JP2005508907A - ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン - Google Patents

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Abstract

式Ｉの新規クラスの置換されたピペリジン、前記化合物を含む薬学的組成物、およびヒスタミンH3受容体に関連する疾患および障害を治療および/または予防する際のその使用。より詳細には、前記化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である疾患および障害を治療および/または予防するために有効である。
【化１】

Description

発明の分野
本発明は、新規な置換されたピペリジン、これら化合物の薬学的組成物としての使用、該化合物を含む薬学的組成物、およびこれら化合物および組成物を使用する治療方法に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して選択的かつ高い結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、逆アゴニストまたはアゴニスト活性を示す。その結果、該化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療および/または予防するために有効である。
発明の背景
ヒスタミンH3受容体の存在は、数年来知られており、この受容体は、新規医薬の開発のため現在関心がもたれている（例えばStark, H.; Schlicker, E.; Schunack, W., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520; Leurs, R.; Timmerman, H.; Vollinga, R. C., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165参照）。最近、ヒトヒスタミンH3受容体がクローニングされた（Lovenberg, T. W. et al, Molecular Pharmacology, June 1999, 55, 1101-1107参照）。このヒスタミンH3受容体は、中枢神経系および末梢神経系の両方、皮膚、並びに肺、腸、おそらく脾臓、および胃腸管等の器官に存在するシナプス前部自己受容体（presynaptic autoreceptor）である。最近の証拠は、H3受容体がインビトロ並びにインビボにおいて、固有の構成的な活性を示すことを示唆している（即ち、それはアゴニストの非存在下でも活性である；例えばMorisset et al., Nature 2000, 408, 860-864参照）。この活性は、逆アゴニストとして作用する化合物によって阻害され得る。ヒスタミンH3受容体は、ヒスタミン並びにセロトニンおよびアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出を調節することが実証されている。従って、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳内において、これら神経伝達物質の放出を増大させることが予想される。これとは逆に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成を阻害し、ヒスタミン並びにセロトニンおよびアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出を阻害する。これらの発見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストがニューロン活性の重要なメディエータであり得ることを示唆している。従って、ヒスタミンH3受容体は、新規治療のための重要なターゲットである。
本発明の化合物に類似のピペリジンが以前に調製され、その生物学的活性が調査されている（US 3,577,440、WO 01/44191、J. Comb. Chemical (2000), 2(3), 266-275、WO 96/29307、WO 95/00512およびGB 2000136参照）。
しかし、これら参照文献は、これら置換されたピペリジンがヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有することを開示も示唆もしていません。
幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用について開示している。これらのほとんどが、イミダゾール誘導体である（例えばStark et al., Drugs of the Future 1996, 21, 507-520; Tozer, Kalinddjian, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2000, 10, 1045-1055参照）。しかし、最近、ラットヒスタミンH3受容体のイミダゾールフリーのリガンドが幾つか記載されている。よって、Walczynski et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999, 332, 389-398)、Linney et al. (J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370)、Ganellin et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 395-404)、Walczynski et al. (II Farmaco 1999, 54, 684-694)、Kalindjian et al. (WO 99/42458)、Schwartz et al. (EP 0 978 512)、およびLudwig et al. (WO 97/17345) は、ラットヒスタミンH3受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する環状アミンを開示している。しかし、これらアミンの構造は、本発明の化合物の構造とはかなり異なっている。よって、これら刊行物に開示されるアミンは何れも、本発明の化合物の場合のようなピペリジン構造を含有していない。
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストに関する当該技術分野の関心を考慮すると、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術分野に非常に望ましい貢献をもたらすであろう。本発明は、新規クラスの置換されたピペリジンがヒスタミンH3受容体に対して特異的かつ高い親和性を有するという発見に基づいて、当該技術分野にこのような貢献を提供する。
本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体と相互作用するため、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である広範囲の症状および障害を治療および/または予防する際に有効である。よって、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系および内分泌系の疾患を治療する際の用途を見出すことができる。
定義
本明細書に示される構造式および本明細書全体にわたって、以下の用語は、以下に記載の意味を有する：
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
本明細書で使用される「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。典型的なC1-6-アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子を有し且つ少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「C2-6-アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子を有し且つ少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「C1-6-アルコキシ」の用語は、単独または組み合わせて、-O-C1-6-アルキルラジカルを意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
本明細書で使用される「C1-6-アルキルチオ」の用語は、単独または組み合わせて、-S-C1-6-アルキルラジカルを意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、n-プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等である。
本明細書で使用される「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、単独または組み合わせて、-S(=O)2-C1-6-アルキルラジカルを意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル等である。
本明細書で使用される「C1-7-アルカノイル」の用語は、単独または組み合わせて、-C(=O)H または -C(=O)C1-6-アルキルラジカルを意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等である。
本明細書で使用される「C3-8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する単環の炭素環基を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
本明細書で使用される「C5-8シクロアルケニル」の用語は、5〜8の炭素原子を有し且つ少なくとも一つの二重結合を有する単環の炭素環式非芳香族基を表す。代表的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘペンチル、シクロオクテニル等である。
本明細書で使用される「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等のような、炭素環式芳香族環系を含むことを意図する。またアリールは、上記で列記した炭素環式芳香族環系の部分的に水素化された誘導体も含むことを意図する。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
本明細書で使用される「アリールオキシ」の用語は、-O-アリールラジカルを表し、ここでアリールは上記で定義した通りである。非限定的な例は、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルオキシ、フェナントレニルオキシ、フルオレニルオキシ、インデニルオキシ等である。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含有するヘテロ環式芳香族環系を含むことを意図し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。またヘテロアリールは、上記で列記したヘテロ環式芳香族環系の部分的に水素化された誘導体も含むことを意図する。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサアゼピニル等である。
本明細書で使用される「4〜7員の飽和または不飽和ヘテロ環」の語句は、飽和のヘテロ環、または一つもしくは二つの二重結合を含有するヘテロ環を含むことを意図する。
上記で定義した用語のうちのある用語が、構造式中に２回以上出てくることがあるが、このような場合には、各々の用語は他の用語から独立して定義されるべきである。
本明細書で使用される「任意に置換された」の用語は、問題の基が、特定された一以上の置換基で置換されるか、あるいは置換されないかの何れかであることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
「アリール-C1-6-アルキル」、「アリール-C1-6-アルコキシ」等は、上記で定義したアリールにより置換された、上記で定義したC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシを意味し、例えば
Figure 2005508907
 である。
発明の説明
本発明は、一般式 (I) の化合物、並びに、任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
Figure 2005508907
 ここで
m は0、1 または2 であり、
R1は、
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
・これは、ハロゲン、C1-6-アルコキシおよびヒドロキシから選択される一以上
の置換基で任意に置換されていてもよい、
C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
・ここで、環状部分は、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび
2,2,2-トリフルオロエチルから選択される一以上の置換基で任意に置換されて
いてもよい、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、
X は、-CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p- または -CH2-(CH2)n-S(=0)2-(CH2)p- であり、
n およびp は、独立して、0、1、2、3 または4 であり、
R3 およびR4 は、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Y は、
(a) アリールまたはヘテロアリール、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-7-アルカノイル、C1-6-
アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR5R6
および -O(C=O)NR5R6、
ここで、R5 およびR6 は、独立して、水素、Cl-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5 およびR6 は、
窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を
形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを
形成する、
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-ア
ルコキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換
されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、Cl-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-NR7R8 および -0(C=O)NR7R8、
ここでR7 およびR8 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR7 お
よびR8 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
または不飽和環を形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
カルを形成する、
(b) C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上
の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10 お
よび -O(C=O)NR9R10、
ここでR9 およびR10 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR9 お
よびRl0 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
または不飽和環を形成する、
(c) C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR11R12 および -O(C=O)NR11R12、
ここでR11 およびR12 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロア
ルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR11 およびR12
は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環
を形成する、
・アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ、ここで
環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-NR13R14 および -O(C=O)NR13R14、
ここでR13 およびR14 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8シ
クロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR13
およびR14 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の
飽和または不飽和環を形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
カルを形成する、
ただし、前記化合物は、以下の化合物ではない。
Figure 2005508907
Figure 2005508907
本発明の１つの態様において、Y は、
(a) アリールまたはヘテロアリール、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-7-アルカノイル、C1-6-
アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR5R6
および -O(C=O)NR5R6、
ここで、R5 およびR6 は、独立して、水素、Cl-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5 およびR6 は、
窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を
形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを
形成する、
・アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ、ここで
環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、Cl-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-NR7R8 および -0(C=O)NR7R8、
ここでR7 およびR8 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR7 お
よびR8 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
または不飽和環を形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
カルを形成する、
(b) C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上
の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10 お
よび -O(C=O)NR9R10、
ここでR9 およびR10 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR9 お
よびRl0 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
または不飽和環を形成する、
(c) C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR11R12 および -O(C=O)NR11R12、
ここでR11 およびR12 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロア
ルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR11 およびR12
は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環
を形成する、
・アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ、ここで
環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-NR13R14 および -O(C=O)NR13R14、
ここでR13 およびR14 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8シ
クロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR13
およびR14 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の
飽和または不飽和環を形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
カルを形成する。
本発明の別の態様において、m は1 である。
本発明の別の態様において、R3 およびR4 はともに水素である。
本発明の更に別の態様において、R1 はC1-6-アルキルであり、これはハロゲン、C1-6-アルコキシおよびヒドロキシから選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
その一態様において、R1 はC1-6-アルキルであり、例えばイソプロピル、tert-ブチルまたは2-メチル-2-ブチルである。
本発明の更に別の態様において、R1 はジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、ここで環状部分は、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
その一態様において、R1 はジシクロプロピルメチルである。
本発明の別の態様において、R2 はC1-6-アルキルである。
本発明の更に別の態様において、X は -CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p- であり、ここでn およびp は式 (I) で規定したとおりである。
その一態様において、X は -CH2-(CH2)n-、-CH=CH-、-CH2-(CH2)n-O-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-、-CH2-S-(CH2)p- であり、ここでn は0、1、2 または3 であり、p は0 または1 である。
更にその一態様において、X は -CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)2-C(=O)-、-CH2-S-CH2- または -CH2-S- であり、例えば -CH2- である。
本発明の別の態様において、Y は C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは式 (I) で規定したとおり任意に置換されていてもよい。
その一態様において、Y はC1-6-アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルであり、これは式 (I) で規定したとおり任意に置換されていてもよい。
更にその一態様において、Y はフェニルまたはナフチルであり、これは以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい：
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、-NR5R6 および -O(C=O)NR5R6、C1-7-アルカノイル、ここでR5 およびR6 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、または R5 およびR6 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を形成する、
アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシ、およびアリール、これはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されていてもよい、
またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを形成する。
その一態様において、Y はフェニルまたはナフチルであり、これは以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい：
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、-NR5R6 および -0(C=O)NR5R6 および C1-7-アルカノイル、ここで R5 およびR6 は、独立して、水素またはC1-6-アルキルであり、
フェニル-C1-6-アルコキシ、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルオキシおよびフェニル、これはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されていてもよい、
またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを形成する。
更にその一態様において、Y はフェニルで置換されたフェニルである。
本発明の化合物は、キラルであってもよく、分離された、純粋な、または部分的に精製されたエナンチオマーのような任意のエナンチオマー、またはそのラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
更に、二重結合または完全もしくは部分的に飽和の環系または二以上の非対称中心または回転可能性が制限された結合が、当該分子に存在する場合、ジアステレオマーが形成され得る。分離された、純粋な、または部分的に精製されたジアステレオマーのような任意のジアステレオマー、またはその混合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
更に、本発明の化合物の幾つかは、種々の互変異性体の形態で存在してもよく、当該化合物が形成可能な任意の互変異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
また本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマール酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイック酸(pamoic acid)、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。更に、薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩の例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれ、これは参照により本明細書の開示内容の一部とする。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
本発明の化合物が形成可能な水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図される。
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。別法として、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させることにより塩を単離してもよいし、または別の方法で塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあるものと想定される。
また本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含し、これは投与されたときに、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによって化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式 (I) の必要な化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、H. Bundgaard, Elsevier編の「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（1985年）に記載されている。
また本発明は、本発明の化合物の活性代謝産物も包含する。
本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体と相互作用するため、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である種々の広範な症状および障害を治療および／または予防するために有効である。
従って、別の側面において本発明は、薬学的組成物として使用するための、一般式 (I) の化合物、並びに任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
また本発明は、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤とともに、活性成分として、少なくとも一の式 (I) の化合物、または任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。
更に、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための、一般式 (I') の化合物、並びに任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する：
Figure 2005508907
 ここで
m は0、1 または2 であり、
R1は、
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
・これは、ハロゲン、C1-6-アルコキシおよびヒドロキシから選択される一以上
の置換基で任意に置換されていてもよい、
C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
・ここで、環状部分は、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび
2,2,2-トリフルオロエチルから選択される一以上の置換基で任意に置換されて
いてもよい、
R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、
X は、-CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p- または -CH2-(CH2)n-S(=0)2-(CH2)p- であり、
n およびp は、独立して、0、1、2、3 または4 であり、
R3 およびR4 は、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Y は、
(a) アリールまたはヘテロアリール、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-7-アルカノイル、C1-6-
アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR5R6
および -O(C=O)NR5R6、
ここで、R5 およびR6 は、独立して、水素、Cl-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5 およびR6 は、
窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を
形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを
形成する、
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-ア
ルコキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換
されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、Cl-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-NR7R8 および -0(C=O)NR7R8、
ここでR7 およびR8 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR7 お
よびR8 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
または不飽和環を形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
カルを形成する、
(b) C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上
の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10 お
よび -O(C=O)NR9R10、
ここでR9 およびR10 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR9 お
よびRl0 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
または不飽和環を形成する、
(c) C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR11R12 および -O(C=O)NR11R12、
ここでR11 およびR12 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロア
ルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR11 およびR12
は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環
を形成する、
・アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ、ここで
環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-NR13R14 および -O(C=O)NR13R14、
ここでR13 およびR14 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8シ
クロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR13
およびR14 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の
飽和または不飽和環を形成する、
・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
カルを形成する。
更に別の側面において本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連する障害および疾患を治療および/または予防する方法であって、有効量の式 (I') の化合物または任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法に関する。
一つの側面において本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有し、それゆえヒスタミンH3受容体の遮断が有益である広範囲の症状および障害を治療する際に有効であり得る化合物に関する。
別の側面において本発明は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、それゆえヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範囲の症状および障害を治療する際に有効であり得る化合物に関する。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、体重を減少させるための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、過剰体重または肥満を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の別の好ましい態様において、本発明の化合物は、食欲を抑制するため、または満腹感を誘導するための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、過剰体重または肥満に関連する障害および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、IGT（グルコース寛容減損）、糖尿病、特に２型糖尿病（NIDDM（インスリン非依存性糖尿病））、異常脂血症、冠状心疾患、胆嚢疾患、変形性関節症、並びに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌のような種々のタイプの癌を予防および／または治療するための薬学的組成物を調製するために使用される。
更に、本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、過食症（builimia）および大食い（binge eating）等の摂食障害を予防および／または治療するための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、IGTを治療および／または予防するための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、２型糖尿病を治療および／または予防するための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の別の好ましい態様において、本発明の化合物は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物を調製するために使用される。
また本発明の化合物は、喘息のような気道障害の治療のため、抗下痢剤として、および胃酸分泌の調節のために使用され得る。
更に、本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節に関する疾患の治療のため、並びに睡眠発作および注意欠陥障害の治療のために使用され得る。
更に、本発明の化合物は、CNS刺激剤または鎮静剤として使用され得る。
また本発明の化合物は、癲癇に関連した症状の治療のために使用され得る。加えて、本発明の化合物は、動揺病および目眩の治療のために使用され得る。更に、本発明の化合物は、視床下部下垂体分泌の調節剤、抗鬱剤、脳循環の調整剤として、並びに過敏性腸症候群の治療において使用され得る。
更に、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療のために使用され得る。
また本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振の治療のためにも使用され得る。
本発明の化合物は更に、片頭痛の治療のため（R. L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50参照）、および心筋梗塞の治療のため（C. J. Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542参照）にも有効であり得る。
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、治療食および／または運動と組合わされる。
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、任意の適切な比率で、一以上の更なる薬理学的活性物質と組合わせて投与してもよい。このような更なる活性物質は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病から生じるかまたは糖尿病に付随する合併症を治療および／または予防するための薬剤、および肥満から生じるかまたは肥満に付随する合併症および障害を治療および／または予防するための薬剤から選択することができる。
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与してもよい。
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節された転写産物）アゴニスト、NPY（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン４）アゴニスト、MC3（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作用性アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、セロキサート（seroxat）またはシタロプラム（citalopram）、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作用性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチンまたは胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2または3（アンカップリングタンパク質2または3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および毛様体神経栄養性因子（ciliary neurotrophic factor）からなる群より選択することができる。
本発明の一態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
別の態様において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミン（dexamphetamin）またはアンフェタミンである。
別の態様において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
更に別の態様において、前記抗肥満剤はシブトラミン（sibutramine）である。
更なる態様において、前記抗肥満剤はオルリスタット（orlistat）である。
別の態様において、前記抗肥満剤はマジンドール（mazindol）またはフェンテルミン（phentermine）である。
更に別の態様において、前記抗肥満剤はフェンジメトラジン（phendimetrazine）、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（bupropion）、トピラメート（topiramate）またはエコピパム（ecopipam）である。
適切な抗糖尿病剤は、インスリン、インスリン類似体および誘導体、例えばNεB29-テトラデカノイルdes (B30) ヒトインスリン等のEP 792 290 (Novo Nordisk A/S) に開示されるもの、AspB28ヒトインスリン等のEP 214 826およびEP 705 275 (Novo Nordisk A/S) に開示されるもの、LysB28 ProB29ヒトインスリン等のUS 5,504,188 (Eli Lilly) に開示されるもの、Lantus等のEP 368 187 (Aventis) に開示されるもの（これらはすべて参照により本明細書の開示内容の一部とする）、GLP-1誘導体、例えばWO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) に開示されるもの（これは参照により本明細書の開示内容の一部とする）、並びに経口で活性な血糖低下剤を含む。
経口で活性な血糖低下剤は、好ましくは、イミダゾリン類、スルホニル尿素類、ビグアニド類（biguanides）、メグリチニド類（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン感作剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばカリウムチャンネル開放剤、例えばWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されるもの（これらは参照により本明細書の開示内容の一部とする）、またはミチグリニド（mitiglinide）、またはカリウムチャンネル遮断薬、例えばBTS-67582、ナテグリニド（nateglinide）、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されるもの（これらは参照により本明細書の開示内容の一部とする）、GLP-1アゴニスト、例えばWO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されるもの（これらは参照により本明細書の開示内容の一部とする）、DPP-IV（ジペプチジルペプチダー-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調整剤、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３）阻害剤、脂質代謝を改変する化合物類、例えば抗脂血症剤、食物摂取を低下させる化合物類、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）、およびRXR（レチノイドＸ受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069が含まれる。
本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、インスリンと組合わせて投与される。
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（tolbutamide）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、トラザミド（tolazamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリメピリド（glimepiride）、グリカジド（glicazide）またはグリブリド（glyburide）と組合わせて投与される。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミン（metformin）と組合わせて投与される。
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド（repaglinide）またはナテグリニド（nateglinide）と組合わせて投与される。
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037またはT 174、またはWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示される化合物類（これらは参照により本明細書の開示内容の一部とする）と組合わせて投与される。
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物は、インスリン感作剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、またはWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Foundation）およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示される化合物類（これらは参照により本明細書の開示内容の一部とする）と組合わせて投与され得る。
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）またはアカルボース（acarbose）と組合わせて投与される。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリカジド（glicazide）、BTS-67582またはレパグリニド（repaglinide）と組み合わせて投与される。
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物は、ナテグリニド（nateglinide）と組合わせて投与され得る。
本発明の更に別の態様において、本発明の化合物は、抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（cholestyramine）、コレスチポール（colestipol）、クロフィブレート（clofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、シムバスタチン（simvastatin）、プロブコール（probucol）またはデキストロチロキシン（dextrothyroxine）と組合わせて投与される。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、一以上の上記化合物と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびグリブリド等のスルホニル尿素；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組み合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧剤と組み合わせて投与され得る。抗高血圧剤の例は、β−ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、キャプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、およびα−ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
本発明による化合物と、治療食および／または運動、一以上の上記化合物、および一以上の他の任意の活性物質との適切な組み合わせは、何れも本発明の範囲内にあると理解されるべきである。
薬学的組成物
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、単回投与または多回投与で投与することができる。本発明による薬学的組成物は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるような従来の技術に従って、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びに他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に処方することができる。
かかる薬学的組成物は、経口経路、直腸経路、鼻腔経路、肺経路、局所経路（頬および舌下を含む）、経皮経路、槽内経路、腹腔内経路、膣経路、および非経口経路（皮下、筋肉内、クモ膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）のような任意の適切な経路によって投与するために特別に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される患者の一般症状および年齢、治療すべき症状の性質、並びに選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ、粉剤、および顆粒剤のような固形投薬形態が含まれる。適切な場合には、それらは腸溶性コーティングのようなコーティングと共に調製することができ、或いは、当該技術で周知の方法に従って、持続性放出または持効性放出のような、活性成分の制御された放出を与えるように調剤することができる。
経口投与のための液体投薬形態には、液剤、エマルジョン、懸濁剤、シロップ、およびエリキシルが含まれる。
非経口的投与のための薬学的組成物には、滅菌された水性および非水性の注射用液剤、分散剤、懸濁剤またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌済みの注射用溶液または分散液中で再構成される滅菌された粉剤が含まれる。蓄積注射可能な処方剤もまた本発明の範囲内にあるものとして想定される。
他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等が含まれる。
典型的な経口投与量は、約0.001〜約100 mg／kg体重／日、好ましくは約0.01〜約50 mg／kg体重／日、より好ましくは約0.05〜約10 mg／kg体重／日を、１回以上、例えば１〜３回の投薬で投与する。正確な投与量は、投与の頻度および形式、性別、年齢、治療される患者の体重および一般症状、治療すべき症状の性質および重篤度、および治療すべき任意の併発疾患、および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
かかる処方剤は、当業者に公知の方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。一日に１回以上、例えば一日に１〜３回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、より好ましくは約0.5 mg〜約200 mgを含有することができる。
静脈内、クモ膜下腔内、筋肉内および同様の投与等の非経口的経路については、投与量は、典型的には経口投与に用いられる投与量の約半分のオーダーである。
本発明の化合物は、一般には、遊離の物質または薬学的に許容可能なその塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的等量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、慣用的な方法で調製される。代表的な例は上記で述べた通りである。水酸基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わされた前記化合物の陰イオンが含まれる。
非経口的投与については、式（I）の新規化合物の、滅菌水溶液中、水性プロピレングリコール中、またはゴマ油もしくはピーナッツ油中の溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり、また希釈液は最初に十分な食塩水またはグルコースを用いて等張にすべきである。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適している。使用される無菌の水性媒質は、全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的担体には、不活性な固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固形担体の例は、乳糖、石膏（terra alba）、シュークロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当該技術において公知の任意の持続性放出物質を、単独でまたはワックスと混合して含んでいてもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することによって形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。この処方剤は、調剤技術において公知の方法により、単位投与量形態で簡便に提供することができる。
経口投与に適した本発明の処方剤は、カプセル剤または錠剤のような、夫々が予め定められた量の活性成分を含有し、また適切な賦形剤を含み得る個別の単位として提供されてもよい。これら処方剤は、粉剤または顆粒剤の形態であってもよいし、水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤の形態、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンの形態であってもよい。
経口投与のために固形担体が使用されるとき、その製剤は、錠剤であってもよいし、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてもよいし、またはトローチもしくはロゼンジの形態とすることもできる。固形担体の量は広範に変化するであろうが、通常は約25 mg〜約1 gであろう。液体担体が使用されるときは、その製剤は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤もしくは液剤のような無菌の注射用液体の形態であり得る。
慣用的な錠剤化技術によって調製され得る典型的な錠剤は、下記を含むものであり得る：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
セルロース微結晶（Avicel） 31.4 mg
Amberlite(登録商標)IRP88* 1.0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
Mywacett 9-40 T** 約0.9 mg
* ポラクリリンカリウム（Polacrillin potassium）NF、錠剤崩壊剤、ロームアンドハース社製（Rohm and Haas）
** フィルムコーティングの可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に述べたような他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて、式（I）の化合物を含有してもよい。
本発明の化合物の調製は、多くの様々な方法で実現することができる。本発明の化合物は、例えばHouben Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Thieme Verlag, Stuttgartに記述されているような、当業者に周知の標準的な合成手順を用いて調製された。
アミドは、溶解状態(in solution)で、または不溶性ニトロフェノールの助けを借りて、対応するアミンおよびカルボン酸から、標準的な方法を用いて調製された（例えばJ. J. Parlow, J. E. Normansell, Mol. Diversity 1996, 1, 266-269; R. Kalir, M. Fridkin, A. Patchornik, Eur. J. Biochem. 1974, 42, 151-156; B. J. Cohen, H. Karoly-Hafeli, A. Patchornik, J. Org. Chem. 1984, 49, 922-924参照）。溶解状態において(In solution)、カルボン酸は、カルボニルジイミダゾールまたはジ-(N-スクシンイミジル)カーボネートを用いた処理により活性化され、次いでアミンで処理された。カルバメートは、アルコールをホスゲンまたは4-ニトロフェニルクロロホルメートを用いて活性化し、得られたクロロホルメートまたは4-ニトロフェニルカーボネートをアミンで処理することにより調製された。ウレアは、アミンを適切なイソシアネートまたはカルバモイルクロライドで処理することにより調製された。
実施例において以下の用語は、次の一般的な意味を有することが意図される：
DCM： ジクロロメタン、塩化メチレン
DIC： ジイソプロピルカルボジイミド
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO： ジメチルスルホキシド
THF： テトラヒドロフラン
PS： ポリスチレン。
NMRスペクトルは、Bruker 300MHzおよび400MHz機器で記録された。HPLC-MSは、Perkin Elmer機器(API 100)で行われた。
Merck-Hitachi（HibarTM RT 250-4、LichrosorbTM RP 18、5.0μm、4.0 x 250 mm、勾配溶出：水中20％〜80％アセトニトリルで30分以内、1.0 mL／分、254 nmで検出）およびWaters（SymmetryTM，C18、3.5μm、3.0 x 150 mm、勾配溶出：水中5％〜90％アセトリルで15分以内、1.0 mL／分、214 nmで検出）のHPLCシステムを用いた。
さらに、ここに述べる以下のHPLC方法 h8 を用いた：
逆相分析を、42℃にて1 mL／分で溶出する218TP54 4.6 mm x 150 mm C-18シリカカラム上で、214、254、276および301 nmでのUV検出を用いて行った。このカラムを、アセトニトリル5％、水85％および0.5％トリフルオロ酢酸の水溶液10％を用いて平衡化し、アセトニトリル5％、水85％および0.5％トリフルオロ酢酸溶液10％からアセトニトリル90％および0.5％トリフルオロ酢酸溶液10％への15分にわたる直線的勾配により溶出した。
一般式（Ｉ）の化合物の調製のための一般手順：
不溶性ニトロフェノールは、商業的に入手可能なアミノメチルポリスチレン(ジビニルベンゼンを用いて１％架橋，0.8 mmol/g)を4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸を用いてアシル化することにより調製した。得られた支持体(support)をカルボン酸を用いてアシル化し（DCM/DMF、DIC、2時間、室温）、濾過し、DCMを用いて３回洗浄し、次いで１当量未満のアミンで処理した（DCM／アセトニトリル、室温、一晩）。濾過および濃縮を経て純粋な生成物を得、これを直接試験するか、または再結晶化もしくはカラムクロマトグラフィによりさらに精製した。生成物を1H NMRおよびHPLC-MSにより分析した。
本発明の化合物の調製に必要な4-アミノピペリジン類のほとんどは、商業的に入手可能であった。商業的に入手可能ではなかったアミン類の調製について以下に記す。
1-イソプロピル-4-メチルアミノピペリジン
メチルアミンヒドロクロライド(2.62 g，38.8 mmol)、THF(30 mL)、エタノール(15 mL)、N-イソプロピル-4-ピペリジノン(3.0 mL，20.2 mmol)、および酢酸(3.60 mL）の撹拌した混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30 mL、THF中の1モル溶液、30 mmol)を添加し、この混合物を60℃で６時間、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水(50 mL)および炭酸カリウム(47.0 g)を添加し、この混合物を酢酸エチル(6 x 50 mL)で抽出した。合体した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して3.78 g(quant.)の標題化合物を油状物で得、これをさらに精製せずに使用した。
典型的な手順：
例11：
2-ビフェニル-4-イル-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
Figure 2005508907
重合体のニトロフェノール(1.5 g、約1 mmol)に、1,2-ジクロロプロパン(18 mL）およびDMF(2 mL)の混合物中の4-ビフェニルイル酢酸(1.10 g、5.18 mmol)の濾過した溶液を添加し、続いて1,2-ジクロロプロパン(5 mL）中のDIC(0.63 g、4.99 mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で15時間振盪して、濾過し、重合体をDCM、DMFおよび1,2-ジクロロプロパンを用いて広範囲にわたって洗浄した。この重合体に、1,2-ジクロロプロパン(5 mL)と、1,2-ジクロロプロパン(10 mL）中の1-メチル-4-メチルアミノピペリジン(0.10 g、0.78 mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で21時間、次いで60℃で１時間振盪して、濾過し、重合体を注意してDCMおよびメタノールを用いて洗浄した。合体した濾液を濃縮して粗組成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM／メタノールを用いた勾配溶出）により精製した。このアミンをエタノールおよび１モルの塩酸水溶液と混合して、濃縮し、残留する塩酸塩をアセトンから再結晶化させた。120 mg(42％)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz，DMSO，回転異性体の混合物）：δ1.64(m，2H)，2.05(m，2H)，2.71(m，4H)，2.87(s，2H)，3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，3.75および3.83(2×s，2H)，4.13(m，0.5H)，4.54(m，0.5H)，7.27-7.38(m，3H)，7.45(t，J＝8 Hz，2H)，7.58-7.66(m，4H)，10.25(m，1H)；HPLC-MS：m/z 323(MH+)；Rt：4.1分。
この方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2005508907
Figure 2005508907
Figure 2005508907
Figure 2005508907
Figure 2005508907
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Figure 2005508907
Figure 2005508907
Figure 2005508907
Figure 2005508907
Figure 2005508907
選択された例のスペクトルデータ
例２：
3-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピオンアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz，DMSO，回転異性体の混合物)：δ1.55-1.76(m，2H)，2.05(m，2H)，2.56-2.83(m，9H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，3.95(m，1H)，4.52(m，1H)，7.30(m，4H)，10.36(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 295(MH+)；Rt：4.1分。
例３：
2-ビフェニル-4-イル-N-シクロプロピル-N-(1-プロピルピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz，DMSO，回転異性体の混合物)：δ0.89(m，7H)，1.68(m，2H)，1.82(m，2H)，2.38(m，2H)，2.63(m，1H)，2.93(m，4H)，3.46(m，2H)，3.91(s，2H)，4.03(m，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝8 Hz，2H)，7.58-7.68(m，4H)，9.84(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 377(MH+)；Rt：5.0分。
例５：
2-ビフェニル-4-イル-N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド塩酸塩
1H NMR(400MHz，DMSO，回転異性体の混合物)：δ1.18-1.30(m，6H)，1.66(m，2H)，2.10-2.32(m，3H)，2.82および2.89(2 x s，3H)，3.08(m，3H)，3.76および3.82(2 x s，2H)，4.25(m，1H)，4.61(m，1H)，7.28-7.39(m，3H)，7.46(t，J＝8 Hz，2H)，7.58-7.68(m，4H)，10.1(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 351(MH+)；Rt：4.5分。
薬理学的方法
前記化合物がヒスタミンH3受容体と相互作用する能力を、以下のインビトロ結合アッセイにより決定することができる。
結合アッセイ (I)
ラット大脳皮質を、氷冷K-Hepes、5 mM MgCl2 pH 7.1緩衝液中でホモジナイズする。２回の分画遠心分離の後、最後のペレットを、1 mg/mLバシトラシンを含有する新たなHepes緩衝液中に再懸濁する。この膜懸濁液(400 μg/mL)の一部を、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン(iodoproxifan)、公知のヒスタミンH3受容体アンタゴニストおよび種々の濃度の試験化合物とともに、25℃で60分間インキュベートする。氷冷の媒質で希釈することによりインキュベーションを停止させ、その後0.5％ ポリエチレンイミンで１時間前処理したWhatman GF/Bフィルターを通して急速濾過を行う。フィルターに保持された放射能を、Cobra II 自動ガンマカウンターを用いて計数する。フィルターの放射能は、試験化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析により分析する。
結合アッセイ (II)
H3-受容体アゴニストリガンド R-α-メチル[3H]ヒスタミン(RAMHA)を、単離されたラット大脳皮質の細胞膜とともに25℃で１時間インキュベートし、その後、インキュベート物をWhatman GF/Bフィルターを通して濾過する。フィルターに保持された放射能を、ベータカウンターを用いて計測する。
オスのウィスターラット(150-200 g)を断頭し、大脳皮質を迅速に切出し、ただちにドライアイス上で凍結する。組織を、膜の調製まで-80℃で保存する。膜の調製の間は常に、組織を氷上に保持する。ラットの大脳皮質を、10倍体積(w/w)の氷冷Hepes緩衝液(20 mM Hepes、5 mM MgCl2 pH 7.1 (KOH) + 1 mg/mL バシトラシン)中で、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて30秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを140 gで10分間遠心分離する。上清を新たな試験管に移し、23 000 gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁して、ホモジナイズし、23 000 gで10分間遠心分離する。この短時間の遠心分離工程を２回繰り返す。最後の遠心分離の後、ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁し、タンパク質濃度を測定する。この膜を、Hepes緩衝液を用いて5 mg/mLのタンパク質濃度に希釈し、少量ずつに分けて使用するまで-80℃で保存する。
50μL 試験化合物、100μL 膜(200μg/mL)、300μL Hepes緩衝液および50μL R-α-メチル[3H]ヒスタミン(1 nM)を、試験管内で混合する。試験化合物をDMSO中に溶解し、更にH20で所望の濃度に希釈する。放射リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液 + 1 mg/mL バシトラシンで希釈する。この混合物を25℃で60分間インキュベートする。5 mlの氷冷0.9% NaClを添加することによりインキュベーションを停止させ、その後0.5％ ポリエチレンイミンで１時間前処理したWhatman GF/Bフィルターを通して急速濾過を行う。フィルターを2 x 5 mLの氷冷NaClで洗浄する。各フィルターに3 mLのシンチレーションカクテルを添加し、保持された放射能をPackard Tri-Carbベータカウンターで計測する。
IC50値を、ウィンドウズのプログラムGraphPad Prism、GraphPad software、USAを用いて、結合曲線（最低６ポイント）の非線形回帰分析により計算する。
結合アッセイ (III)
ヒトH3受容体をPCRによりクローニングし、pcDNA3発現ベクターにサブクローニングする。このH3-発現ベクターをHEK 293細胞にトランスフェクションし、G418を用いてH3クローンを選択することにより、H3受容体を安定して発現する細胞を作製する。ヒトH3-HEK 293クローンを、DMEM(GIBCO-BRL)中で、グルタマクス（glutamax）、10％ 胎仔ウシ血清、1％ ペニシリン/ストレプタビジンおよび１mg/mL G418とともに、37℃、5％ C02で培養する。集密状態（confluent）の細胞を、回収する前にPBSですすぎ洗いし、Versene(プロテイナーゼ、GIBCO-BRL)とともに約5分間インキュベートする。この細胞を、PBSおよびDMEMで洗い流し、細胞懸濁液をチューブに集め、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0で1500 rpmで5〜10分間遠心分離する。ペレットを、10〜20倍体積のHepes緩衝液(20mM Hepes、5mM MgCl2、pH 7.1 (KOH))中に再懸濁し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて10〜20秒間ホモジナイズする。ホモジネートを、23 000 gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁し、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、23 000 gで10分間遠心分離する。この遠心分離工程の後、膜のペレットを、2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁し、シリンジもしくはテフロンホモジナイザーを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。この膜を、Hepes緩衝液で1〜5 mg/mLのタンパク質濃度に希釈し、少量ずつに分け、使用するまで-80℃で保存する。
膜懸濁液の一部を、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン、H3受容体に対して高い親和性を有する公知の化合物、および種々の濃度の試験化合物とともに、25℃で60分間インキュベートする。氷冷の媒質で希釈することによりインキュベーションを停止させ、その後、0.5% ポリエチレンイミンで１時間前処理したWhatman GF/Bフィルターを通して急速濾過を行う。フィルター上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマカウンターを用いて計数する。フィルターの放射能は、試験化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析により解析する。
本発明の式(I)の化合物を試験した場合、一般に、ヒスタミンH3受容体に対して高い結合親和性を示す。
好ましくは、本発明による化合物は、これらアッセイの一以上により測定されると、10μM未満、より好ましくは1μM未満、更に好ましく500 nM未満、例えば100 nM未満のIC50値を有する。
機能性アッセイ (I)
前記化合物が、アゴニスト、逆アゴニストおよび/またはアンタゴニストとしてヒスタミンH3受容体と相互作用する能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞に由来する膜を用いて、インビトロ機能性アッセイにより測定する。
H3受容体をPCRによりクローニングし、pcDNA3発現ベクターにサブクローニングする。このH3-発現ベクターをHEK 293細胞にトランスフェクションし、G418を用いてH3クローンを選択することにより、H3受容体を安定して発現する細胞を作製する。ヒトH3-HEK 293クローンを、DMEM(GIBCO-BRL)中で、グルタマクス（glutamax）、10％ 胎仔ウシ血清、1％ ペニシリン/ストレプタビジンおよび１mg/mL G418とともに、37℃、5% C02で培養する。
H3受容体を発現する細胞を、リン酸緩衝化食塩水(PBS)で１回洗浄し、versene(GIBCO-BRL)を用いて回収する。PBSを添加し、細胞を188 gで5分間遠心分離する。細胞のペレットを、刺激用緩衝液中に再懸濁し、1 x 106細胞/mLの濃度にする。cAMPの蓄積を、フラッシュプレート（Flash Plate；登録商標) cAMPアッセイ(NENTM Life Science Products)を用いて測定する。アッセイは、一般に製造業者による記載のとおり行う。簡単に述べると、50μLの細胞懸濁液を、25μLの40μM イソプレナリン（cAMPの生成を刺激する）および25μLの試験化合物(アゴニストもしくは逆アゴニストのみ、またはアゴニストおよびアンタゴニストの組み合わせ)を含有しているフラッシュプレートの各ウェルに添加する。アッセイは、“アゴニスト-モード”で実施することができ、これは、試験化合物を単独で、増大する濃度で細胞に添加しcAMPを測定することを意味する。cAMPが増加すれば、それは逆アゴニストであり、cAMPが変化しなければ、それは中立的アンタゴニストであり、cAMPが減少すれば、それはアゴニストである。またアッセイは、“アンタゴニスト-モード”で実施することができ、これは、試験化合物を、増大する濃度の公知のH3アゴニスト(例えばRAMHA)とともに、増大する濃度で添加することを意味する。この試験化合物がアンタゴニストであれば、その化合物濃度の増大により、H3-アゴニストの用量反応曲線に、右側シフトが起こる。各ウェルの最終体積は100μLである。試験化合物は、DMSO中に溶解し、H2Oで希釈する。この混合物を5分間振盪し、25分間室温に静置する。反応を、ウェルあたり100μLの“Detection Mix”で停止させる。その後、プレートをプラスチックで密封し、30分間振盪し、一晩静置し、最後に、放射能をCobra II自動ガンマトップカウンターで計数する。EC50値を、GraphPad Prismを用いて、用量反応曲線（最低６ポイント）の非線形回帰分析により計算する。Kb値をSchildプロット分析により計算する。
オープンケージでスケジュール通りに餌を与えられたラットモデル
本発明の化合物が体重を減少させる能力を、インビボにおいてオープンケージでスケジュール通りに餌を与えられたラットモデル(in vivo open cage Schedule-fed rat model)を用いて測定する。
約1 1/2〜2ヶ月齢の、体重約200〜250gのオスのSprague-Dawley(SD)ラットを、Mollegard Breeding and Research Centre A/S (Denmark) から購入する。ラットが到着したら、個々のオープンプラスチックケージに置く前に数日間、新環境に順応させる。ラットは、１週間のうち毎日、朝の7.30〜14.30の７時間だけ、ホームケージにおいて、餌（アルトロミン(Altromin)をペレット状にしたラットの餌）の存在下で飼い慣らす。水は適宜与える。7〜9日後に餌の消費が安定すると、その動物は使用される用意が整う。
各動物は、処置の間のキャリーオーバー効果を避けるため、１回のみ使用される。試験の間、試験化合物を、試験期間の開始30分前に腹腔内または経口的に投与する。１グループの動物に、試験化合物を種々の投与量で投与し、コントロールグループの動物には、賦形剤を投与する。餌および水の摂取は、投与から1、2および3時間後にモニターする。
透明なプラスチックケージで動物を飼育し、連続的なモニタリングが可能であるため、任意の副作用（バレル・ローリング(barrel-rolling)、ブッシー・ファー(bushy fur)等）を、すぐに発見することができる。

Claims (37)

  1. 一般式 (I) の化合物、並びに、任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2005508907
     ここで
    m は0、1 または2 であり、
    R1は、
    C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
    ・これは、ハロゲン、C1-6-アルコキシおよびヒドロキシから選択される一以上
    の置換基で任意に置換されていてもよい、
    C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
    ・ここで、環状部分は、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび
    2,2,2-トリフルオロエチルから選択される一以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよい、
    R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、
    X は、-CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p- または -CH2-(CH2)n-S(=0)2-(CH2)p- であり、
    n およびp は、独立して、0、1、2、3 または4 であり、
    R3 およびR4 は、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
    Y は、
    (a) アリールまたはヘテロアリール、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-7-アルカノイル、C1-6-
    アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
    C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR5R6
    および -O(C=O)NR5R6、
    ここで、R5 およびR6 は、独立して、水素、Cl-6-アルキル、C3-8-シクロアル
    キル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5 およびR6 は、
    窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を
    形成する、
    ・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを
    形成する、
    ・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-ア
    ルコキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換
    されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
    ルキルチオ、Cl-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
    キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、-NR7R8 および -0(C=O)NR7R8、
    ここでR7 およびR8 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
    ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR7 お
    よびR8 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
    または不飽和環を形成する、
    ・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
    カルを形成する、
    (b) C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
    ・アリールおよびアリールオキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上
    の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
    ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10 お
    よび -O(C=O)NR9R10、
    ここでR9 およびR10 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
    ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR9 お
    よびRl0 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
    または不飽和環を形成する、
    (c) C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
    チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR11R12 および -O(C=O)NR11R12、
    ここでR11 およびR12 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロア
    ルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR11 およびR12
    は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環
    を形成する、
    ・アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ、ここで
    環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
    ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
    キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、-NR13R14 および -O(C=O)NR13R14、
    ここでR13 およびR14 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8シ
    クロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR13
    およびR14 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の
    飽和または不飽和環を形成する、
    ・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
    カルを形成する、
    ただし、前記化合物は、以下の化合物ではない。
    Figure 2005508907
    Figure 2005508907
  2. m が1である、請求項１に記載の化合物。
  3. R3 およびR4 がともに水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. R1 がC1-6-アルキルであり、これがハロゲン、C1-6-アルコキシおよびヒドロキシから選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  5. R1 がC1-6-アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. R1 がジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、ここで環状部分が、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  7. R1 がジシクロプロピルメチルである、請求項６に記載の化合物。
  8. R2 がC1-6-アルキルである、先行する請求項の何れか１項に記載の化合物。
  9. X が -CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-であり、ここでn およびp は請求項１で規定されるとおりである、先行する請求項の何れか１項に記載の化合物。
  10. X が -CH2-(CH2)n-、-CH=CH-、-CH2-(CH2)n-O-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-、-CH2-S-(CH2)p-であり、ここでn が0、1、2 または3 であり、p が0 または1 である、請求項８に記載の化合物。
  11. X が -CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)2-C(=O)-、-CH2-S-CH2- または -CH2-S-である、請求項１０に記載の化合物。
  12. X が -CH2- である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Y が C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは請求項１に規定されるとおり任意に置換されていてもよい、先行する請求項の何れか１項に記載の化合物。
  14. Y がC1-6-アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチオフェニルであり、これは請求項１に規定されるとおり任意に置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
  15. Y がフェニルまたはナフチルであり、これは以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物：
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、-NR5R6、-O(C=O)NR5R6 および C1-7-アルカノイル、ここでR5 およびR6 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5 およびR6 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を形成する、
    アリールC1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール、これはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されていてもよい、
    またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを形成する。
  16. Y がフェニルまたはナフチルであり、これは以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物：
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C1-6-アルキル、-NR5R6、-O(C=O)NR5R6 および C1-7-アルカノイル、ここでR5 およびR6 は、独立して、水素またはC1-6-アルキルである、
    フェニル-C1-6-アルコキシ、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルオキシおよびフェニル、これはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されていてもよい、
    またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを形成する。
  17. Y がフェニルで置換されたフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物の薬学的組成物としての使用。
  19. 薬学的に許容可能な一以上の担体または賦形剤とともに、活性成分として、請求項１〜１７の何れか１項に記載の少なくとも一の化合物を含む薬学的組成物。
  20. 約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物を含む、単位投与量形態の請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための、一般式 (I') の化合物、並びに任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたはその互変異性体またはこれらの混合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用：
    Figure 2005508907
     ここで
    m は0、1 または2 であり、
    R1は、
    C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
    ・これは、ハロゲン、C1-6-アルコキシおよびヒドロキシから選択される一以上
    の置換基で任意に置換されていてもよい、
    C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
    ・ここで、環状部分は、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび
    2,2,2-トリフルオロエチルから選択される一以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよい、
    R2は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、
    X は、-CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p- または -CH2-(CH2)n-S(=0)2-(CH2)p- であり、
    n およびp は、独立して、0、1、2、3 または4 であり、
    R3 およびR4 は、独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
    Y は、
    (a) アリールまたはヘテロアリール、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-7-アルカノイル、C1-6-
    アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
    C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR5R6
    および -O(C=O)NR5R6、
    ここで、R5 およびR6 は、独立して、水素、Cl-6-アルキル、C3-8-シクロアル
    キル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5 およびR6 は、
    窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環を
    形成する、
    ・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジカルを
    形成する、
    ・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-ア
    ルコキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換
    されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
    ルキルチオ、Cl-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
    キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、-NR7R8 および -0(C=O)NR7R8、
    ここでR7 およびR8 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
    ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR7 お
    よびR8 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
    または不飽和環を形成する、
    ・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
    カルを形成する、
    (b) C3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
    ・アリールおよびアリールオキシ、ここで環部分は、以下から選択される一以上
    の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
    ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10 お
    よび -O(C=O)NR9R10、
    ここでR9 およびR10 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シク
    ロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR9 お
    よびRl0 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和
    または不飽和環を形成する、
    (c) C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、これは、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
    チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR11R12 および -O(C=O)NR11R12、
    ここでR11 およびR12 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロア
    ルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR11 およびR12
    は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の飽和または不飽和環
    を形成する、
    ・アリール、アリール-C1-6-アルキルおよびアリール-C1-6-アルコキシ、ここで
    環部分は、以下から選択される一以上の置換基で任意に置換されていてもよい
    ・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-ア
    ルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
    キシ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、-NR13R14 および -O(C=O)NR13R14、
    ここでR13 およびR14 は、独立して、水素、C1-6-アルキル、C3-8シ
    クロアルキル、C1-7-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR13
    およびR14 は、窒素原子に結合してその窒素原子とともに4 〜7 員の
    飽和または不飽和環を形成する、
    ・またはここで、隣接する位置の二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O- ラジ
    カルを形成する。
  22. H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果をもたらす障害および疾患を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  23. ヒスタミンH3アンタゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  24. 体重を減少させるための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  25. 過剰体重または肥満を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  26. 食欲を抑制するため、または満腹感を誘導するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  27. 過剰体重または肥満に関連する障害および疾患を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  28. 過食症および大食い等の摂食障害を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  29. IGTを治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  30. 2型糖尿病を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  31. IGTから2型糖尿病への進行を遅延および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  32. インスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  33. H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果をもたらす障害および疾患を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  34. ヒスタミンH3アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  35. アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための請求項２１に規定される化合物の使用。
  36. H3ヒスタミン受容体に関連する障害または疾患を治療および/または予防する治療方法であって、請求項２１に規定される化合物の有効量または前記化合物の有効量を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
  37. 前記化合物の有効量が、１日あたり約0.05 mg〜約2000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約1000 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約500 mgである、前記請求項３６に記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005510465A (ja) * 2001-09-14 2005-04-21 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体
WO2009110519A1 (ja) * 2008-03-04 2009-09-11 大日本住友製薬株式会社 新規１－アミノカルボニルピペリジン誘導体

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX339074B (es) 2002-10-23 2016-05-09 Johnson & Johnson Piperacinil y diacepanil benzamidas y benztioamidas.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
PT1615909E (pt) 2003-04-23 2008-10-30 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazina e a sua utilização para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas
CA2529790A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
SE0401971D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
RS51311B (sr) 2005-09-16 2010-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora
CN101675064B (zh) 2007-05-04 2012-11-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 由胺和氧化胺引发的合成烷基次膦酸的方法
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AR095883A1 (es) 2013-04-18 2015-11-18 Astellas Pharma Inc Compuestos de acetamida heterocíclica
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
JP6664632B2 (ja) * 2013-09-30 2020-03-13 国立大学法人 東京大学 アディポネクチン受容体活性化化合物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593317B (en) * 1993-06-21 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives
UA50748C2 (uk) * 1995-11-09 2002-11-15 Санофі-Сентелябо Похідні 5-феніл-3(піперидин-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3н)ону та фармацевтична композиція
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
JP2004501079A (ja) * 2000-04-13 2004-01-15 第一サントリーファーマ株式会社 アミノフェノキシアセタミド誘導体並びにそれらを含む医薬

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005510465A (ja) * 2001-09-14 2005-04-21 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体
WO2009110519A1 (ja) * 2008-03-04 2009-09-11 大日本住友製薬株式会社 新規１－アミノカルボニルピペリジン誘導体

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Publication number Publication date
EP1434765A1 (en) 2004-07-07
ATE450508T1 (de) 2009-12-15
WO2003024929A1 (en) 2003-03-27
US20100222386A1 (en) 2010-09-02
ES2349118T3 (es) 2010-12-28
DE60234616D1 (de) 2010-01-14
EP1434765B1 (en) 2009-12-02

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