JP2005510465A - 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体 - Google Patents
新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、
・水素、
・C1−8−アルキル、C3−8−アルケニルまたはC3−8−アルキニル(1つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
・C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルまたはC3−7−シクロアルケニル−C1−3−アルキル(任意の位置で1つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
を表し、
R2は、C1−6−アルキルを表し、
fは、0、1または2であり、
Xは、−(CH2)m−(Z)n−(CH2)o−を表し、
mおよびoは、独立して0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
Zは、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(O−C1−6−アルキル)−、−C(=N−OH)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH=CH−または−C≡C−であり、
Yは、
(a)アリールまたはヘテロアリール(以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR3R4および−O(C=O)NR3R4、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R3およびR4は、独立して水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)、
・アリール、アリールオキシ、アリール−C1−6−アルキルおよびアリール−C1−6−アルコキシ、(環部分は、以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR5R6および−O(C=O)NR5R6、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R5およびR6は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR5およびR6は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル(pyrrolidinyl)、ピペリジル(piperidyl)またはアゼパニル(azepanyl)環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)、
(b)C3−8−シクロアルキルまたはC5−8−シクロアルケニル(以下の:
・C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(環部分は、以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR7R8および−O(C=O)NR7R8、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R7およびR8は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
である)の化合物、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
(ただし、
m、nおよびoが0である場合、R1はシクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはメチルであってはならず、
ただし、上記化合物は、以下の:
に関する。
本明細書および本明細書全般に記載される構造式において、以下の用語は指示された意味を有する:
「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
一実施形態においては、Yは、
(a)アリールまたはヘテロアリール(以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR3R4および−O(C=O)NR3R4、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R3およびR4は、独立して水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)、
・アリール、アリール−C1−6−アルキルおよびアリール−C1−6−アルコキシ、(環部分は、以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR5R6および−O(C=O)NR5R6、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R5およびR6は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR5およびR6は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)、
(b)C3−8−シクロアルキルまたはC5−8−シクロアルケニル(以下の:
・C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(環部分は、以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR7R8および−O(C=O)NR7R8、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R7およびR8は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
である。
・C1−6−アルコキシ、−NR3R4、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ(R3およびR4は、式(I)に関して定義された通りである)、
・−O−(CH2)1−3−O−基を形成する隣接する位置の2つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ(式(I)に関して定義されたように必要に応じて置換されてもよい)
の1つまたは2つで必要に応じて置換されてもよい)である。
・C1−6−アルコキシ、−NR3R4、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ(R3およびR4は、独立して水素またはC1−6−アルキル)、
・−O−CH2−O−基を形成する隣接する位置の2つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ
の1つまたは2つで必要に応じて置換されてもよい)である。
の化合物に関する。
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチル−4−オキソブチラミド、
2−(4−ジメチルアミノフェニル)−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチル−4−オキソブチラミド、
N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド、
N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチル−3−フェノキシベンズアミド、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−4−オキソブチラミド、
N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−メチルアセトアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−(1−シクロペンチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアクリルアミド、
3−(3−クロロフェニル)−N−[1−(1−エチルプロピル)ピロリジン−3−イル]−N−メチルアクリルアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
2−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
2−(2−フルオロビフェニル−4−イル)−N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
2−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
2−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
N−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−N−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−3−イル)−N−メチル−アセトアミド、
N−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)−N−メチル−3−フェノキシ−ベンズアミド
N−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−3−イル)−N−メチル−3−フェノキシ−ベンズアミド、
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−(1−イソプロピル−ピペリジン−3−イル)−N−メチル−アクリルアミド、
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−3−イル)−N−メチル−アクリルアミド、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
から選択される。
R1は、
・水素、
・C1−8−アルキル、C3−8−アルケニルまたはC3−8−アルキニル(1つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
・C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルまたはC3−7−シクロアルケニル−C1−3−アルキル(任意の位置で1つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
を表し、
R2は、C1−6−アルキルを表し、
Xは、−(CH2)m−(Z)n−(CH2)o−を表し、
mおよびoは、独立して0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
Zは、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−C(=N−OH)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH=CH−または−C≡C−であり、
Yは、
(a)アリールまたはヘテロアリール(以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR3R4および−O(C=O)NR3R4、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R3およびR4は、独立して水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR3およびR4は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)、
・アリール、アリールオキシ、アリール−C1−6−アルキルおよびアリール−C1−6−アルコキシ、(環部分は、以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR5R6および−O(C=O)NR5R6、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R5およびR6は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR5およびR6は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)、
(b)C3−8−シクロアルキルまたはC5−8−シクロアルケニル(以下の:
・C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(環部分は、以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR7R8および−O(C=O)NR7R8、または隣接する位置の2つの置換基が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R7およびR8は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
である)の化合物、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
の、ヒスタミンH3レセプターに関連する障害および疾患の治療用の薬学的組成物の調製のための使用に関する。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意の他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、従来技法(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1995に開示されるもの等)に従って製剤化され得る。
コア:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5.0mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8mg
セルロース、微結晶(Avicel) 31.4mg
Amberlite(R)IRP88* 1.0mg
Magnesii stearas Ph. Eur. 適量
コーティング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett9−40T** 約0.9mg
(*:ポラクリリンカリウム(polacrillin potassium)NF、タブレット崩壊剤、Rohm and Haas)
(**:フィルムコーティング用可塑剤として用いられるアクリル化モノグリセリド)
を含んでもよい。
以下の用語は次の一般的な意味を有することが意図される。
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
NMRスペクトルはBruker 300MHzおよび400MHz機器で記録した。HPLC-MSはPerkin Elmer 機器(API 100)で行った。使用したカラムはX-Terra C18,5μm,50×3mmであり、溶出は1.5mL/分で室温にて、0.01%トリフルオロ酢酸を含んだ水中の5%〜90%アセトニトリルの勾配を用いて7.5分以内で行われた。
C23H30N2O, HCl+1.25mol H2Oについての計算値:C 67.15 H 8.18 N 6.54,実測値:C 67.46 H 8.25 N 6.84。
化合物のヒスタミンH3レセプターと相互作用する能力を、以下のin vitro結合アッセイによって確定することができる。
H3レセプター作動薬リガンドであるR−α−メチル[3H]ヒスタミン(RAMHA)を、単離されたラット皮質細胞膜と共に25℃で1時間インキュベートし、次いでWhatman GF/Bフィルターによってインキュベート物(incubate)を濾過する。フィルターに保持された放射能を、ベータカウンターを用いて測定する。
ヒトH3レセプターをPCRでクローン化し、pcDNA3発現ベクターにサブクローン化する。H3発現ベクターをHEK293細胞にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選択することにより、H3レセプターを安定して発現する細胞を生成する。ヒトH3−HEK293クローンを、グルタマックス、10%の胎児ウシ血清、1%のペニシリン/ストレプトアビジンおよび1mg/mlのG418を含むDMEM(GIBCO-BRL)中、37℃、5%CO2で培養する。回収前に、集蜜細胞をPBSでリンスし、Versene(プロテイナーゼ、GIBCO-BRL)と共に約5分間インキュベートする。細胞をPBSとDMEMで流し、細胞懸濁液をチューブに回収し、Heraeus Sepatech Magafuge1.0中で5〜10分間420gで遠心分離する。ペレットを10〜20倍容量のHepesバッファー(20mM Hepes、5mM MgCl2、pH7.1(KOH))に再懸濁し、Ultra−Turraxホモジナイザーを用いて10〜20秒間ホモジナイズする。ホモジネートを30分間30000gで遠心分離する。ペレットを5〜10mlのHepesバッファーに再懸濁し、Ultra−Turraxで5〜10秒間ホモジナイズして、10分間30000gで遠心分離する。この遠心分離ステップ後、膜ペレットを2〜4mlのHepesバッファーに再懸濁し、シリンジまたはTeflonホモジナイザーでホモジナイズしてタンパク質濃度を確定する。膜をHepesバッファーでタンパク質濃度1〜5mg/mlに希釈し、分割して、使用するまで−80℃で維持する。
ヒスタミンH3レセプターと相互作用する化合物の、作動薬、逆作動薬および/または拮抗薬としての能力は、ヒトH3レセプターを発現するHEK293細胞からの膜を利用するin vitro機能アッセイによって確定される。
ヒト、サルまたはラットH3レセプターと結合して相互作用する化合物の、作動薬、逆作動薬および/または拮抗薬としての能力は、[35S]GTPγSアッセイと称される機能アッセイによって確定される。
本発明の化合物の体重を減少させる能力は、in vivoでのオープンケージスケジュール給餌ラットモデルを用いて確定される。
Claims (43)
- 一般式(I)の化合物:
R1は、
・水素、
・C1−8−アルキル、C3−8−アルケニルまたはC3−8−アルキニル(1つまたは複数
のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
・C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルまたは
C3−7−シクロアルケニル−C1−3−アルキル(任意の位置で1つまたは複数のハロ
ゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
を表し、
R2は、C1−6−アルキルを表し、
fは、0、1または2であり、
Xは、−(CH2)m−(Z)n−(CH2)o−を表し、
mおよびoは、独立して0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
Zは、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(O−C1−6−アルキル)−、−C(=N−OH)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH=CH−または−C≡C−であり、
Yは、
(a)アリールまたはヘテロアリール(以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキ
ルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、
C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−NR3R4および−O(C=O)NR3R4、または隣接する位置の2つの置換基が
−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R3およびR4は、独立して水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、
C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR3およびR4は、それらが結
合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジルまたはアゼパニル環を形成する)、
・アリール、アリールオキシ、アリール−C1−6−アルキルおよび
アリール−C1−6−アルコキシ、(環部分は、以下の:
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アル
キルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキ
シ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−NR5R6および−O(C=O)NR5R6、または隣接する位置の2つの置換基
が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R5およびR6は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル
、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR5およびR6は、それら
が結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)、
(b)C3−8−シクロアルキルまたはC5−8−シクロアルケニル(以下の:
・C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(環部分は、以下の:
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アル
キルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキ
シ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−NR7R8および−O(C=O)NR7R8、または隣接する位置の2つの置換基
が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R7およびR8は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル
、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR7およびR8は、それら
が結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
である)、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
(ただし、
m、nおよびoが0である場合、R1はシクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはメチルであってはならず、かつ
ただし、上記化合物は、以下の:
- fは1である、請求項1に記載の化合物。
- R1は、C1−8−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルまたはC3−7−シクロアルキル(1つまたは複数のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1は、C1−8−アルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルまたはC3−7−シクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R1はC1−8−アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R1は1−エチルプロピルである、請求項5に記載の化合物。
- R1は2−プロピルである、請求項5に記載の化合物。
- R1はC3−7−シクロアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R1はシクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項8に記載の化合物。
- R2はメチルである、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、−(CH2)m−C(=O)−CH2)o−、−(CH2)m−、原子価結合または−(CH2)m−CH=CH−(CH2)o−(mおよびoは請求項1で定義された通りである)である、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、−(CH2)m−C(=O)−、−(CH2)m−、原子価結合または−CH=CH−(mは1、2、3または4である)である、請求項11に記載の化合物。
- Xは、−(CH2)m−C(=O)−、−(CH2)m−または−CH=CH−(mは1、2、3または4である)である、請求項11に記載の化合物。
- Xは、−(CH2)2−C(=O)−、−CH2−、−(CH2)2−、原子価結合または−CH=CH−である、請求項11に記載の化合物。
- Xは、−(CH2)2−C(=O)−、−CH2−、−(CH2)2−または−CH=CH−である、請求項11に記載の化合物。
- Yはアリール(請求項1で定義されたように必要に応じて置換されてもよい)である、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の化合物。
- Yはフェニル(請求項1で定義されたように必要に応じて置換されてもよい)である、請求項16に記載の化合物。
- Yはフェニル(以下の:
・C1−6−アルコキシ、−NR3R4、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ(R3およびR4は、請求項1で定義された通りである)、
・−O−(CH2)1−3−O−基を形成する隣接する位置の2つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ(請求項1で定義されたように必要に応じて置換されてもよい)
の1つまたは2つで必要に応じて置換されてもよい)である、請求項17に記載の化合物。 - Yはフェニル(以下の:
・C1−6−アルコキシ、−NR3R4、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ(R3およびR4は、独立して水素またはC1−6−アルキル)、
・−O−CH2−O−基を形成する隣接する位置の2つの置換基、または
・フェニルまたはフェノキシ
の1つまたは2つで必要に応じて置換されてもよい)である、請求項18に記載の化合物。 - 請求項1ないし22のいずれか1項に記載の化合物の、薬学的組成物としての使用。
- 1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と共に、請求項1ないし22のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を、活性成分として含む薬学的組成物。
- 請求項1ないし21のいずれか1項に記載の化合物を、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200mg含む、単位投与形中の請求項24に記載の薬学的組成物。
- 一般式(I’)の化合物:
R1は、
・水素、
・C1−8−アルキル、C3−8−アルケニルまたはC3−8−アルキニル(1つまたは複数
のハロゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
・C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルケニル、C4−8−ビシクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキルまたは
C3−7−シクロアルケニル−C1−3−アルキル(任意の位置で1つまたは複数のハロ
ゲン原子で必要に応じて置換されてもよい)、
を表し、
R2は、C1−6−アルキルを表し、
Xは、−(CH2)m−(Z)n−(CH2)o−を表し、
mおよびoは、独立して0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
Zは、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−C(=N−OH)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−CH=CH−または−C≡C−であり、
Yは、
(a)アリールまたはヘテロアリール(以下の:
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アルキ
ルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、
C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−NR3R4および−O(C=O)NR3R4、または隣接する位置の2つの置換基が
−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R3およびR4は、独立して水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、
C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR3およびR4は、それらが結
合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジルまたはアゼパニル環を形成する)、
・アリール、アリールオキシ、アリール−C1−6−アルキルおよび
アリール−C1−6−アルコキシ、(環部分は、以下の:
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アル
キルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキ
シ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−NR5R6および−O(C=O)NR5R6、または隣接する位置の2つの置換基
が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R5およびR6は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル
、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR5およびR6は、それら
が結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)、
(b)C3−8−シクロアルキルまたはC5−8−シクロアルケニル(以下の:
・C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルチオ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・アリールおよびアリールオキシ(環部分は、以下の:
◇ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6−アルカノイル、C1−6−アル
キルチオ、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキ
シ、C3−8−シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
−NR7R8および−O(C=O)NR7R8、または隣接する位置の2つの置換基
が−O−(CH2)1−3−O−基を形成する
(R7およびR8は独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル
、C1−6−アルカノイルまたはアリールであり、またはR7およびR8は、それら
が結合する窒素原子と共に4〜7員飽和または不飽和アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジルまたはアゼパニル環を形成する)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
から選択される、1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてもよい)
である)、
ならびにそのいずれものジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体であってこれらの混合物を含むもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
の、ヒスタミンH3レセプターに関連する障害および疾患の治療用の薬学的組成物の調製のための使用。 - H3ヒスタミンレセプターの阻害が有益な影響を有する疾患および障害の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- ヒスタミンH3拮抗活性またはヒスタミンH3逆作動活性を有する薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- 体重減量用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- 過体重または肥満の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- 食欲抑制または満腹誘導用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- 過体重または肥満に関連する障害および疾患の防止および/または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- 多食症(bulimia)および過食症(binge eating)等の摂食障害の防止および/または治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- IGTの治療用の薬学的組成物の調製用の、請求項26で定義された化合物の使用。
- 2型糖尿病の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- IGTの2型糖尿病への進行の遅延または防止用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- 非インスリン要求性(requiring)2型糖尿病のインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延または防止用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- H3ヒスタミンレセプターの刺激が有益な効果を有する疾患および障害の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- ヒスタミンH3作動活性を有する薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- アレルギー性鼻炎、潰瘍または拒食症の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- アルツハイマー病、睡眠発作または注意欠陥障害の治療用の薬学的組成物の調製のための、請求項26で定義された化合物の使用。
- H3ヒスタミンレセプターに関連する障害または疾患の治療方法であって、該方法は、有効量の請求項26で定義された化合物または請求項24もしくは25に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法。
- 有効量の化合物は、1日当たり約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgの範囲である、請求項42に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200101344 | 2001-09-14 | ||
DKPA200200750 | 2002-05-16 | ||
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