NO330741B1 - Piperazinyl- og diazapanyl-benzamider og -benztioamider - Google Patents

Piperazinyl- og diazapanyl-benzamider og -benztioamider Download PDF

Info

Publication number
NO330741B1
NO330741B1 NO20052278A NO20052278A NO330741B1 NO 330741 B1 NO330741 B1 NO 330741B1 NO 20052278 A NO20052278 A NO 20052278A NO 20052278 A NO20052278 A NO 20052278A NO 330741 B1 NO330741 B1 NO 330741B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanone
ylmethyl
isopropyl
Prior art date
Application number
NO20052278A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052278L (no
Inventor
Wei Xiao
Richard Apodaca
Jill A Jablonoski
Kiev S Ly
Chandravadan Shah
Devin M Swanson
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20052278L publication Critical patent/NO20052278L/no
Publication of NO330741B1 publication Critical patent/NO330741B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K51/047—Benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Substituert piperazinyl og diazepanylbenzamider og benztioamider med formel (I), · sammensetninger som inneholder dem og fremgangsmåte for fremstilling av anvendelse av dem for å behandle histamin-formidlede tilstander.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår piperazinyl- og diazepanylbenzamider og -benztioamider, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser og deres anvendelse, for eksempel ved behandling av forstyrrelser og tilstander formidlet av histaminreseptoren.
Histamin {2-(imidazol-4-yl)etylamin} er en transmittersubstans. Histamin fremviser en fysiologisk effekt via multiple distinkte G-proteinkoplede reseptorer. Det spiller en rolle i umiddelbare hypersensitivitetsreaksjoner og frigis fra masseceller etterfølgende anti-gen IgE antistoff interaksjon. Virkningen til frigjort histamin på det vaskulære og glatte muskelsystemet forklarer symptomene til den allergiske responsen. Disse virkningene opptrer ved Hi reseptoren (Astimer, A.S.F. og Schild, H.O., Br. J. Pharmac. Chem-other., 1966,27:427^439) og blokkeres ved klassiske antihistaminer (for eksempel difenhydramin). Histamin er også en viktig regulator av mavesyresekresjon gjennom dens virkning på parietalceller. Disse effektene til histamin formidles via H2reseptoren (Black, J.W. et al., Nature, 1972,236:385-390) og blokkeres ved H2reseptor antagonister (for eksempel cimetidin). Den tredje histaminreseptoren —H3— ble først beskrevet som en presynaptisk autoreseptor i sentralnervesystemet (CNS) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302:832-837) som kontrollerer syntesen og frigivelse av histamin. Nylige funn har avdekket ved H3reseptorene også er lokalisert presynaptisk som heteroresep-torer på serotonergiske, noradrenergiske, dopaminrgiske, kolinergiske, og GABAerg-iske (gamma-aminosmørsyre inneholdende) neuroner. Disse H3reseptorene har også nylig blitt identifisert i periferalt vev slik som vaskulær glatt muskel. Som en konse-kvens er det mange potensielle terapeutiske applikasjoner for histamin H3agonister, antagonister, og inverse agonister. (Se: " The Histamin H3Receptor- A Target for New Drugs", Leurs, R., og Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature, 2000,408:860-864.) En fjerde histaminreseptor —H4— har nylig blitt beskrevet av Oda, T. et al. ( J. Biol. Chem., 2000,275(47):36781-36786).
Den potensielle anvendelsen av histamin H3agonister i søvn/oppvåkning og arousal/- vigilansforstyrrelser er foreslått basert på dyrestudier (Lin, J.-S. et al., Brain Res., 1990, 523:325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol, 1991,205:283-287). Deres anvendelse for behandling av migrene har også blitt foreslått (McLeod, R.L. et al., Soc. Neurosci. Abstr., 1996,22:2010) basert på deres evne til å inhibere neurogen inflammasjon. Andre applikasjoner kan være en beskyttende rolle ved myokardisk iskjemi og hypertensjon hvor blokade av norepinefrinfrigivelse er fordelaktig (Imamura, M. et al., J. Pharmacol Exp Ther., 1994, 271(3): 1259-1266). Det har blitt foreslått ved histamin H3agonister kan være fordelaktige ved astma på grunn av deres evne til å redusere ikke-adrenergisk ikke-kolinergisk (NANC) neurotransmisjon i luftveier og å redusere mikro-vaskulær lekkasje (Ichinose, M. og Barnes, P.J., Eur. J. Pharmacol, 1989,174:49-55).
Et antall indikasjoner for histamin H3antagonister og inverse agonister har tilsvarende blitt foreslått basert på dyrefarmakologiske eksperimenter med nevnte histamin H3antagonister (for eksempel tioperamid). Disse inkluderer demens demens, Alzheimers sykdom (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr., 1995,21:1977), epilepsi (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol., 1993,234:129-133), narkolepsi, spiseforstyrrelser (Machidori, H. et al., Brain Res 1992, 590:180-186), bevegelsessykdom, vertigo, opp-merksomhetshyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), læring og hukommelse (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., 1993,19:1813), og schizofreni (Schlicker, E. og Marr, I., Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 1996, 353:290-294). (Se også: Stark, H. et al., Drugs Future, 1996,21(5):507-520; og Leurs, R. et al., Prog. Drug Res., 1995, 45:107-165 og referanser sitert deri.) Histamin H3antagonister, alene eller i kombinasjon med en histamin Hi antagonist, er rapport å være anvendelig for behandling av
øvre luftveisallergisk respons (US patent nr. 5,217,986; 5,352,707 og 5,869,479). Nylig ble et histamin H3antagonist (GT-2331) identifisert og har blitt utviklet av Gliatech Inc.
(Gliatech Inc. Pressemelding 5. nov., 1998; BioworldToday, 2. mars, 1999) forbehandling av CNS forstyrrelser.
Som angitt har litteraturen angående histamin H3ligander blitt inngående studert (" The Histamin H3Receptor- A Target for New Drugs", Leurs, R. og Timmerman, H., (Redak-tører), Elsevier, 1998). Innenfor denne referansen ble den medisinske kjemien til H3agonister og antagonister gjennomgått (se Krause, M. et al., og Phillips, J.G. og Ali, S.M., respektivt). Viktigheten av en imidazoldel som inneholder kun en enkelt substitu-sjon i 4-posisjon ble notert sammen med de uheldige effektene av ytterligere substitu-sjon på aktivitet. Særlig ble metylering av imidazolringen i en hvilken som helst grad i gjenværende usubstituerte posisjon rapportert å redusere aktiviteten i sterk grad. Ytterligere publikasjoner støtter hypotesen av ved en imidazolfunksjon er essensiell for høy affinitets histamin H3reseptor ligander (se Ali, S.M. et al., J. Med. Chem., 1999, 42:903-909, og Stark, H. et al., og referanser sitert heri). Imidlertid er mange imidazol-inneholdende forbindelser substrater for histaminmetyltransferase, det viktigste hista-minmetaboliserende enzymet hos mennesker, som fører til forkortet halveringstider og lav biotilgjengelighet (se Rouleau, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281(3): 1085-1094). I tillegg kan imidazolinneholdnede legemidler, via deres interak sjon med cytokrome P450 monooksygenasesystemet, være mål for ufordelaktige bio-transformasjoner på grunn av enzyminduksjon eller enzyminhibering (se: Kapetanovic, LM. og Kupferberg, H.J., DrugMetab. Dispos. 1984,12(5):560-564; Sheets, J.J. og Mason, J.I., DrugMetab. Dispos. 1984,12(5):603-606; Back, D.J. ogTjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85:121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35(11):1867-1878; Albengres, E. et al., Drug Safety, 1998,18(2):83-97). Dårlig blod-hjernebarrierepenetrering av tidligere histamin H3reseptorligander kan også være assosiert med imidazolfragmentet (Ganellin, CR. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. ( Weinheim, Ger.) 1998,331:395-404).
Mer nylig har flere publikasjoner beskrevet histamin H3ligander som ikke inneholder en imidazoldel, for eksempel: Ganellin, C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. ( Weinheim, Ger.) 1999, 332:389-398; Walczynski, K. et al., Farmaco 1999,54:684-694; Linney, LD. et al., J. Med. Chem. 2000,43:2362-2370; Tozer, M.J. og Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000,10:1045-1055; US patent 5,352,707; PCT søknad WO 99/42458,26. aug., 1999; PCT søknad WO 02/076925; og europeisk patentsøknad 0978512,9. feb., 2000.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder ikke imidazoldelen, og dens iboende labiliteter, og opprettholder ennå potensialet ved den humane H3reseptoren som bestemmes ved reseptorbinding til den humane histamin H3reseptoren (se Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999,55:1101-1107). Screening ved anvendelse av den humane reseptoren er særlig viktig for identifisering av nye terapier for behandling av menneskelig sykdom. Passende bindingsundersøkelser er bestemmende ved anvendelse av rottesynaptosomer (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992,263(1):304-310), rottekortikale membraner (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38:610-613), oghamsterhjerne (Korte, A. et al., Biochem. Biophys Res Commun. 1990,168(3):979-986). Kun begrensede studier har tidligere blitt utført ved anvendelse av humant vev, men disse hentyder til signifikante forskjeller i farmakologien til gnager og primat-reseptorene (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999,377:233-239).
Vi beskriver nå en serie av piperazinyl- og diazepanylbenzamider og -benztioamider med evnen til å modulere aktiviteten til histaminreseptoren, særlig H3reseptoren, uten de iboende problemene assosiert med nærværelsen av en imidzolyldel.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot farmasøytisk aktive piperazinyl- og diazepanylbenzamider og -benztioamider, farmasøytiske sammensetninger med slike og anvendelse av dem. Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse kjennetegnet ved formel (I):
hvori
R1 er C3-10alkyl, C3-8alkenyl, C3.8cykloalkyl, (C3-8cykloalkyl) Ci-6alkyl, (C3-g cykloalkyl)C3-8alkenyl, eller (d-s alkylkarbonyl)Ci-8alkyl;
n er 1 eller 2;
X er O eller S;
en av R<2>, R<3>og R<4>er G og de andre to er uavhengig hydrogen, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, metyl, eller Ci^alkoksy;
GerLQ;
L er uforgrenet -(CH2)m- hvori m er et helt tall fra 1 til 7;
Q er NR<8>R<9>hvori R<8>er uavhengig utvalgt fra hydrogen, C1-6alkyl, C3.6alkenyl, 3-9 leddet karbocyklyl, 3-12 leddet heterocyklyl (foretrukket 5-9 eller 5-8-leddet heterocyklyl), fenyl, (6-9-leddet heterocyklyl)Ci-6alkylen, og (fenyl) Ci-6alkylen; og R<9>er uavhengig utvalgt fra C1-6alkyl, C3.6alkenyl, 6-9 leddet karbocyklyl, 3-12 leddet heterocyklyl (foretrukket 5-9 eller 5-8-leddet heterocyklyl), fenyl, (6-9-leddet heterocyklyl)Ci-6alkylen, og (fenyl) C1-6alkylen; eller
Q er et mettet 3-12 leddet N-bundet heterocyklyl, hvori, i tillegg til det N-bindings-nitrogenet, kan 3-12 leddet heterocyklyl eventuelt inneholde mellom 1 og 3 ytterligere heteroatomer uavhengig utvalgt fra O, S, og NH;
hvori Q er eventuelt substituert med 1-3 substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, halo, karboksamid, Ci.6alkyl, 5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl, -N(Ci.6alkyl)(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -NH(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -0(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), (5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl)Ci.3alkylen, Ci-6alkoksy, (C3.6cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl)Ci-3alkylen, og (fenyl)Ci-3alkylen-O-, hvor hver av ovenfornevnte heterocyklyl, fenyl, og alkylgrupper eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra trifluormetyl, metoksy, halo, nitro, cyano, hydroksy, og Ci.3alkyl;
og
hvori hver av ovenfornevnte alkyl, alkylen, alkenyl, heterocyklyl, cykloalkyl, karbocyklyl og arylgrupper kan hver være uavhengig og eventuelt substituert med mellom 1 og 3 substituenter uavhengig utvalgt fra metoksy, halo, amino, nitro, hydroksyl, og C1.3alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, tautomer, solvat eller amid derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel eksipient. En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan ytterligere inkludere mer enn en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller en kombinasjonsbehandling (kombinasjonsformulering eller kombinasjon av forskjellige formulerte aktive midler).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament for å behandle visse tilstander og sykdom-mer. De beskrevne forbindelsene er anvendelige for behandling eller hindring av neurologiske forstyrrelser som inkluderer søvn/oppvåkning og arousal/vigilans forstyrrelser (for eksempel insomni og jet-lag), oppmerksomhetshyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD), læring og hukommelsesforstyrrelser, kognitiv dysfunsjon, migrene, neurogen inflammasjon, demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimers sykdom, epilepsi, narkolepsi, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon, så vel som andre histamin H3reseptorformidlede forstyrrelser slike som øvre luftveisallergisk respons, astma, kløe, nasal blokkering og allergisk rhinitt hos et subjekt som trenger det. For eksempel angår foreliggende oppfinnelse anvendelse for å hindre, inhibere progresjon av eller behandle øvre luftveisallergisk respons, astma, kløe, nasal blokkering og allergisk rhinitt.
I en ytterligere utførelsesform kan de beskrevne forbindelsene anvendes i en kombinasjonsbehandling som inkluderer administrering av en samlet effektiv dose av en H3antagonist og administering av en samlet effektiv dose av en histamin Hi antagonist, slike som loratidin (CLARITIN™), desloratidin (CLARINEX™), fexofenadin (ALLEGRA™) og cetirizin (ZYRTEC™), forbehandling av allergisk rhinitt, nasal blokkering eller allergisk blokkering.
I en ytterligere annen utførelsesform kan de beskrevne forbindelsene anvendes i kombinasjonsbehandling som inkluderer administrering av en samlet effektiv dose av en H3antagonist og administering av en samlet effektiv dose av en neurotransmitter gjenopp-takningsblokkerer, slik som en selektiv serotonin gjenopptakningsinhibitor (SSRI) eller en ikke-selektiv serotonin, dopamin eller norepinfrin gjenopptakningsinhibitor, som inkluderer fluoksetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™), paroksetin (PAXIL™) og amitryptylin, for behandling av depresjon, humørforstyrrelser eller schizofreni.
Ytterligere trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå fra foreliggende beskrivelse og eksempler, og ledsagende krav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fenylpiperidinforbindelser anvendelige for behandling av forstyrrelser og tilstander formidlet av en histaminreseptor.
A. Begreper
Visse begreper er definert nedenfor og ved deres anvendelse i foreliggende beskrivelse.
Slik det anvendes heri, refererer "Ca.j" (hvori a og b er heltall) til et radikal som inneholder fra a til b karbonatomer inklusiv. For eksempel betegner C1.3et radikal som inneholder 1,2 eller 3 karbonatomer.
Slik det anvendes heri skal "halo" eller "halogen" bety monovalente radikaler av klor, brom, fluor og jod.
Slik det anvendes heri skal begrepet "alkyl", om det anvendes alene eller som del av en substituentgruppe, inkludere rette og forgrenede shall inkluderer rette og forgrenede mettede karbonkjeder. For eksempel inkluderer alkylradikaler metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl og lignende. Med mindre annet er angitt betyr "lavere" når det anvendes med alkyl en karbonkjede bestående av 1-4 karbonatomer. "Alkylen" refererer til en bivalent hydrokarbylgruppe, slik som metylen (CH2), etylen (-CH2-CH2-) eller propylen (-CH2CH2CH2-), og så videre.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, "alkenyl" skal en alkylengruppe med minst to hydrogenatomer erstattet med en pi-binding for å danne en karbon-karbon dobbeltbinding, slik som propenyl, butenyl, pentenyl, og så videre. Når alkenylgruppen er R eller R , er det åpne radikalet (bindingspunktet til resten av molekylet) på sp karbon, som illustrert med allyl, og dobbeltbindingene eller bindingene er derfor minst alfa (hvis ikke beta, gamma, etc.) til det åpne radikalet.
Slik det anvendes heri, refererer "alkyliden" til et mettet eller umettet, forgrenet, rett eller cyklisk di valent hydrokarbonradikal avledet ved fjerning av to hydrogenatomer fra samme karbonatom til et mor-alkan, alken eller alkyn. Det divalente radikalsenteret danner en dobbeltbinding med et enkelt atom på resten av molekylet. Typiske alkyliden-radikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, etanyliden; propylidener slike som propan-1-yliden, propan-2-yliden, cyklopropan-l-yliden; butylidener slike som butan-1-yliden, butan-2-yliden, 2-metyl-propan-1-yliden, cyklobutan-1-yliden; og lignende.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal "alkoksy" betegne et oksygeneter-radikal av ovenfor beskrevne rette eller forgrenede alkylgrupper. For eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, sec-butoksy, t-butoksy, n-heksyloksy og lignende.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal "cykloalkyl" betegne en tre- til åtte-leddet, mettet monocyklisk karbocyklisk ringstruktur. Passende eksempler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal "cykloalkenyl" betegne en tre- til åtte-leddet, delvis umettet monocyklisk, karbocyklisk ringstruktur, hvori rmgstrukturen inneholder minst en dobbeltbinding. Passende eksempler inkluderer cykloheksenyl, cyklopentenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cykloheks-l,3-dienyl og lignende.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal "aryl" referere til karbocysyklisk aromatiske grupper slike som fenyl, naftyl, og lignende. Divalente radikaler inkluderer fenylen (-C6H4-) som er foretrukket fen-l,4-diyl, som kan også være fen-l,3-diyl.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal "aralkyl" bety en hvilken som helst alkylgruppe substituert med en arylgruppe slik som fenyl, naftyl og lignende. Eksempler på aralkyler inkluderer benzyl, fenetyl, og fenylpropyl.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal "karbocyklyl" bety en hvilken som helst cyklisk gruppe som består av 3-12 karbonatomer, og foretrukket 6-9 karbonatomer, i skjelettringen eller ringene, hvis karbocykle er en sammensmeltet eller spiro bicyklisk eller tricyklisk gruppe. Et karbocykel kan være mettet, umettet, delvis umettet, eller aromatisk. Eksempler inkluderer cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl; spesifikke eksempler inkluderer fenyl, benzyl, indanyl og bifenyl. Et karbocykel kan ha substituenter som ikke er karbon eller hydrogen, slik som hydroksy, halo, halometyl, og så videre, som angitt andre steder heri.
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepene "heterocykel", "heterocyklyl" og "heterocyklo" betegne en hvilken som helst tre-, fire-, fem-, seks, syv-, åtte-leddet monocyklisk, ni- eller ti-leddet bicyklisk eller tretten- eller fjorten-leddet tricyklisk ringstruktur som inneholder minst en heteroatomdel utvalgt fra thegruppe som består av N, O, SO, SO2, (C=0), og S, og foretrukket N, O, eller S, som eventuelt inneholder en til fire ytterligere heteroatomer i hver ring. I noen utførelsesformer inneholder heterocyklylet mellom 1 og 3 eller mellom 1 og 2 ytterligere heteroatomer. Med mindre annet er spesifisert, kan et heterocyklyl være mettet, delvis umettet, aromatisk eller delvis aromatisk. Heterocyklylgruppen kan være bundet ved et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur.
Eksempler på monocyklisk heterocykliske grupper kan inkludere pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazaolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, heksahydroazepinyl, 4-piperidinyl, pyridyl, N-okso-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiopyranyl sulfon, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl sulfoksid, tiomorfolinyl sulfon, 1,3-diksolan og tetrahydro-l,l-dioksotienyl, dioksanyl, isotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, azetidinyl og lignende.
For eksempel, hvor Q er et mettet 3-12 leddet N-bundet heterocyklyl, inneholder Q nødvendigvis minst et nitrogen, og karbonatomene er sp<3>hybridisert. Hvor Q er et sammensmeltet bicyklisk heterocyklyl, er karbonatomene i ringen bundet til L sp hybridisert, forutsatt ved den tilstøtende ringen (og de felles karbonatomene) kan være sp , slik som et indanyl hvor et av karbonatomene har blitt erstattet med nitrogen.
Generelt inkluderer eksempler bicykliske heterocyklyler benztiazolyl, benzoksazolyl, benzoksazinyl, benzotienyl, quinuclidinyl, quinolinyl, quinolinyl-N-oksid, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, coumarinyl, cinnolinyl, quinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopridyl, furopyridinyl (slike som furo{2,3-c}pyridinyl, furo{3,l-b}pyridinyl), eller furo{2,3-b}pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydroquinazolinyl (slike som 3,4-dihydro-4-okso-quinazolinyl), tetrahydroquinolinyl (slike som 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), tetrahydroisoquinolinyl (slike som 1,2,3,4-tetrahydroisoquiunolinyl), benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzo-diazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydro-benzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranylsul-fon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isoindolyl, tetrahydroindoazolyl (slike som 4,5,6,7-tetrahydroindazolyl), isokromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, quinazolinyl,
tetrahydroquinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl,
og lignende.
Eksempler på tricykliske heterocykliske grupper inkluderer acridinyl, fenoksazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, karbozolyl, perminidinyl, fenanthrolinyl, karbolinyl, naftotienyl, tiantrenyl, og lignende.
Foretrukne heterocyklyl grupper inkluderer morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, acridinyl, azepinyl, heksahydroazepinyl, azetidinyl, indolyl, isoindolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,3,4-trihydroisoquinolinyl, 4,5,6,7-tetra-hydroindadolyl, benzoksazinyl, benzoaksolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, oksadiazolyl,
Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, skal begrepene "heterocyklyl-alkyl" eller "heterocyklyl-alkylen" betegne en hvilken som helst alkylgruppe substituert med en heterocyklylgruppe, hvori heterocykly-alkylgruppen er bundet gjennom alkyldelen til sentraldelen til molekylet. Passende eksempler på heterocyklyl-alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, piperidinylmetyl, pyrrolidinylmetyl, piperidinyletyl, piperazinyl-metyl, pyrrolylbutyl, piperidinylisobutyl, pyridylmetyl, pyrimidyletyl, og lignende.
Når en spesiell gruppe er "substituert" (for eksempel alkyl, alkylen, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, heteroaryl), kan den gruppen ha en eller flere substituenter, foretrukket fra en til fem substituenter, mer foretrukket fra en til tre substituenter, mest foretrukket fra en til to substituenter, uavhengig utvalgt fra listen av substituenter.
Det er tiltenkt ved definisjonen av en hvilken som helst substituent eller variabel ved en bestemt lokalitet i et molekyl er uavhengig av definisjonene annet sted i det molekylet. Det er å forstå ved substituentene og substitusjonsmønstrene på forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen for å tilveiebringe forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved teknikker kjente i litteraturen så vel som fremgangsmåter fremsatt heri.
Under standardnomenklatur anvendt gjennom denne beskrivelsen blir terminaldelen til den angitte sidekjeden beskrevet først, etterfulgt av tilstøtende funksjonalitet mot bindingspunktet. Således refererer for eksempel en "fenyl(alkyl)amido(alkyl)" substituent til en gruppe med formelen
Begrepet "subjekt" slik det anvendes heri, referer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har blitt gjenstand for behandling, observasjon eller eksperi-ment.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" slik det anvendes heri, betyr den mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremviser biologisk eller medisinsk respons i et vevssystem, dyr eller menneske som søkes av forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet klinisk personale, som inkluderer hindring, inhibering av utbrudd eller lindring av symptomene til sykdom eller forstyrrelse som behandles.
Slik det anvendes heri, er begrepet "sammensetning" tiltenkt å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene i spesifiserte mengder, så vel som et hvilket som helst produkt som kommer som et resultat, direkte eller indirekte, av kombinasjoner av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
Forkortelser anvendt i beskrivelsen, særlig i skjemaene og eksemplene er som følger:
B. Forbindelser
Oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I):
hvori
R<1>er C3-10alkyl, C3.8alkenyl, C3.8cykloalkyl, (C3.8cykloalkyl) Ci.6alkyl, (C3.8cykloalkyl)C3.8alkenyl, eller (Ci-s alkylkarbonyl)Ci-8alkyl;
n er 1 eller 2;
X er O eller S;
en av R<2>, R<3>og R<4>er G og de andre to er uavhengig hydrogen, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, metyl, eller Ci.3alkoksy;
G er LQ;
L er uforgrenet -(CH2)m- hvori m er et helt fra 1 til 7;
Q er NR<8>R<9>hvori R<8>er uavhengig utvalgt fra hydrogen, C1.6alkyl, C3.6alkenyl, 3-9 leddet karbocyklyl, 3-12 leddet heterocyklyl (foretrukket 5-9 eller 5-8-leddet heterocyklyl), fenyl, (6-9-leddet heterocyklyl)C 1-6 alkylen, og (fenyl) Ci-6alkylen; og R<9>er uavhengig utvalgt fra Ci-6alkyl, C3.6alkenyl, 6-9 leddet karbocyklyl, 3-12 leddet heterocyklyl (foretrukket 5-9 eller 5-8-leddet heterocyklyl), fenyl, (6-9-leddet heterocyklyl)Ci-6alkylen, og (fenyl) C1-6alkylen; eller
Q er et mettet 3-12 leddet N-bundet heterocyklyl, hvori, i tillegg til det N-bindingsnitro genet, kan det 3-12 leddede heterocyklyl eventuelt inneholde mellom 1 og 3 ytterligere heteroatomer uavhengig utvalgt fra O, S, og N;
hvori Q er eventuelt substituert med 1-3 substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, halo, karboksamid, Ci-6alkyl, 5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl, -N(Ci-6alkyl)(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -NH(5-9 leddet etler 6-9 leddet heterocyklyl), -0(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), (5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl)Ci.3alkylen, Ci.6alkoksy, (C3.6cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl)Ci.3alkylen, og (fenyl)Ci_3alkylen-O-, hvor hver av ovenfornevnte heterocyklyl, fenyl, og alkylgrupper kan eventuelt være substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra trifluormetyl, metoksy, halo, nitro, cyano, hydroksy, og C1.3alkyl;
hvori hver av ovenfor nevnte alkyl, alkylen, alkenyl, heterocyklyl, cykloalkyl, karbocyklyl, og arylgrupper kan være uavhengig og eventuelt substituert med mellom 1 og 3 substituenter uavhengig utvalgt fra metoksy, halo, amino, nitro, hydroksyl, og Ci.3alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, tautomer, solvat eller amid derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) inkluderer de hvori:
(a) n er 1; (b) R<1>er Cmoalkyl (foretrukket forgrenet); (c) R<1>er forgrenet C3.5alkyl;
(d) en av R<2>, R308 R4 er G; (foretrukket en av R<3>og R4 er G)
(e) R<4>er G; (f) L er uforgrenet (CH2)m, hvori m er et helt tall fra 1 til 4; (g) Ler-CH2-; (h) Q er et mettet N-bundet nitrogeninneholdende heterocyklyl; (i) Q er substituert eller usubstituert piperidinyl, diazepanyl, decahydroisoquinolin-2-yl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl, eller morfolinyl; (j) Q er usubstituert diazepanyl, azapanyl, morfolinyl, decahydroisoquinolin-2-yl, piperidinyl eller pyrrolidinyl; (k) substituert Q er utvalgt fra N-(Ci_6alkyl) piperazinyl, N-fenyl-piperazinyl, 1,3,8-triaza-spiro{4.5}decyl, og l,4-dioksa-8-aza-spiro{4.5}decyl; (1) Q er et monovalent radikal av et amin utvalgt fra aziridin, l,4,7-trioksa-10-aza-cyklododekan, tiazolidin, l-fenyl-l,3,8-triaza-spiro{4.5}decan-4-one, piperidin-3-karboksylsyre dietylamid, l,2,3,4,5,6-heksahydro-{2,3'}bipyridinyl, 4-(3-trifluormetyl-fenyl)-piperazin, 2-piperazin-l-yl-pyrimidin, piperidin-4-karboksylsyreamid, metyl-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amin, {2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl}-metyl-amin, tiomorfolinyl, allyl-cyklopentyl-amin, {2-(lH-indol-3-yl)-etyl}-metyl-amin, l-piperidin-4-yl-l,3- dihydro-benzoimidazol-2-one, 2-(piperidin-4-yloksy)-pyrimidin, piperidin-4-yl-pyridin-2-yl-amin, fenylamin, og pyridin-2-ylamin; (m) Q er utvalgt fra diazepanyl, azepanyl, morfolinyl, piperidinyl, og pyrrolidinyl, eventuelt substituert med mellom 1 og 3 substituenter uavhengig utvalgt fra hydroksy, halo, karboksamid, Ci_6alkyl, 5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl, -N(Ci-6alkyl)( 5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -NH(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -0(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), (5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl)Ci.3alkylen, Ci-6alkoksy, (C3.6cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl)Ci-3alkylen, og (fenyl)Ci_3alkylen-O-, hvor hver av ovenfor nevnte heterocyklyl, fenyl og alkylgrupper kan være eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra trifluormetyl, metoksy, halo, nitro, cyano, hydroksy og C1-3alkyl; (n) Q er substituert med en substituent som innbefatter en 5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklylgruppe utvalgt fra: pyridyl, pyrimidyl, furyl, tiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)Ci-6alkylen, oksazolyl, tiazolyl, 2,3-dihydro-indolyl, benzimidazolyl, 2-oksobenzimidazolyl, (tetrazolyl)Ci-6alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)C|.6alkylen, triazolyl, (pyrrolyl)Ci.6alkylen, og pyrrolyl; (o) Q er piperidinyl; (p) R<8>er hydrogen;(q)R<9>er Ci-6 alkyl; (r) R<9>er usubstituert eller substituert fenyl; (s) R<8>og R<9>er uavhengig Ci-6alkyl; (t)R8og R<9>er metyl; (u)<R8>og R<9>er etyl; (v) R<9>er utvalgt fra fenyl eller 5-9 leddet aromatisk heterocyklyl, hvori nevnte fenyl eller aromatisk heterocyklyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter utvalgt fra halo, nitro, cyano, trifluormetyl, og C 1.3 alkyl; (w) R<9>er utvalgt fra substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, tiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)Ci-6alkylen, oksazolyl, tiazolyl, 2,3-dihydro-indolyl, benzimidazolyl, 2-oksobenzimidazolyl, (tetrazolyl)Ci.6alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)Ci.6alkylen, triazolyl, (pyrrolyl)Ci.6alkylen, og pyrrolyl;
(x) R<9>er substituert eller usubstituert pyridyl;
(y)XerO; og
(z) kombinasjoner av (a) til og med (z) ovenfor.
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer:
(4- {[Etyl-(2-metoksy-etyl)-amino] -metyl} -fenyl)-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-metanon;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Azepan-l-ylmetyl-fenyl)-(4-jec-butyl-piperazin-l-yl)-metanon;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanon;
(4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3-trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon;
(4-Butyl-piperazin-1-yl)- {4-{(4-trifluormetyl-fenylamino)-metyl}-fenyl}-metanon;
(4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Dietylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Dimetylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Dimetylaminometyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(3 -morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(3 -piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-{[(2-metoksy-etyl)-propyl-amino]-metyl}-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl)-fenyl} -metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(4-isopropyl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-{4-[(2-metoksy-etylamino)-metyl]-fenyl}-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(pyirdin-2-ylamiometyl)-fenyl]-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-[(2-metoksy-1 -metyl-etylamino)-metyl]-fenyl} - metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(4-trifluormetyl-fenylamino)-metyl} -fenyl} -metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(4-trifluormetyl-pyridin-2-ylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(5-trifluormetyl-pyridin-2-ylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(6-trifluormetyl-pyridin-3 -ylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid;
(4-5ec-Butyl-piperazin-l-yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4-^ec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4- sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid;
{4-(l-Etyl-propyl)-piperazin-l-yl}-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-(l-Etyl-propyl)-piperazin-l-yl}-(4-pyrrolidin-l-ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(3 -trifluormetyl-pipeirdin-1 -ylmetyl)-fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(decahydro-isoquinolin-2-ylmetyl)-fenyl} - metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4- {(4-trifluormetyl-fenylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Metyl-heptyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Metyl-heptyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} -(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
{4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} - {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanon; og
{4-{(5-Klor-pyridin-2-ylamino)-metyl}-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanondihydroklorid.
Foretrukne eksempler på forbindelser inkluderer:
(4- {[Etyl-(2-metoksy-etyl)-amino] -metyl} -fenyl)-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-metanon;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-sec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanon;
(4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4-Butyl-piperazin-1-<y>l)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3-trifluormetyl-pipeirdin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon;
(4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Dietylaminomet<y>l-fen<y>l)-(4-iso<p>To<p>yl-pi<p>erazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Dimetyiaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Dimetylaminometyl-fenyl)- {4-(l -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(3 -piperidin-1 -ylmetyl-fenylj-metanon;
(4-Isoprc^yl-piperazm-l-yl)-(4-{[(2-metoksy-etyl)-pOTpyl-animo]-metyl^ metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolm^ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenvlanunometyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomorfblm-4-ylmetyl)-fenyl} -metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon-
dihydroklorid;
(4-IsopTopyl-piperazin-1 -yl)- {4-(4-isopropyl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon;
(4-IsopTopyl-piperazin-1 -yl)- {4-[(2-metoksy-etylamino)-metyl] -fenyl} -metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(pyirdin-2-ylamiometyl)-fenyl]-metanon;
(4-Isopropyl-piperazm-l-yl)-{4-[(2-metoksy-l-metyl-etylanimo)-metyl]-^ metanon;
(4-Isopropyl-piperazm-l-yl)-{4-{(5-trifluormetyl-pyrid^ metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(6-triflucrmctyl-pyridin-3 -ylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfblin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylarninometyl-fenyl)-metanon4
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Jcc-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-rnetanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-pTopyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(3 -trifluormetyl-pipeirdin-1 -ylmetyl)-fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(decahydro-isoquinolin-2-ylmetyl)-fenyl} - metanon;
{4-(Benzylamino-metyl)-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon dihydroklorid;
{4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} - {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanon; og
{4- {(5-Klor-pyridin-2-ylamino)-metyl} -fenyl} -(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanondihydroklorid.
Mer foretrukne eksempler på forbindelser inkluderer:
(4- {[Etyl-(2-metoksy-etyl)-amino] -metyl} -fenyl)-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-metanon;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4- jec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)- {4-(l -etyl-propyl)-piperazin-l-yl}-metanon;
(4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Dietylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Dimetylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Dimetylaminometyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-{[(2-metoksy-etyl)-propyl-amino]-metyl}-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfblin-4-ymietyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiorriorfolin-4-ylrnetyl)-fenyl} -metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-[(2-metoksy-^Uvmino)-metyl]-fenyl} -metanon;
(4-IsopTopyl-piperazin-1 -yl)-[4-(pyirdm-2-ylarninometyl)-fenyl]-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-l -yl)- {4-[(2-metoksy-l -metyl-etylamino)-metyl]-fenyl} - metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4-jec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolm-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl}-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-p yrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(decahydro-isoquinolin-2-ylmetyl)-fenyl} - metanon;
{4-(Benzylamino-metyl)-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon dihydroklorid; og
{4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} - {4-(l -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl}-metanon.
Enda mer foretrukne eksempler på forbindelser inkluderer: (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid;
(4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-sec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon;
(4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
(4-jec-Butyl-piperazin-l-yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon - dihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl}-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; og {4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon.
Ytterligere enda mer foretrukne eksempler på forbindelser inkluderer: (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-,sec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyi)-metanon; {4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
(4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; og
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid.
Oppfinnelsen omfatter også forbindelser isotopisk merket slik de er detekterbare ved positron emisjonstomografi (PET) eller enkel-foton emisjonskomputer tomografi (SPECT) anvendelige for å studere H3-formidlede forstyrrelser.
I løpet av en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av molekylene det gjelder. I tillegg kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen modifiseres ved anvendelse av beskyttende grupper. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlig beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i "Protectivegruppes i Organic Chemistry", forfatter J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protectivegruppes i Organic Synthesis", 3. utgave, John Wiley & Sons, 1999. De beskyttende gruppene kan fjernes i et hensiktsmessig følgende trinn ved anvendelse av kjente fremgangsmåter.
HYDROKSYBESKYTTENDE GRUPPER
Beskyttelse for hydroksylgruppe inkluderer metyletere, substituert metyletere, substituert etyleters, substituerte benzyletere og silyletere.
Substituerte metyletere
Eksempler på substituerte metyletere inkluderer metyoksymetyl, metyltiometyl, f-butyl-tiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl,/7-metoksybenzyloksy-metyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiacolmetyl, f-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1-metoksycykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl S,S-dioksido, l-{(2-klor-4-metyl)fenyl}-4-metoksypipeirdin-4-yl, l,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl og 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-1rimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl.
Substituerte etyletere
Eksempler på substituert etyletere inkluderer 1-etoksyetyl, l-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-1 -metoksyetyl, 1 -metyl-1 -benzyloksyetyl, 1 -metyl-1 -benzyloksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl, f-butyl, allyl,/7-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, og benzyl.
Substituerte benzyletere
Eksempler på substituert benzyletere inkludererp-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, ø-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl,/7-halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl,/7-fenyl-benzyl, 2- og 4-picolyl, 3-metyl-2-picolyl N-oksido, difenylmetyl, p,/?'-dinitrobenz-hydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, a-naftyldifenylmetyl,/?-metoksyfenyldifenyl-metyl, di(^-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyl-oksy)fenyldifenylmetyl, 4,4' ,4" -tris(4,5-diklorphthalimidofenyl)metyl, 4,4' ,4"-tris-(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(imidazol-l - ylmetyl)bis(4 ',4"-dimetoksyfenyl)metyl, l,l-bis(4-metoksyfenyl)-l'-pyrenylmetyl, 9-anthryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, l,3-benzoditiolan-2-yl, og benzisotiazolyl S,S-dioksido.
Silyletere
Eksempler på silyletere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetyl-isopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetyltheksylsilyl, f-butyldimetylsilyl, f-butyl-difenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, og/-butyl-metoksyfenylsilyl.
Estere
I tillegg til etere kan en hydroksylgruppe beskyttes som en ester. Eksempler på estere inkluderer format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluor-acetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, /7-klorfenoksyacetat, p- P-fenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat(levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, crotonat, 4-metoksycrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat(mesitoat)
Karbonater
Eksempler på karbonater inkluderer metyl, 9-fluorenylmetyl, etyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2-(trifenylfosfonio)etyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, /j-nitrobenzyl, S-benzyl tiokarbonate, 4-etoksy-l-naftyl, og metyl ditiokarbonat.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-iodobenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzenesulfonat, 2-(metyltiomet-oksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat, og 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat.
Øvrige estere
Eksempler på øvrige estere inkluderer 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3 -tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis( 1,1 -dimetylpropyl)fenoksyacetat, klor-difenylacetat, isobutyrate, monosuksinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat(tigloat), o-(metoksy-karbonyl)benzoat, j3-P-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkyl N,N,N',N'-tetrametylfosforo-diamidat, N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl, og 2,4-dinitrofenylsulfenat
Sulfonater
Eksempler på sulfonater inkluderer sulfat, metansulfonat(mesylat), benzylsulfonat, og tosylat.
BESKYTTELSE FOR 1,2- OG 1,3-DIOLER
Cykliske acetaler og ketaler
Eksempler på cykliske acetaler og ketaler inkluderer metylen, etyliden, l-J-butyletyl-iden, 1-fenyletyliden, (4-metoksyfenyl)etyliden, 2,2,2-trikloretyliden, acetonid (iso-propyliden), cyklopentyliden, cykloheksyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p- met oksybenzyliden, 2,4-dimetoksybenzyliden, 3,4-dimetoksybenzyliden, og 2-nitrobenzyl-iden.
Cykliske ortoestere
Eksempler på cykliske ortoesterer inkluderer metoksymetylen, etoksymetylen, dimet-oksymetylen, 1-metoksyetyliden, 1-etoksyetylidin, 1,2-dimetoksyetyliden, a-metoksybenzyliden, l-(N,N-dimetylamino)etyliden derivat, a-(N,N-dimetylamino)benzyliden derivat og 2-oksacyklopentyliden.
Silylderivater
Eksempler på silylderivater inkluderer di- f-butylsilylengruppe, og l,3-(l,l,3,3-tetra-isopropyldisiloksanyliden) derivat.
AMINOBESKYTTENDE GRUPPER
Beskyttelse for aminogruppen inkluderer karbamater, amider, og spesielle -NH beskyttende grupper.
Eksempler på karbamater inkluderer metyl og etylkarbamater, substituerte etylkarbamater, assisterte spaltningskarbamater, fotolyttiske spaltningskarbamater, urea-type derivater og øvrige karbamater.
Karbamater
Eksempler på metyl og etylkarbamater inkluderer metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-di-f-butyl- {9-( 10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantyl)} metyl, og 4-metoksyfenacyl.
Substituert etyl
Eksempler på substituert etylkarbamater inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, l-(l-adamantyl)-l-metyletyl, l,l-dimetyl-2-haloetyl, l,l-dimetyl-2,2-di-brometyl, 1,1 -dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1 -metyl-1 -(4-bifenylyl)etyl, 1 -(3,5-di-f-butylfenyl)-l-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl, 2-(N,N-dicykloheksyl-karboksamido)etyl, f-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-quino-lyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl,/?-metoksybenzyl,/7-nitrobenzyl,/?-brombenzyl,/>klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl og difenylmetyl.
Assistert spalting
Eksempler på assistert spalting inkluderer 2-metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-( p-toluensulfonyl)etyl, {2-(l,3-ditianyl)}metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, l,l-dimetyl-2-cyanoetyl, m-klor-p-acyloksy-benzyl,/>-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl, og 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl.
Fotolyttisk spalting
Eksempler på fotolyttisk spalting inkluderer m-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl, og fenyl(o-nitrofenyl)metyl.
Urea-type derivater
Eksempler på urea-type derivater inkluderer fenotiazinyl-(10)-karbonyl derivat, N'-/?-toluensulfonylaminokarbonyl, og N'-fenylaminotiokarbonyl.
Øvrige karbamater
Eksempler på øvrige karbamater inkluderer f-amyl, S-benzyl tiokarbamat, />-cyanobenzyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl,^?-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboksamido)benzyl, 1,1 -dimetyl-3-(N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1 -dimetylpropynyl, di(2-pyridyl)-metyl, 2-furanylmetyl, 2-iodoetyl, isobornyl, isobutyl, isonicotinyl,/?-(p'-metoksyfenyl-azo)benzyl, 1-metylcyklobutyl, 1-metylcykloheksyl, 1 -metyl- 1-cyklopropylmetyl, 1-metyl-1 -(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, 1 -metyl-1 -(p-fenylazofenyl)etyl, 1 -metyl-1 -fenyletyl, 1-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl,/?-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-rrW-butylfenyl, 4-(trimetyl-ammonium)benzyl, og 2,4,6-trimetylbenzyl.
Eksempler på amider inkluderer:
Amider
N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-picolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanyl derivat, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl.
Assistert spalting
N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbo-nylamino)acetyl, N-3-(p-hydroksyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(ø-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmetionin derivat, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl og 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on.
Cykliske imidderivater
N-ftalimid, N-ditiasuksinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-1,1,4,4-tetrametyldisilylazacyklopentan addukt, 5-substituert l,3-dimetyl-l,3,5-triazacyklo-heksan-2-on, 5-substituert l,3-dibenzyl-l,3,5-triazacykloheksan-2-on, og 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridonyl.
SPESIELLE - NH BESKYTTENDE GRUPPER
Eksempler på spesielle NH beskyttende grupper inkluderer:
N-alkyl og N-arylaminer
N-metyl, N-allyl, N-{2-(trimetylsilyl)etoksy} metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(l-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyrrolin-3-yl), kvaternær ammoniumsalter, N-benzyl, N-4-metoksybenzyl, N-di(4-metoksyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-diklor-9-lfuorenylmetylen, N-ferrocenylmetyl, og N-2-picolylamin N'-oksid.
Iminderivater
N-l,l-dimetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-{(2-pyridyl)mesityl}metylen og N-(N' ,N'-dimetylaminometylen).
BESKYTTELSE FOR KARBONYLGRUPPEN
Acykliske acetaler og ketaler
Eksempler på acykliske acetaler og ketaler inkluderer dimetyl, bis(2,2,2-trikloretyl), dibenzyl, bis(2-nitrobenzyl) og diacetyl.
Cykliske acetaler og ketaler
Eksempler på cykliske acetaler og ketaler inkluderer 1,3-dioksaner, 5-metylen-l,3-dioksan, 5,5-dibrom-l,3-dioksan, 5-(2-pyridyl)-l,3-dioksan, 1,3-dioksolaner, 4-brom-metyl-l,3-dioksolan, 4-(3-butenyl)-l,3-dioksolan, 4-fenyl-l,3-dioksolan, 4-(2-nitrofenyl)-l,3-dioksolan, 4,5-dimetoksymetyl-l,3-dioksolan, O,<7-fenylenedioksy og 1,5-dihydro-3H-2,4-benzodioksepin.
Acykliske ditioacetaler og ketaler
Eksempler på acykliske ditioacetaler og ketaler inkluderer S,S'-dimetyl, S,S'-dietyl, S,S'-dipropyl, S,S'-dibutyl, S,S'-dipentyl, S,S'-difenyl, S,S'-dibenzyl og S,S'-diacetyl.
Cykliske ditioacetaler og ketaler
Eksempler på cykliske ditioacetaler og ketaler inkluderer 1,3-ditian, 1,3-ditiolan og 1,5-dihydro-3H-2,4-benzoditiepin.
Acykliske monotioacetaler og ketaler
Eksempler på acykliske monotioacetaler og ketaler inkluderer O-trimetylsilyl-S-alkyl, O-metyl-S-alkyl eller -S-fenyl og 0-metyl-S-2-(metyltio)etyl.
Cykliske monotioacetaler og ketaler
Eksempler på cykliske monotioacetaler og ketaler inkluderer 1,3-oksatiolaner.
ØVRIGE DERIVATER
Ø-substituerte cyanohydriner
Eksempler på (9-substituert cyanohydriner inkluderer O-acetyl, O-trimetylsilyl, 0- 1-etoksyetyl og O-tetrahydropyranyl.
Substituerte hydrazoner
Eksempler på substituert hydrazoner inkluderer N,N-dimetyl og 2,4-dinitrofenyl.
Oksime derivater
Eksempler på oksime derivater inkluderer O-metyl, O-benzyl og O-fenyltiometyl.
Iminer
Substituerte metylenderivater, cykliske derivater
Eksempler på substituert metylen og cykliske derivater inkluderer oksazolidiner, 1-metyl-2-(l'-hydroksyalkyl)imidazoler, N,N'-dimetylimidazolidiner, 2,3-dihydro-l,3-benzotiazoler, dietylaminaddukter, og metylaluminum bis(2,6-dW-butyl-4-metylfen-oksid)(MAD)compleks.
MONOBESKYTTELSE AV DIKARBONYLFORBINDELSER
Selektive beskyttelse av a- og (3-diketoner
Eksempler på selektiv beskyttelse av a- og {3-diketoner inkluderer enaminer, enolace-tater, enoletere, metyl, etyl, /-butyl, piperidinyl, morfolinyl, 4-metyl-l,3-dioksolanyl, pyrrolidinyl, benzyl, S-butyl og trimetylsilyl.
Cykliske ketaler, monotio og ditio ketaler
Eksempler på cykliske ketaler, monotio og ditio ketaler inkluderer bismetylendioksy derivater og tetrametylbismetylendioksy derivater.
BESKYTTELSE FOR KARBOKSYLGRUPPEN
Estere
Substituerte metylesterer
Eksempler på substituerte metylestere inkluderer 9-fluorenylmetyl, metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, benzyloksymetyl, fenacyl,p-bromfenacyl, a-metylfenacyl, p- metoksyfenacyl, karboksamidometyl, og N-phthalimidometyl.
2-Substituerte etylestere
Eksempler på 2-substituert etylestere inkluderer 2,2,2-trikloretyl, 2-haloetyl, co-klor-alkyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-metyltioetyl, l,3-ditianyl-2-metyl, 2-(p-nitrofenyl-sulfenyl)etyl, 2-(p-toluenesulfonyl)etyl, 2-(2'-pyirdyl)etyl, 2-(difenylfosfino)etyl, 1-metyl-l-fenyletyl, f-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl, allyl, 3-buten-l-yl, 4-(trimetylsilyl)-2-buten-l-yl, cinnamyl, a-metylcinnamyl, fenyl, 77-(metylmercapto)fenyl og benzyl.
Substituerte benzylestere
Eksempler på substituerte benzylesterer inkluderer trifenylmetyl, difenylmetyl, bis(ø-nitrofenyl)metyl, 9-antrylmetyl, 2-(9,10-diokso)antrylmetyl, 5-dibenzosuberyl, 1-pyrenylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromylmetyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, p-brombenzyl, o-nitrobenzyl,/7-nitrobenzyl,^-metoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, 4-(metylsulfinyl)-benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl, 4-picolyl og/7-P-benzyl.
Silylestere
Eksempler på silylestere inkluderer trimetylsilyl, trietylsilyl,?-butyldimetylsilyl, i-propyldimetylsilyl, fenyldimetylsilyl og di-f-butylmetylsilyl.
Aktiverte estere
Eksempler på aktiverte estere inkluderer tioler.
Øvrige derivater
Eksempler på øvrige derivater inkluderer oksazoler, 2-alkyl-l,3-oksazoliner, 4-alkyl-5-okso-l,3-oksazolidiner, 5-alkyl-4-okso-l,3-dioksolaner, ortoesterer, fenylgruppe og pentaaminokobalt(III) compleks.
Stannylestere
Eksempler på stannylestere inkluderer trietylstannyl og tri-w-butylstannyl.
AMIDER OG HYDRAZIDER
Amider
Eksempler på amider inkluderer N,N-dimetyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydro-fenanthridinyl, o-nitroanilides, N-7-nitroindolyl, N-8-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinolyl, og />-P-benzenesulfonamider.
Hydrazider
Eksempler på hydrazider inkluderer N-fenyl og N,N'-diisopropyl.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i neste seksjon.
C. Syntese
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til tradisjonelle syntetiske organiske fremgangsmåter og matriks eller kombinasjonskjemifremgangsmåter, som vist i skjema 1 nedenfor og i eksemplene 1-72. Fagmannen vil være klar over reaksjoner og tilpasninger av skjemaene og eksemplene tilveiebrakt for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Fagmannen vil si ved syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utføres ved å kjøpe inn intermediat eller beskyttede intermediatforbindelser beskrevet i et hvilket som helst av skjemaene beskrevet heri. Gjennom skjemaene når reaksjonsfunksjonaliteten er lokalisert i R<4>vil fagmannen se ved valg av R<4>er kun illustrativ og ved reaksjonsfunksjonaliteten også kan lokaliseres i R3 og R<2>posisjon.
Fagmannen vil videre se ved i løpet av en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper i et hvilket som helst av molekylene det gjelder. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlig beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i "Protectivegruppes i Organic Chemistry", forfatter J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protectivegruppes i Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende gruppene kan fjernes ved et passende etterfølgende trinn ved anvendelse av fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema 1. Fagmannen vil se ved lokaliseringen av formylfunksjonaliteten i R<4>er kun for illustrative formål og ved formylgruppen også kan lokaliseres i R<2>eller R<3>.
En forbindelse av formel (XIII) fremstilles som angitt i skjema 1 fra en forbindelse med formel (V), hvori gruppen M<1>representer en nitrogen-beskyttende gruppe. Fagmannen vil være i stand til å velge ut en beskyttende gruppe som er kompatibel med transforma-sjonene i skjema 1. I en særlig foretrukket utførelsesform er gruppen M<1>et ter/-butyl- karbamoyl. En forbindelse med formel (VI) oppnås fra en forbindelse med formel (V) ved omsetning av en forbindelse med formel (V) med et aldehyd eller keton under reaktive amineringsbetingelser under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumtriacetoksyborohydrid, natriumcyanoborohydrid eller fenylsilan i et løsemiddel slik som THF, DCE, DCM, metanol, etanol eller eter ved en temperatur på mellom 0 og 80 °C. Fagmannen vil se ved anvendelse av en promotor eller katalysator med sur karakter slik som organometalliske komplekser eller karboksylsyrer kan være reaksjonshastighet og/eller redusere dannelsen av biprodukter. I en særlig foretrukket utførelsesform blir en forbindelse med formel (V) omsatt med et aldehyd eller keton, eddiksyre og natriumtriacetoksyborohydrid i DCE ved romtemperatur. En forbindelse med formel (VII) oppnås fra en forbindelse med formel (VI) ved omsetning av en forbindelse med formel (VI) med et reagens i stand til å fjerne den beskyttende gruppen M<1>under nitrogen-avbeskyttende betingelser. I en foretrukket utførelsesform blir en forbindelse med formel (VI), hvori den beskyttende gruppen M<1>erfért-butylkarbamoyl, omsatt med en syre slike som vannfri hydrogenklorid i et løsemiddel slike som dioksan eller eter ved romtemperatur. En forbindelse med formel (IX) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (VII) av en forbindelse med formel (VIII) under amid-dannende betingelser. I en foretrukket utførelsesform blir en forbindelse med formel (VII), enten som en fri base eller som et mineralsyresalt, omsatt med en forbindelse med formel (VIII) under nærvær av et dehydreringsmiddel og en base i et løsemiddel ved en temperatur på mellom 0 °C og 60 °C. I en særlig foretrukket utførelsesform blir en forbindelse med formel (VII) som et hydrokloridsalt anvendt, dehydreringsmidlet er 1-{3 -(dimetylamino)propyl} -3 -etylkarbodiimidhydroklorid og 1 -hydroksybenzotriazolhydrat og basen er iV-metylmorfolin. En forbindelse med formel (XIII) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (IX) og en forbindelse med formel (XI) under nærvær av et reduksjonsmiddel eller reduktive amineringsbetingelser som angitt i trinn A. En forbindelse med formel (X) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VIII) under amiddannelsende betingelser som angitt i trinn C. En forbindelse med formel (XII) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) under reduktiv amineringsbetingelser, som beskrevet i trinn A. En forbindelse med formel (XIV) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) med et reagens i stand til å fjerne den beskyttende gruppen M<1>under nitrogen-avbeskyttende betingelser, som angitt i trinn B. En forbindelse med formel (XIII) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) med et aldehyd eller keton under reduktiv amineringsbetingelser som angitt i trinn A. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også hensiktsmessig fremstilles ved anvendelse av forskjellige andre kjemiske intermediater. For eksempel kan varianter av aldehyd (VIII) eller amid (IX) oppnås fra et korresponderende arylhalid, slik som et arylbromid, via en palladiumformidlet kopling med en formyl, karbonyl eller nitrilekvivalent.
D. Formulering, administrasjon og Terapit
Foreliggende forbindelser, alene eller i kombinasjon (med for eksempel en histamin Hi reseptorantagonist), er anvendelig for å behandle eller hindre neurologiske forstyrrelser som inkluderer søvn/oppvåkning og arousal/vigilans forstyrrelser (for eksempel insomni og jet-lag), oppmerksornhetshyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD), læring og hukommelsesforstyrrelser, kognitive dysfunksjon, migrain, neurogeninlfammasjon, demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimer's sykdom, epilepsi, narkolepsi, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon, så vel som andre histamin H3reseptorformidlede forstyrrelser slik som øvre luftveisallergisk respons, astma, kløe, nasalblokk-ering og allergisk rinitt hos et subjekt som trenger det.
1. Formulering og administrasjon
Forbindelsene eller sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan formuleres og administreres til et subjekt ved en hvilken som helst vanlig administrasjonsrute, som inkluderer, men ikke er begrenset til, intravenøs, oral, subkutan, intramuskulær, intradermal og parenteral administrasjon. Mengden av forbindelsen som er effektiv for behandling av hver tilstand kan variere og kan bestemmes av fagmannen.
For anvendelse innen medisin refererer salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske "farmasøytisk akseptable salter". Andre salter kan imidlertid anvendes ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen inkluderer syreaddisjons-salter som for eksempel kan anvendes ved å blande en løsning av forbindelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel syre slik saltsyre, svovelsyre, fumarsyre, malein-syre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Videre, hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen bærer en sur del, kan egnede farmasøytisk akseptable salter derav inkludere alkalimetallsalter, for eksempel, natrium eller kalium- salter; jordalkalimetallsalter, for eksempel, kalsium eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, for eksempel, kvaternære ammoniumsalter.
Således inkluderer representative farmasøytisk akseptable salter følgende:
acetat, benzenesulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium-edetat, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, sitrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykoUylarsanilat, heksylresorci-nat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jodid, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metyl-sulfat, mukat, napsylat, nitrat, N-metylglukaminammoniumsalt, oleat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalacturonat, salisylat, stearat, sulfat, subacetat, suksinat, tannat, tartrat, teoklat, tosylat, trietjodid og valerat.
I tillegg til salter tilveiebringer foreliggende oppfinnelse estere og amider av de beskrevne forbindelsene.
Hvor forbindelsen ifølge oppfinnelsen har minst et kiralt senter, kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Hvor forbindelsene fremviser to eller flere kirale sentre, kan de i tillegg eksistere som diasteromerer. Det er å forstå ved alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Videre kan noen av krystallformene for forbindelsene eksistere som polymorfer og er som sådann tiltenkt å være inkludert innenfor foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (det vil si hydrater) eller vanlige organiske løse-midler, og slike solvater er også tiltenkt å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farma-søytisk akseptabel bærer og eventuelt ytterligere farmasøytiske midler slik som Hi antagonister eller SSRIs. Foretrukket er disse sammensetningene enhetsdoserings-former slik som piller, tabletter, kapsler (som inkludererer umiddelbar frigivelse, tidsfrigivelse og vedvarende frigivelsesformuleringer), pulver, granuler, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner (som inkluderer siruper og emulsjoner), oppmålt aerosol eller flytende sprayer, dråper, ampuller, autoinjektoirnnretninger eller stikkpiller; for oral, parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrasjon, eller for administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon. Alternativt kan sammensetningen presenteres i form av en passende en gang ukentlig eller en gang månedlig administrasjon; for eksempel et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som dekanoatsaltet, kan tilpasses for å tilveiebringe et depotpreparat for intramuskulær injeksjon. For fremstilling av faste sammensetninger slike som tabletter, blir hovedaktiv ingrediens blandet med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlige tabletteringsingredienser slike som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummi, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, for eksempel vann, for å danne en fast preformulert sammensetning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk salt derav. Ved å referere til disse preformuleringssammensetningene som homogene er det ment ved den aktive ingrediensen dispergeres enhetlig i sammensetningen slik ved sammensetningen lett kan underoppdeles i like effektive doseringsformer slike som tabletter, piller og kapsler. Den faste preformuleringssammensetningen blir deretter underoppdelt i enhetsdoseirngsformer av typen beskrevet ovenfor som inneholder fra 5 til ca. 1000 mg av aktiv ingrediense ifølge oppfinnelsen. Eksempler inkluderer 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, og så videre. Tablettene eller pillene i de beskrevne sammensetningene kan belegges eller på annen måte sammenblandes for å tilveiebringe en doseringsform som gir fordelaktig forlenget virkning. For eksempel kan tablettene eller pillene innbefatte mindre dosering og en ytre doseringskomponent hvor den sistnevnte er i form av en konvolutt over førstnevnte. De to komponentene kan separeres i et enterisk belegg som tjener til å motstå disintegrasjon i maven og muliggjør ved den indre komponenten passer i takt til tolvfingertarmen eller blir frigjort forsinket. Et antall materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, for slike materialer inkluderer et antall polymeriske syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
Væskeformene hvori forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres for administrasjon oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige løsninger, passende smakssiruper, vandige eller oljesuspensjoner og smaksemulsjoner med spise-lige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som eliksirer og tilsvarende farmasøytiske vehikler. Egnede dispergerings- eller suspender-ingsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier slike som tragakant, acacia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon eller gelatin.
Hvor fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blanding av stereoisomerer kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel løses opp i deres komponentenantiomerer ved standard teknikker, slik som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-l-vinsyre fulgt av fraksjonell krystallisasjon og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også løses opp ved dannelse av diastereomere estere eller amider, fulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det kirale hjelpestoffet. Alternativt kan forbindelsene løses opp ved anvendelse av en kiral HPLC kolonne.
Fordelaktig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler, eller via transdermale hudplastre godt kjente i litteraturen. For å bli administrert i form av et transdermalt leveringssystem vil doseringsadministrasjonen selvfølgelig være kontinuerlig heller enn periodevis i løpet av doseringsregimet.
For eksempel, for oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel, kan den aktive legemiddelkomponenten kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glyserol, vann og lignende. Videre, hvis ønskelig eller nød-vendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, disintegreirngsmidler og farvestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer, uten begrensning, stivelse, gelatin, naturlig sukker slik som glukose eller beta-laktose, maissøtningsstoffer, naturlig og syntetisk gummi slik som acacia, tragakant eller natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegra-torer inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulos, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomleveringssys-temer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler, og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra et antall fosfolipider, slike som kolesterol, stearylamin eller fofatidylkoliner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også leveres ved anvendelse av monoklonale anti-stoffer som individuelle bærere til hvilke forbindelsesmolekylene koples. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også koples med løselige polymerer slik som målrettede lege-middelbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamidfenol, polyhydroksyetyl-aspartamidfenol eller poly-etylenoksidpolylysin substituert med palmitoylresidu. Videre, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen koples til en klasse bionedbrytbare polymerer anvendelig ved oppnåelse av kontrollert frigivelse av et legemiddel, for eksempel polylmelkesyre, polyepsilonkapro-lakton, polyhydroksysmørsyre, polyoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyano-akrylater og kryssbundede eller amfipatiske blokkopolymerer av hydrogeler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst av de foregå-ende sammensetningene og i henhold til doseringsregimer etablert i litteraturen der behandling er påkrevet.
Den daglige dosen av produktene kan varieres over et bredt spekter fra 1 til 1,000 mg per voksent menneske pr. dag. For oral administrasjon blir forbindelsene foretrukket tilveiebrakt i form av tabletter som inneholder 1.0,5.0,10.0,15.0,25.0,50.0,100,250 og 500 milligram av den aktive ingrediensen for symptomatisk justering av dosen til subjektet som behandles. En effektiv mengde av legemidlet blir vanligvis levert ved et doseringsnivå på fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Foretrukket er området fra ca. 0,02 mg/kg til ca. 10 mg/kg av kroppsvekt pr. dag, og spesifikt fra ca. 0,05 mg/kg til ca. 10 mg/kg av kroppsvekt pr. dag. Forbindelsene kan administreres i et regime på 1 til 4 ganger daglig.
Optimale doseringer som administreres kan lett bestemmes av formannen og vil variere avhengig av den bestemte forbindelsen som anvendes, administrasjonsmodus, styrke på preparatet, administrasjonsmodus og hvordan sykdomstilstanden er fremskredet. I tillegg vil faktorer assosiert med den bestemte pasienten som behandles, som inkluderer pasient-alder, vekt, diett og administrasjonstid, resultere i behov for justering av dosene.
2. Kombinasjonsterapi
Foreliggende forbindelser er anvendelige i kombinasjon med andre terapeutiske midler, som inkluderer Hi reseptorantagonister, H2reseptorantagonister, og neurotransmitter- modulatorer slike som SSRFer og ikke-selektive serotonin gjenopptakningsinhibitorer (NSSRI'er).
Fremgangsmåtene er kjent i litteraturen for å bestemme effektive doser for terapeutisk og profylaktisk formål for de beskrevne farmasøytiske sammensetningene eller de beskrevne legemiddelkombinasjonene, om de formuleres eller ikke i samme sammensetning. For terapeutiske formål betyr begrepet "samtidig effektiv mengde" slik det anvendes heri, den mengden av hver aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som fremviser den biologiske eller medisinske responsen i vev-system, dyr eller menneske som ettersøkes av forskeren, veterinæren, medisinske doktoren eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene til syk-dommen eller forstyrrelsen som behandles. For profylaktiske formål (dvs. inhibere utbrudd eller progresjon av en forstyrrelse) refererer begrepet "samtidig effektiv mengde" til den mengden av hver aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel, alene eller i kombinasjon, som inhiberer hos et subjekt utbrudd eller progresjon av forstyrrelse som ettersøkes av forskeren, veterinæren, medisinske doktoren eller annet klinisk personale, forsinkning av forstyrrelsen som formidles, i det minste delvis, ved moduler-ing av en eller flere stabile reseptorer. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse kombinasjoner av to eller flere legemidler hvori, for eksempel (a) hvert legemiddel administreres i en uavhengig terapeutisk eller profylaktisk mengde; (b) minst et legemiddel i kombinasjon administreres i en mengde som er underterapeutisk eller under-profylaktisk hvis administrert alene, men er terapeutisk profylaktisk når administrert i kombinasjon med det andre eller ytterligere legemidlet i henhold til oppfinnelsen; eller (c) begge legemidlene administreres i en mengde som er underterapeutisk eller under-profylaktisk hvis administrert alene, men er terapeutisk eller profylaktisk når administrert sammen. Kombinasjoner av tre eller flere legemidler er mulige på analog måte. Fremgangsmåter for kombinasjonsbehandling inkluderer koadministrasjon av en enkelt formulering som inneholder alle aktive midler; særlig kontemporær administrasjon av flere enn en formulering; og administrasjon av to eller flere aktive midler formulert separat.
E. Eksempler
For å illustrere foreliggende oppfinnelse er følgende eksempler inkludert. Disse eksemplene er ikke begrensende på oppfinnelsen. De er kun ment som et forslag på en fremgangsmåte for utøvelse av oppfinnelsen. Fagmannen kan finne andre fremgangsmåter for utøvelse av oppfinnelsen, som er nærliggende for dem.
Eksempel 1 til 19 illustrerer mellomprodukter som er benyttet i de påfølgende eksempler.
Protokoll for preparativ omvendt fase HPLC
Gilson®
Kolonne: YMC-Pack ODS-A, 5 um, 75x30 mm
Strømningshastighet: 25 ml/min.
Deteksjon: *, = 220&254nm
Gradient (acetonitril/vann, 0,05% trifluoreddiksyre)
1) 0,0 min. 15% acetonitril/85% vann
2) 20,0 min. 99% acetonitril/1% vann
Hewlett Packard Series 1100
Kolonne: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 um, 75x30 mm
Strømningshastighet: 1 ml/min.
Deteksjon: X = 220 & 254 nm
Gradient (acetonitirl/vann, 0,05% trifluoreddiksyre)
1) 0,0 min. 1 % acetonitril/99% vann
2) 20,0 min. 99% acetonitril/1% vann
Massespektra ble oppnådd på en Agilent-serie 1100 MSD ved anvendelse av elektro-spray ionisasjon (ESI) i enten positiv eller negativ modus som indikert.
Tynnsjiktskromatografi ble utført ved anvendelse av Merck silikagel 60 F2542,5 cm x 8,5 cm 250 um eller 5,0 cm x 10,0 cm 250 um forhåndsbelagte silikagelplater. Preparativ tynnsjiktskromatografi ble utført ved anvendelse av EM Science silikagel 60 F25420 cm x 20 cm 0,5 mm forhåndsbelagte silikagelplater med en 20 cm x 4 cm konsentrert sone.
NMR spektra ble oppnådd på enten en Bruker modell DPX400 (400 MHz) eller DPX500 (500 MHz) spektrometer. Formatet til *H NMR data nedenfor er: kjemiske skift i ppm nedfelts tetrametylsilanreferansen (multiplisitet, koplingskonstant J i Hz, integrasjon).
Eksempel 1
4- sec- Butvl- piperazin- l - karboksvlsvre tert- butvlester
En blanding av piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (7,00 g), 3-pentanon
(3,89 g), iseddiksyre (2,22 mL) og natriumtriacetoksyborohydrid (11,95 g) i diklormetan (DCM, 200 mL) ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med 1 N vandig NaOH (80 mL) og blandingen ble rørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Ytterligere vann (100 mL) ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med DCM (3 x 100 mL). Ekstraktene ble kombinert og vasket med vann (2 x 100 mL), tørket (Na2S04), og konsentert under redusert trykk, som ga tittelforbindelsen (6,28 g).
Produktene i eksempel 2 til og med eksempel 5 ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i eksempel 1 ved anvendelse av en spesifisert karbonylforbindelse og amin.
Eksempel 2
4-( 1 - Etvl- prop vD- piperazin- 1 - karboksvlsvre tert- butvlester
Fremstilt fra 3-pentanon og piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester.
Eksempel 3
4- Butyl- piperazin- l - karboksvlsvre tert- butvlester Fremstilt frabutanal og piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester.
Eksempel 4
4-( 1 - Metyl- heptvD- piperazin- 1 - karboksvlsvre tert- butvlester Fremstilt fra 2-oktanon og piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester.
Eksempel 5
4- Isopropyl- piperazin- 1 - karboksvlsvre tert- butvlester Fremstilt fra aceton og piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester. Eksempel 6
1 - sec- Butyl- piperazindihydroklorid
Til en løsning av produktet i Eksempel 1 (6,28 g) i metanol (120 mL) ved 5 °C ble det tilsatt 4 M HC1 i dioksan (100 mL). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur. Etter 24 timer, ble løsemidlet fordampet under vakuum. Etyleter ble tilsatt og blandingen fordampet til tørrhet under vakuum (2 x 100 mL). Det resulterende hvite faste stoffet ble tørket under vakuum i 24 timer som ga tittelforbindelsen som dens dihydrokloridsalt (4,93 g) som et hvitt faststoff.
Produktene i Eksempel 7 til og med Eksempel 10 ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i Eksempel 6 fra det spesifiserte ter/-butylkarbamatet.
Eksempel 7
1 -( 1 - Etvl- prop vlVpiperazin dihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 2.
Eksempel 8
1- Butyl- piperazin dih<y>droklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 3.
Eksempel 9
1 -( 1 - Metyl- heptvD- piperazin dihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 4.
Eksempel 10
1 - Isopropyl- piperazin dihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 5.
Eksempel 11
4-( 4- sec- Butvl- piperazin- 1 - karbonyl-)- benzaldehvd
Produktet i Eksempel 6 (3,2 g) og 4-formylbenzosyre (2,102 g) ble suspendert i DCM (130 mL) under nitrogen. l-{3-(dimetylamino)propyl}-3-etylkarbodiimidhydroklorid (3,96 g), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (3,06 g) og N-metylmorfolin (9,432 g) ble tilsatt i sekvens til suspensjonen ovenfor. Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen i 24 timer. DCM (100 mL) ble tilsatt, den resulterende blandingen ble vasket med 10 % vandig NaOH løsning (2 x 50 mL) og vann (2 x 100 mL), og den separerte organiske fasen ble tørket over vannfri MgSC«4, og konsentrert under redusert trykk som ga det urene produktet (3,75 g). Kromatografi av residuet på silikagel (2-5% 2 M metanolisk ammoniakk/DCM) ga tittelforbindelsen (2,75 g).
Produktene i Eksempel 12 til og med Eksempel 18 ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i Eksempel 11 ved anvendelse av de spesifiserte piperazinderivatene og karb-oksylsyrene.
Eksempel 12
4- ( 4-( 1 - Etvl- propvlVpiperazin- 1 - karbonyl) - benzaldehyd
Fremstilt fra produktet i Eksempel 7 og 4-formylbenzosyre.
Eksempel 13
4-( 4- Butyl- piperazin- 1 - karbonvD- benzaldehvd
Fremstilt fra produktet i Eksempel 8 og 4-formybenzosyre.
Eksempel 14
4- ( 4-( l - Metyl- heptylVpiperazin- 1 - karbonylI- benzaldehyd
Fremstilt fra produktet i Eksempel 9 og 4-formylbenzosyre.
Eksempel 15
4-( 4- Isoprop vl- piperazin- 1 - karbon ylVbenzaldehvd Fremstilt fra produktet i Eksempel 10 og 4-formylbenzosyre.
Eksempel 16
4-( 4- Metvl- piperazin- 1 - karbonyl Vbenzaldehyd Fremstilt fra N-metylpiperazin og 4-formylbenzosyre.
Eksempel 17
3-( 4- Metyl- piperazin- 1 - karbon ylVbenzaldehvd Fremstilt fra N-metylpiperazin og 4-formylbenzosyre. Eksempel 18
3-( 4- Isopropyl- piperazin- 1 - karbonylVbenzaldehyd
Fremstilt fra produktet i Eksempel 10 og 3-formylbenzosyre.
Eksempel 19
( 4- brom- fenvD- ( 4-( 1 - etyl- prop ylVpiperazin- 1 - yl) - metanon
Til en løsning av 4-brombenzosyre (500 mg) og produktet i Eksempel 7 (710 mg) i DCM (20 mL) ble det tilsatt l-{3-(dimetylamino) propyl}-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (713 mg), 1-hydroksybenzotriazolehydrat (570 mg), og N-metylmorfolin (1,64 mL). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med IN NaOH (25 mL) og ekstrahert med DCM (3 x 75 mL). De organiske sjiktene ble tørket (Na2SC>4), konsentrert og kromatografert på silikagel (1-3% 2 M metanolisk ammoniakk/DCM) som ga tittelforbindelsen som et hvit-gult faststoff (630 mg).
Eksempel 20
( 4-( Benzvlamino- metvlVfenvl 1 - ( 4-( 1 - etvl- propvlVpiperazin- 1 - vi I - metanon
Til en løsning av produktet i Eksempel 12 (150 mg) og benzylamin (0,062 mL) i DCM (5 mL) ble det tilsatt eddiksyre (.03 mL) og natriumtriacetoksyborohydrid (165 mg). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N NaOH (20 mL) og ekstrahert med DCM (3 x 20 mL). De organiske sjiktene ble tørket (Na2SC>4), konsentrert og kromatografert (2-3% 2 M metanolisk ammoniakk-DCM) som ga tittelforbindelsen som en olje (150 mg).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.40-7.34 (m, 8H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.75 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.59-2.45 (m, 4H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 6H).
Produktene i Eksempel 21 til og med Error! Reference source not found. ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i Eksempel 20 ved anvendelse av de spesifiserte karbonylforbindelsene og aminene.
Eksempel 21
( 4- Azepan- 1 - ylmetvl- fenvl V ( 4-( 1 - etyl- prop ylVpiperazin- 1 - yl) - metanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og azepin. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.39-7.33 (m, 4H), 3.74 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.62-2.46 (m, 8H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.62 (br s, 8H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 6H). Eksempel 22
| 4-( 1 - Etyl- prop vD- piperazin- 1 - yl) - ( 4-( decahydro- isoquinolin- 2- ylmetvD- fenyl) - metanon
Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og decahydroisoquinolin.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.39-7.33 (m, 4H), 3.73 (br s, 2H), 3.52-3.39 (m, 4H), 2.59-2.45 (m, 6H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.70-1.29 (m, 17H), 0.92-0.88 (m, 6H).
Eksempel 23
( 4- Azepan- 1 - vlmetvl- fenvlV( 4-, yec- butvl- piperazin- 1 - ylVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og azepin. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.35 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, 4H), 3.76 (br, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.68-2.32 (m, 9H), 1.69-1.47 (m, 9H), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6, 3H), 0.89 (t, J = 7.3, 3H). Eksempel 24 ( 4- sec- Butvl- piperazin- 1 - vl)-( 4- dimetvlaminometyl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og dimetylaminhydroklorid.<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.38-7.29 (m, 4H), 3.75 (br s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 2.66-2.30 (m, 5H), 2.22 (s, 6H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.33, 7.58 Hz, 3H). Eksempel 25
( 4- sec- Butvl- piperazin- 1 - vi V ( 4- p vrrolidin- 1 - vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og pyrrolidin.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.38-7.29 (m, 4H), 3.74 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.64-2.34 (m, 9H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.32, 7.58 Hz, 3H).
Eksempel 26
( 4-( 1 - Etyl- prop vO- piperazin- 1 - yl) -( 4- p yrrolidin- 1 - ylmetyl- fenvD- metanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og pyrrolidin.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.41-7.35 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.38 (br s, 2H), 2.59-2.45 (m, 8H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.83 (br s, 4H), 1.49-1.27 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 6H).
Eksempel 27
| 4-( 1 - Etyl- prop vD- piperazin- 1 - yl I -( 4- piperidin- 1 - vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og piperidin.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.40-7.34 (m, 4H), 3.74 (br s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.59-2.42 (m, 8H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.50-1.41 (m, 4H), 1.43-1.27 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 6H).
Eksempel 28
( 4- sec- Butyl- piperazin- 1 - ylV ( 4- piperidin- 1 - vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og piperidin.<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36-7.30 (m, 4H), 3.75 (br s, 2H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.55-2.24 (m, 9H), 1.60-1.48 (m, 5H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 1 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.3, 7.6 Hz, 3H). Eksempel 29
( 4- sec- Butyl- piperazin- 1 - yl V( 4- fenvlaminometvl- fenyl Vmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og anilin.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.43-7.32 (m, 4H), 7.15 (tt, J = 7.45, 5.43 Hz, 2H), 6.74-6.66 (m, 1H), 6.62-6.56 (dd, J = 7.58,1.01 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.2 (br s, 1H), 3.76 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 2.66-2.27 (m, 5H), 1.62-1.45 (m, 1H), 1.36-1.20 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.45 Hz, 3H).
Eksempel 30
( 4- Butyl- piperazin- 1 - yl V( 4- dimetvlaminometvl- fenyl Vmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 13 og dimetylaminhydroklorid.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.41-7.31 (m, 4H), 3.79 (br s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.5 (br s, 2H), 2.35 (t, J = 7.33, 7.83 Hz, 3H), 2.24 (br s, 4H), 1.65 (br s, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.33 Hz, 3H).
Eksempel 31
( 4- Butyl- piperazin- 1 - ylV ( 4- |( 4- trifluormetvl- fenvlaminoVmetvl)- fenvl)- metanon
Fremstilt fra produktet i Eksempel 13 og 4-trifluormetyl-fenylamin.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.45-7.32 (m, 6H), 6.60 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.60-2.30 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.30 Hz, 3H).
Eksempel 32
( 4-( l - Metvl- heptvlVpiperazin- 1 - yll -( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenylVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 14 og morfolin.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.39-7.35 (m, 4H), 3.76 (br s, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.64-2.45 (m, 10H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 10H), 1.02 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 3H).
Eksempel 33
( 4-( 1 - Metvl- heptvD- piperazin- 1 - yl) -( 4- piperidin- 1 - vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 14 og piperidin. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.42-7.35 (m, 4H), 3.77 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.60-2.47 (m, 10H), 1.65 (br s, 4H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90-0.87 (m, 3H). Eksempel 34 ( 4- Isopropyl- piperazin- 1 - vlV ( 4- (( 4- trifluormetyl- fenylaminoVmetyl) - fenyl) - metanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og 4-trifluormetylanilin. •h NMR (400 MHz, CDC13): 7.41-7.36 (m, 6H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H). Eksempel 35
( 4- Isopropyl- piperazin- 1 - vlV ( 4-( 4- isoprop yl- piperazin- 1 - vlmetylVfenyl} - metanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og produktet i Eksempel 10.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37 (m, 4H), 3.78 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.76-2.45 (m, 14H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Eksempel 36
( 4- Butvl- piperazin- 1 - vD- 14-( 3- trifluormetyl- piperidin- 1 - vlmetylVfenylI - metanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 13 og 3-trifluormetylpiperidin.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74-7.47 (m, 4H), 4.96-4.74 (m, 5H), 4.46-4.26 (m, 2H), 4.00-3.38 (m, 5H), 2.97-2.69 (m, 6H), 2.04-1.58 (m, 4H), 1.16-0.9 (m, 6H).
Eksempel 37
( 4- Butvl- piperazin- 1 - vlV ( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 13 og morfolin.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35-7.31 (m, 4H), 3.79 (br s, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.42 (t, J = 4.30,4.04 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 7.65 Hz, 4H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.33 Hz, 3H).
Eksempel 38
( 4- Isopropvl- piperazin- l- vlV( 3- morfolin- 4- vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 18 og morfolin.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.39-7.28 (m, 4H), 3.79 (bs, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (bs, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.60 (bs, 2H), 2.46-2.44 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H). Eksempel 39
( 4- Isopropvl- piperazin- l - vlV( 3- piperidin- 1 - vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 18 og piperidin.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.42 (bs, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.69 (bs, 2H), 2.45 (bs, 2H), 2.37 (bs, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
Eksempel 40
( 4- Isoprop vl- piperazin- 1 - yl V( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenvlVmetanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og morfolin.<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.36 (s, 4H), 3.79 (bs, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.44 (bs, 2H), 2.76-1.69 (m, 1H), 2.59 (bs, 2H), 2.44 (t, J = 4.4 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H). Eksempel 41
( 4- Isopropyl- piperazin- 1 - yl)-( 4- piperidin- 1 - ylmetyl- fenvD- metanon Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og piperidin.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 7.35 (s, 4H), 3.79 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.45 (br s, 2H), 2.38 (br s, 4H), 1.60-1.55 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.32 Hz, 6H).
Eksempel 42 (tilhører ikke oppfinnelsen)
( 4- Metyl- piperazin- 1 - vlV( 4- morfohn- 4- vlmetvl- fenvlVmetanon dihydroklorid Til en løsning av produktet i Eksempel 16 (60 mg) og morfolin (0,025 mL) i DCM (5 mL) ble det tilsatt eddiksyre (0,015 mL) og natriumtriacetoksyborohydrid (83 mg). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N NaOH (lOmL) og ekstrahert med DCM (3 x 20 mL). De organiske sjiktene ble tørket (Na2S04), konsentrert under redusert trykk og kromatografert på silikagel (4% 2 M metanolisk ammoniakk/DCM) for å gi det frie baseproduktet. Dette ble materialet ble blandet til dihydroklorid ved anvendelse av metanol og 2 M HC1 i eter for å danne et hvitt faststoff (35 mg).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.62-3.39 (m, 6H), 3.27-3.17 (m, 5H), 2.96 (s, 3H).
Produktene i Eksempel 43 til og med Eksempel 61 ble fremstilt analogt med fremgangsmåten i Eksempel 42 ved anvendelse av de spesifiserte karbonylforbindelsene og aminene.
Eksempel 43
( 4- Isopropvl- piperazin- l- vlV( 4-(( 4- trilfuormetvl- pvridin- 2- vlaminoVmetvU- fenvU-metanondihvdroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og 4-trifluormetyl-pyridin-2-ylamin.
<!>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.08-8.06 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 2H), 3.58 (br s, 6H), 3.25-3.23 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 7H).
Eksempel 44
{ 4-( l- Etvl- propvl)- piperazin- l- vU-( 4- fenvlaminometvl- fenvn- metanondihvdroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og anilin. 'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 7.76-7.63 (m, 4H), 7.53-7.41 (tt, J = 7.32, 6.57 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 6.96-6.88 (dd, J = 7.58,1.10 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.47 (br s, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.33, 7.58 Hz, 6H). Eksempel 45
( 4- Dimetvlaminometvl- fenylV ( 4- 0 - etvl- propvlVpiperazin- 1 -yll-metanon-dih<y>droklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og dimetylaminhydroklorid.
NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78-7.44 (m, 4H), 4.52 (br s, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.23-2.93 (m, 4H), 2.78-2.55 (m, 6H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 2H), 1.05-0.77 (m, 6H).
Eksempel 46
( 4-( l - Etyl- propylVpiperazin- 1 - yll- ( 4- (( 4- trilfuormetvl- fenvlaminoVmetvl)- fenvU-metanondihvdroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og 4-trifluormetylanilin.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56-7.12 (m, 6H), 6.69-6.49 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 2H), 3.37-3.03 (m, 8H), 1.97-1.56 (m, 4H), 1.13-0.89 (m, 6H).
Eksempel 47
( 4-( 1 - Etyl- propylVpiperazin- 1 - yl) -( 4- morfolin- 4- vlmetyl- fenylVmetanon dih<y>droklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og morfolin.
<!>H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 7.74 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 4.00-3.67 (m, 10H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.11-2.99 (m,3H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.58 Hz, 6H).
Eksempel 48
( 4-( 1 - Etyl- prop vD- piperazin- 1 - yl I - ( 4-( 3 - trifluormetyl- piperidin- 1 - vlmetylVfenyl) - metanondih<y>droklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 12 og 3-trifluormetylpiperidin.
<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.63 (d, J = 7.83, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.75-3.41 (m, 8H), 3.20-2.84 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 6H), 1.12-1.02 (m, 6H).
Eksempel 49
( 4-. ?ec- Butvl- piperazin- 1 - vi V ( 4-( 3 - trifluormetyl- piperidin- 1 - vlmetylVfenyl} - metanondihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og 3-trifluormetylpiperidin.
<!>H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.71 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.75-3.45 (m, 8H), 3.23-2.96 (m, 5H), 2.17-2.00 (br m, 2H), 1.97-1.54 (m, 4H), 1.50-1.25 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.33, 7.58 Hz, 3H).
Eksempel 50
( 4- sec- Butyl- piperazin- 1 - yl V( 4- morfolin- 4- vlmetvl- fenvlVmetanon dihydroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 11 og morfolin.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.71-7.62 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.14-3.59 (m, 7H), 3.52-3.11 (m, 10H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.57 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.33 Hz, 3H).
Eksempel 51
( 4- Isopropyl- piperazin- 1 - yl)- ( 4- (( 6- trifluormetvl- pvridin- 3 - ylaminoVmetyl l- fenyl) - metanondih<y>droklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og 6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamin.
<!>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.18-8.11 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 4.92-4.89 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 7H).
Eksempel 52
( 4- 1 ( 5- Klor- p yridin- 2- ylamino Vmetyl I - fenyl I -( 4- isopropyl- piperazin- 1 - vD- metanondihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og 5-klor-pyridin-2-ylamin.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Eksempel 53
( 4- Metyl- piperazin- 1 - yl>( 4- piperidin- 1 - vlmetyl- fenylVmetanondihydroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 16 og piperidin.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.68-7.60 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.25 (br s, 4H), 3.00 (br s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 5H), 1.53 (br s, 1H).
Eksempel 54
( 4- Isopropyl- piperazin- l - yll- ( 4- {( 5- trilfuormetyl- pvridin- 2- ylamino VmetvU- fenvU-metanondihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og 5-Trifluormetyl-pyridin-2-ylamin.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 4H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 6H), 3.24-3.21 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 7H).
Eksempel 55
( 4- Isopropyl- piperazin- 1 - yl)- ( 4-( 3 - trifluormetyl- piperidin- 1 - vlmetylVfenyl) - metanondihydroklorid
Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og 3-trifluormetyl-piperidin.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.74-7.64 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.52-4.41 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 6H), 3.26-3.13 (m, 4H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 6H).
Eksempel 56
( 4- Dietvlaminometvl- fenvn-( 4- isopropvl- piperazin- l- vlVmetanondihydroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og dietylamin.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.70-7.64 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 6H), 3.25-3.22 (m, 6H), 1.42-1.30 (m, 13H). Eksempel 57 ( 4- fBenzvlamino- metvn- fenyl) -( 4- isoprop vl- piperazin- 1 - vlVmetanondihvdroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og benzylamin.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.67-7.43 (m, 9H), 4.33 (s, 2H) 4.29 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 6H), 3.26 -3.22 (m, 2H), 1.42 -1.41 (d, J = 6.6 Hz, 7H). Eksempel 58
( 4- Isopropvl- piperazin- l- vl')-( 4- fenvlaminometvl- fenvl')- metanondihvdroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og anilin.
■H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.57-7.54 (m, 7H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.62 -3.52 (m, 6H), 3.25 -3.19 (m, 2H), 1.42-1.41 (d, J = 6.6 Hz, 7H).
Eksempel 59
( 4- Azepan- 1 - vlmetvl- fenvlV( 4- isoprop yl- piperazin- 1 - ylVmetanondihvdroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og azepan.
<l>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.60-3.43 (m, 8H), 3.23-3.20 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.42-1.46 (d,J = 6.6 Hz, 7H).
Eksempel 60
( 4- Isoprop yl- piperazin- 1 - vl)-( 4- p yrrolidin- 1 - ylmetvl- fenylVmetanondihvdroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og pyrrolidin.
<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.61-3.51 (m, 8H), 3.25-3.20 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.42(d,J = 6.6Hz, 7H).
Eksempel 61
( 4- Pimetvlaminometvl- fenyl')-( 4- isopropvl- piperazin- l- vl')- metanondihydroklorid Fremstilt fra produktet i Eksempel 15 og dimetylaminhydroklorid.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.66 (br s, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.89 (br s, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 7H).
BIOLOGISKE FREMGANGSMÅTER
In vitro
Transfeksjon av celler med human histaminreseptor
En 10 cm vevsdyrkningsskål med et konfluent monolag av SK-N-MC celler ble splittet to dager før transfeksjon. Ved anvendelse av steril teknikk ble media fjernet og cellene ble fjernet fra skålen ved tilsetning av trypsin. En femtedel av cellene ble deretter plassert på en ny 10 cm skål. Cellene ble dyrket i en 37 °C inkubator med 5% CO2i "Minimal Essential Media Eagle" med 10% foster bovine serum. Etter to dager var cellene ca. 80% konfluent. Disse ble fjernet fra skålen med trypsin og pelletisert i en klinisk sentrifuge. Pelletsene ble deretter suspendert i i 400 uL fullstendig media og overført til en elektroporeringskuvette med en 0,4 cm avstand mellom electrodene. Et mikrogram supercoiled H3reseptor cDNA ble tilsatt til cellene og blandet. Spenningen for elektroporeringen ble satt til 0,25 kV, kapasitansen ble satt til 960 uF. Etter elektro-porering ble cellene fortynnet i 10 mL komplett media og tilsatt fire 10 cm skåler. På grunn av varierende effektivitet ved elektroporeringen ble fire forskjellige konsentra-sjoner celler tilsatt platene. Forholdene som ble anvendt var; 1:20,1:10,1:5, hvor resten av cellene ble tilsatt til den fjerde skålen. Cellene fikk komme seg i 24 timer før tilsetning av seleksjonsmedia (fullstendig media med 600 ng/mL G418). Etter 10 dager ble skålene analysert for overlevende kolonier av celler. Skåler med godt isolerte kolonier ble anvendt. Celler fra individuelle kolonier ble isolert og testet. SK-N-MC celler ble anvendt på grunn av at de gir effektiv kopling for inhibering av adenylatcyklase. Kloner som ga den mest robuste inhiberingen av adenylatcyklase som respons på histamin ble anvendt for videre studie.
{<3>H}-Af-metylhistamin binding
Cellepellets fra histamin H3resepto som uttrykker SK-N-MC celler ble homogenisert i 20 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA. Supernatantene fra en 800 g spinn ble samlet opp, og sentrifugert ved 30.000 g i 30 min. Pellets ble re-homogenisert i 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4). Membraner ble inkubert med 0,8 nM {<3>H}-N-metylhistamin pluss/minus testforbindelser i 45 min ved 25 °C og høstet ved rask filtrering over GF/C glassfiberfiltre (forhåndsbehandlet med 0,3 % polyetylenimin) fulgt av fire vaskinger med iskald buffer. Filtre ble tørket, tilsatt til 4 mL scintillasjonscocktail og deretter talt på en væske-scintillasjonsteller. Dcke-spesifikk binding ble definert med 10 uM histamin. pK, verdiene ble beregnet baserat på en Kdpå 800 pM og en ligandkonsentra-sjon ({L}) på 800 pM i henhold til formel:
K, verdier for eksempel forbindelser ifølge oppfinnelsen er listet i tabellen nedenfor:
F. Andre utførelsesformer
Trekkene og fordelene ved foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå for fagmannen i lys av diskusjonen, eksemplene, utførelsesformene og kravene som angår oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også variasjoner og tilpasninger basert på beskrivelsen heri angående nøkkeltrekkene og fordelene ved oppfinnelsen, og innenfor fagmannens kunnskapsområde.

Claims (55)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
hvori R<1>er C3.10alkyl, C3.8alkenyl, C3.8cykloalkyl, (C3.8cykloalkyl) Ci.6alkyl, (C3.8cykloalkyl)C3.8alkenyl, eller (Ci.8alkylkarbonyl)Ci.8alkyl; n er 1 eller 2; X er O eller S; en av R<2>, R<3>og R<4>er G og de andre to er uavhengig hydrogen, fluor, klor, brom, nitro, trifluormetyl, metyl, eller Ci.3alkoksy; GerLQ; L er uforgrenet -(CH2)m- hvori m er et helt tall fra 1 til 7; on o Q er NR R hvori R er uavhengig utvalgt fra hydrogen, Ci^ alkyl, C3.6alkenyl, 3-9 leddet karbocyklyl, 3-12 leddet heterocyklyl (foretrukket 5-9 eller 5-8-leddet heterocyklyl), fenyl, (6-9-leddet heterocyklyl)Ci-6alkylen, og (fenyl) Ci.6alkylen; og R<9>er uavhengig utvalgt fra Ci-6alkyl, C3.6alkenyl, 6-9 leddet karbocyklyl, 3-12 leddet heterocyklyl (foretrukket 5-9 eller 5-8-leddet heterocyklyl), fenyl, (6-9-leddet heterocyklyl)Ci-6alkylen, og (fenyl) Ci.6alkylen; eller Q er et mettet 3-12 leddet N-bundet heterocyklyl, hvori, i tillegg til det N-bindingsnitrogenet, kan 3-12 leddet heterocyklyl eventuelt inneholde mellom 1 og 3 ytterligere heteroatomer uavhengig utvalgt fra O, S, og NH; hvori Q er eventuelt substituert med 1-3 substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, halo, karboksamid, Ci-6alkyl, 5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl, -N(Ci.6alkyl)(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -NH(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), -0(5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl), (5-9 leddet eller 6-9 leddet heterocyklyl)Ci-3alkylen, Ci-6alkoksy, (C3.6cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl)Ci-3alkylen, og (fenyl)Ci-3alkylen-O-, hvor hver av ovenfornevnte heterocyklyl, fenyl, og alkylgrupper eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra trifluormetyl, metoksy, halo, nitro, cyano, hydroksy, og C1.3alkyl; og hvori hver av ovenfornevnte alkyl, alkylen, alkenyl, heterocyklyl, cykloalkyl, karbocyklyl og arylgrupper kan hver være uavhengig og eventuelt substituert med mellom 1 og 3 substituenter uavhengig utvalgt fra metoksy, halo, amino, nitro, hydroksyl, og Ci.3alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, tautomer, solvat eller amid derav.
2 Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er C3-10alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er C3.5alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er isopropyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatnerl.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er O.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat en av R3 og R<4>er G.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<4>er G.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ler uforgrenet (CH2)m, hvori m er et helt tall fra 1 til 4.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ler-CH2-.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ler-CH2CH2-.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er et mettet N-bundet nitrogen-inneholdende heterocyklyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er utvalgt fra substituert eller usubstituert piperidinyl, diazepanyl, decahydroiso quinolin-2-yl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller morfolinyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er usubstituert iV-diazepanyl, A^-morfolinyl, jV-decahydroisoquinolin-2-yl, iV-piperidinyl eller iV-pyrrolidinyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedat Q er usubstituert N-diazepanyl, N-morfolinyl, N-decahydroisoquinolin-2-yl, N-piperidinyl eller N-pyrrolidinyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er utvalgt fraN-(C i-6alkyl) piperazinyl, N-fenyl-piperazinyl, 1,3,8-triaza-spiro{4.5}decyl, og l,4-dioksa-8-aza-spiro{4.5}decyl.
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er et monovalent radikal av et amin utvalgt fra aziridin, l,4,7-trioksa-10-aza-cyklododecan, tiazolidine, l-fenyl-l,3,8-triaza-spiro{4.5}decan-4-one, piperidin-3-karboksylsyre dietylamid, l,2,3,4,5,6-heksahydro-{2,3'}bipyridinyl, 4-(3-trifluormetyl-fenyl)-piperazin, 2-piperazin-l-yl-pyrimidin, piperidin-4-karboksylsyre amid, metyl-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amin, {2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl} -metyl-amin, tiomorfolinyl, allyl-cyklopentyl-amin, {2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl} -metyl-amin, 1 -piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on, 2-(piperidin-4-yloksy)-pyrimidin, piperidin-4-yl-pyridin-2-yl-amin, fenylamin og pyridin-2-ylamin.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er utvalgt fra iV-diazepanyl, A^-morfolinyl,, iV-piperidinyl, og iV-pyrrolidinyl, eventuelt substituert med mellom 1 og 3 substituenter utvalgt fra hydroksyl, karboksamid, Ci_6alkyl, 5-9 leddet heterocyklyl, N(Cu6 alkyl)(5-9 leddet heterocyklyl), NH(5-9 leddet heterocyklyl), (5-9 leddet heterocyklyl)Ci-3alkylen, Ci.2-hydroksy-alkylen, 0(5-9 leddet heterocyklyl), Ci-6alkoksy, (C3.6cykloalkyl)-0-, fenyl, (fenyl)Ci-3alkylen, og (fenyl)Ci_3alkylen-O- hvor hver av ovenfor nevnte heterocyklyl, fenyl og alkylgrupper eventuelt kan være substituert med fra 1 til 3 substituenter uavhengig utvalgt fra halo, nitro, cyano og C1.3alkyl.
19. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat Q er substituert med en substituent som innbefatter en Ci.6heterocyklylgruppe utvalgt fra: pyridyl, pyrimidyl, furyl, tiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)Ci-6alkylen, oksazolyl, tiazolyl, 2,3-dihydro-indolyl, benzimidazolyl, 2-oksobenzimidazolyl, (tetrazolyl)Ci.6alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)Ci-6alkylen, triazolyl, (pyrrolyl)Ci.6alkylen og pyrrolyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19,karakterisert vedat Q er N- piperidinyl.
21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat o R er hydrogen.
22. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatR<8>er Ci_6alkyl.
23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<8>er fenyl.
24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R Q og R Q uavhengig er Ci.6alkyl.
25. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 og R<9>er metyl.
26. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<8>og R<9>er etyl.
27. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert vedat R<9>er utvalgt fra fenyl eller 5-9 leddet aromatisk heterocyklyl, hvori nevnte fenyl eller aromatiske heterocyklyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter utvalgt fra halo, nitro, cyano og Cu alkyl.
28. Forbindelse ifølge krav 27,karakterisert vedat R<9>er utvalgt fra substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, furyl, tiofuryl, imidazolyl, (imidazolyl)Ci-6alkylen, oksazolyl, tiazolyl, 2,3-dihydro-indolyl, benzimidazolyl, 2-oksobenzimidazolyl, (tetrazolyl)Ci-6alkylen, tetrazolyl, (triazolyl)-Ci-6alkylen, triazolyl, (pyrrolyl)Ci.6alkylen og pyrrolyl.
29. Forbindelse ifølge krav 28,karakterisert vedat R<9>er substituert eller usubstituert fenyl.
30. Forbindelse ifølge krav 28,karakterisert vedat R<9>er substituert eller usubstituert pyridyl.
31. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R1 er C3-10alkyl; XerO; R<4>er G; L er -CH2-; og Q er et mettet N-bundet nitrogen-inneholdende heterocyklyl.
32. Forbindelse ifølge krav 31,karakterisert vedat R<1>er forgrenet.
33. Forbindelse ifølge krav 31,karakterisert vedat R1 er C3.5alkyl.
34. Forbindelse ifølge kav 31,karakterisert vedat R<1>er isopropyl.
35. Forbindelse ifølge krav 31,karakterisert vedat Q er utvalgt fra substituert eller usubstituert piperidinyl, diazepanyl, decahydroisoquinolin-2-yl, piperazinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller morfolinyl.
36. Forbindelse ifølge krav 31,karakterisert vedat Q er usubstituert diazepanyl, morfolinyl, decahydroisoquinolin-2-yl, piperidinyl eller pyrrolidinyl.
37. Forbindelse ifølge krav 1 utvalgt fra gruppen som består av:
(4- {[Etyl-(2-metoksy-etyl)-amino] -metyl} -fenyl)-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-metanon; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-sec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)- {4-(l -etyl-propyl)-piperazin-l -yl} -metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(4-trifluormetyl-fenylamino)-metyl}-fenyl}-metanon; (4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-metanon; (4-Dietylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Dimetylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Dimetylaminometyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(3 -morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(3 -piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4- {[(2-metoksy-etyl)-propyl-amino] -metyl} -fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(4-isopropyl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-[(2-metoksy-etylamino)-metyl]-fenyl} -metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-[4-(pyirdin-2-ylaminometyl)-fenyl]-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-{4-[(2-metoksy-l-metyl-etylamino)-metyl]-fenyl}-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(4-trifluormetyl-fenylamino)-metyl} -fenyl} -metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-{4-{(4-trifluormetyl-pyridin-2-ylamino)-metyl}-fenyl}-metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(5 -trifluormetyl-pyridin-2-ylarnino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- {(6-trifluormetyl-pyridin-3 -ylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid; (4-sec-Butyl-piperazin-l-yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-.9ec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid; {4-(l-Etyl-propyl)-piperazin-l-yl}-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon dihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; {4-(l -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl}-(4-pyrrolidin-l -ylmetyl-fenyl)-metanon; {4-(l-Etyl-propyl)-piperazin-l-yl}-{4-(3-trifluormetyl-piperidin-l-ylmetyl)-fenyl}-metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(decahydro-isoquinolin-2-ylmetyl)-fenyl} - metanon; {4-(l -Etyl-propyl)-piperazin-l -yl} - {4- {(4-trifluormetyl-fenylamino)-metyl} -fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Metyl-heptyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Metyl-heptyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; {4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} -(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; {4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} - {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl}-metanon; og {4-{(5-Klor-pyridin-2-ylamino)-metyl}-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanondihydroklorid.
38. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra gruppen som består av:
(4- {[Etyl-(2-metoksy-etyl)-amino] -metyl} -fenyl)-(4-isopropylpiperazin-1 -yl)-metanon; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-jec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)- {4-(l -etyl-propyl)-piperazin-l -yl} -metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon; (4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-metanon; (4-Dietylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Dimetylaminometyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Dimetylaminometyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(3-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-{[(2-metoksy-etyl)-propyl-amino]-metyl}-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-(4-tiomorfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(4-isopropyl-piperazin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4- [(2-metoksy-etylamino)-metyl] -fenyl} -metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- [4-(pyirdin-2-ylaminometyl)-fenyl] -metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-[(2-metoksy-1 -metyl-etylamino)-metyl]-fenyl}-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-{4-{(5-trifluormetyl-pyridin-2-ylamino)-metyl}-fenyl}-metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-{4-{(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylamino)-metyl}-fenyl}-metanondihydroklorid; (4-sec-Butyl-piperazin-l-yl)-(4-dimetylaminome (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-fenylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-5ec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(3 -trifluormetyl-pipeirdin-1 -ylmetyl)-fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(decahydro-isoquinolin-2-ylmetyl)-fenyl} - metanon; {4-(Benzylamino-metyl)-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon dihydroklorid; {4-(Benzylamino-metyl)-fenyl} - {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanon; og
{4- {(5-Klor-pyridin-2-ylamino)-metyl} -fenyl} -(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanondihydroklorid.
39. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra gruppen: (4-{[Etyl-(2-metoksy-etyl)-ammo]-metyl}-feayl)-(4-iso (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isorjropyl-piperazin-1 -ylVmetanon dihydroklorid; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-jec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)- {4-( 1 -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanon; (4-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolm-4-ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-metanon; (4-I^etylarninometyl-fenyl)-(4-i80pTopyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Dimetylaminometyl-fenyl)-(4-isoprcciyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Dimetylaminometyl-fenyl)- {4-(l -etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4- {[(2-metoksy-etyl)-propyl-amino] -metyl} -fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-[4-(morfolm-4-ymietyl-f€nyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenylVmetanon; (4-IsopTopyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -yrnietyl-fenylVmetanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-tiomoiÆlin-4-ylmetyl)-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetylVfenyl} -metanondihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazm-l-yl)-{4-[(2-metoksy-e^ (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-[4-(py^ (4-Isopropyl-piperazin-l-yl)-{4-[(2-metoksy-l-metyl-etylamino)-metyl]-fenyl}-metanon; (4-jec-Butyl-piperazin-l-yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-jec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; {4-(l -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid; {4-(l -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(3 -trifluormetyl-pipeirdin-1 -ylmetyl)-fenyl} - metanondihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} - {4-(decahydro-isoquinolin-2-ylmetyl)-fenyl} - metanon; {4-(Benzylamino-metyl)-fenyl}-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-metanon dihydroklorid; og {4-(Benzylamino-metyl)-fenyl}-{4-(l-etyl-propyl)-piperazin-l-yl}-metanon.
40. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra gruppen som består av: (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-metanon dihydroklorid; (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-5,ec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-cykloheksyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)- {4-(3 -trifluormetyl-piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl} -metanondihydroklorid; (4-5ec-Butyl-piperazin-l-yl)-(4-dimetylaminometyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon - dihydroklorid;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; og {4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon.
41. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra gruppen som består av: (4-Azepan-1 -ylmetyl-fenyl)-(4-sec-butyl-piperazin-1 -yl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-piperidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon;
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenyl)-metanon; (4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-(4-mo (4-sec-Butyl-piperazin-1 -yl)-(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanon dihydroklorid; og
{4-( 1 -Etyl-propyl)-piperazin-1 -yl} -(4-morfolin-4-ylmetyl-fenyl)-metanondihydroklorid.
42. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
43. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er isotopisk merket for å være detekterbar med PET eller SPECT.
44. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-41 1 for fremstilling av et medikament for å behandle et subjekt som har behov for inhibisjon av histamin H3reseptorakti vitet.
45. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-41 1 for fremstilling av et medikament for behandling av et subjekt som har en sykdom eller tilstand modulert av histamin H3reseptoraktivitet.
46. Anvendelse ifølge krav 45, hvori nevnte sykdom eller tilstand er utvalgt fra en gruppe som består av søvn/oppvåkning og arousal/vigilans forstyrrelser, migrene, astama, demens, kognitiv dysfunksjon, neurogen inflammasjon, mild kongnitiv svekkelse (pre-demens), Alzheimer's sykdom, epilepsi, narkolepsi, spiseforstyrrelser, fedme, bevegelsessykdom, vertigo, oppmerksomshets-hyperaktivitetsforstyrrelser, læreforstyrrelser, hukommelsretensjonsforstyrrelser, schizofreni, substansmisbruk, bipolare forstyrrelser, maniske forstyrrelser og depresjon, nasal blokkering, kløe, allergisk rhinitt og øvre luftveisallergisk respons.
47. Anvendelse ifølge krav 45, hvori den nevnte behandlingen omfatter: a) administrering av en histamin Hi reseptorantagonistforbindelse til subjektet, og b) administrering av en forbindelse ifølge krav 1 til subjektet.
48. Anvendelse ifølge krav 47, hvori histamin Hi reseptorantagonisten og forbindelsen ifølge krav 1 er tilstede i samme doseringsform.
49. Anvendelse ifølge krav 45, hvori nevnte behandling omfatter: a) administrering av en histamin H2reseptorantagonistforbindelse til subjektet, og b) administrering av en forbindelse ifølge krav 1 til subjektet.
50. Anvendelse ifølge krav 39, hvori histamin H2reseptorantagonisten og forbindelsen ifølge krav 1 er tilstede i samme doseringsform.
51. Anvendelse ifølge krav 45, hvori nevnte sykdom eller tilstand er utvalgt fra gruppen som består av søvn/oppvåkningsforstyrrelser, narkolepsi og arousal/vigilance forstyrrelser.
52. Anvendelse ifølge krav 45, hvori nevnte sykdom er en oppmerksomhetssvikthyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD).
53. Anvendelse ifølge krav 45, hvori nevnte sykdom eller tilstand er utvalgt fra gruppen som består av demens, mild kognitiv svekkelse (pre-demens), kognitiv dysfunksjon, schizofreni, depresjon, maniske forstyrrelser, bipolare forstyrrelser og lærings- og hukommelsesforstyrrelser.
54. Anvendelse ifølge krav 45, hvori nevnte sykdom eller tilstand er øvre luftveisallergisk respons, kløe, nasal blokkering eller allergisk rhinitt.
55. Fremgangsmåte for å studere forstyrrelser formidlet av histamin H3reseptoren,karakterisert vedat den innbefatter anvendelse av en 10 ti F-merket eller C-merket forbindelse ifølge krav 1 som en positronemissjons-tomografi (PET) molekulær probe.
NO20052278A 2002-10-23 2005-05-10 Piperazinyl- og diazapanyl-benzamider og -benztioamider NO330741B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42049502P 2002-10-23 2002-10-23
PCT/US2003/033343 WO2004037801A1 (en) 2002-10-23 2003-10-21 Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20052278L NO20052278L (no) 2005-06-06
NO330741B1 true NO330741B1 (no) 2011-06-27

Family

ID=32176579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052278A NO330741B1 (no) 2002-10-23 2005-05-10 Piperazinyl- og diazapanyl-benzamider og -benztioamider

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7414047B2 (no)
EP (1) EP1558595B1 (no)
JP (1) JP4596918B2 (no)
KR (1) KR101067732B1 (no)
CN (1) CN100558718C (no)
AR (1) AR041697A1 (no)
AT (1) ATE449766T1 (no)
AU (1) AU2003301552B2 (no)
BR (1) BRPI0315644B8 (no)
CA (1) CA2504269C (no)
CR (1) CR7807A (no)
CY (1) CY1109924T1 (no)
DE (1) DE60330269D1 (no)
DK (1) DK1558595T3 (no)
EA (1) EA009860B1 (no)
EG (1) EG25097A (no)
ES (1) ES2335584T3 (no)
HK (1) HK1086827A1 (no)
HR (1) HRP20050352B1 (no)
IL (1) IL168207A (no)
ME (1) ME00334B (no)
MX (2) MXPA05004384A (no)
MY (1) MY140886A (no)
NO (1) NO330741B1 (no)
NZ (2) NZ539595A (no)
PL (1) PL215454B1 (no)
PT (1) PT1558595E (no)
RS (1) RS51681B (no)
SI (1) SI1558595T1 (no)
TW (1) TWI352594B (no)
UA (1) UA80573C2 (no)
WO (1) WO2004037801A1 (no)
ZA (1) ZA200504067B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL215454B1 (pl) 2002-10-23 2013-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE490959T1 (de) * 2004-03-31 2010-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclische nichtimidazolverbindungen als modulatoren des histamin-h3-rezeptors
JP2007531753A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 非イミダゾール系複素環式化合物
CA2622760C (en) * 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
WO2007053427A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
US7795426B2 (en) 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
PT1951699E (pt) * 2005-10-31 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Processos para a preparação de derivados de ciclopropilamida
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
US7777031B2 (en) 2006-05-30 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
EP2049472B1 (en) 2006-06-23 2015-01-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN101511807A (zh) * 2006-06-29 2009-08-19 詹森药业有限公司 组胺h3受体的取代的苯甲酰胺调节剂
EA200970583A1 (ru) 2006-12-14 2009-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ получения пиперазиниловых и диазепаниловых производных бензамида
PE20091199A1 (es) 2007-09-06 2009-09-12 Glaxo Group Ltd Derivado de piperazina que tiene afinidad por el receptor de histamina h3
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
BRPI0820481A2 (pt) 2007-11-20 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv Composotos cicloalquilóxi e heterocicloalquilóxi piridina como moduladores do receptor de h3 de histamina
US20100130477A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-27 Astrazeneca Ab Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
ES2625261T3 (es) * 2009-03-18 2017-07-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimiento para la preparación de moduladores de receptores H3 de histamina
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
RU2700595C1 (ru) * 2019-07-30 2019-09-18 Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма" Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) * 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
CA1265798A (en) * 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5492891A (en) 1991-09-05 1996-02-20 Novo Nordisk A/S Method for treatment of patients with chronic liver disease
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO1996019221A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
JPH09294056A (ja) * 1996-04-25 1997-11-11 Mitsubishi Electric Corp 半導体集積回路
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
US6596706B1 (en) * 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
DK1311482T3 (da) 2000-08-08 2007-05-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-imidazolaryloxypiperidiner som H3-receptorligander
CZ2003685A3 (cs) 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny
US20030013733A1 (en) 2000-09-22 2003-01-16 Richard Apodaca Octahydro-indolizine and quinolizine and hexahydro-pyrrolizine
EP1379493A2 (en) 2001-03-23 2004-01-14 Eli Lilly and Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
JP2005508907A (ja) 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
EA200400661A1 (ru) 2001-12-10 2004-12-30 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Фенилалкины
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
DE10201240A1 (de) * 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
EP1474419B1 (en) 2002-02-01 2007-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
PL215454B1 (pl) 2002-10-23 2013-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne piperazynylobenzamidu, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL376324A1 (en) 2005-12-27
EG25097A (en) 2011-08-17
ME00334B (me) 2011-05-10
HK1086827A1 (en) 2006-09-29
ZA200504067B (en) 2006-08-30
WO2004037801A1 (en) 2004-05-06
PL215454B1 (pl) 2013-12-31
IL168207A (en) 2011-07-31
US20040110746A1 (en) 2004-06-10
JP4596918B2 (ja) 2010-12-15
HRP20050352B1 (hr) 2013-09-30
ATE449766T1 (de) 2009-12-15
CY1109924T1 (el) 2014-09-10
BRPI0315644B1 (pt) 2018-11-13
CA2504269C (en) 2012-01-17
NO20052278L (no) 2005-06-06
MEP49508A (en) 2011-02-10
AU2003301552A1 (en) 2004-05-13
BRPI0315644B8 (pt) 2021-05-25
PT1558595E (pt) 2010-01-15
RS20050317A (en) 2007-09-21
AR041697A1 (es) 2005-05-26
ES2335584T3 (es) 2010-03-30
KR20050055775A (ko) 2005-06-13
NZ576432A (en) 2010-06-25
EP1558595A1 (en) 2005-08-03
US20080056991A1 (en) 2008-03-06
BR0315644A (pt) 2005-08-30
DK1558595T3 (da) 2010-03-29
TWI352594B (en) 2011-11-21
CR7807A (es) 2008-09-10
MX339074B (es) 2016-05-09
KR101067732B1 (ko) 2011-09-28
US7414047B2 (en) 2008-08-19
CN100558718C (zh) 2009-11-11
DE60330269D1 (de) 2010-01-07
SI1558595T1 (sl) 2010-03-31
HRP20050352A2 (en) 2006-06-30
UA80573C2 (en) 2007-10-10
NZ539595A (en) 2008-02-29
MXPA05004384A (es) 2005-10-18
EP1558595B1 (en) 2009-11-25
MY140886A (en) 2010-01-29
AU2003301552B2 (en) 2010-04-22
TW200418476A (en) 2004-10-01
EA009860B1 (ru) 2008-04-28
EA200500528A1 (ru) 2005-10-27
RS51681B (sr) 2011-10-31
CA2504269A1 (en) 2004-05-06
CN1729180A (zh) 2006-02-01
JP2006510609A (ja) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330741B1 (no) Piperazinyl- og diazapanyl-benzamider og -benztioamider
US20080004314A1 (en) Phenylpiperidines and Phenylpyrrolidines
EP1311499A2 (en) Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
US6884803B2 (en) Phenylalkynes
US7446104B2 (en) Phenylalkynes
CA2507875A1 (en) Methods for preparing phenylalkyne derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees