CN1264821C - 氨基苯氧基乙酰胺衍生物和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐：其中，R1-R4分别是氢原子或选择性地取代的烷基；E1是基团-NR4-和E2是氧原子或基团-NR10-；Q是基团-X-Y-Q’，(X和Y是连接键，X是亚烷基、亚烯基等；Y选自C＝O、NHC(＝O)、C(＝O)NH等；Q’是氢原子或可以被取代的苯基、吡啶基等)；这些化合物通过诱导钙结合蛋白D-28k，Ca2+结合蛋白质的一种，具有神经保护效果。

Description

氨基苯氧基乙酰胺衍生物和 含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有氨基苯氧基乙酰胺衍生物和它们可药用的盐作为活性组分的大脑功能或器官疾病改善和治疗剂，它们通过诱导钙结合蛋白D-28k(Ca2+-结合蛋白中的一种)的产生而具有神经保护作用，本发明还涉及选择这些神经保护性氨基苯氧基乙酰胺衍生物的方法。更具体地说，本发明涉及用于各种大脑机能障碍的治疗和改善剂，所述机能障碍是由各种局部缺血疾病，例如脑梗塞、脑内出血和脑动脉硬化引起的。此外，本发明涉及用于由于老年性痴呆、脑损伤或外科手术后遗症、早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化和杭廷顿氏舞蹈病等引起的各种脑器官疾病的治疗和改善剂。
背景技术
人们认为在脑损伤和脑血管疾病，例如脑内出血、短暂脑局部缺血和脑梗塞中观察到的神经细胞的进行性和延迟死亡主要是由于细胞内Ca2+浓度增加引起，而钙离子浓度的增加的各种原因与信号转导有关，这些信号转导可以导致：由于过度释放谷氨酸盐导致的受体异常活化(内部应激性)、离子通道的活化和反应氧物质/游离基的诱导等[F.B.Meyer，Brain Res.Rev.，14，227(1989)；E.Boddeke等，Trends Pharmacol.Sci.，10，397(1989)；J.M.McCall等，Ann.Rep.Med.Chem.，27，31(1992)]。
由此观点，用于谷氨酸盐受体的拮抗剂，钙通道阻滞剂、抗氧化剂等已应用于预防或抑制神经变性的药物。然而，这些临床使用的药物仅抑制与增加细胞钙离子浓度有关的少量途径，因此仍不足以用于预防或抑制神经变性。
与之相反，钙结合蛋白D-28k的内部产生是通过许多生理活性物质的受体的活化引起的，例如FGF、NT-3、NT-4/5、BDNF、IGF-I/II、PDGF、雌激素等，以及通过FGF受体的活化引起，所述FGF受体是神经生长因子受体之一[C.V.-Abejon等，Neuron，15，105(1995)；A.Silva等，Brain Res.Bull.，1，35(2000)]。并且钙结合蛋白D-28k，Ca2+-结合蛋白中的一种，主要分布在脑神经系统中对抗局部缺血疾病的易损位置，已知该蛋白对细胞内Ca2+浓度增加有缓冲作用[A.M.Lacopino等，Neurodegeneration，3，1(1994)；M.P.Mattson等，Neuron，6，41(1991)]。
因此，如果钙结合蛋白D-28k，Ca2+-结合蛋白本身的一种，能够供给于细胞中，预期可获得对抗由各种途径引起的细胞内Ca2+浓度增加的充分的神经保护效果。也就是，人们预期含有钙结合蛋白D-28k的药物将是对脑功能和归于各种局部缺血疾病，例如脑梗塞、脑内出血和脑动脉硬化的非常有效的治疗和改善剂。人们同样预期对归于老年性痴呆、脑损伤或外科手术的后遗症、早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化等引起的脑局部缺血疾病导致的脑机能障碍是有效的。
然而，考虑到由于钙结合蛋白D-28k本身是一种不稳定的大分子量蛋白质(分子量为28Kd(千道尔顿))，它在药理学和药学方法中存在限制，因此，向人体中枢神经系统内的所需位置直接用钙结合蛋白D-28k蛋白质给药是非常困难，并因而是不可能的。
另一方面，能够包括产生钙结合蛋白D-28k蛋白质的较低分子量化合物可用常规技术容易地制备成不同种类的药物组合物。因此，这些较低分子量的化合物一旦容易地给药至人体内时，将诱导神经保护性钙结合蛋白D-28k蛋白质的产生，显示对细胞内Ca2+浓度增加的缓解作用。即，这些较低分子量的化合物可以是用于改善和治疗脑功能和器官疾病的有效药物化合物。
在这些情况下，本发明的一项目的是选择和提供能够通过不同生理学活性物质的受体磷酸化作用而诱导钙结合蛋白D-28k(Ca2+结合蛋白的一种)产生的低分子量神经保护化合物，以及提供在合适制剂，例如静脉注射溶液中的低毒性药物组合物。
本发明的另一个目的是提供用于由于各种局部缺血疾病，例如脑梗塞、脑内出血和脑动脉硬化引起的脑功能疾病以及脑器官疾病，例如老年性痴呆、脑损伤或外科手术的后遗症、早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化的治疗和改善剂。
发明内容
作为本发明的一个方面，它提供了如下式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物：
Figure C0180090800071
其中，
R1、R2、R3和R4分别是氢原子或可以被取代的低级烷基；
R5、R6、R7和R8分别是氢原子或可以被取代的低级烷基；
E1是基团-NR9(其中R9是氢原子或可以被取代的低级烷基)；
E2是氧原子或基团-NR10(其中R10是氢原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基)；Q是基团-X-Y-Q′，其中X是连接键、低级烷基、低级烯基或低级炔基；Y是连接键或选自C＝O、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-O-、-S-、CH(OH)、-O-CH(OH)和-O-CH2-CH(OH)的基团，其中酰氨基的氢原子可以被低级烷基取代；和Q’是氢原子或选自芳基、杂芳基、饱和或不饱和环状烃基和饱和或不饱和杂环基的环状基团，其中在Q′环状基团中的一个或多个氢原子可以被取代；
其前提是，当X和Y均是连接键时，则Q′不是氢原子；或其前提是，当X和Y之一是除连接键之外的基团时，则E2是基团-O-和所有基团R1、R2、R3和R4都不是氢原子；
或其可药用的盐。
在低级烷基的描述中尤其可以是直链或支链的碳原子数为C1-C6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等，更优选甲基或乙基。在低级烯基的描述中尤其可以是C1-C6烯基，和低级炔基尤其可以是C1-C6炔基。
此外，本发明提供式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中：
R1、R2、R3和R4均是甲基；
当E1是氧原子时，E2是基团-NR9(其中R9是氢原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基或可以被取代的芳烷基)；或当E1是基团-NR10(其中R10是氢原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基；或可以被取代的芳烷基)；E2是氧原子；
R5、R6、R7和R8分别是氢原子或低级烷基；
Q是基团-X-Y-Q′，(其中Q′是氢原子、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、可以被取代的喹啉基、可以被取代的异喹啉基、可以被取代的苯并噻唑基或可以被取代的苯并咪唑基)；或其可药用的盐。
更具体地说，如下化合物组(1)至(4)是本发明的式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物的具有杰出效果的具体实施方案。
(1)式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中：
R1、R2、R3和R4分别是氢原子或可以被取代的烷基；
R5是氢原子或可以被取代的烷基；E1是-NH-；
E2是氧原子；
或其可药用的盐。
(2)式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中：
R1、R2、R3和R4分别是氢原子或可以被取代的烷基；
R5是氢原子或可以被取代的烷基；
E1和E2是-NH-；
或其可药用的盐。
(3)式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中：
R1、R2、R3和R4均是甲基；
R5是氢原子或可以被取代的烷基；
E1是-NH-；
E2是氧原子；
当X是连接键时，Y是-CONH-；或当X是-CONH-时，Y是连接键；
Q′是可以被取代的苯基；
或其可药用的盐。
(4)式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，其中：
R1、R2、R3和R4均是甲基；
R5是氢原子或可以被取代的烷基；
E1是-NH-；
E2是氧原子；
X是连接键或亚烷基和Y是基团-CH(OH)-、-O-CH(OH)-和-O-CH2-CH(OH)-之一；
Q′是可以被取代的苯基；
或其可药用的盐。
根据本发明人的研究，已证实式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物在低浓度下有效地诱导钙结合蛋白D-28k的产生，具有杰出的神经保护效果。此外，这些化合物还证实具有高的安全界限，适用于制备各种药物组合物。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供含有式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的用于脑功能和器官疾病的改善和治疗剂。
作为另一实施方案，本发明提供选择(筛选)能够诱导钙结合蛋白D-28k，Ca2+结合蛋白的一种，产生的较低分子量化合物的有效和简单的方法。
选择低分子量化合物的方法由如下若干评价试验组成：
(1)用于评价试验化合物是否具有对抗谷氨酸盐诱导的神经变性的神经保护效果的试验，通过比较在给药谷氨酸盐来引发神经元细胞损伤之前或同时给药试验化合物的效果。
(2)试验用于证实上述的神经保护效果是否是通过不同生理活性物质的受体磷酸化作用的神经保护。这些试验通过对于每种受体，例如FGF NT-3、NT-4/5、BDNF、IGF-I/II、PDGF或雌激素和MTA(5-脱氧-5-甲基硫代腺苷)的抑制剂的拮抗作用进行，所述MTA尤其抑制FGF受体的自磷酸化。
(3)对于每种试验化合物产生钙结合蛋白D-28k的诱导能力的评价试验。
(4)使用其反义寡核苷酸通过抑制作用用于钙结合蛋白D-28k的神经保护效果的证实实验。
通过上述评价试验，可以选出具有如下特性的有效化合物。评价试验(1)：
该试验通过在给药用以诱导神经元细胞损伤的谷氨酸盐之前或同时给药试验化合物，评价该试验化合物是否具有对抗谷氨酸盐诱导的神经变性的神经保护效果。
如果试验化合物在预处理的情况下比同时处理的情况下显示较大的对谷氨酸盐给药诱导的神经变性的神经保护效果，则化合物具有诱导蛋白质样物质的效果，它显示神经保护效果。因此，基于诱导的蛋白质样物质，包括钙结合蛋白D-28k，Ca2+结合蛋白的一种，具有神经保护效果的化合物通过该评价试验选出。
评价试验(2)：
如果出现以下情况，即向FGF、NT-3、NT-4/5、BDNF、IGF-I/II、PDGF和雌激素等的受体给予其抑制剂，导致神经保护效果消失时，则证实该神经保护效果由这些受体的活化引起。此外，在活细胞中，MTA(5-脱氧-5-甲基硫代腺苷)特异性抑制FGF受体的自磷酸化作用。用MTA(FGF受体的自磷酸化作用的特异性抑制剂)处理导致神经保护活性的抑制证实该神经保护效果涉及FGF受体的磷酸化作用。因此，该评价试验将选出其神经保护效果是根据各种生理活性物质的受体活化以及通过FGF受体的磷酸化作用而达到的化合物。
评价试验(3)：
具有诱导钙结合蛋白D-28k产生效果的化合物将用该评价试验选择。
评价试验(4)：
所述化合物的神经保护效果必须是保护蛋白质通过细胞的信号转导产生才能达到，其中信号转导的产生是各种生理活性物质的受体的磷酸化作用而引起的。钙结合蛋白D-28k是保护蛋白质的一种。因此，用该评价试验，由于钙结合蛋白D-28k的产生而具有神经保护活性的化合物，其效果被反义钙结合蛋白D-28k的使用抑制，在该试验中，具有神经保护效果的化合物通过所产生的钙结合蛋白D-28k被证实。
本发明提供通过使用所有评价试验或使用评价试验(1)和(2)、评价试验(1)、(2)和(3)、评价试验(1)和(3)或评价试验(1)、(3)和(4)的组合，基于所诱导的钙结合蛋白D-28k的产生，较低分子量神经保护化合物的有效和简单的选择方法。
附图1显示本发明的选择方法的流程图，概述了如何通过组合上述的评价试验，对具有基于所诱导的钙结合蛋白D-28k产生的神经保护效果的较低分子量化合物进行选择。
根据本发明的选择方法，在本发明的说明书中被选择进行具体描述的化合物是具有能够诱导钙结合蛋白D-28k(Ca2+结合蛋白的一种)产生的作用的较低分子量化合物。然而，这些选择方法并不限制于选择本说明书中描述的化合物，其可用于选择各种具有基于生理活性物质的受体的活化和钙结合蛋白D-28k产生的诱导效果的神经保护效果的各种化合物，其中钙结合蛋白D-28k产生的诱导效果涉及FGF受体的自磷酸化作用。
附图说明
附图1显示本发明的选择方法的流程图，该方法用于选择具有基于所诱导的钙结合蛋白D-28k产生的神经保护效果的较低分子量化合物。
具体实施方式
本发明的氨基苯氧基乙酰胺衍生物包括氨基苯氧基乙酰胺、氨基苯氨基乙酰胺、氨基硫代苯氧基乙酰胺、氧基苯氨基乙酰胺和硫代苯氨基乙酰胺。因此，在本说明书中的“氨基苯氧基乙酰胺衍生物”包括上述所有衍生物，除非另有说明。
在本发明提供的式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物涉及的各种R1-R10的取代基中，“卤素原子”包括氟原子、氯原子和溴原子。
术语“烷氧基”表示直链或支链C1-C5烷氧基，可包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“可以被取代的烷基”表示可以被卤素取代的直链或支链C1-C5烷基，可包括，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基等。
“芳基”，术语“可以被取代的芳基”的部分，表示含有至少一种杂原子，例如氮和氧原子的C4-C14芳基。优选的芳基的实例包括苯基、吡啶基和萘基。所述芳基的合适取代基包括卤素原子，例如氟原子、氯原子和溴原子；羟基；含有1-5个碳原子的直链或支链C1-C5烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；和可以被卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，例如甲基、乙基和三氟甲基。
“芳烷基”，术语“可以被取代的芳烷基”的部分，表示含有至少一种杂环原子，例如氮和氧原子的C5-C12芳烷基，实例包括苄基、苯乙基、吡啶甲基和吡啶乙基。
所述芳烷基的合适取代基包括卤素原子，例如氟原子、氯原子和溴原子；羟基；直链或支链C1-C5烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；和可以被卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，例如甲基、乙基和三氟甲基。
“芳基”，术语“可以被取代的芳基”的表示为“Q”的部分表示可含有至少一种杂原子，例如氮和氧原子的C4-C14芳基。实例包括苯基、吡啶基和萘基。所述芳基的合适取代基包括卤素原子，例如氟原子、氯原子和溴原子；羟基；含有1-5个碳原子的直链或支链C1-C5烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；和可以被卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，例如甲基、乙基和三氟甲基。此外，这些取代基还可包括可以被卤素原子取代，例如氟原子、氯原子和溴原子取代的直链或支链C1-C5烷基。
“亚烷基”，术语“可以被羟基取代的亚烷基”的部分是指取代基“X”和“Y”，优选表示直链或支链C1-C6亚烷基，例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、环丙基亚甲基等。
术语“亚环烷基”优选表示C3-C6亚环烷基，可包括1，1-亚环丙基、1，2-亚环丙基、1，1-亚环丁基、1，1-亚环戊基、1，1-亚环己基等。其中1，1-亚环丙基和1，2-亚环丙基是更优选的。
“亚烯基”，术语“可以被低级烷基取代的亚烯基”的部分可包括C2-C4亚烷基，例如亚乙烯基和丁二烯，优选使用亚乙烯基。作为亚烯基的取代基的低级烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基等。
涉及“X”和“Y”的术语“连接键”是指直接的键，因此如果“X”和/或“Y”是连接键，“X”和/或“Y”的两个相邻取代基直接连接，这些取代基不作为“X”和/或“Y”存在。
用于“可以被取代的苯基”、“可以被取代的苯氧基”、“可以被取代的苯甲酰基”、“可以被取代的吡啶基”、“可以被取代的喹啉基”、“可以被取代的异喹啉基”、“可以被取代的苯并噻唑基”和“可以被取代的苯并咪唑基”的表示为“Q”的合适取代基可包括卤素原子，例如氟原子、氯原子和溴原子；羟基；直链或支链C1-C5烷氧基，例如甲氧基和乙氧基等。此外，这些取代基还可包括可以被卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，例如甲基、乙基、三氟甲基等。
应理解当本发明的式(I)氨基苯氧基乙酰胺衍生物存在异构体形式时，每个异构体本身以及异构体混合物将包括在本发明的化合物中。即，由于苯环上的取代基，会存在结构异构体，此外，由于亚烷基的羟基取代的“X”或“Y”的手性碳原子，会存在旋光异构体，这些异构体将包括在本发明的化合物的范围内。
式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物包括通过如下合成方法得到的化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)，例如这些化合物可通过如下方法制备。
通过使化合物(II)与酯衍生物(III)反应得到的化合物(IV)被水解以转化为羧酸衍生物(V)。此外，化合物(VIII)通过使胺衍生物(VI)与化合物(VII)反应得到，除去化合物(VIII)的保护基团得到胺衍生物(IX)。随后将得到的化合物(V)通过与化合物(IX)的缩合反应转化为酰胺化合物(X)。此外，在由此得到的化合物(X)中的保护基团被除去以得到化合物(Ia)，本发明的式(I)化合物(方法1)，其中R1、R2、R3和R4分别是氢原子或可以被取代的低级烷基。
化合物(Ib)，本发明的式(I)(其中R1、R2、R3和R4均是甲基)氨基苯氧基乙酰胺衍生物可通过如下方法得到。通过方法1中得到的羧酸衍生物(V′)与化合物(XI)的缩合反应得到酰胺化合物(XII)，除去生成物的保护基团(方法2)。
方法2中得到的化合物(Ib)可通过与化合物(XIII)反应转化为化合物(Ic)(方法3)。
此外，化合物(Id)可通过使化合物(Ib)与化合物(XIV)反应得到(方法4)。
每个方法将通过如下反应方案进一步说明。
方法1：
Figure C0180090800141
其中，R1-R8，E1和E2具有如上的相同定义，Q是基团-X-Y-Q′，其中X是连接键、低级烷基、低级烯基或低级炔基；Y是连接键或选自C＝O、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-O-、-S-、CH(OH)、-O-CH(OH)和-O-CH2-CH(OH)的基团，其中酰氨基的氢原子可以被低级烷基取代；和Q’是氢原子或选自芳基、杂芳基、饱和或不饱和环状烃基和饱和或不饱和杂环基的环状基团，其中在Q′环状基团中的一个或多个氢原子可以被取代；和R11是可以被取代的烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基；R12是直链或支链C1-C5烷基；L1是可以容易地被氨基、羟基和巯基取代的离去基团；L2是可以容易地被氨基和硼酸取代的离去基团；p1是叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苄基或三氟乙酰基。
根据方法1，化合物(Ia)可由已知的起始化合物(II)得到。
即，对于第一步骤，化合物(II)与1.0-1.5摩尔当量的酯化合物(III)在情性溶剂和根据需要在碱存在下，在搅拌下在-20℃-150℃，优选0℃-100℃下反应。
在反应中使用的惰性溶剂可以是苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙醚等。
上述反应中使用的碱可以是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，或无机碱，例如钠、氢化钠、钾、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。这些有机碱和无机碱可结合使用，碘化钠、碘化钾或四丁基碘化铵可加入反应混合物中。
酯衍生物(III)中的取代基“L1”可以是能够容易地被氨基、羟基或巯基取代的离去基团，实例包括卤素原子，例如氯原子、溴原子、碘原子；烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基；芳基磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基等。
用于该反应的化合物(II)和化合物(III)是商业上可获得的和已知的化合物，或可容易地通过使用已知方法由已知化合物制备。
化合物(II)的实例包括4-(叔丁氧基羰基氨基)苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯酚、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4，5，6-四甲基苯酚、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，4，5，6-四甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚、5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯酚、5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺、4-甲氧基-2-甲基苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯胺、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，4，6-三甲基苯胺、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二氯苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯胺、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，5-二氯苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二甲氧基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯酚、2-(苄氧基羰基氨基)-3，4，5，6-四甲基苯酚、3-(苄氧基羰基氨基)-2，4，5，6-四甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚、2-(苄氧基羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚、5-(苄氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯酚、5-(苄氧基羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，6-二氨苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺、4-甲氧基-2-甲基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯胺、2-(苄氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺、3-(苄氧基羰基氨基)-2，4，6-三甲基苯胺、2-(苄氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二氨苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯胺、2-(苄氧基羰基氨基)-4，5-二氯苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2、5-二甲氧基苯胺等。
式(III)的酯化合物包括，例如溴乙酸乙酯、2-溴丙酸乙酯、2-溴-2-甲基丙酸乙酯等。
随后，得到的化合物(IV)用常用方法氢化转化为羧酸衍生物(V)。
用于与上述得到的羧酸衍生物(V)缩合反应的化合物(IX)可以通过如下方法得到。
即，用于第一步骤，胺衍生物(VI)与化合物(VII)在惰性溶剂中，和如果需要在碱存在下，在搅拌下在室温到180℃下进行缩合反应得到化合物(VIII)。
在反应中使用的惰性溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、二乙基苯胺、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙-2-醇、丁醇等。
上述反应中使用的碱可以是有机碱，例如三乙胺、二异丙胺等，或无机碱，例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等。
胺化合物(VI)与化合物(VII)的反应还可以在惰性溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯和四氢呋喃中，在钯催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、二乙酰氧基钯、氨化钯等、膦配位化合物，例如三正丁基膦、三叔丁基膦、三邻甲苯基膦、BINAP等和碱，例如叔丁醇钠和碳酸铯存在下在搅拌下在50℃-150℃下进行。
此外，其中取代基“L2”是硼酸残基的化合物(VII)与胺化合物(VI)的反应可以在惰性溶剂中，在碱和1.0-2.0摩尔当量乙酸铜(CuOAc2)存在下，在搅拌下在室温至100℃下进行[D.M.T.Chan等，Tetrahedron Letters，39，2933(1998)]。
用于该反应的惰性溶剂可以是二氯甲烷、氯仿等，碱可以是三乙胺、吡啶等。
用于与化合物(VII)反应的化合物(VI)是已知化合物[参见R.H.Mach等，J.Med.Chem.，36，3707(1993)]或可通过EP 0184257A1[R.A.Stokbroekx等]中描述的方法容易地制备。
随后，除去由此得到的化合物(VIII)的氮原子上的保护基团得到胺衍生物(IX)。
反应将根据化合物(VIII)的氮原子上的保护基团变化。例如，化合物(VIII)用酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、盐酸、硫酸或硝酸在惰性溶剂，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、水、甲醇、乙醇等中处理。
此外，除去保护基团还可以通过在1-5atm氢气下，在催化剂，例如钯/炭、氢氧化钯、铂或氧化铂存在下，在惰性溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸中氢解化合物(VIII)进行。
随后式(V)的羧酸衍生物通过与化合物(IX)反应转化为酰胺衍生物(X)。
该酰胺化反应的反应条件可根据在“Compendium for OrganicSynthe sis”(wiley-Interscience：A Division of John Wiley &Sons Ltd.)中描述的方法变化。
例如化合物(V)选择性地在有机或无机碱存在下，用氰基膦酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或2-碘-1-甲基-吡啶鎓碘化物处理，随后与化合物(IX)反应得到酰胺化合物(X)。此外，化合物(V)转化为活化的酯化合物，例如酰基卤、对称酸酐或混合物酸酐，随后与化合物(IX)反应得到酰胺化合物(X)。
由此得到的化合物(X)通过酰胺化合物(X)的氮原子上的保护基团的除去反应转化为式(Ia)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，本发明的化合物。
虽然在上述方法1中得到的每个化合物可用于下一步骤，无需进一步纯化，但也可以根据需要用常规方法，例如重结晶或柱色谱法等在进一步纯化后使用。
方法2：
其中R5-R8和R11具有上述的相同定义，Me表示甲基，P2是叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苄基或三氟乙酰基，E1和E2定义如下：当E1是氧原子时，E2是基团-NR9(其中R9是氢原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基或可以被取代的芳烷基)；或当E1是基团-NR10(其中R10是氢原子；可以被取代的烷基；可以被取代的芳基；或可以被取代的芳烷基)时，E2是氧原子。
根据方法2，式(Ib)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物可由在上述方法1中得到的化合物(V’)[其中R1-R4是甲基，E1是氧原子和E2是-NR9；或E1是-NR10和E2是氧原子]合成。
即，化合物(V′)[其中R1-R4是甲基，E1是氧原子和E2是-NR9；或E1是-NR10和E2是氧原子]与化合物(XI)反应得到酰胺化合物(XII)，随后除去生成的化合物(XII)的保护基团得到氨基苯氧基乙酰胺衍生物(Ib)。
该反应可用方法1中所述的相同方法进行。
方法3：
Figure C0180090800191
其中R5-R8和Me具有上述的相同定义，E1和E2具有方法2中定义的相同含义，n、X、Y、Q′的定义如下：X是连接键、低级烷基、低级烯基或低级炔基；Y是连接键或选自C＝O、C(＝O)NH、NHC(＝O)、-O-、-S-、CH(OH)、-O-CH(OH)和-O-CH2-CH(OH)的基团，其中酰氨基的氢原子可以被低级烷基取代；和Q’是氢原子或选自芳基、杂芳基、饱和或不饱和环状烃基和饱和或不饱和杂环基的环状基团，其中在Q′环状基团中的一个或多个氢原子可以被取代。
根据方法3，式(Ic)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物可通过与化合物(XIII)反应由化合物(Ib)得到。
即，化合物(Ib)与1.0-1.5摩尔当量的化合物(XIII)在惰性溶剂，例如苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中，在碱存在下，在-50℃-120℃，优选-20℃-80℃下反应。
反应中使用的碱可以是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，或无机碱，例如钠、氢化钠、钾、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，碘化钠、碘化钾或四丁基碘化铵可加入反应混合物中。
化合物(XIII)中的取代基“L3”是能够容易地被氨基取代的离去基团，实例包括卤素原子，例如氯原子、溴原子、碘原子；烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基；芳基磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基等。
在该方法3中，也可生产式(Ic)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物。
方法4：
Figure C0180090800201
其中R5-R8、Me和L3具有上述的相同定义，Q′、E1和E2具有方法3中定义的相同含义，m是0-3的整数。
根据方法4，本发明的式(Id)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物可由上述方法2中得到的化合物(Ib)与化合物(XIVa)或化合物(XIVb)反应得到。
例如，化合物(Ib)与0.9-1.5摩尔当量的化合物(XIVa)或(XIVb)在惰性溶剂中在室温至约200℃，优选约50℃-约150℃下反应产生式(Id)的氨基苯氧基乙酰胺。
用于该反应的惰性溶剂可以是苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等。
化合物(XIVa)的实例包括表溴醇、表氯醇、(R)-表氯醇、(S)-表氯醇等，化合物(XIVb)的实例包括甲苯磺酸缩水甘油酯、甲苯磺酸(R)-缩水甘油酯、甲苯磺酸(S)-缩水甘油酯、3-硝基-苯磺酸(R)-缩水甘油酯、3-硝基-苯磺酸(S)-缩水甘油酯、4-硝基-苯甲酸(R)-缩水甘油酯、4-硝基苯甲酸(S)-缩水甘油酯、缩水甘油基三甲基氯化铵等。
在方法4中，也可以生产式(Id)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物。
由此得到的式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物可用常规方法，例如重结晶、柱色谱法等分离和纯化
此外，在本发明的式(I)化合物中所包含的每个异构体可通过用常规方法，例如重结晶、柱色谱法、HPLC等或通过使用旋光试剂，通过这些化合物的异构体混合物的拆分得到。
式(I)表示的本发明的氨基苯氧基乙酰胺衍生物可以游离碱或合适的可药用的酸加成盐形式使用。可药用的盐可通过用无机酸或有机酸在合适的有机溶剂，侧如醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氨仿、苯、甲苯、甲醇、异丙醇、乙醇等中处理化合物(I)得到。
无机酸的实例包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、高碘酸等。此外，有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丙酸、戊酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
式(I)表示的本发明的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐显示低毒性，可直接给药。然而，它可用常规可药用的载体转化为可药用的组合物形式用于由于脑功能或器官障碍引起的各种疾病的改善或治疗。
剂量形式可包括含有式(I)化合物本身，或使用常规赋形剂的口服制剂，例如胶囊、片剂或肠胃外制剂，例如注射溶液。例如，胶囊可通过混合粉末形式的式(I)化合物与合适的赋形剂，例如乳糖、淀粉或它们的衍生物或纤维素衍生物，随后充填在明胶胶囊中制备。
同样，片剂可通过混合活性组分与上述赋形剂、粘合剂，例如羧甲基纤维素钠、海藻酸或阿拉伯胶和水制备，随后如果需要，将得到的混合物制成颗粒。随后，它可进一步与润滑剂，例如滑石或硬脂酸混合，通过常用压片机压制成片剂。
用于肠胃外途径的可注射制剂也可通过将式(I)化合物或其盐与溶液助剂一起溶解在无菌蒸馏溶液或无菌生理盐水溶液中，装入安瓿制备。稳定剂或缓冲剂可用于可注射的溶液，可注射的制剂可静脉内或点滴给药。
在通过诱导钙结合蛋白D-28k，Ca2+结合蛋白的一种，具有神经保护效果的式(I)化合物的给药中，用于改善脑功能和器官疾病的治疗有效量没有特殊的限制，会根据各种因素变化。这些因素可以是患者的病况、疾病的严重程度、年龄、并发症的存在、给药途径、制剂以及给药的次数。
用于口服给药的通常建议的日剂量是0.1-1000mg/天/人，优选1-500mg/天/人，而用于肠胃外给药的通常建议的日剂量是口服剂量的1/100-1/2。这些剂量还可根据年龄以及患者病况改变。
实施例：
本发明通过如下实施例详细说明，但应注意的是本发明不以任何方式受这些实施例的限制。
在如下实施例中的化合物编号与随后表格中的化合物编号相同。
实施例1：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基) 乙酰胺(1)
将在乙酸乙酯溶液中的457mg2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氧基]乙酸、363mgl-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基氨基哌啶，2.16g25％丙烷膦酸酐[日本专利公开昭55-100346]和985μl三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。反应后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷提取。提取物用盐水洗涤，干燥和减压浓缩得到残余物。将得到的残余物溶解在8ml二氯甲烷中，在冰冷却下，向该溶液中加入2ml三氟乙酸，随后混合物在室温下搅拌1小时。在除去溶剂后，得到的残余物用胺涂覆的硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化得到192mg(42％)上述化合物(1)。
实施例2：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-(4-哌啶基) 丙酰胺(2)
通过实施例1中的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氧基]丙酸和1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(2)。
实施例3：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-2-甲基-N-甲基-N- (4-哌啶基)丙酰胺(3)
通过实施例1中的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氧基]-2-甲基丙酸和1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(3)。
实施例4：2-(2-氨基-3，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基) 乙酰胺(4)
通过实施例1中的相同方法，由2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4，5，6-四甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(4)。
实施例5：2-(3-氨基-2，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基) 乙酰胺(5)
通过实施例1中的相同方法，由2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，4，5，6-四甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(5)。
实施例6：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-(1-苯乙基 -4-哌啶基)乙酰胺(6)
向99mg实施例1中得到的化合物(1)和42.3μl苯乙基溴在2ml乙腈中的混合物溶液中加入65μl三乙胺，混合物在60℃下搅拌5小时。反应后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，干燥和减压浓缩得到残余物。得到的残余物用胺涂覆的硅胶(Fuji Silysia Chemical Ltd.)柱色谱法(二氯甲烷∶乙醚＝1∶1)纯化得到86mg(65％)上述化合物(6)。
实施例7：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯氨基-2- 氧代乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(7)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和N-苯基-2-溴乙酰胺得到标题化合物(7)。
实施例8：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-(1-苯甲酰基-4-哌 啶基)-N-甲基乙酰胺(8)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和苯甲酰基氯得到标题化合物(8)。
实施例9：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-(1-丁基-4-哌啶 基)-N-甲基乙酰胺(9)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和丁基溴得到标题化合物(9)，
实施例10：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯基-2-氧 代乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(10)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和苯甲酰甲基溴得到标题化合物(10)。
实施例11：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-[1-(2-羟基-2-苯 基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(11)
向实施例10中得到的化合物(10)在甲醇中的混合物溶液中在0℃下加入1.0当量硼氢化钠，混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应后，减压除去溶剂，得到的残余物用胺涂覆的硅胶(Fuji SilysiaChemical Ltd.)柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化以58％的收率得到上述化合物(11)。
实施例12：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-(1-环丙基甲基- 4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(12)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和环丙基甲基溴得到标题化合物(12)。
实施例13：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(反- 2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(13)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和反-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(13)。
实施例14：2-(4-氢基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-苯 氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(14)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和2-苯氧基乙基溴得到标题化合物(14)。
实施例15：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-{1-[2- (N-甲基苯氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}乙酰胺(15)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和N-甲基-N-苯基-2-溴乙酰胺得到标题化合物(15)。
实施例16：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-{1-[2- (4-吗啉基)乙基]-4-哌啶基}乙酰胺(16)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和N-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐得到标题化合物(16)。
实施例17：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-{1-[2-(2-羟基- 2-苯基乙氧基)乙基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(17)
用实施例6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和2-(氯乙氧基)-1-苯基乙醇得到标题化合物(17)。
实施例18：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-[1-(4-氰基苄 基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(18)
用实施侧6中的相同方法由实施例1中得到的化合物(1)和4-氰基苄基溴得到标题化合物(18)。
实施例19：4-({4-[[(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)乙酰基]-(甲 基)氨基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酰胺(19)
向82mg在实施例18中得到的化合物(18)在甲醇中的混合物溶液中在冰冷却下加入58μl30％过氧化氢水溶液和150μl3N-氢氧化钠水溶液，反应混合物在室温下搅拌6小时。反应后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥和减压除去溶剂。得到的残余物用胺涂覆的硅胶(FujiSilysia Chemical Ltd.)柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到66mg(77％)上述化合物(19)。
实施例20：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-{1-[2- (苯硫基)乙基]-4-哌啶基}乙酰胺(20)
通过实施例6的相同方法，由实施例1中得到的化合物(1)和2-(氯乙基)苯基硫得到标题化合物(20)。
实施例21：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-丙 炔基)-4-哌啶基]乙酰胺(21)
通过实施例6的相同方法，由实施例1中得到的化合物(1)和炔丙基溴得到标题化合物(21)。
实施例22：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(1-甲 基-2-苯基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(22)
通过实施例6的相同方法，由实施例1中得到的化合物(1)和2-溴-1-苯基丙烷得到标题化合物(22)。
实施例23：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-(1-环丙基甲基- 4-哌啶基)-N-甲基丙酰胺(23)
通过实施例6的相同方法，由实施例2中得到的化合物(2)和环丙基甲基溴得到标题化合物(23)。
实施例24：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-(1-T基-4-哌啶 基)-N-甲基丙酰胺(24)
通过实施例6的相同方法，由实施例2中得到的化合物(2)和1-溴丁烷得到标题化合物(24)。
实施例25：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-{1-[2- (4-吗啉基)乙基]-4-哌啶基}丙酰胺(25)
通过实施例6的相同方法，由实施例2中得到的化合物(2)和N-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐得到标题化合物(25)。
实施例26：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(反- 2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]丙酰胺(26)
用实施例6中的相同方法由实施例2中得到的化合物(2)和反-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(26)。
实施例27：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-{1-[2- (N-甲基苯氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}丙酰胺(27)
用实施例6中的相同方法由实施例2中得到的化合物(2)和N-甲基-N-苯基-2-溴乙酰胺得到标题化合物(27)。
实施例28：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氧基)-N，2-二甲基-N-[1- (2-苯基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(28)
用实施例6中的相同方法由实施例3中得到的化合物(3)和苯基乙基溴得到标题化合物(28)。
实施例29：2-(2-氨基-3，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-苯 基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(29)
用实施例6中的相同方法由实施例4中得到的化合物(4)和苯基乙基溴得到标题化合物(29)。
实施例30：2-(2-氨基-3，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯基-2-氧 代乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(30)
用实施例6中的相同方法由实施例4中得到的化合物(4)和苯甲酰甲基溴得到标题化合物(30)。
实施例31：2-(2-氨基-3，4，5，6-四甲基苯氨基)-N-甲基-N-[1-(4-苯 氧基苯基)-4-哌啶基]乙酰胺(31)
通过实施例1的相同方法，由2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4，5，6-四甲基苯氨基]乙酸和1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(31)。
实施例32：2-(2-氨基-3，4，5，6-四甲基苯氨基)-N-{1-[4-氟苄基) 苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰整(32)
通过实施例1的相同方法，由2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4，5，6-四甲基苯氨基]乙酸和1-[4-(4-氟苄基)苯基]-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(32)。
实施例33：2-(3-氨基-2，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-(1-苯甲酰基-4- 哌啶基)-N-甲基乙酰胺(33)
用实施例6中的相同方法由实施例5中得到的化合物(5)和苯甲酰基氯得到标题化合物(33)。
实施例34：2-(3-氨基-2，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-[1-(4-氰基苄 基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(34)
用实施例6中的相同方法由实施例5中得到的化合物(5)和4-氰基苄基溴得到标题化合物(34)。
实施侧35：2-(3-氨基-2，4，5，6-四甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-苯 基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(35)
用实施例6中的相同方法由实施例5中得到的化合物(5)和苯基乙基溴得到标题化合物(35)。
实施例36：2-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(4-氟苯基)-4- 哌啶基]-N-甲基乙酰胺(36)
通过实施例1的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸和1-(4-氟苯基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(36)。
实施例37：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氨基)-N-[1-(1，3苯并噻唑 -2-基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(37)
通过实施例1的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氨基]乙酸和1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(37)。
实施例38：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氨基)-N-[1-(4-氟苯基)- 4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(38)
通过实施例1的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氨基]乙酸和1-(4-氟苯基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(38)。
实施例39：2-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯氨基)-N-[1-(4-氟苯基)-4- 哌啶基]-N-甲基乙酰胺(39)
通过实施例1的相同方法，由2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，4，6-三甲基苯氨基]乙酸和1-(4-氟苯基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(39)。
实施例40：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氨基)-N-甲基-N-[1-(4-苯 氧基苯基)-4-哌啶基]丙酰胺(40)
通过实施例1的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氨基]丙酸和1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(40)。
实施例41：2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯氨基)-N-(1-[1，1’-联苯 基]-4-基-4-哌啶基)-N-甲基丙酰胺(41)
通过实施例1的相同方法，由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯氨基]丙酸和1-[1，1’-联苯基]-4-基-N-甲基-4-哌啶胺得到标题化合物(41)。
由上述实施例得到的化合物的生理化学数据概述在如下表1-7中。
表1
Figure C0180090800291
表2
Figure C0180090800301
表3
Figure C0180090800311
表4
Figure C0180090800321
表5
表6
表7
式(I)表示的本发明的氨基苯氧基乙酰胺衍生物的效果由如下生物试验方法评价。
试验1：通过比较在谷氨酸盐加入之前给药试验化合物与同时给药试验化合物和谷氨酸盐，评价对谷氨酸盐诱导的神经变性的神经保护效果。
试验2：通过各种受体抑制剂和MTA[5-脱氧-5-甲基硫代腺苷]的处理评价对细胞死亡的拮抗作用。
试验3：评价钙结合蛋白D-28k产生的增加作用。
试验4：通过反义寡核苷酸评价神经保护抑制效果。
试验5：评价脑水肿抑制效果。
通过使用上述生物试验，通过活化FGF受体，由于诱导钙结合蛋白D-28k，Ca2+结合蛋白的-种具有神经保护效果的化合物的选择分别通过结合所有试验1-4，结合试验1和2，结合试验1、2和3或结合试验1、3和4进行。
如下是试验方法的详细描述。
生物试验1：评价时谷氯酸盐诱导的神经元细胞死亡的神经保护效果
根据Mattson和Kater[M.P.mattson，Brain Res.Rev.，13，179(1988)]的改进方法由胎儿Wistar大鼠(E18)的大脑皮层制备原始培养物。在木瓜蛋白酶解离后，神经元以5×104细胞/孔的密度接种在聚L-赖氨酸涂覆的96孔板(Sumitomo Bakelite Co.Ltd.)上，在100μlDMEM培养基(Dulbecco改进的Eagle培养基(Gibco)，补加10mMNaHCO3、15mMKCl、1mM丙酮酸钠和10％(v/v)马血清)中培养。培养物保持在37℃的90％空气/10％CO2潮湿培养器中，在第4天加入谷氨酸盐至最终浓度1mM.1天后用3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H溴化四唑鎓(MTT)测定细胞存活。将MTT以5mg/ml溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4)中，过滤以灭菌和除去在某些MTT批料中存在的少量不溶解的残余物，以0.5mg/ml的最终浓度加入培养物中。在培养6小时后，弃掉培养基以停止反应。在每个孔中加入二甲基亚砜，充分混合以溶解暗蓝色的结晶。在室温下几分钟后，平板通过使用Micro ELISA Reader在570nm的试验波长和650nm的参考波长下读数。
在谷氨酸盐处理之前24小时和与谷氨酸盐同时加入试验化合物(1μM)。
试验化合物的效果根据如下方程式作为活细胞的存活率(％)测定：
活细胞的存活率(％)＝[(试验化合物组-谷氨酸处理组)÷(对照组-谷氨酸处理组)]×100
即，在对照组培养后的活细胞的存活率换算为100％，计算试验化合物的活细胞的存活率。
生物试验2：通过生理活性物质的各种受体抑制剂和MTA的处理评价 对神经元细胞死亡的拮抗作用
通过使用用于中和抗体和分别用于FGF、NT-3、NT-4/5、BDNF、IGF-I/II、NGF、PDGF和雌激素的抑制剂的拮抗试验，进行该生物试验以测定试验化合物的神经保护效果是否是由于生理活性物质的受体的活化引起。
MTA(5-脱氧-5-甲基硫代腺苷)特异性抑制在活细胞中的FGF受体的自磷酸化作用[P.A.Mather，J.Bio.Chem.，268，4244(1993)].因此，试验化合物的神经保护效果通过MTA的处理抑制，该效果取决于通过FGF受体的磷酸化作用的信号传递效果。
各种受体的抑制剂以最佳浓度溶解，在使用前将MTA以7.5mM的浓度溶解。在试验化合物处理前30分钟，加入最佳浓度的每种抑制剂或0.75mMMTA，试验化合物的神经保护效果通过MTT方法测定。
每个生物试验1和2的结果显示于如下表8中。
表8
  化合物编号   存活率(％)(化合物：1μl)        存活率(％)(化合物：1μlδMTA处理)
  6   54   25
  7   76   32
  8   78   24
  9   104   5
  10   86   31
  11   74   56
  12   54   33
  13   65   13
  16   101   33
  17   85   55
  18   91   57
  19   96   28
  22   79   32
  24   61   22
  25   87   16
  28   103   46
  32   73   34
  33   120   46
  34   74   21
  36   97   25
  37   95   20
  38   124   19
  39   94   28
生物试验3：评价钙结合蛋白D-28k诱导效果
根据Mattson和Kater[M.P.Mattson，Brain Res.Rev.，13，179(1988)]的改进方法由胎儿Wistar大鼠(E18)的大脑皮层制备原始培养物。在木瓜蛋白酶解离后，神经元以5500细胞/mm2的密度接种在聚L-赖氨酸涂覆的6孔板(Falcon)上，在2ml DMEM培养基中培养。
在开始培养后5天和培养后7天加入试验化合物，蛋白质用均化的缓冲溶液[含有20mM Tris-HCl(pH＝7.4)、1mMEDTA和0.1mM苯基甲基磺酰基氟]提取。
试验化合物的效果通过使用多克隆抗钙结合蛋白D-28kSwant(Swant Co.，Ltd.)作为抗体用蛋白质印迹技术测定。
表9显示试验结果，在表格中，对照组(非处理组)诱导的钙结合蛋白D-28k的数量表示为100％。
               表9：
  化合物编号 诱导的钙结合蛋白D-28k的数量(相对对照组的％)(化合物：1μM)
  6   163
  对照组   100
生物试验4：用反义寡核苷酸评价神经保护抑制效果
对于试验化合物的神经保护效果，需要产生通过FGF受体的磷酸化作用用于细胞信号传递作用的保护蛋白质，钙结合蛋白D-28k是具有Ca2+缓冲功能的保护蛋白质的一种。因此，如下试验通过使用反义寡核苷酸测定钙结合蛋白D-28k是否与试验化合物的神经保护效果有关。
由胎儿Wistar大鼠(E18)的大脑皮质制备原始培养物。在木瓜蛋白酶解离后，神经元以4×104细胞/孔的密度接种在聚L-赖氨酸涂覆的96孔板(Sumitomo Bakelite Co.Ltd.)上，在100μlDMEM培养基中培养。
从开始培养2天至8天，每24小时，分别加入100μl Neurobasal培养基/2％B-27Supplement和5μM的三种反义寡核苷酸。培养7天后，加入1μM和10μM试验化合物，培养8天后，加入300μM谷氨酸。1天后，使用MTT测定细胞存活。在培养6小时后，弃掉培养基以停止反应。在所有孔中加入二甲基亚砜，充分混合以溶解暗蓝色的结晶。在室温下几分钟后，平板通过使用Micro ELISA Reader在570nm的试验波长和650nm的参考波长下读数。
试验化合物的效果根据生物试验1中所示的方程式作为活细胞的存活率(％)测定：即，在对照组培养后的活细胞的存活率换算为100％，计算试验化合物的活细胞的存活率。
在该试验中所使用的反义寡核苷酸的序列如下。
反义钙结合蛋白1：5-TGA CTG CAG GTG GGA TTC TGC-3
反义钙结合蛋白2：5-ACC GTC GAA ATG AAG CCA GA-3
反义钙结合蛋白3：5-CGT ATC ATC CAC GGT CTT GTT-3
表10显示试验结果。
表10
  试验化合物   存活率(％)[反义(-)]   存活率(％)[反义(+)：5μM]
  EFGF(1ng)   71   8
  EFGF(10ng)   101   35
  编号6(0.1μM)   103   30
  编号6(1μM)   108   34
  编号38(0.1μM)   100   28
  编号38(1μM)   106   33
生物试验5：评价脑水肿抑制效果
体重210-230g成年雄性Wistar大鼠用于本研究，饲养在12小时亮/暗周期的人工控制的环境中。动物用戊巴比妥钠(50mg/kg体重，i.p.，Nembutal，Dinabbott，Japan)麻醉，放置在立体定位装置中。露出头颅，在顶骨上打洞；在前囟后1.5mm，其侧面0.8mm。所有的过程在外科显微镜下进行以避免过度刺激脑脊膜和下面的大脑。将一个带有钝尖的黄铜螺钉(1.0mm直径，3.0mm长，Biomedica，Japan)插入孔中。螺钉向颅内突出约2.5mm，它通过脑脊膜刺入右脑的颅骨部分。在假外科手术的大鼠中，封闭头皮，不在孔中插入螺钉。在手术后，所有大鼠放置在原先的巢内直至杀死，大鼠允许随意进食和饮水。
在麻醉下处理TBI后6天(n＝6)的目标大鼠的脑半球的水含量，称重解剖出的脑半球，在110℃下干燥24小时，随后再次称重。湿重减去干重的重量为目标的组织水，用于分析脑水肿。
水含量用如下公式计算：
水含量(％)＝[(半球体的湿重-半球体的干重)/半球体的湿重]×100％
试验化合物在手术后即通过大鼠的尾静脉静脉内给药。
表11显示试验结果。
表11：
    化合物编号(给药量)     脑水肿抑制率(％)
    6  (3mg/kg)     24.9
    8  (1mg/kg)     14.0
    12 (3mg/kg)     14.7
    13 (3mg/kg)     13.1
    14 (1mg/kg)     18.7
    15 (1mg/kg)     14.7
    18 (1mg/kg)     22.1
    24 (1mg/kg)     10.6
    25 (1mg/kg)     19.1
    26 (3mg/kg)     11.9
    27 (3mg/kg)     11.8
    29 (1mg/kg)     13.8
工业应用
如上所述，本发明提供低分子化合物，尤其是式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物，它诱导钙结合蛋白D-28k，Ca2+结合蛋白的一种，并能容易地给药。由于由本发明提供的化合物的给药引起钙结合蛋白D-28k的诱导，导致神经保护效果和脑功能和器官疾病改善和治疗效果，可以理解本发明的试剂十分适用于药物领域。
<110>SUNTORY LIMITED
<120>氨基苯氧基乙酰胺衍生物和含有它们的药物组合物
<130>SN-48
<140>PCT/JP01/03198
<141>2001-04-13
<150>JP 2000-112100
<151>2000-4-13
<160>3
<170>PatentIn Ver.2.1
<210>1
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223)反义DNA用作产生钙结合蛋白D-28K的阻断剂
<300>
<302>在大鼠PC12嗜络细胞瘤细胞中通过生理制激但不是钙介导的变性中的钙结合蛋白-D28K基因诱导和蛋白质表达
<303>FEBS Letters
<304>352
<305>1
<306>53-57
<307>1994-08-29
<400>1
tga ctg cag gtg gga ttc tgc
<210>2
<211>20
<212>DNA
<213>Artificial Sequence
<220>
<223)反义DNA用作产生钙结合蛋白D-28K的阻断剂
<300>
<302>在大鼠PC12嗜络细胞瘤细胞中通过生理制激但不是钙介导的变性中的钙结合蛋白-D28K基因诱导和蛋白质表达
<303>FEBS Letters
<304>352
<305>1
<306>53-57
<307>1994-08-29
<400>2
acc gtc gaa atg aag cca ga
<210>3
<211>21
<212>DNA
<213>Artificial Sequence
<220>
<223)反义DNA用作产生钙结合蛋白D-28K的阻断剂
<300>
<302>在大鼠PC12嗜络细胞瘤细胞中通过生理制激但不是钙介导的变性中的钙结合蛋白-D28K基因诱导和蛋白质表达
<303>FEBS Letters
<304>352
<305>1
<306>53-57
<307>1994-08-29
<400>3
cgt atc atc cac ggt ctt gtt

Claims (18)

1.如下式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐：
其中，
R1、R2、R3和R4分别是氢原子或低级烷基；
R5、R6、R7和R8分别是氢原子或低级烷基；
E1是基团-NR9-，其中R9是氢原子或低级烷基；
E2是氧原子或基团-NR10-，其中R10是氢原子或可以被取代的低级烷基；
Q是基团-X-Y-Q′，其中X是连接键、低级烷基、低级烯基或低级炔基；Y是连接键或选自-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-O-、-S-、-CH(OH)-、-O-CH(OH)-和-O-CH2-CH(OH)-的基团，其中酰氨基的氢原子可以被低级烷基取代；和Q′是氢原子或选自芳基、杂芳基、饱和或不饱和环状烃基和饱和或不饱和杂环基团的环状基团，其中在Q′环状基团中的一个或多个氢原子可以被取代；
在X和Y均是连接键的情况下，则Q′不是氢原子；或在X和Y之一是除连接键之外的情况下，则E2是基团-O-和所有基团R1、R2、R3和R4不是氢原子。
2.权利要求1的式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐，其中X和Y均是连接键。
3.权利要求1的式(I)的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐，其中X和Y之一不是连接键，E2是基团-O-，所有基团R1、R2、R3和R4均不是氢原子，其中X、Y、R1、R2、R3和R4与权利要求1中的定义相同。
4.含有权利要求1的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的药物。
5.含有权利要求2的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的药物。
6.含有权利要求3的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的药物。
7.产生钙结合蛋白D-28k的诱导剂，其中钙结合蛋白D-28k是一种Ca2+结合蛋白质，所述诱导剂含有权利要求1的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
8.产生钙结合蛋白D-28k的诱导剂，其中钙结合蛋白D-28k是一种Ca2+结合蛋白质，所述诱导剂含有权利要求2的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
9.产生钙结合蛋白D-28k的诱导剂，其中钙结合蛋白D-28k是一种Ca2+结合蛋白质，所述诱导剂含有权利要求3的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
10.含有权利要求1的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的脑功能和器官功能改善或治疗剂。
11.含有权利要求2的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的脑功能和器官功能改善或治疗剂。
12.含有权利要求3的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分的脑功能和器官功能改善或治疗剂。
13.用于治疗或改善由于各种局部缺血疾病引起的脑功能疾病以及脑器官疾病的药物，其含有权利要求1的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
14.权利要求13的药物，其中所述脑功能疾病包括脑梗塞、脑内出血和脑动脉硬化，所述脑器官疾病包括老年性痴呆、脑损伤、脑外科手术、早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。
15.用于治疗或改善由于各种局部缺血疾病引起的脑功能疾病以及脑器官疾病的药物，其含有权利要求2的式(I)表示的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
16.权利要求15的药物，其中所述脑功能疾病包括脑梗塞、脑内出血和脑动脉硬化，所述脑器官疾病包括老年性痴呆、脑损伤、脑外科手术、早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。
17.用于治疗或改善由于各种局部缺血疾病引起的脑功能疾病以及脑器官疾病的药物，其含有权利要求3的氨基苯氧基乙酰胺衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
18.权利要求17的药物，其中所述脑功能疾病包括脑梗塞、脑内出血和脑动脉硬化，所述脑器官疾病包括老年性痴呆、脑损伤、脑外科手术、早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。
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