JP2005529942A - 置換ピラジン類および置換アゼピン類 - Google Patents

置換ピラジン類および置換アゼピン類 Download PDF

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Abstract

新規分類の置換ピラジン類、それを含有する薬学的組成物、およびヒスタミンH3受容体に関連する疾患および障害の治療におけるその使用。更に特定すれば、当該化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である疾患および障害の治療のために有用である。

Description

発明の分野
本発明は、新規な置換ヘキサヒドロピローロ [1,2-a]ピラジン類、置換オクタヒドロピリド [1,2-a]ピラジン類 、および置換デカヒドロピラジノ [1,2-a]アゼピン類、薬学的組成物としてのこれら化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。
本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性、逆アゴニスト活性、またはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物はヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療に有用である。
発明の背景
ヒスタミンH3受容体の存在は数年に亘って知られており、現在、該受容体は新薬の開発のために興味がもたれている。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された。このヒスタミンH3受容体は、中枢神経系および抹消神経系の両方、皮膚、並びに臓器（例えば肺、腸、恐らくは脾臓および消化管）にも存在するシナプス前自己受容体である。最近の証拠は、H3受容体がインビトロおよびインビボにおいて内因性の構成的活性を示すことを示している。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体はヒスタミンの放出を調節し、またセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出をも調節することが示されている。従って、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳におけるこれら神経伝達物質の放出を増大させることが期待される。逆に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害およびヒスタミン放出の阻害、さらにはセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質についても同様の阻害を導く。これらの発見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストが、神経活性の重要なメディエータになり得ることを示唆している。従って、ヒスタミンH3受容体は新規な治療剤のための重要なターゲットである。
幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用を開示している。これらの殆どはイミダゾール誘導体である。しかし最近になって、ラット・ヒスタミンH3受容体の幾つかのイミダゾールフリーリガンドが記述された（例えば、Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370；US 6,316,475；WO 01/66534；WO 01/748110を参照されたい）。
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストに対する当該技術の興味を考慮すれば、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術に対して非常に望ましい貢献を有するであろう。本発明は、新規な種類の置換ヘキサヒドロピローロ [1,2-a]ピラジン類、置換オクタヒドロピリド [1,2-a]ピラジン類 、および置換デカヒドロピラジノ [1,2-a]アゼピン類がヒスタミンH3受容体に対して高く且つ特異的な親和性を有するとの発見に基づいて、当該技術へのこのような貢献を提供するものである。
本発明の化合物に対する一定の類似性を有する化合物が以前に調製され、それらの生物学的特性が研究されている。下記を参照されたい：Decosta et al., J. Med. Chem. 36 (16) 2311-2320 (1993) and Bromidge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (10) 1357-1360 (2002)。しかし、これらの参照文献は、これら化合物がヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有し得ることを開示していない。
H3受容体とのそれらの相互作用に起因して、本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益であるような広範な病状および障害の治療に有用である。従って、当該化合物は、例えば中枢神経系、抹消神経系、心血管系、肺系、消化管系、および内分泌系の疾患の治療において用途を見出すであろう。
発明の概要
本発明は、一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
Figure 2005529942
ここで、
nは1、2または3であり、
R1aおよびR1bは、独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニルまたはフルオロであり、
R2は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
Figure 2005529942
であり、
R3a、R3b、R3ｃおよびR3dは、独立に水素、C1-6-アルキルもしくはC3-8-シクロアルキルであるか、またはR3aおよびR3b、R3aおよびR3ｃもしくはR3bおよびR3dは一緒になってC1-6-アルキレンブリッジを形成することができ、
R4、R5、R6およびR7は、独立に水素、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルであり、
Zは、
Figure 2005529942
であり、
R8、R9、R10、R11およびR12は、独立に、
・水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、またはアミジノ、
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルチオ、
C1-6-アルキルカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルカルボ
ニル、C3-8-シクロアルケニル、アリール、アリールスルホニル、アリールスル
フィニル、またはアリールチオ、
これらの夫々は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、
アミジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR13R14、
-NHC(=O)R15、または-C(=O)NR13R14から選択される１以上の基で任意に
置換されてもよい
・-NR13R14、-NHC(=O)R15、-OC(=O)NR13R14、-NHC(=O)OR16、または
-C(=O)NR13R14
であるか、或いはR8およびR9、R9およびR10、R10およびR11、またはR11およびR12
が一緒になって、C1-6-アルキレン、-O-(CH2)o-O-、および-O-(CH2)o-から選択されるブリッジを形成することができ、
oは、1，2，3，4または5であり、
R13、R14およびR15は、独立に、水素、またはアリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、もしくはC3-8-シクロアルケニルであり；これらの夫々は任意に、シアノ、ニトロおよびハロゲンから選択される１以上の着で置換されてもよく、
R16は、アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、もしくはC3-8-シクロアルケニルであり；これらの夫々は任意に、シアノ、ニトロおよびハロゲンから選択される１以上の基で置換されてもよい。
定義
ここに与えられる構造式において、また本明細書の全体を通して、以下の用語は下記に指定された意味を有する。
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
ここで使用する「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。典型的なC1-6-アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を意味する。典型的なC2-6-アルケニル基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、1,3-ブタンジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、1-エチルプロパ-2-エニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-エニル、 1-エチルブタ-3-エニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-エニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C2-6-アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を意味する。典型的なC2-6-アルキニル基の例には、ビニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソプロピニル、1,3-ブタジイニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、1-エチルプロパ-2-イニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-イニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C1-6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシ等である。
ここで使用する「C1-6-アルキルチオ」の用語は、-S-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通り、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素を表す。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等である。
ここで使用する「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、-S(=O)2-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通り、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素を表す。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等である。
ここで使用する「C1-6-アルキルスルフィニル」の用語は、-S(=O)-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通り、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素を表す。代表的な例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等である。
ここで使用する「C3-8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する単環性の炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
ここで使用する「C3-8-シクロアルケニル」の用語は、3〜8の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する単環性の炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどである。
ここで使用する「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニリール、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等のような炭素環芳香族環系を含むものである。また、アリールは上記で列記した炭素環系の部分的に水素化された誘導体をも含むことを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
上記で定義した一定の用語は、構造式内に2回以上出てくる可能性があり、そのよう場場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これら置換基は同じでも異なってもよい。
ここで使用する「治療」の用語は、疾患、障害または病状と戦うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、当該疾患、障害または病状の進行の遅延、症状および合併症の緩和または軽減、および／または当該疾患、障害もしくは病状の治癒もしくは除去を含むことを意図するものである。治療すべき患者は、好ましくは哺乳類、特に人間である。
発明の説明
本発明の一つの態様において、nは1である。
もう一つの態様において、nは2である。
更にもう一つの態様において、qは1である。
更にもう一つの態様において、R1aおよびR1bは水素である。
更なる態様において、R2は水素である。
更なる態様において、Xは
Figure 2005529942
であり、R3a、R3b、R3ｃ、R3d、R4、R5、R6およびR7は式（I）で定義した通りである。
更に別の態様において、Xは、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-、-C(=O)-O-CH2-CH2-、または
Figure 2005529942
である。
更なる態様において、Zは
Figure 2005529942
であり、R8〜R12は式（I）で定義した通りである：
その一つの態様において、R8〜R12は
・水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、またはアミジノ、
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルチオ、
C1-6-アルキルカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルカルボ
ニル、C3-8-シクロアルケニル、アリール、アリールスルホニル、アリールスル
フィニル、またはアリールチオ、
これらの夫々は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、
アミジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR13R14、
-NHC(=O)R15、または-C(=O)NR13R14から選択される１以上の基で任意に
置換されてもよく、またアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アント
ラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタェニル、
アズレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、または1,4-ジヒドロナフチルから
選択され、
・-NR13R14、-NHC(=O)R15、-OC(=O)NR13R14、-NHC(=O)OR16、または
-C(=O)NR13R14
であるか、
或いはR8およびR9、R9およびR10、R10およびR11、またはR11およびR12
が一緒になって、C1-6-アルキレン、-O-(CH2)o-O-、および-O-(CH2)o-から選択されるブリッジを形成することができる。
更なる態様において、Zは
Figure 2005529942
であり、R10〜R11は式（I）で定義した通りである。
その一つの態様において、R10およびR11は独立に、水素、C1-6-アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
そのもう一つの態様において、R10およびR11の少なくとも一方は水素とは異なる。
本発明の化合物はキラルであってもよく、分離されたもの、純粋なもの、もしくは部分的に精製されたエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物のような如何なるエナンチオマーも、本発明の範囲内に含まれるものである。
更に、分子内に二重結合、完全にもしくは部分的に飽和された環系、一以上の不斉中心、または回転が制限された結合が存在するときは、ジアステレオマーが形成される可能性がある。分離されたもの、純粋なもの、もしくは部分的に精製されたジアステレオマー、またはそれらの混合物のような如何なるジアステレオマーも、本発明の範囲内に含まれる。
更に、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異性体で存在する可能性があり、該化合物が形成できる如何なる互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をも包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機もしくは有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
また、薬学的に許容可能な酸付加塩には、本発明の化合物が形成できる水和物も含まれるものである。
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。或いは、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒中に溶解させ、溶媒を蒸発して塩を単離してもよく、または他の方法で塩および溶媒を分離してもよい。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用することにより、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあると想定される。
本発明はまた、当該化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与すると、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによる化学変換を経るものである。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて、式（I）の必要な化合物に容易に変換可能な当該化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選別および調製のための変換方法は、例えば、H. Bundgaard, Elsevier編の「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, 1985に記載されている。
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
本発明の化合物はヒスタミンH3受容体と相互作用し、従って、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益な広範な病状および障害の治療のために有用である。
従って、もう一つの側面において、本発明は、薬学的組成物として使用するための、一般式（I）の化合物、並びにそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーもしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、一般式（I）の少なくとも一つの化合物、またはそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーもしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
更に、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、一般式（I）の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
更にもう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の式（I）の化合物、またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体のブロックが有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
本発明の好ましい態様において、本化合物は、体重を減らす薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の好ましい態様において、本化合物は、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明のもう一つの態様において、本化合物は、食欲抑制または満腹感誘導のための薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、超過体重または肥満に関連した障害および疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧、IGT（グルコース寛容減損）、糖尿病、特に２型糖尿病（NIDDM（非インスリン依存性糖尿病））、脂質異常血症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、並びに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌のような種々のタイプの癌を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更にまた好ましい態様において、本化合物は、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、IGTを治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
本発明の更なる好ましい態様において、本化合物は、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療には、中でも、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防すること、並びに非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する目的での治療が含まれる。
本発明の化合物はまた、喘息のような気道障害の治療のために、抗下痢剤として、および胃酸分泌の調節のために使用してもよい。
更に、本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節に関連した疾患の治療、および睡眠発作および注意力欠乏の治療のため使用してもよい。
更に、本発明の化合物は、CNS刺激剤として、または鎮静剤として使用してもよい。
本発明の化合物はまた、癲癇に関連した病状を治療するために使用してもよい。加えて、本化合物は、乗り物酔いおよび眩暈の治療のために使用してもよい。更に、それらは視床下部下垂体分泌の調節剤、抗鬱剤、脳循環調節剤として有用であり、また過敏性大腸症候群の治療において有用である可能性がある。
更に、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療に使用してもよい。
本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症の治療に有用である可能性がある。
本発明の化合物は、更に偏頭痛の治療に有用である可能性があり（R. L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998), 43-50参照）、また心筋梗塞の治療に有用である可能性がある（C. J. Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9(2000), 2537-2542参照）。
本発明の更なる側面において、本化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
本発明の更なる側面において、本化合物は、一以上の更なる薬理学的活性物質と何れかの適切な比率で組合わせて投与してもよい。このような更なる活性剤は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗異常脂血症剤、降圧剤、糖尿病から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤、および肥満から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
従って、本発明の更なる側面において、本化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与される。
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリンアゴニスト（例えばCL-316243、AJ＝9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)またはシタロプラム）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子（プロラクチンまたは胎盤ラクトゲン）、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および繊毛状神経栄養因子からなる群から選ばれる。
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、デキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、フェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（bupropion）、トピラメート（topiramate）またはエコピパム（ecopipam）である。
更にもう一つの態様において、抗肥満剤は成長ホルモン、成長因子（例えばプロラクチンもしくは胎盤ラクトゲン）、または成長ホルモン放出化合物である。
本発明の更なる側面において、本化合物は、１以上の抗糖尿病剤と組合せて投与される。
関連の抗糖尿病剤には、インスリン、および全て本明細書の一部として本願に援用されるEP 792 290（Novo Nordisk A/S）に記載されたインスリン類縁体および誘導体、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、EP 214 826およびEP 705 275（Novo Nordisk A/S）に記載されたもの、例えばAspB28ヒトインスリン、US 5,504,188（Eli Lilly）に記載されたもの、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン、EP 368 187（Aventis）に記載されたもの、例えばLantus（登録商標）が含まれ、本明細書の一部として本願に援用されるWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなGLP-1誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用されるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されたカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド、またはカリウムチャンネル阻止剤、例えばBTS-67582、ナテグリニド、本明細書の一部として援用されるWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されたグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用されるWO 00/42026（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharma-ceuticals、Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗脂血症剤（antilipidemic agents）のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子で活性化される受容体）アゴニストおよびRXR(レチノイドX受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069を含むものである。
本発明の一つの態様において、当該化合物は、インスリンまたはインスリン類縁体もしくは誘導体、例えば NεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、 LysB28ProB29ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、これらの１以上を胃含有する混合製剤と組合わせて投与される。
本発明の更なる態様において、当該化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドと組合わせて投与される。
本発明のもう一つの態様において、当該化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合わせて投与される。
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用されるWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示された化合物と組合わせて投与される。
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、インスリン感作剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555，JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Founda-tion）、並びにWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示された化合物と組合わせて投与される。
本発明の更なる態様において、当該化合物はαグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース(voglibose）、エミグリテート、ミグリトール、またはアカルボースと組合わせて投与される。
本発明のもう一つの態様において、当該化合物は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582、またはレパグリニドと組合わせて投与される。
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、ナテグリニドと組合わせて投与される。
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は抗過脂肪血症または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
本発明のもう一つの側面において、当該化合物は、上記で述べた化合物の二以上と組合わせて、例えば、メトホルミンとグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトリグリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、一以上の降圧剤と組合わせて投与してもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβ遮断剤、ベナゼプリリ、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなα遮断剤である。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
なお、本発明による化合物と、ダイエットおよび／または運動、一以上の上記化合物、ならびに任意に一以上の他の活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内に含まれると看做されるべきことが理解されるべきである。
＜薬学的組成物＞：
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単一投与量または多重投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition、Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、クモ膜下槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、皮内）経路のような、何れか適切な経路による投与のために特に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般病状および年齢、治療すべき病状の性質および選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固形投与形態が含まれる。適切な場合、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを用いて調製することができ、または当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。
非経腸的的投与のための薬学的組成物には、水性および非水性の注射可能な滅菌の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成されるべき滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤処方もまた、本発明の範囲内にあるものと想定される。
他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
典型的な経口投与量は、１日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日当り0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは１日当り約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、1回以上の投与量、例えば1〜3回の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、治療される患者の性別、年齢、体重および一般病状、治療される病状の性質および重篤度、並びに治療すべき何らかの併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
この処方は、当業者に既知の方法により、単位投与量形態で与えられるのが便利であろう。経口投与のための典型的な単位投与量形態（１日当り１回以上、例えば１日当り1〜3回）は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは約0.5〜約200mgを含有すればよい。
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与に用いられる投与量の約半分程度である。
本発明の化合物は、一般には遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べた通りである。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の式（I）の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この処方は、製薬技術で既知の方法によって単位投与量形態で与えられるのが便利である。
経口投与に適した本発明の処方は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水のエマルジョンであってもよい。
経口投与のために固体キャリアを使用するときは、該製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に収容してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。固体キャリアの量は非常に広範に変化するが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有すればよい：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0mg
乳糖（Lactosum Ph. Eur.） 67.8mg
セルロース、微結晶（Avicel） 31.4mg
AmberliteTMIRP88* 1.0mg
ステアリン酸マグネシウム（Magnesii stearas Ph. Eur.） q. s.
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett 9-40 T** 約0.9mg
* ポリアクリル酸カリウム（Polacrillin potasium）NF、錠剤崩壊剤、
Rohm and Haas.
** フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアクリル化モノ
グリセリド（Acylated monoglyceride）
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に記載したような更なる薬理学的活性物質と組合わせて、式（I）の化合物を含有してもよい。
例
HPLC(方法Ａ)
1mL/分で42℃にて溶出する218TP54 4.6mm×150mm C-18シリカカラム上において、214及び254nmでのUV検出を用いることにより、逆相分析を行った。このカラムは、アセトニトリル5％、水85％、及び水中のトリフルオロ酢酸の0.5％溶液10％で平衡化され、アセトニトリル5％、水85％及びトリフルオロ酢酸の0.5％溶液10％から、アセトニトリル90％及びトリフルオロ酢酸の0.5％溶液10％までの線形勾配で、15分に亘って溶出された。
HPLC（方法Ｂ）
逆相分析を、Waters 2487 デュアルバンド検出器に取り付けられたAlliance Waters 2695系を用いて行った。UV検出を、Symmetry C18, 3.5μm, 3.0mm×100mmカラムを用いて得た。このカラムは、アセトニトリル5〜90％、水90〜0％、及び水中のトリフルオロ酢酸(1.0％)5％の線形勾配を用いて、8分にわたり1.0分/分の流速で溶出された。
一般手順（Ａ）
本発明による式(Iz)の化合物は、以下に説明する一般手順（Ａ）に従って調製すればよい：
Figure 2005529942
式中R1a、R1b、R3a、R3b、R3c、R3d、R2、n、及びZは式(I)で定義された通りである。
工程Ａ：
当業者に知られ且つ文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. G. M., 2nd edition, JoHn Wiley & Sons, New York）に記載された保護基(PG)でアミノ基を保護された式(II)のアミノ酸を、アミノ酸のエステル又は適切な塩を用い、当業者に知られたアミドカップリング条件下で反応させる。例えば、適切なカルボジイミドのような適切なカップリング試薬単独の存在下で、もしくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、又は3-ヒドロキシ-3H-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オンのような適切な助剤と組合せた適切なカルボジイミドの存在下で、任意にジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在中で反応させ、式(III)のアミドを得る。この式において、Rは任意のアルコール又はフェノールの残渣である。
工程Ｂ：
アミンの保護基を、文献で知られた方法（例えばProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. G. M., 2nd edition, JoHn Wiley & Sons, New York）により除去し、式(IV)のアミンを得る。
工程Ｃ：
式(V)の化合物を得る環化を、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような塩基の存在中で、適切な温度で行えばよい。
工程Ｄ：
例えば水素化リチウムアルミニウムのような適切な還元剤を用いた還元により、式(VI)の二環式化合物が形成される。
工程Ｅ：
適切な酸(VII)とのカップリングを、当業者に知られた適切なカップリング剤の存在中で、例えば適切なカルボジイミド単独、もしくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール又は3-ヒドロキシ-3H-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オンのような適切な助剤と組合せたカルボジイミドの存在中で、任意にはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在中で行い、式(Iz)の化合物を得る。
一般手順（Ｂ）
本発明による式(Iy)の化合物は、以下に説明する一般手順（Ｂ）に従って調製してよい：
Figure 2005529942
式中R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、n及びZ は式(I)で定義した通りである。
工程Ａ：
一般式(VIII)のアルコールを、当業者に知られた二活性カルボン酸同等物、例えばクロロ蟻酸4-ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲンと反応させ、活性炭エステル同等物(IX)を得る。
工程Ｂ：
式(IX)の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在中で適切な温度でアミン(VI)と反応させ、式(Iy)の化合物を得る。
一般手順（Ｃ）
一般織(Ix)の化合物を以下に説明される一般手順(C)に従って調製されてよい：
Figure 2005529942
式中R1a、R1b、R2、R4、R5、R6、R7、n及びZは式(I)で定義した通りである。
工程Ａ：
式(VI)の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はtert-ブチルテトラメチルグアニジンのような適切な塩基の存在中で、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンのような適切な溶媒中で、適切な温度にて式(X)のフッ化物と反応させ、式(Ix)の化合物を得る。
例１（一般手順（Ａ））
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
工程Ａ：(S)-2-(((メトキシカルボニル)メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005529942
0℃で、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(8.82g，46mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)及びジクロロメタン(60mL)の混合物中の中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.21g，46mmol)及びBOC-保護されたプロリン(10.0g，46mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を30分0℃で撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩(5.77g，46mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(24mL)を連続して添加した。この反応混合物を16時間撹拌しながら室温にまで昇温させた。酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し、硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(300mL)を用いて洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合体させた有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去した。粗成物を、酢酸エチルを溶出剤として使用するシリカ(200g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、10.25gの(S)-2-(((メトキシカルボニル)メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
1H NMR(CDCl3)：δ1.50(s, 9H)；1.80-2.40(m, 4H)；3.20-3.60(m, 2H)；3.80(s, 3H)；3.90-4.45(m, 3H)；6.55(br, 1H)。
工程Ｂ：[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)アミノ]酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005529942
トリフルオロ酢酸(50mL)を、ジクロロメタン(50mL)中の(S)-2-(((メトキシカルボニル)メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10.25g，36mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を1.25時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。後者の手順をもう１度繰り返して15.4gの[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)アミノ]酢酸メチルエステルの粗製のトリフルオロ酢酸塩を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
1H NMR(CDCl3)：δ2.05(m, 3H)；2.50(m, 1H)；3.50(m, 2H)；3.75(s, 3H)；4.05(ABX, 2H)；4.75(m, 1H)；7.80(t, 1H)；10.60(br, 2H)。
工程Ｃ：(S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
トリエチルアミン(75mL，540mmol)を、前工程で分離した[((S)-ピロリジン-2-カルボニル)アミノ]酢酸メチルエステルの粗製のトリフルオロ酢酸塩(15.4g)のメタノール(300mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を加熱して16時間還流させた。室温にまで冷却した。溶媒を真空除去した。残渣を2-プロパノール(150mL)中に懸濁させた。沈殿物を分離し、真空下で乾燥させて4.38gの(S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオンを得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85(m, 3H)；2.15(m, 1H)；3.35(m, 2H)；3.55(dd, 1H)；4.00(d, 1H)；4.15(m, 1H)；8.05(br, 1H)。
工程Ｄ：(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン ジヒドロクロリド塩
Figure 2005529942
(S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1,4-ジオン(3.08g，20mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL，100mmol)中の水素化リチウムアルミニウムの1.0M溶液に添加した。この混合物を加熱して1.5時間還流させた。0℃にまで冷却した。水(5mL)を慎重に滴下添加した。水(5mL)中の水酸化ナトリウムの1N溶液を慎重に滴下添加した。水(10mL)を添加した。この反応混合物を16時間放置した。セライトのプラグを介した濾過により沈殿物を除去した。酢酸エチル(60mL)中の塩化水素の2.8M溶液を濾液に添加した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解させた。溶媒を真空除去し、5.0gの(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンの粗製のジヒドロクロリド塩を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70-2.35(m, 4H)；3.00-4.15(m, 9H)。
工程Ｅ：0℃にて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(479mg，2.5mmol)を、ジクロロメタン(10mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物中の3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)プロピオン酸(596mg，2.5mmol)及び3-ヒドロキシ-3H-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン(408mg，2.5mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を25分0℃で撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)及びエチルジイソプロピルアミン(3.0mL，17.5mmol)中の(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンの粗製のジヒドロクロリド塩の溶液を連続的に添加した。この反応混合物を16時間撹拌しながら、室温にまで昇温させた。酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄した。水相を酢酸エチルを用いて抽出した(2×100mL)。合体した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去した。粗成物を、水及びアセトニトリル中の1％ トリフルオロ酢酸の混合物を溶出剤として用いるC18-逆相カラム上のHPLC により精製し、148mgの標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3, ２セットの信号)：δ1.45(m, 1H)；1.60-2.10(m, 4H)；2.15 and 2.45(both m, together 3H) 2.85(m, 3H)；3.10(m, 2H)；2.25および4.05(m and d, together 3H)；3.91(s, 3H)；3.93(s, 3H)；4.60および4.75(both d, together 1H)；6.90(d, 1H)；7.60(s, 1H)；7.70(d, 1H)；HPLC(方法Ａ)：6.27分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：347；実測値：347。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
C19H26N2O4・HCl・H2O(346.43・3.46・18.02)：計算値：C 56.92 H 7.29 N 6.99；実測値：C 56.91 H 6.89 N 6.77。
例２（一般手順（Ａ））
1-(4-クロロフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
279mgの標題化合物を、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオンについての記載と同様に3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)プロピオン酸の代わりに3-(4-クロロベンゾイル)プロピオン酸を用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.45(m, 1H)；1.70-2.05および2.15(both m, together 6H)；2.40および2.70-3.00(both m, together 3H)；3.00-3.20および3.20-3.40(both m, together 5H)；3.93および4.05(both d, together 1H)；4.60および4.70(both d, together 1H)；7.40(d, 2H)；7.95(d, 2H)；HPLC(方法Ａ)：7.66分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：321；実測値：321。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例３（一般手順（Ａ））
1-(4-クロロフェニル)-4-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
463mgの標題化合物を、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオンについての記載と同様に、BOC-保護されたプロリンの代わりに1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 2 カルボン酸を、及び3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)プロピオン酸の代わりに3-(4-クロロベンゾイル)プロパン酸を用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.10-2.50(m, 9H)；2.60-3.00(m, 5H)；3.20-3.40(m, 3H)；3.75および3.90(both d, together 1H)；4.40および4.52(both d, together 1H)；7.40(d, 2H)；8.00(d, 2H)；HPLC(方法Ａ)：7.79分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：335；実測値：335。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
C18H23ClN2O2・HCl・1/2H2O(334.85・36.46・1/2 18.02)：計算値：C 56.85 H 6.63 N 7.37；実測値：C 56.96 H 6.57 N 7.35。
例４（一般手順（Ａ））
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
12mgの標題化合物を、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオンについての記載と同様に、BOC-保護されたプロリンの代わりに1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 2 カルボン酸を、及び3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)プロピオン酸の代わりに3-(4-メトキシ-3-フルオロベンゾイル)プロパン酸を用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.25(m, 2H)；1.55-2.50(m, 8H)；2.85(m, 5H)；3.30(m, 2H)；3.75および3.90(dtおよびd, together 1H)；3.98(s, 3H)；4.40および4.55(dt,およびd, together 1H)；7.00(t, 1H)；7.75(d, 1H)；7.85(d, 1H)；HPLC(方法Ａ)：7.23分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：349；実測値：349。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例５（一般手順（Ａ））
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
360mgの標題化合物を、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオンについての記載と同様に、BOC-保護されたプロリンの代わりに1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 2 カルボン酸を用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.10-1.95, 2.00-2.30,および2.40(m, m,およびt, together 10H)；2.65-2.95(m, 4H)；3.20-3.45(m, 3H)；3.75および3.90(dおよびm, together 1H)；3.95(s, 3H)；3.97(s, 3H)；4.40および4.45(both d, together 1H)；6.90(d, 1H)；7.55(s, 1H)；7.70(d, 1H)；HPLC(方法Ａ)：6.52分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：361；実測値：361。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
C20H28N2O4・HCl(360.46・36.46)：計算値：C 60.52 H 7.36 N 7.06；実測値：C 58.90 H 7.12 N 6.82。
例６（一般手順（Ａ））
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-((S)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
380mgの標題化合物を、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオンについての記載と同様に、BOC-保護されたプロリンの代わりに(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 2 カルボン酸を、及び3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)プロピオン酸の代わりに3-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)プロピオン酸を用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.25(m, 2H)；1.50-2.45(m, 8H)；2.85(m, 5H)；3.20-3.45(d, 2H)；3.75および3.90(both m, together 1H)；3.95(s, 3H)；4.40および4.55(both m, together 1H)；7.00(t, 1H)；7.75(d, 1H)；7.85(d, 1H)；HPLC(方法Ａ)：7.27分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：349；実測値：349。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
C19H25N2O3・HCl・1/3H2O(390.89)：計算値：C 58.38 H 6.88 N 7.17；実測値：C 58.37 H 6.92 N 7.04。
例７（一般手順（Ａ））
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-((R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン
Figure 2005529942
93mgの標題化合物を、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-((S)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオンについての記載と同様に、BOC-保護されたプロリンの代わりに(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 2 カルボン酸を用いて、及び3-(3,4-ジメトキシベンゾイル)プロピオン酸の代わりに3-(3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)プロピオン酸を用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.25(m, 2H)；1.50-2.45(m, 8H)；2.85(m, 5H)；3.20-3.45(d, 2H)；3.75および3.90(both m, together 1H)；3.95(s, 3H)；4.40および4.55(both m, together 1H)；7.00(t, 1H)；7.75(d, 1H)；7.85(d, 1H)；HPLC(方法Ａ)：7.20分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：349；実測値：349。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
C19H25N2O3・HCl・1/3H2O(390.89)：計算値：C 58.38 H 6.88 N 7.17；実測値：C 58.37 H 6.92 N 7.04。
例８（一般手順（Ｂ））
(S)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸2-(4-メトキシフェニル)エチルエステル
Figure 2005529942
(S)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン(VI)の調製：
Figure 2005529942
(S)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンのジヒドロクロリド塩を、例１の工程Ａ〜Ｄに記載のとおりに、BOC-保護されたプロリンの代わりに(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジンカルボン酸を用いて調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.1.40-2.00(m, 6H)；2.90-3.60(m, 9H)；10.20(br, 2H)；12.15(br, 1H)。
工程Ａ：
クロロ蟻酸4-ニトロフェニル(103mg，0.51mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中の2-(4-メトキシフェニル)エタノール(78mg，0.51mmol)及びピリジン(0.082mL，1.02mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)を用いて希釈し、水を用いて洗浄した(3×30mL)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
工程Ｂ：
溶媒を真空除去した。残渣をアセトニトリル中に溶解させ、ジクロロメタン(5mL)中の(S)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンのジヒドロクロリド塩(138mg，0.64mmol)及びトリエチルアミン(0.62mL，4.48mmol)の懸濁液に添加した。この反応混合物を16時間室温で撹拌した。酢酸エチル(70mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50mL)を用いて洗浄した。水溶液酢酸エチルを用いて抽出した(2×20mL)。合体した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去した。粗成物を、ジクロロメタン／メタノール／25％アンモニア水(100：10：1)を溶出剤として用いるシリカ(30g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。残渣を酢酸エチル(30mL)中に溶解させた。硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(20mL)を用いて抽出した。水溶液を、1N 水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルを用いて抽出した(2×20mL)。合体した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去して27mgの標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ1.10-1.40(m, 2H)；1.50-1.70(m, 3H)；1.70-1.90(m, 2H)；1.95-2.20(m, 2H)；2.50-3.10(m, 4H)；2.90(t, 2H)；3.80(s, 3H)；3.85-4.15(m, 2H)；4.25(t, 2H)；6.85(d 2H)；7.12(d, 2H)；HPLC(方法Ａ)：7.80分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：319；実測値：319。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例９（一般手順（Ｂ））
(R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルエステル
Figure 2005529942
48mgの標題化合物を、(S)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸2-(4-メトキシフェニル)エチルエステルについての記載と同様に、2-(4-メトキシフェニル)エタノールの代わりに2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノールを用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.05-1.40(m, 2H)；1.40-1.70(m, 3H)；1.70-1.95(m, 2H)；1.95-2.25(m, 2H)；2.55(m, 1H)；2.70(m, 1H)；2.85(m, 1H)；3.00(m, 3H)；3.75, 3.95, 及び4.05(all m, together 2H)；4.30(m, 2H)；7.45(m, 2H)；7.50(m, 2H)；HPLC 方法Ａ：9.09分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：357；実測値：357。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例10（一般手順（Ｃ））
[3,5-ジフルオロ-4-((R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル]-[フェニル]メタノン
Figure 2005529942
(R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン
Figure 2005529942
(R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンのジヒドロクロリド塩を、(S)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンのジヒドロクロリド塩と同様に、BOC-保護されたプロリンの代わりに(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン 2 カルボン酸を用いて調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.95(m, 6H)；2.85-3.60(m, 9H)；10.25, 10.45,および12.25(all br, together 3H)。
工程Ａ：
ジメチルスルホキシド(5mL)中の(R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンのジヒドロクロリド塩(300mg，1.41mmol)、トリエチルアミン(1.17mL，8.46mmol)及び3,4,5-トリフルオロベンゾフェノン(332mg，1.41.mmol；商業的に、例えばInterchim, フランス国で入手可能)の混合物を120℃にまで16時間加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)中の炭酸カリウム(2.0g)の溶液を用いて希釈した。酢酸エチル(30mL)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去した。粗成物を、溶出剤として初めに酢酸エチル／ヘプタン(1：1，500mL)を、後にジクロロメタン／メタノール／25％アンモニア水(100：10：1)を用いるシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、132mgの標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.25(m, 2H)；1.55(d, 1H)；1.65(m, 2H)；1.80(d, 1H)；2.10(m, 2H)；2.45(td, 1H)；2.80(d, 1H)；2.90(d, 1H)；3.05(t, 1H)；3.25(d, 1H)；3.45(m, 1H)；3.50(t, 1H)；7.35(m, 2H)；7.50(m, 2H)；7.60(t, 1H)；7.75(d, 2H)；HPLC 方法Ｂ：4.25分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：357；実測値：357。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例11（一般手順（Ｃ））
(4-フルオロフェニル)-[4-((R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル]メタノン
Figure 2005529942
340mgの標題化合物を、[3,5-ジフルオロ-4-((R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル]-[フェニル]メタノンについての記載と同様に、3,4,5-トリフルオロベンゾフェノンの代わりに4,4'-ジフルオロベンゾフェノンを用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.35(m, 2H)；1.65(m, 3H)；1.80(m, 1H)；2.05(m, 2H)；2.35(m, 1H)；2.65(m, 1H)；3.40(m, 2H)；3.10(m, 1H)；3.65(d, 1H)；3.80(d, 1H)；6.90(d, 2H)；7.15(t, 2H)；7.75(m, 4H)；HPLC 方法Ａ：8.46分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：339；実測値：339。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例12（一般手順（Ｃ））
[4-((R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル]-フェニルメタノン
Figure 2005529942
180mgの標題化合物を、[3,5-ジフルオロ-4-((R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)フェニル]-[フェニル]メタノンについての記載と同様に、3,4,5-トリフルオロベンゾフェノンの代わりに4-フルオロベンゾフェノンを用いて調製した。
1H NMR(CDCl3, 2セットの信号)：δ1.30(m, 2H)；1.65(m, 3H)；1.80(m, 1H)；2.05(m, 2H)；2.35(dt, 2H)；2.65(m, 1H)；2.90(m, 2H)；3.10(dt, 1H)；3.65(d, 1H)；3.80(d, 1H)；6.90(d, 2H)；7.45(m, 2H)；7.55(m, 1H)；7.75(m, 2H)；7.80(d, 2H)；HPLC 方法Ａ：8.12分で溶出；MS：[M+H]+についての計算値：321；実測値：321。
標題化合物を、酢酸エチル(5mL)中に溶解させることにより塩酸塩の塩に変換した。酢酸エチル(2mL)中の塩化水素の2.8M溶液を添加した。溶媒を真空除去した。残渣をメタノール(20mL)及び酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。溶媒を真空除去した。
例13（一般手順（＃））
(R)-2-[6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリダジン-3-イル]-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン
Figure 2005529942
(R)-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンのジヒドロクロリド塩(649mg，3.05mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.17mL，6.72mmol)、3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリダジン(290mg，1.12mmol)及びジメチルスルホキシド(1mL)の混合物を、閉じた容器内で160℃で40分加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロメタン(10mL)を用いて希釈し、水(2×15mL)及び塩水(15mL)を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去して398mgの標題化合物を遊離塩基で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.34(broad t, 2H), 1.69(m, 3H), 1.83(m, 1H), 2.00-2.14(m, 2H), 2.34(dt, 1H), 2.81(dd, 1H), 2.90(broad d, 2H), 3.25(dt, 1H), 4.32(d, J = 11.6 Hz, 2H, 6.99(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.1 Hz, 2H)。HPLC-MS：m/z 362.8(MH+)；Rt：2.66分。
＜薬理学的方法＞
ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力は、以下のインビトロでの結合試験によって決定することができる。
結合アッセイ（I）：
H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチル[3H]ヒスタミン（RAMHA）を、単離されたラット皮質細胞膜と共に、25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフィルタを通してインキュベート液を濾過する。該フィルタ上に保持された放射能を、β計数器を使用して測定する。
雄のWistarラット（150-200g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切取って直ちにドライアイス上で凍結する。膜の調製まで、組織を-80℃に維持する。膜調製の間は、常に組織を氷上に維持する。ラットの大脳上皮を、10倍容量の氷冷したHepes緩衝液（20mm Hepes、5mm MgCl2 pH 7.1(KOH)＋1mg/ml バシトラシン）中において、Ultra-Turraxホモジナイザを用いて30秒間ホモジナイズする。このホモジネートを140 Gで10分間遠心分離する。上清を新しい試験管に移し、23000 Gで30分間遠心する。ペレットを5〜10 mLのHepes 緩衝液中に再懸濁させ、ホモジナイズし、23000 Gで10分間遠心する。この短時間の遠心工程を2回繰り返す。最後の遠心の後、ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定する。この膜を、Hepes緩衝液を用いて5mg/mLのタンパク質濃度まで希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で保存する。
50μLの被検化合物、100μLの膜（200 μg/mL）、300μLのHepes緩衝液および50μのR-α-メチル[3H]ヒスタミン（1 nM）を試験管中で混合する。試験すべき化合物をDMSO中に溶解し、更にH2O中で所望の濃度に希釈する。放射性リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液＋1mg/mLのバシトラシン中で希釈する。この混合物を、25℃で60分間インキュベートする。5 mLの氷冷した0.9％のNaClを添加することによりインキュベーションを終了させ、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間予備処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。このフィルタを、2×5mLの氷冷NaClで洗浄する。各フィルタに3 mLのシンチレーションカクテルを添加し、Packard社のTri-Carbベータ計数器を用いて、保持された放射能を測定する。
ウインドウズプログラムGraphPad Prism（GraphPad software、USA）を使用して、結合曲線（最小で6点）の非線形回帰分析によりIC50値を計算する。
結合アッセイ（II）：
ヒトH3受容体をPCRによりクローン化し、pcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。回収する前に集密細胞をPBSで濯ぎ、Versene（プロティナーゼ；GIBCO-BRL）と共に略5分間インキュベートする。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシュし、細胞懸濁液をチューブの中に回収し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中において、1500 rpmで5〜10分間遠心する。このペレットを10〜20倍容量のHepes緩衝液（20mm Hepes、5 mM MgCl2、pH 7.1(KOH)）中に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10〜20秒間ホモジナイズする。このホモジネートを、23000 Gで30分間遠心する。得られたペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、23000 Gで10分間遠心する。この遠心工程に続いて、膜ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、シリンジまたはテフロン（登録商標）製ホモジナイザを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。この膜を、タンパク質濃度1〜5mg/mLまでHepes緩衝液中に希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で維持する。
この膜懸濁液のアリコートを、30 pM [1251]-ヨードプロキシファン（H3受容体に対する高い親和性をもった既知の化合物）および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質で希釈することによりインキュベーションを停止し、続いて0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理されたWhatman GF/B古田を通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。このフィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析によって分析する。
試験したときに、式（I）の本発明の化合物は、ヒト・ヒスタミンH3受容体に対する強い結合親和性を示す。
機能アッセイ（I）
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞由来の膜を利用したインビトロの機能アッセイによって測定する。
H3受容体をPCRによってクローン化し、またpcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM中において、37℃および5％CO2で培養する。
このH3受容体発現細胞をリン酸緩衝塩水（PBS）で1回洗浄し、versene（GIBCO-BRL）を使用して回収する。PBSを加え、細胞を188 Gで5分間遠心する。この細胞ペレットを、1×106細胞/mLの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させる。Flash PlateTM cAMPアッセイ（NEN Life Science Products）を使用して、cAMP蓄積量を測定する。このアッセイは、一般に、製造業者による説明書に従って行う。簡単に言えば、cAMP生成を刺激するための25μLの40μMイソプレナリン、および25ミクロンLの被検化合物（アゴニストまたは逆アゴニストを単独で、またはアゴニストおよびアンタゴニストを組合わせて）を含んだ各ウエルに、50μLの細胞懸濁液を添加する。該アッセイは「アゴニストモード」で実施することができ、これは、被検化合物をそれ自身の濃度を増大させながら細胞に添加して、cAMPを測定することを意味する。cAMPが上昇すれば、それは逆アゴニストであり；cAMPが変化しなければ、それは中性のアンタゴニストであり；cAMPが低下すれば、それはアゴニストである。また、該アッセイは「アンタゴニストモード」でも実施でき、これは増大する濃度の既知のH3アゴニスト（例えばRAMHA）と共に、増大する濃度で被検化合物を添加することを意味する。化合物がアンタゴニストであれば、その増大する濃度によって、H3アゴニストの投与量-応答曲線における右方シフトが生じる。各ウエルにおける最終容量は100μLである。被検化合物をDMSO中に溶解し、H2O中で希釈する。この混合物を5分間浸透し、室温で25分間放置する。この反応は、ウエル毎に100μLの「Detection Mix」で停止される。次いで、該プレートをプラスチックでシールし、30分間振盪し、一晩放置し、最後にCobra II自動ガンマトップ計数器でカウントする。GraphPad Prismを使用した投与量-応答曲線（最小で6点）の非線形回帰によって、EC50値を計算する。Kb値は、Schildプロット分析によって計算する。
機能アッセイII：
in vivoオープンケージ食餌管理ラットモデルを用い、本化合物の減量能を測定する。
本化合物の、アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのヒト、サルまたはラットH3受容体と結合して相互作用する能力は[35S]GTPγSアッセイと呼ばれる機能アッセイにより測定する。
ヒトH3受容体は以下の配列を有する：
Met-Glu-Arg-Ala-Pro-Pro-Asp-Gly-Pro-Leu-Asn-Ala-Ser-Gly-Ala-Leu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Ala-Arg-Gly-Phe-Ser-Ala-Ala-Trp-Thr-Ala-Val-Leu-Ala-Ala-Leu-Met-Ala-Leu-Leu-Ile-Val-Ala-Thr-Val-Leu-Gly-Asn-Ala-Leu-Val-Met-Leu-Ala-Phe-Val-Ala-Asp-Ser-Ser-Leu-Arg-Thr-Gln-Asn-Asn-Phe-Phe-Leu-Leu-Asn-Leu-Ala-Ile-Ser-Asp-Phe-Leu-Val-Gly-Ala-Phe-Cys-Ile-Pro-Leu-Tyr-Val-Pro-Tyr-Val-Leu-Thr-Gly-Arg-Trp-Thr-Phe-Gly-Arg-Gly-Leu-Cys-Lys-Leu-Trp-Leu-Val-Val-Asp-Tyr-Leu-Leu-Cys-Thr-Ser-Ser-Ala-Phe-Asn-Ile-Val-Leu-Ile-Ser-Tyr-Asp-Arg-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Arg-Ala-Val-Ser-Tyr-Arg-Ala-Gln-Gln-Gly-Asp-Thr-Arg-Arg-Ala-Val-Arg-Lys-Met-Leu-Leu-Val-Trp-Val-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Tyr-Gly-Pro-Ala-Ile-Leu-Ser-Trp-Glu-Tyr-Leu-Ser-Gly-Gly-Ser-Ser-Ile-Pro-Glu-Gly-His-Cys-Tyr-Ala-Glu-Phe-Phe-Tyr-Asn-Trp-Tyr-Phe-Leu-Ile-Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Phe-Phe-Thr-Pro-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asn-Ile-Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Leu-Arg-Leu-Asp-Gly-Ala-Arg-Glu-Ala-Ala-Gly-Pro-Glu-Pro-Pro-Pro-Glu-Ala-Gln-Pro-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Gly-Cys-Trp-Gly-Cys-Trp-Gln-Lys-Gly-His-Gly-Glu-Ala-Met-Pro-Leu-His-Arg-Tyr-Gly-Val-Gly-Glu-Ala-Ala-Val-Gly-Ala-Glu-Ala-Gly-Glu-Ala-Thr-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Val-Ala-Ser-Pro-Thr-Ser-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Gly-Thr-Glu-Arg-Pro-Arg-Ser-Leu-Lys-Arg-Gly-Ser-Lys-Pro-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala-Ser-Leu-Glu-Lys-Arg-Met-Lys-Met-Val-Ser-Gln-Ser-Phe-Thr-Gln-Arg-Phe-Arg-Leu-Ser-Arg-Asp-Arg-Lys-Val-Ala-Lys-Ser-Leu-Ala-Val-Ile-Val-Ser-Ile-Phe-Gly-Leu-Cys-Trp-Ala-Pro-Tyr-Thr-Leu-Leu-Met-Ile-Ile-Arg-Ala-Ala-Cys-His-Gly-His-Cys-Val-Pro-Asp-Tyr-Trp-Tyr-Glu-Thr-Ser-Phe-Trp-Leu-Leu-Trp-Ala-Asn-Ser-Ala-Val-Asn-Pro-Val-Leu-Tyr-Pro-Leu-Cys-His-His-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Phe-Thr-Lys-Leu-Leu-Cys-Pro-Gln-Lys-Leu-Lys-Ile-Gln-Pro-His-Ser-Ser-Leu-Glu-His-Cys-Trp-Lys
サルH3受容体は以下の配列を有する：
Met-Glu-Arg-Ala-Pro-Pro-Asp-Gly-Pro-Leu-Asn-Ala-Ser-Gly-Ala-Leu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Ala-Arg-Gly-Phe-Ser-Ala-Ala-Trp-Thr-Ala-Val-Leu-Ala-Ala-Leu-Met-Ala-Leu-Leu-Ile-Val-Ala-Thr-Val-Leu-Gly-Asn-Ala-Leu-Val-Met-Leu-Ala-Phe-Val-Ala-Asp-Ser-Ser-Leu-Arg-Thr-Gln-Asn-Asn-Phe-Phe-Leu-Leu-Asn-Leu-Ala-Ile-Ser-Asp-Phe-Leu-Val-Gly-Ala-Phe-Cys-Ile-Pro-Leu-Tyr-Val-Pro-Tyr-Val-Leu-Thr-Gly-Arg-Trp-Thr-Phe-Gly-Arg-Gly-Leu-Cys-Lys-Leu-Trp-Leu-Val-Val-Asp-Tyr-Leu-Leu-Cys-Thr-Ser-Ser-Ala-Phe-Asn-Ile-Val-Leu-Ile-Ser-Tyr-Asp-Arg-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Arg-Ala-Val-Ser-Tyr-Arg-Ala-Gln-Gln-Gly-Asn-Thr-Arg-Arg-Ala-Val-Arg-Lys-Met-Leu-Leu-Val-Trp-Val-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Tyr-Gly-Pro-Ala-Ile-Leu-Ser-Trp-Glu-Tyr-Leu-Ser-Gly-Gly-Ser-Ser-Ile-Pro-Glu-Gly-His-Cys-Tyr-Ala-Glu-Phe-Phe-Tyr-Asn-Trp-Tyr-Phe-Leu-Ile-Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Phe-Phe-Thr-Pro-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asn-Ile-Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Leu-Arg-Leu-Asp-Gly-Ala-Arg-Glu-Ala-Gly-Gly-Pro-Glu-Pro-Pro-Pro-Glu-Ala-Gln-Pro-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Gly-Cys-Trp-Gly-Cys-Trp-Gln-Lys-Gly-His-Gly-Glu-Ala-Met-Pro-Leu-His-Arg-Tyr-Gly-Val-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Gly-Ala-Glu-Ala-Gly-Glu-Thr-Ala-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-Ala-Ser-Pro-Thr-Ser-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Gly-Thr-Glu-Arg-Pro-Arg-Ser-Leu-Lys-Arg-Gly-Ser-Lys-Pro-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala-Ser-Leu-Glu-Lys-Arg-Met-Lys-Met-Val-Ser-Gln-Ser-Phe-Thr-Gln-Arg-Phe-Arg-Leu-Ser-Arg-Asp-Arg-Lys-Val-Ala-Lys-Ser-Leu-Ala-Val-Ile-Val-Ser-Ile-Phe-Gly-Leu-Cys-Trp-Ala-Pro-Tyr-Thr-Leu-Leu-Met-Ile-Ile-Arg-Ala-Ala-Cys-His-Gly-His-Cys-Val-Pro-Asp-Tyr-Trp-Tyr-Glu-Thr-Ser-Phe-Trp-Leu-Leu-Trp-Ala-Asn-Ser-Ala-Val-Asn-Pro-Val-Leu-Tyr-Pro-Leu-Cys-His-His-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Phe-Thr-Lys-Leu-Leu-Cys-Pro-Gln-Lys-Leu-Lys-Ile-Gln-Pro-His-Ser-Ser-Leu-Glu-Gln-Cys-Trp-Lys
ラットH3受容体は以下の配列を有する：
Met-Glu-Arg-Ala-Pro-Pro-Asp-Gly-Leu-Met-Asn-Ala-Ser-Gly-Thr-Leu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Ala-Arg-Gly-Phe-Ser-Ala-Ala-Trp-Thr-Ala-Val-Leu-Ala-Ala-Leu-Met-Ala-Leu-Leu-Ile-Val-Ala-Thr-Val-Leu-Gly-Asn-Ala-Leu-Val-Met-Leu-Ala-Phe-Val-Ala-Asp-Ser-Ser-Leu-Arg-Thr-Gln-Asn-Asn-Phe-Phe-Leu-Leu-Asn-Leu-Ala-Ile-Ser-Asp-Phe-Leu-Val-Gly-Ala-Phe-Cys-Ile-Pro-Leu-Tyr-Val-Pro-Tyr-Val-Leu-Thr-Gly-Arg-Trp-Thr-Phe-Gly-Arg-Gly-Leu-Cys-Lys-Leu-Trp-Leu-Val-Val-Asp-Tyr-Leu-Leu-Cys-Ala-Ser-Ser-Val-Phe-Asn-Ile-Val-Leu-Ile-Ser-Tyr-Asp-Arg-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Arg-Ala-Val-Ser-Tyr-Arg-Ala-Gln-Gln-Gly-Asp-Thr-Arg-Arg-Ala-Val-Arg-Lys-Met-Ala-Leu-Val-Trp-Val-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Tyr-Gly-Pro-Ala-Ile-Leu-Ser-Trp-Glu-Tyr-Leu-Ser-Gly-Gly-Ser-Ser-Ile-Pro-Glu-Gly-His-Cys-Tyr-Ala-Glu-Phe-Phe-Tyr-Asn-Trp-Tyr-Phe-Leu-Ile-Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Phe-Phe-Thr-Pro-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asn-Ile-Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Leu-Arg-Leu-Asp-Gly-Gly-Arg-Glu-Ala-Gly-Pro-Glu-Pro-Pro-Pro-Asp-Ala-Gln-Pro-Ser-Pro-Pro-Pro-Ala-Pro-Pro-Ser-Cys-Trp-Gly-Cys-Trp-Pro-Lys-Gly-His-Gly-Glu-Ala-Met-Pro-Leu-His-Arg-Tyr-Gly-Val-Gly-Glu-Ala-Gly-Pro-Gly-Val-Glu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Leu-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Ala-Ala-Ala-Ser-Pro-Thr-Ser-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Gly-Thr-Glu-Arg-Pro-Arg-Ser-Leu-Lys-Arg-Gly-Ser-Lys-Pro-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala-Ser-Leu-Glu-Lys-Arg-Met-Lys-Met-Val-Ser-Gln-Ser-Ile-Thr-Gln-Arg-Phe-Arg-Leu-Ser-Arg-Asp-Lys-Lys-Val-Ala-Lys-Ser-Leu-Ala-Ile-Ile-Val-Ser-Ile-Phe-Gly-Leu-Cys-Trp-Ala-Pro-Tyr-Thr-Leu-Leu-Met-Ile-Ile-Arg-Ala-Ala-Cys-His-Gly-Arg-Cys-Ile-Pro-Asp-Tyr-Trp-Tyr-Glu-Thr-Ser-Phe-Trp-Leu-Leu-Trp-Ala-Asn-Ser-Ala-Val-Asn-Pro-Val-Leu-Tyr-Pro-Leu-Cys-His-Tyr-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Phe-Thr-Lys-Leu-Leu-Cys-Pro-Gln-Lys-Leu-Lys-Val-Gln-Pro-His-Gly-Ser-Leu-Glu-Gln-Cys-Trp-Lys
このアッセイではα-サブユニットにおいてグアノシン5'-二リン酸(GDP)のグアノシン5'-三リン酸(GTP)による交換を触媒することによりGタンパク質の活性化を測定する。GTPと結合したGタンパク質はGαGTPとGβγの2つのサブユニットに解離し、次にこれは細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。GTPはGα-サブユニット(GTPアーゼ)によって速やかに加水分解され、Gタンパク質は脱活性化し、新しいＧＴＰ交換サイクルの準備が整う。Gタンパク質におけるグアニンヌクレオチド交換の増強による、リガンド誘導性のGタンパク質共役受容体(GPCR)の活性化の機能を検討するため、GTPの加水分解されていない類似体[35S]-グアノシン-5'-0-(3-チオ)トリホスフェート([35S]GTPγS)の結合を測定する。このプロセスは、Gタンパク質共役受容体H3を含有する細胞膜をGDPおよび[35S]GTPγSとともにインキュベートすることにより、in vivoでモニタリングすることができる。細胞膜はヒトH3受容体を安定発現するCHO細胞、またはラットもしくはサルH3受容体を安定発現するHEK293細胞から得たものである。細胞をPBSで2回洗浄し、PBS+1mM EDTA, pH7.4で回収し、280gで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 10mM EDTA pH7.4 (NaOH))中で30秒間ホモジナイズし、30.000gで15分間遠心分離する。この遠心分離工程の後、膜ペレットを10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 0.1mM EDTA pH7.4 (NaOH))に再懸濁させ、上記のようにホモジナイズする。最後のホモジナイゼーション以外この手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が2mg/mlとなるよう膜を希釈し、アリコートに分け、使用まで-80℃で維持する。
逆アゴニスト／アンタゴニストの存在および効力を検討するため、H3受容体アゴニストリガンドR-α-メチルヒスタミン(RAMHA)を加える。試験化合物のRAMHA作用拮抗能を測定する。アゴニストの作用を検討する場合にはアッセイ培地にRAMHAを加えない。試験化合物を種々の濃度でアッセイバッファー(20mM HEPES, 120mM NaCl, 10mM MgCl2 pH7.4(NaOH))で希釈した後、10-8nM RAMHA(逆アゴニスト／アンタゴニストを調べる場合のみ)、3μM GDP、2.5μgの膜、0.5mgのSPAビーズおよび0.1nM[35S]GTPγSを加え、室温で軽く振盪することで2時間インキュベートする。ラットおよびサルH3受容体については、10μg/mlのサポニンを含有する10μgの膜を用いる。これらのプレートを420gで10分間遠心分離し、トップカウンターを用いて放射活性を測定する。これらの結果を非線形回帰により解析し、IC50値を求める。
RAMHAおよびその他のH3アゴニストは[35S]GTPγSのH3受容体を発現する膜への結合を刺激する。アンタゴニスト／逆アゴニスト試験では、増加量の試験化合物が、10-8M RAMHAにより上昇した[35S]GTPγS結合を阻害する能力を放射活性シグナルの低下として測定する。アンタゴニストに対して求めたIC50値は、10-8M RAMHAの作用を50%阻害するその化合物の能力である。アゴニスト試験では、増加量の試験化合物の能力を放射活性シグナルの上昇として測定する。アゴニストに対して求めたEC50値は、この化合物がシグナルを、10-5M RAMHAによって得られた最大シグナルの50%上昇させる能力である。
好ましくは、本発明のアンタゴニストおよびアゴニストは、1以上のアッセイによって測定した場合に10μM未満、より好ましくは1μM未満、いっそう好ましくは500nM未満、例えば100nM未満などのIC50/EC50値を有する。
開放ケージのスケジュール給餌ラットモデル：
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、インビボの開放ケージスケジュール給餌ラットモデルを使用して測定する。
約１1/2〜２月齢で体重が約200〜250gのスプラグ-ドーリー系（SD）雄ラットを、Moellegaerd Breeding and Research Centre A/S（デンマーク国）から購入する。到着したときに、これらは個々の開放プラスチックケージに入れる前に、数日間だけ順化される。これらラットは、彼等のホームケージの中で、毎日1週間、朝の7時30分から14時30分までの7時間の間だけ、食物（アルトロミンペレット化ラット固形飼料）の存在に慣らされる。水は適宜存在させる。7〜9日後に食物の消費が安定したときに、これら動物は使用の準備が完了する。
治療の間のキャリーオーバー効果を回避するために、各動物は1回だけ使用する。試験セッションの際、被検化合物は該セッションの開始30分前に、腹腔内または経口で投与される。一群の動物に試験化合物を異なる投与量で投与し、対照群には賦形剤を与える。投与後1時間、2時間および3時間の時点で食物および水の摂取をモニターする。
動物は透明なプラスチックケージの中に維持して連続的なモニタリングを可能にしたので、何れの副作用（バレル横転、ボサボサの毛(bushy fur)）も迅速に観測することができる。

Claims (33)

  1. 一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2005529942
     ここで、
    nは1、2または3であり、
    R1aおよびR1bは、独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニルまたはフルオロであり、
    R2は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルケニルであり、
    Xは、
    Figure 2005529942
     であり、
    R3a、R3b、R3ｃおよびR3dは、独立に水素、C1-6-アルキルもしくはC3-8-シクロアルキルであるか、またはR3aおよびR3b、R3aおよびR3ｃもしくはR3bおよびR3dは一緒になってC1-6-アルキレンブリッジを形成することができ、
    R4、R5、R6およびR7は、独立に水素、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルであり、
    Zは、
    Figure 2005529942
     であり、
    R8、R9、R10、R11およびR12は、独立に、
    ・水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、またはアミジノ、
    ・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
    C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルチオ、
    C1-6-アルキルカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルカルボ
    ニル、C3-8-シクロアルケニル、アリール、アリールスルホニル、アリールスル
    フィニル、またはアリールチオ、
    これらの夫々は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、
    アミジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR13R14、
    -NHC(=O)R15、または-C(=O)NR13R14から選択される１以上の基で任意に
    置換されてもよい
    ・-NR13R14、-NHC(=O)R15、-OC(=O)NR13R14、-NHC(=O)OR16、または
    -C(=O)NR13R14
    であるか、或いはR8およびR9、R9およびR10、R10およびR11、またはR11およびR12
    が一緒になって、C1-6-アルキレン、-O-(CH2)o-O-、および-O-(CH2)o-から選択されるブリッジを形成することができ、
    oは、1，2，3，4または5であり、
    R13、R14およびR15は、独立に、水素、またはアリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、もしくはC3-8-シクロアルケニルであり；これらの夫々は任意に、シアノ、ニトロおよびハロゲンから選択される１以上の着で置換されてもよく、
    R16は、アリール、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、もしくはC3-8-シクロアルケニルであり；これらの夫々は任意に、シアノ、ニトロおよびハロゲンから選択される１以上の基で置換されてもよい。
  2. nが1である、請求項１に記載の化合物。
  3. nが2である、請求項１に記載の化合物。
  4. R1aおよびR1bが水素である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  5. R2が水素である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
  6. 請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Xが
    Figure 2005529942
     であり、R3a、R3b、R3ｃ、R3d、R4、R5、R6およびR7は請求項１で定義した通りである化合物。
  7. 請求項６に記載の化合物であって、Xが、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-、
    -C(=O)-O-CH2-CH2-、または
    Figure 2005529942
     である化合物。
  8. 請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Zが
    Figure 2005529942
     であり、R8〜R12は請求項１で定義した通りである化合物。
  9. 請求項８に記載の化合物であって、R8〜R12が
    ・水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、またはアミジノ、
    ・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
    C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルチオ、
    C1-6-アルキルカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルカルボ
    ニル、C3-8-シクロアルケニル、アリール、アリールスルホニル、アリールスル
    フィニル、またはアリールチオ、
    これらの夫々は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、グアニジノ、
    アミジノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR13R14、
    -NHC(=O)R15、または-C(=O)NR13R14から選択される１以上の基で任意に
    置換されてもよく、またアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アント
    ラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタェニル、
    アズレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、または1,4-ジヒドロナフチルから
    選択され、
    ・-NR13R14、-NHC(=O)R15、-OC(=O)NR13R14、-NHC(=O)OR16、または
    -C(=O)NR13R14
    であるか、
    或いはR8およびR9、R9およびR10、R10およびR11、またはR11およびR12
    が一緒になって、C1-6-アルキレン、-O-(CH2)o-O-、および-O-(CH2)o-から選択されるブリッジを形成することができる化合物。
  10. 請求項８に記載の化合物であって、Zが
    Figure 2005529942
     であり、R10〜R11は請求項１で定義した通りである化合物。
  11. R10およびR11が独立に、水素、C1-6-アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. R10およびR11の少なくとも一方が水素とは異なる、請求項１１に記載の化合物。
  13. 薬学的組成物としての、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
  14. 一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、請求項１〜１２の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬学的組成物。
  15. 単位投与量形態の請求項１４に記載の薬学的組成物であって、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは0.5mg〜約200mgの請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
  16. ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の一般式(I')の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  17. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  18. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、ヒスタミンH3アンタゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
  19. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、体重を減少させる薬学的組成物を調製するための使用。
  20. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  21. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、食欲を抑制しまたは満腹感を誘導する薬学的組成物を調製するための使用。
  22. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、超過体重または肥満に関連した疾患および障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  23. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  24. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、IGTを治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  25. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  26. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
  27. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
  28. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  29. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、H3ヒスタミンアゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
  30. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  31. 請求項１６に記載の化合物の使用であって、アルツハイマー病、睡眠発作、または注意力欠陥障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
  32. H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１６に記載の化合物または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
  33. 請求項３１に記載の方法であって、前記化合物の有効量が、１日当り約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgである方法。
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