.
실시예 58
{4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 벤질아민으로부터 제조.
실시예 59
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 아닐린으로부터 제조.
실시예 60
(4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 아제판으로부터 제조.
실시예 61
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 및 피롤리딘으로부터 제조.
실시예 62
(4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 15의 생성물 디메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조.
실시예 63
4-사이클로헥실-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르
피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르 및 사이클로헥사논으로부터 실시예 1과 유사하게 제조.
실시예 64
1-사이클로헥실-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 63의 생성물로부터 실시예 5와 유사하게 제조.
실시예 65
4-(4-사이클로헥실-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데하이드
실시예 64의 생성물로부터 실시예 11과 유사하게 제조.
특정 카보닐 화합물 및 아민을 사용하여 실시예 20의 방법과 마찬가지로 실시예 66 내지 72의 생성물을 제조하였다.
실시예 66
(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논
실시예 65의 생성물 및 피페리딘으로부터 제조.
실시예 67
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논
실시예 15의 생성물 및 티오모르폴린으로부터 제조.
실시예 68
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논
실시예 15의 생성물 및 (2-메톡시-에틸)-프로필아민으로부터 제조.
실시예 69
(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논
실시예 15의 생성물 및 (2-메톡시-에틸)-에틸아민으로부터 제조.
실시예 70
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}메타논
실시예 15의 생성물 및 (2-메톡시-에틸)-아민으로부터 제조.
실시예 71
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논
실시예 15의 생성물 및 2-아미노피리딘으로부터 제조.
실시예 72
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논
실시예 15의 생성물 및 2-메톡시-1-메틸-에틸아민으로부터 제조.
생물학적 방법
시험관내
인간 히스타민 수용체로 세포의 형질감염
SK-N-MC 세포의 융합 단층을 함유한 10 cm 조직 배양 접시를 형질감염 이틀전에 분할하였다. 멸균 기술을 이용하여 배지를 제거하고, 트립신을 첨가하여 접시로부터 세포를 박리하였다. 이어, 세포의 1/5을 새로운 10 cm 접시에 놓았다. 세포를 5% CO2의 37 ℃ 인큐베이터에서 10% 송아지 태아 혈청을 함유한 최소 필수 이글 배지에 증식시켰다. 이틀후 세포의 약 80%가 융합되었다. 트립신을 이용하여 이들을 접시로부터 제거하고 임상 원심분리기에서 펠렛화하였다. 펠렛을 400 μL 완전 배지에 재현탁시키고, 전극 간격 0.4 cm의 전기천공 큐벳으로 옮겼다. 초나사화된 H3 수용체 cDNA 1 ㎍을 셀에 가하고 혼합하였다. 전기천공 전압을 0.25 kV로 설정하고, 용량을 960 μF로 설정하였다. 전기천공후, 세포를 10 mL 완전 배지로 희석하고, 네개의 10 cm 접시에 플레이팅하였다. 전기천공 효율의 가변성으로 인해, 네개의 상이한 농도의 세포를 플레이팅하였다. 사용된 비율은 1:20, 1:10, 1:5이었고, 나머지 세포는 네번째 접시에 가하였다. 선택 배지 첨가(600 ㎍/mL G418을 가지는 완전 배지)전에 세포를 24 시간동안 회수하였다. 10 일후, 접시를 세포 생존 콜로니에 대해 분석하였다. 잘 분리된 콜로니의 접시가 사용되었다. 개별 콜로니로부터의 세포를 분리하여 테스트하였다. 아데닐레이트 사이클라제의 저해에 대한 커플링이 효과적이어서, SK-N-MC 세포가 사용되었다. 히스타민에 반응하여 아데닐레이트 사이클라제를 가장 강력하게 저해하는 클론이 추가의 연구에 사용되었다.
{3H}-N-메틸히스타민 결합
히스타민 H3 수용체-발현 SK-N-MC 세포로부터의 세포 펠렛을 20 mM 트리스 HCl/0.5 mM EDTA에서 균질화시켰다. 800 g 스핀으로부터의 상등액을 수거하여 30,000 g으로 30 분간 재원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스/5 mM EDTA(pH 7.4)에서 재균질화시켰다. 막을 0.8 nM {3H}-N-메틸히스타민 +/- 시험 화합물과 25 ℃에서 45 분동안 배양한 다음, GF/C 유리섬유 필터(0.3% 폴리에틸렌이민으로 예비처리된) 상에서 신속히 여과후, 빙냉 완충액으로 4회 세척하였다. 필터를 건조하여 4 mL 섬광 칵테일에 가한 후, 액체 섬광 계수기로 계수하였다. 비특이적 결합을 10 μM 히스타민으로 규정하였다. Kd를 800 pM, 리간드 농도({L})를 800 pM으로 하여 하기 식에 따라 pKi 값을 구하였다:
본 발명의 예시적인 화합물에 대한 Ki 값을 하기 표에 수록하였다:
F. 기타 구체예
당업자들은 본 발명에 관한 설명, 실시예, 구체예 및 청구범위로부터 본 발명의 특징 및 이점을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 주요 특징 및 이점에 관한 본 원의 설명을 근거로 한 변형 및 개작을 포함하며, 이는 당업자들의 능력내에서 가능하다.

Claims (55)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 토토머, 솔베이트 또는 아미드:
    상기 식에서,
    R1은 C1-10 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 사이클로알킬, (C3-8 사이클로알킬)C1-6 알킬, (C3-8 사이클로알킬)C3-8 알케닐 또는 (C1-8 알킬카보닐)C1-8 알킬을 나타내고;
    n은 1 또는 2이며;
    X는 O 또는 S이고;
    R2, R3 및 R4 중의 하나는 G이고, 다른 둘은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 C1-3 알콕시를 나타내며;
    G는 LQ이고;
    L은 비측쇄 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 1 내지 7의 정수이며;
    Q는 NR8R9이고, 여기에서 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 3-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 선택되고; R9는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6 알킬렌 및 (페닐)C1-6 알킬렌중에서 선택되거나;
    Q는 포화 3-12 원 N-연결 헤테로사이클릴이고, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴은 N-연결 질소이외에 임의로 O, S 및 NH중에서 독립적으로 선택된 1 및 3개의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며;
    Q는 하이드록시, 할로, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, -N(C1-6 알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으나,
    단 R1이 메틸인 경우 G는 피페리딘-1-일메틸이 아니고,
    상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-10 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 C3-5 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4중 하나가 G인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R4가 G인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, L이 비측쇄 -(CH2)m-이고, 여기에서 m은 1 내지 4의 정수인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, L이 -CH2-인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, L이 -CH2CH2-인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, Q가 포화된 N-연결 질소-함유 헤테로사이클릴인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 디아제파닐, 아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, Q가 비치환된 피페리디닐, 디아제파닐, 아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 모르폴리닐인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, Q가 비치환된 디아제파닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, Q가 N-(C1-6 알킬)피페라지닐, N-페닐-피페라지닐, 1,3,8-트리아자스피로{4.5}데실 및 1,4-디옥사-8-아자스피로{4.5}데실중에서 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, Q가 아지리딘, 1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도데칸, 티아졸리딘, 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로{4.5}데칸-4-온, 피페리딘-3-카복실산 디에틸아미드, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-{2,3'}비피리디닐, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 2-피페라진-1-일-피리미딘, 피페리딘-4-카복실산 아미드, 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)아민, {2-(3,4-디메톡시페닐)에틸}메틸아민, 티모르폴리닐, 알릴-사이클로펜틸아민, {2-(1H-인돌-3-일)에틸}메틸아민, 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘, 피페리딘-4-일-피리딘-2-일-아민, 페닐아민 및 피리딘-2-일아민중에서 선택된 아민의 일가 래디칼인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, Q가 하이드록시, 할로, 카복사미드, C1-6 알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, -N(C1-6 알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3 알킬렌, C1-6 알콕시, (C3-6 사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3 알킬렌 및 (페닐)C1-3 알킬렌-O-로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 디아제파닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐중에서 선택되고, 여기에서 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3 알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서, Q가 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌, 피롤리디닐 및 피롤릴중에서 선택된 5-9 원 헤테로사이클릴 그룹을 포함하는 치환체에 의해 치환된 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, Q가 피페리디닐인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R9가 C1-6 알킬인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R9가 비치환되거나 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9가 독립적으로 C1-6 알킬인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9가 메틸인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, R8 및 R9가 에틸인 화합물.
  27. 제 21 항에 있어서, R9가 메톡시, 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 C1-3 알킬중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 5-9 원 방향족 헤테로사이클릴중에서 선택되는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R9가 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 푸릴, 티오푸릴, 이미다졸릴, (이미다졸릴)C1-6 알킬렌, 옥사졸릴, 티아졸릴, 2,3-디하이드로-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, (테트라졸릴)C1-6 알킬렌, 테트라졸릴, (트리아졸릴)C1-6 알킬렌, 트리아졸릴, (피롤릴)C1-6 알킬렌, 피롤리디닐 및 피롤릴중에서 선택되는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, R9가 페닐인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, R9가 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-10 알킬이고;
    X는 O이며;
    R4는 G이고;
    L은 -CH2-이며;
    Q는 포화된 N-연결 질소-함유 헤테로사이클릴인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R1이 측쇄인 화합물.
  33. 제 31 항에 있어서, R1이 C3-5 알킬인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물.
  35. 제 31 항에 있어서, Q가 치환되거나 비치환된 피페리디닐, 디아제파닐, 아제파닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페라지닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 화합물.
  36. 제 31 항에 있어서, Q가 비치환된 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    (4-{[에틸-(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필)-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-{4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    {3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-{(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-메틸-헵틸)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논; 및
    {4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서,
    (4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1- 일)-메타논;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필-피페라진-1-일}-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-{(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸}-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-페닐아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
    {4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논; 및
    {4-{(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸}-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  39. 제 1 항에 있어서,
    (4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-{4-(l-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논;
    (4-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-디에틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-디메틸아미노메틸-페닐)-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{[(2-메톡시-에틸)-프로필-아미노]-메틸}-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필-피페라진-1-일}-{4-(데카하이드로-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐}-메타논;
    {4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
    {4-(벤질아미노-메틸)-페닐}-{4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-메타논으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,.
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐}-메타논 디하이드로클로라이드;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논; 및
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  41. 제 1 항에 있어서,
    (4-아제판-1-일메틸-페닐)-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논;
    (4-sec-부틸-피페라진-1-일)-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드; 및
    {4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일}-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메타논 디하이드로클로라이드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  42. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 제 1 항에 있어서, PET 또는 SPECT에 의해 검출될 수 있는 동위원소적으로 표지된 화합물.
  44. 유효량의 제 1 항의 화합물을 히스타민 H3 수용체 활성의 저해를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 대상체에서 히스타민 H3 수용체 활성을 저해하는 방법.
  45. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 히스타민 H3 수용체 활성으로 조절되는 질환 또는 증상을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 질환 또는 증상이 수면/각성 장애, 각성/불면증 장애, 편두통, 천식, 치매, 인지 기능장애, 신경성 염증, 가벼운 인지 손상(사전-치매), 알츠하이머병, 간질, 수면발작, 식사 장애, 비만, 멀미, 현기증, 주의력결핍 과다활동장애, 학습 장애, 기억 정체 장애, 정신분열증, 약물 남용, 양극 장애, 조울증, 우울증, 코 출혈, 소양증, 앨러지성 비염 및 상기도 앨러지 반응으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  47. (a) 공동으로 유효한 양의 히스타민 H1 수용체 길항제 화합물을 대상체에 투여하고, (b) 공동으로 유효한 양의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하여 공동으로 치료적으로 유효한 양의 상기 화합물들을 제공하는 것을 특징으로 하여, 히스타민 H1 수용체 및 히스타민 H3 수용체중에서 선택된 적어도 하나의 수용체로 조절되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 히스타민 H1 수용체 길항제 및 제 1 항의 화합물이 동일한 복용형에 존재하는 방법.
  49. (a) 공동으로 유효한 양의 히스타민 H2 수용체 길항제 화합물을 대상체에 투여하고, (b) 공동으로 유효한 양의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하여 공동으로 치료적으로 유효한 양의 상기 화합물들을 제공하는 것을 특징으로 하여, 히스타민 H2 수용체 및 히스타민 H3 수용체중에서 선택된 적어도 하나의 수용체로 조절되는 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 히스타민 H2 수용체 길항제 및 제 1 항의 화합물이 동일한 복용형에 존재하는 방법.
  51. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 수면/각성 장애, 수면발작 및 각성/불면증 장애로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  52. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD)를 치료하는 방법.
  53. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 치매, 가벼운 인지 손상(사전-치매), 인지 기능장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 양극 장애, 및 학습 및 기억 장애로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 이상의 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  54. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 특징으로 하여, 상기도 앨러지 반응, 소양증, 코 출혈 또는 앨러지성 비염을 치료 또는 예방하는 방법.
  55. 제 1 항의 18F-표지화 또는 11C-표지화 화합물을 양전자 방출 토모그라피(PET) 분자 프로브로 사용하는 것을 특징으로 하여, 히스타민 H3 수용체에 의해 매개된 장애를 조사하는 방법.
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