CN110117284B - 含氮杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含氮杂环类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其作为钾离子竞争性酸阻滞剂或胃酸分泌抑制剂的用途。所述化合物具有质子泵H+/K+‑ATP酶抑制作用，用于预防和治疗与抑制胃酸分泌相关的疾病，如消化性溃疡、卓‑艾综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病等。

Description

含氮杂环类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含氮杂环类化合物及其制备方法，以及其作为钾离子竞争性酸阻滞剂的用途。
背景技术
目前治疗上消化道酸相关疾病的主要药物为质子泵抑制剂(PPI)，即拉唑类药物。PPI是一种前药，分子原形无活性，在酸催化下，可发生Smiles重排转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺化合物，这两者均为药物的活性形式，与质子泵(H+/K+-ATPase)的半胱氨酸C813和/或C822形成二硫键，共价结合，不可逆的抑制质子泵活性，从而抑制胃酸分泌。
目前PPI在治疗胃酸相关疾病方面应用非常广泛，但是该类药物仍然具有一定的局限性：
①起效时间长：PPI需要在酸性条件下催化转化为活性形式，才能发挥作用；
②服药时间存在限制：由于PPIs只与活性质子泵结合，因此需要在饭前60min服用，以保证在质子泵被激活时血药浓度达到最高值；
③存在夜间酸突破：现有PPI的半衰期一般在2h内，而且只能与活化的质子泵结合，而夜间由于迷走神经兴奋，胃酸分泌增多，质子泵更新激活，因此每天晚上10点至次日早上8点之间，会有超过一小时的时间胃内pH值小于4，即夜间酸突破(nocturnal acidbreakthrough,NAB)，导致溃疡难愈，幽门螺杆菌难以根除，延长疾病治愈时间，且可能引起病情反复；
④患者响应存在差异：PPI主要依赖CYP2C19酶代谢，而CYP2C19酶在人群中具有基因多态性，不同基因型的患者在疗效方面的差异难以控制；
⑤由于PPI在酸性和中性条件下不稳定，因此需要肠溶衣等保护其在胃内不发生变化，进入十二指肠时仍保持原形，此外，在制剂、分装和服用时需要碱性稳定溶液。
钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium competitive acid blocker，P-CAB)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物，与PPI的作用机制不同，可以克服PPI由于作用机制而导致的缺陷，如起效时间长、服药时间存在限制等问题。P-CAB通过竞争性、可逆地抑制K+与质子泵的结合，发挥抑酸效果。P-CAB在酸性条件下可迅速离子化，离子型结合抑制质子泵，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管中进行酸催化，能迅速升高胃内pH，解离后酶活性恢复。人和动物口服后能迅速吸收，达到血浆浓度峰值。P-CAB比PPI起效快，升高pH值的作用更强，半衰期更长，药效持续时间增长。
P-CAB代表药物瑞伐拉赞(revaprazan)和vonoprazan fumarate分别于2007年和2014年在韩国和日本上市。多家公司和研究单位正在进行P-CAB的研究，相应的专利申请已公开WO2005041961、WO2006134460、WO2007114338、WO2009041447、WO2010021149等。
尽管目前已有多个系列的P-CAB正在研发中，但仍需要开发结构新颖的活性化合物，以期成为新型的胃酸抑制药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的含氮杂环类化合物，所述化合物具有优异的胃酸分泌抑制作用，特别是质子泵H+/K+-ATP酶抑制作用。本发明还提供所述化合物的制备方法，及其作为胃酸分泌抑制剂的用途。
根据本发明的第一方面，提供一种如式(I)所示的化合物或其盐，
Figure BDA0001570598690000021
其中：环A表示饱和或不饱和的五元环；优选为不饱和的五元环；
X1、X2、X3独立地选自C、N、O、S原子；a、b分别为桥头环构成原子，独立地选自C、N原子，优选地a、b均为C原子；
R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5；
R4表示芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基，所述芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基任选地被一种或多个取代基所取代，所述取代基独立选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、芳氧基或取代芳氧基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-OH；所述苯并环烷基、苯并杂环烷基是饱和的或不饱和，一个或多个环原子任选地被被羰基替换；
R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基；
n表示0～6的整数，优选为1、2或3；
R2表示芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基，所述芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R3表示氢、任选取代的烷基或环烷基。
本发明所述的式(I)化合物或其盐优选为下列式II～式XI所示的化合物或其盐：
Figure BDA0001570598690000022
Figure BDA0001570598690000031
其中，R1、R2、R3定义如通式I所述。
本发明所述的式(I)化合物或其盐进一步优选为下式(II)表示的化合物或其盐：
Figure BDA0001570598690000032
其中，R1、R2、R3定义如通式I所述。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述式(II)表示的化合物或其盐，其中：
R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5。
R2表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一种或多种取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷氧基酰基、C3-C8环烷氧基酰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基酰基、氨基酰基、杂环基酰基、C1-C6烷基取代的氨基-酰基、C3-C8环烷基取代的氨基-酰基、羟基取代的C1-C6烷基-氨基-酰基、氨基-酰基-C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基取代的氨基-酰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基取代的氨基-酰基-C1-C6烷氧基、或羟基取代的C1-C6烷基-氨基-酰基-C1-C6烷氧基；所述烷基、环烷基、烷氧基可以任选地被取代。
更优选地，R2表示苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基被零个、一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基。
R3表示氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；所述烷基、环烷基可以任选地被一个或多个独立选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基的基团取代。
更优选地，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基。
本发明中，R4表示苯基或杂芳基；或者R4表示苯基，所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成4～6环，所述4～6环的环原子数包括与苯基共用的碳原子在内，所述4～6环上不与苯基共用的环原子中，有0～3个为独立选自N、O、S的杂原子，其余为碳原子，所述4～6环上不与苯基共用的环原子中，有0或1个碳原子被羰基替换。
更优选地，R4表示苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基；或者R4表示苯基，所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成5～6环，所述5～6环的环原子数包括与苯基共用的碳原子在内，所述5～6环上不与苯基共用的环原子中，有1～2个为独立选自N或O的杂原子，其余为碳原子，所述5～6环上不与苯基共用的环原子中，有0或1个碳原子被羰基替换。
本发明中，R4任选地被一种或多种取代基所取代；所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、-R7-C(＝O)-R8、-R7-C(＝O)-OR8、-OR8、-R7-C(＝O)NR9R10、-NR9R10或-SO2-R11，所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种。
R7选自化学键、-O-、-NH-、-O-C1-C4亚烷基或-NH-C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基中的一种或多种取代基所取代。
R8选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种。
R9、R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、-SO2C1-C6烷基、-SO2OH，所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种；或者R8、R9与其所连接的N原子共同形成5～8元含氮的杂环，除了与R9、R10所连接的N原子外，所述5～8元含氮的杂环中不含有其他杂原子或含有一个或两个独立选自N、O、S的杂原子。
R11表示C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、-O-R8或-N-R9R10。
本发明中，更优选地，R4被零个、一个、两个或三个取代基所取代；所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基、苯基、R6取代的苯基、含有1～4个独立选自N或O杂原子的五元芳香环、R6取代的含有1～4个独立选自N或O杂原子的五元芳香环、-R7-C(＝O)-R8、-R7-C(＝O)-OR8、-OR8、-R7-C(＝O)NR9R10、-NR9R10或-SO2-R11；
R6独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基中的一种或两种；
R7选自化学键、-O-、-NH-、-O-亚甲基或-NH-亚甲基；
R8选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基、苯基、苄基、吡啶基；
R9、R10各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基、苯基、苄基、吡啶基、-SO2-甲基、-SO2-乙基、-SO2-丙基、-SO2-异丙基、-SO2-OH；
R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟基、-O-R8或-N-R9R10；
n表示0～6的整数；优选地为n为1、2或3；更优选地n为1。
R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。更优选地，R5表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基或环戊基。
本发明的代表性化合物包括但不限于下述化合物：
Figure BDA0001570598690000051
Figure BDA0001570598690000061
Figure BDA0001570598690000071
Figure BDA0001570598690000081
Figure BDA0001570598690000091
Figure BDA0001570598690000101
Figure BDA0001570598690000111
Figure BDA0001570598690000121
根据本发明的第二方面，提供一种制备上述式(II)所示化合物的方法，包括步骤：
1)化合物II-a与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生取代反应，得到化合物II-b；
2)由化合物II-b与肼发生成环反应，得到化合物II-c；
3)由化合物II-c发生脱水芳构化反应，得到化合物II-d；
4)化合物II-d与R1X发生取代反应，得到化合物II-e；
5)化合物II-e与R2X发生碳氢活化反应，得到化合物II-f；
6)化合物II-f脱氨基保护基得到化合物II-g；
根据需要，可进一步包括步骤：
7)化合物II-g与R3X发生取代反应或者与醛发生还原胺化反应，得到式(II)化合物；
其中X表示卤素，优选为I；PG为氨基保护基；R1、R2和R3的定义同上所述；
反应路线如下：
Figure BDA0001570598690000122
所述步骤1)～7)在有机溶剂或水性溶剂中进行。所述溶剂可以是本领域已知的任意合适的溶剂，例如选自甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、石油醚、水的一种或多种。
所述氨基保护基PG可以是本领域已知的任意氨基保护基，例如甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。优选地，氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)。
所述步骤4)是在碱性条件下进行。所述步骤5)是在碱性条件或中性条件下，并在催化剂、配体或添加剂的作用下进行。
所述碱可以是有机碱或无机碱。例如选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、乙酸钾、正丁基锂、叔丁醇钾、甲基氯化镁、乙基溴化镁、氟化钾、氟化氢钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸铵或四丁基醋酸铵的一种或多种。
所述催化剂包括但不限于氯化烯丙基钯(II)二聚物、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯、六氟磷酸(三环已基膦)(1,5-环辛二烯)(吡啶)合铱、碘化亚铜或溴化亚铜中的一种或多种。
所述配体包括但不限于2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、1,2-环己二胺、乙二胺、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、三环己基膦、三(邻甲基苯基)磷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、正丁基二(1-金刚烷基)膦或三叔丁基膦中的一种或多种。
所述添加剂包括但不限于醋酸、丙酸、异丁酸、三甲基乙酸、异辛酸中的一种或多种。
所述步骤7)的化合物II-g与醛反应是在还原剂作用下进行。所述醛可以是甲醛、乙醛等。所述还原剂包括但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳中的一种或多种。
根据本发明的第二方面，还提供一种制备上述式(III)所示化合物的方法，包括步骤：
1)化合物III-a与R2X发生偶联反应，得到化合物III-b；
2)化合物III-b与N-卤代丁二酰亚胺(NBS)发生取代反应，得到化合物III-c；
3)由化合物III-c与R1SH或R1S-SR1反应，得到化合物III-d；
4)化合物III-d经氧化反应得到化合物III-e；
5)化合物III-e经氧化反应得到化合物III-f；
6)化合物III-f与R3NH2经还原氨化反应得到化合物III-g；
7)化合物III-g经水解反应得到化合物III-h；
8)化合物III-h经缩合反应得到化合物III-i；
9)化合物III-i经还原反应得到式(III)化合物；
其中X表示卤素，优选为I；R1、R2和R3的定义同上所述；
反应路线如下：
Figure BDA0001570598690000141
所述步骤1)～9)在有机溶剂或水性溶剂中进行。所述溶剂如上述式(II)制备方法中所述。
所述步骤1)是在碱性条件催化剂作用下进行。所述碱如上述式(II)制备方法步骤4)和5)所述。所述催化剂包括但不限于碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、溴化铜、硝酸铜、氧化亚铜、氧化铜和金属铜的一种或多种。
所述步骤4)的氧化反应使用的氧化剂包括但不限于间氯过氧苯甲酸、双氧水、高锰酸钾、硫酸、高碘酸钠、钨酸钠、过氧单磺酸钾、三氧化铬、七钼酸铵、叔丁基过氧化氢、N-甲基吗啉-N-氧化物、过硼酸钠、氧气、硝酸、二氧化硒、臭氧、三氧化钨、液溴、三氧化钼、铬酸、单质碘、磺酰氯和氧化钛中的一种或多种。
所述步骤5)的氧化反应使用的氧化剂包括但不限于硝酸铈铵、硝酸铊、醋酸铅、二氧化铅、二氧化锰、草酰氯/二甲基亚砜、磺酰氯、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、2-碘酰基苯甲酸、二氧化硒、苯亚硒酸酐、过硫酸钠、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、氧气、硝酸银和液溴中的一种或多种。
所述步骤6)的还原胺化反应使用的还原剂可以是本领域已知的任意合适的还原剂，例如选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和钯碳中的一种或多种。
所述步骤7)是在酸性或碱性条件下水解，可以通过本领域已知的任意合适的酸性或碱性物质提供，例如选自盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾或上述步骤1)所述碱中的一种或多种。
所述步骤8)的缩合反应使用的缩合剂是本领域已知的任意合适的缩合剂，包括但不限于二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,3-二(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、四甲基氟代脲六氟磷酸酯、PyAOP、BrOP、PyClOP、PyBrOP、TBTU、HAPyU、PyCIU中的一种或多种。
所述步骤9)的还原反应使用的还原剂可以是本领域已知的任意合适的还原剂，例如选自硼烷、氢化铝锂、硼烷二甲硫醚、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、二异丁基氢化铝和金属锌中的一种或多种。
根据本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含本发明的任意所述化合物或其盐与药学上可接受的载体。
根据本发明的第四方面，提供本发明的任意所述化合物或其盐、或包含其的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂中的用途。
根据本发明的第五方面，提供一种抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要治疗的个体有效治疗量的本发明的化合物或其盐，或包含其的药物组合物。
根据本发明的第六方面，提供所述化合物或其盐、或包含其的药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)、巴雷特(Barrett)食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药(NSAIDs)引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血、脑血管疾病、头部创伤、多器官衰竭和大面积烧伤等；气道病症、哮喘、麻醉前给药、幽门螺杆菌的根除或辅助根除等的药物中的用途。其中消化性溃疡包括但不限于胃溃疡、十二指肠溃疡或吻合口溃疡；症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)包括但不限于非糜烂性的反流性疾病或无食管炎的胃食管反流疾病。
具体实施方式
除非有相反陈述，本发明的说明书和权利要求书中的使用的术语具有下述含义。
本发明的“化合物”还包括该化合物的溶剂化物形式(如水合物)、多晶型物形式、立体异构体、几何异构体、对映异构体、互变异构体、前体、代谢物，或它们的混合物形式。
本发明的化合物的“盐”指保留母体化合物的生物有效性和性质的盐，包括酸式盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、富马酸盐等；或碱式盐，如钠盐、钾盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨丁三醇盐、N-甲基葡糖胺盐等。
本发明的“烷基”指饱和的脂肪族烃基，包括1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的低级烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。所述烷基可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。
本发明的“亚烷基”是指在前述烷基上再去除一个氢原子得到的饱和二价烃基。非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。
本发明的“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。所述环烷基可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。
本发明的“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本发明的“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本发明的“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明的“硝基”指-NO2。
本发明的“羟基”指-OH。
本发明的“氨基”指-NH2。所述氨基可以被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。
本发明的“巯基”指-SH。
本发明的“氰基”指-CN。
本发明的“芳基”指苯基、萘基或者任选地被一个或多个取代基取代的苯基、萘基。所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。所述取代包括取代基与苯基、萘基共用两个及以上原子形成双环或多环基团的情形，包括但不限于包含5至6个环原子的单环环烷基或单环杂环烷基与苯基或奈基共用两个相连的原子形成基团这一取代情形。例如，本发明的芳基包括苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-羟基苯基、2,3二氢苯并呋喃基等。
本发明的“杂芳基”表示5元或6元芳香性单环杂环，包括但不限于呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、咪唑基(1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基等)、咪唑烷基、噻吩基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,4-三唑基(1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-4基等)、四唑基、吡啶基(2-，3-，或4-吡啶基等)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基(1-哌嗪基等)、对噻嗪基等；或者8-至12-元芳香性稠合杂环，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1,2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噁噻基、噻蒽基、菲啶基、菲酮基、吲嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、1,2,4-三唑并吡啶基、1,2,4-三唑并哒嗪基等；例如2-或3-吲哚基、1-或3-异吲哚基、1H-吲唑-3-基、2-苯并咪唑基、2-苯并噁唑基、3-苯并异噁唑基、2-苯并噻唑基、3-苯并异噻唑基、2-，3-或4-喹啉基、1-，3-或4-异喹啉基、3-或4-噌啉基、2-或4-喹唑啉基、2-或3-喹喔啉基、1-或4-呔嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡唑并[1,5-c]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基、1,2,4-三唑并[1，2-a]哒嗪基、1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[1，5-c]嘧啶基、1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[5,1-b]噻唑基、吡咯并[2,1-f]1,2,4-三嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[3,2-b]嘧啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基，噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、哌啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基等。
本发明的“羰基”指-C(O)或-C(＝O)。
本发明的“羧基”指-C(O)OH。
本发明的“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。
本发明的“酰氧基”指-OC(O)R’。R’表示任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。
本发明的“酰胺基”指-NR”C(O)-R’。R’和R”独立地表示氢、任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。
本发明的“酰基”指-C(O)-R’。R’表示任选取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。所述酰基可以是包括1～20个碳原子的酰基，例如C1-7烷酰基、C6-14芳基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、杂环羰基等，具体包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、萘羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、2-呋喃基羰基等。
本发明的“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，更优选杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。所述杂环基可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、氨基、羧基、酯基、酰基、酰氧基、酰胺基等。
本发明的“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。氨基保护基优选为叔丁氧羰基。《Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)》中介绍了氨基保护基，本发明将该书第696～926页引用作为说明书的一部分。
本发明的“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如,”任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
本发明的“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明的“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的药物组合物中包含的“载体”包括常用作制药材料各种有机或无机载体物质，包括固体剂型的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性聚合物和碱性无机盐等；液体剂型等的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲液和安抚剂。还可以根据需要添加常用的药物添加剂，如防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、起泡剂、和调味剂等。
以下实施例用于进一步描述本发明，但不应理解为对本发明的任何限制。除非特别说明，实施例中所用的仪器和试剂均为市售产品。实施例中的反应终点可以通过本领域已知的方法检测，例如LCMS，TLC等。由于本发明中的化合物结构类似，合成路线基本相同，实施例中未具体说明的化合物的合成方法或操作步骤均为本领域技术人员根据本发明的其他实施例的描述或基于公知常识容易得知的，反应后处理过程中，经有机溶剂提取浓缩后的残余物可以通过HPLC制备得到产物，例如HPLC(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)或HPLC(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)；也可以通过经柱层析制备得到产物，如柱层析(石油醚/乙酸乙酯洗脱)、柱层析(二氯甲烷/甲醇洗脱)等。
实施例1化合物101的制备
Figure BDA0001570598690000181
将化合物101a(10g，65.4mmol)、2-氟碘苯(29g，130.7mmol)、碘化亚铜(24.8g，130.7mmol)、磷酸三钾(27.7g，130.7mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(5.8g，65.4mmol)加入甲苯(200mL)中，氩气环境下回流24h。反应液冷却，过滤，滤液用水(100mL×2)洗，水层用乙酸乙酯(200mL×1)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30/1到20/1)得化合物101b(黄色固体)。MS m/z(ESI):248.2[M+H].
将化合物101b(1.7g，6.88mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，冷却至-78℃，缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(1.22g，6.88mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保温-78℃反应1h。反应结束后，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液(70mL)淬灭反应；有机相分离后用饱和碳酸钠水溶液(70mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物101c(白色固体)。MS m/z(ESI):328.0[M+H].
化合物101c(200mg，0.614mmol)、二苯二硫醚(266mg，1.228mmol)和碘化亚铜(232mg，1.228mmol)溶入DMF(4mL)，氩气环境下微波130℃反应2h。反应液冷却，过滤，滤液浓缩，残余物经高效液相色谱(HPLC)制备得化合物101d(白色固体)。MS m/z(ESI):356.2[M+H]
化合物101d(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，分三批加入间氯过氧苯甲酸(144mg，0.84mmol)，每批间隔约10min，0℃反应1h，然后室温反应过夜。然后用饱和碳酸钠水溶液(20mL)淬灭，加入二氯甲烷(50mL×1)萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物101e(黄色固体)。MS m/z(ESI):388.1[M+H].
化合物101e(90mg，0.232mmol)、硝酸铈铵(1.27g，2.32mmol)溶入乙腈/水(20mL/10mL)混合溶剂中，80℃反应24h。反应液浓缩后加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析得化合物101f(黄色固体)。MS m/z(ESI):386.2[M-15].
化合物101f(45mg，0.112mmol)、2M甲胺四氢呋喃溶液(0.56mL，1.12mmol)溶入溶剂甲醇(2mL)中，室温搅拌过夜。冰浴下，加入硼氢化钠(8.5mg，0.224mmol)，室温反应2h，加水淬灭。反应液浓缩，残余物经TLC制备板层析(100％乙酸乙酯)纯化得化合物101g(白色固体)。MS m/z(ESI):417.3[M+H].
化合物101g(30mg，0.072mmol)溶入5M盐酸(2mL)中，封管加热至100℃反应过夜。反应结束后，反应液浓缩，得白色固体化合物101h(30mg)。MS m/z(ESI):389.2[M+H].
化合物101h(30mg，0.071mmol)溶入二氯甲烷(20mL)中，依次加入1-羟基苯并三唑(21mg，0.155mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(30mg，0.155mmol)及三乙胺(78mg，0.77mmol)，室温搅拌3h，加入二氯甲烷(20mL)稀释，再加水(20mL)淬灭。分出水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相浓缩，残余物经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物101i(三氟乙酸盐，盐系数未测定，白色固体)。
冰浴下将化合物101i(30mg，0.081mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，滴加至1M硼烷四氢呋喃(10mL)中,冰浴下搅拌4h；然后室温搅拌2h。将反应液降至0℃下，滴加甲醇(10mL)，室温搅拌1h；反应液浓缩，残余物溶于乙醇(10mL)，加入三乙胺(1mL)及水(1mL)，于100℃回流0.5h。将反应液浓缩，残余物经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物101。MS m/z(ESI):357.2[M+H].1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)δ6.93-7.47(m,10H),4.67-4.87(m,2H),4.03(s,1H),3.73(s,1H),2.98(s,3H).
实施例2化合物114的制备
Figure BDA0001570598690000201
化合物114a(476mg，3.0mmol)和邻氟苯甲酰氯(426mg，3.0mmol)在氩气环境下溶于干燥甲苯(6mL)中，然后滴加亚磷酸三甲酯(372mg，3mmol)的干燥甲苯(9mL)溶液，室温反应2h。反应液浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)得到化合物114b(370mg，黄色固体)。MS m/z(ESI):375.1[M+1].
化合物114b(800mg，2.14mmol)和苄基肼二盐酸盐(625mg，3.2mmol，1.5eq.)悬浮在甲苯(3mL)中，回流反应2h，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到化合物114c(633mg，黄色油状)。MS m/z(ESI):369.2[M+1].
化合物114c(920mg，2.5mmol)溶于10mL乙腈中，加入40mL含有氢氧化钠(120mg，3mmol，1.2eq.)的水溶液，室温反应2h。稀盐酸(1M)酸化至弱酸性(pH＝5)，二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物114d(873mg，淡黄色固体)。MSm/z(ESI):355.2[M+1].
化合物114d(873mg，2.47mmol)，甲胺盐酸盐(200mg，2.98mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1.43g，3.7mmol)和碳酸钾(410mg，2.98mmol)溶于DMF(50mL)中，室温搅拌3h；反应液用二氯甲烷(150mL)稀释，水(50mL×4)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品化合物114e(850mg，淡黄色固体)。MS m/z(ESI):368.2[M+1].
化合物114e(850mg，2.31mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入含有氢氧化钠(111mg，2.77mmol)的水溶液(40mL)，室温反应2h。反应液用稀盐酸(1M)酸化至弱酸性(pH＝5)，二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物114f(800mg，白色固体)。MS m/z(ESI):354.2[M+1],376.2[M+23].
化合物114f(800mg，2.27mmol)溶于二氯亚砜(10mL)，室温搅拌2h。减压蒸除过量的二氯亚砜，残余物在高真空加热到120℃，保持30min，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得化合物114g(260mg)。MS m/z(ESI):336.2[M+1].
化合物114g(260mg，0.77mmol)溶于硼烷的四氢呋喃溶液中(1M，5mL，0.5mmol)，回流反应2h，加入乙酸乙酯(20mL)，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×1)洗，水层用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经制备板分离(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得化合物114。MS m/z(ESI):308.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.09(m,7H),7.07-6.96(m,2H),5.26(s,2H),4.10(d,J＝36.2Hz,4H),2.84(s,3H).
实施例3化合物104d的制备
Figure BDA0001570598690000211
将化合物104a(500g，2.70mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.5L)，回流3h，反应液减压蒸除溶剂，残余物加入正己烷(500mL)搅拌，过滤，环己烷洗涤(3L)，40℃真空干燥，得化合物104b(黄色固体)。MS m/z(ESI)：241.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),4.55(d,J＝17.3Hz,2H),3.83(d,J＝20.4Hz,2H),3.07(d,J＝23.4Hz,6H),1.49(d,J＝6.1Hz,9H)
化合物104b(335g，1.40mmol)溶于甲苯(1.675L)，45℃下滴入水合肼(81mL，1.67mol)，保持45℃反应过夜，析出大量固体，过滤，环己烷(1.5L)洗涤，50℃真空干燥，得化合物104c(黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),6.66(s,1H),6.16(s,1H),3.62(d,J＝11.0Hz,2H),3.23-3.06(m,3H).
化合物104c(287g，1.26mol)溶于二氯甲烷(3L)中，冰浴下滴加对甲苯磺酸(23g，0.133mol)的甲醇溶液(300mL)，保持冰浴反应过夜；反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液(1L)，搅拌30min，有机层用5％饱和食盐水(1.5L×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到褐色固体。此固体用二氯甲烷(200mL)溶解，加入环己烷(1.5L)析出固体，过滤，环己烷(1L)洗，真空干燥，得化合物104d(黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),7.32(d,J＝13.8Hz,1H),4.49(t,J＝17.5Hz,4H),1.48(dd,J＝32.5,4.6Hz,9H).
实施例4化合物104的制备
Figure BDA0001570598690000212
化合物104d(2.0g，9.569mmol)，NaH(776mg，19.4mmol)，DMF(80mL)混合，室温搅拌1h，缓慢加入苯磺酰氯(SM1，1.9g,10.7mmol)，搅拌1h，加水(50mL)淬灭。反应液用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物104e(淡黄色固体)。
化合物104e(1.00g，2.87mmol)，醋酸钾(1.69g，17.19mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(104mg，0.27mmol)，邻氟碘苯(SM2，0.7mL，5.73mmol)，N，N-二甲基乙酰胺(50mL)依次加入反应器中，在氩气环境下于100℃油浴中反应过夜。反应液降至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得到化合物104f(黄色固体)。MS m/z(ESI):444.3[M+1].
化合物104f(40mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(265mg，3.03mmol)，室温反应48h。将反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得到化合物104H(三氟乙酸盐，盐系数＝2，白色固体)。MS m/z(ESI):343.9[M+1].1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.79-7.67(m,3H),7.59(dd,J＝20.4,11.6,4.8Hz,3H),7.47(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.31(dt,J＝18.5,8.1Hz,2H),4.47(s,2H),4.34(s,2H)。
甲醛水溶液(37％，0.58mmol，47mg)加入到化合物104H(三氟乙酸盐，盐系数+＝2，40mg，0.07mmol)的二氯甲烷/甲醇(2/1，3.6mL)溶液中，室温搅0.5h，加入醋酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3，148mg，0.70mmol)，室温反应2h。反应液浓缩后经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得到化合物104(三氟乙酸盐，盐系数＝1)MS m/z(ESI):358.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46-7.29(m,4H),7.19-7.14(m,1H),7.10(t,J＝9.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.65(s,2H),2.58(s,3H).
实施例5化合物114H的制备
参考实施例4的路线，步骤1的原料SM1替换为溴化苄，得化合物114H(无色油状物，三氟乙酸盐，盐系数＝1.5)。MS m/z(ESI):294.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,2H),7.40-7.31(m,1H),7.25-7.05(m,6H),6.93(d,J＝6.4Hz,2H),5.20(s,2H),4.37(d,J＝24.1Hz,4H).
实施例6化合物125的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基吡啶氢溴酸盐，步骤2的SM2为5-碘-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.41(d,J＝83.0Hz,2H),7.86(d,J＝33.9Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),5.54(s,2H),4.79-4.42(m,4H),3.20(s,3H).
实施例7化合物126的制备
参考实施例6，步骤2的SM2为5-碘-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/z(ESI):331.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.73(d,J＝13.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.87(s,2H),3.80(s,2H),2.63(s,3H).
实施例8化合物127的制备
参考实施例6，步骤2的SM2为5-碘-2.3-二氢苯并呋喃。MS m/z(ESI):333.2[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.34(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.27(s,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.34(br,4H),3.24(t,J＝8.7Hz,2H),3.03(s,3H).
实施例9化合物129的制备
参考实施例6，步骤2的SM2为3-溴呋喃。1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ8.56(d,J＝4Hz,1H),8.42(s,1H),7.53-7.52(m,3H),7.29-7.27(m,1H),6.37(s 1H),5.36(s,2H),4.33(s,4H),2.99(s,3H).
实施例10化合物131的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为5-氯甲基-1-三苯甲基-1H-苯并[d]咪唑，得化合物131(三氟乙酸盐，盐系数＝3.5)。MS m/z(ESI):348.4[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(s,1H),7.70(s,1H),7.49(ddd,J＝24.1,14.1,6.7Hz,3H),7.36-7.20(m,3H),5.54(s,2H),4.53(dd,J＝50.4,30.4Hz,4H),3.18(s,3H).
实施例11化合物132的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基呋喃，得化合物132(黄色油状物)。MSm/z(ESI):298.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.22-7.05(m,2H),6.97(s,1H),6.28(d,J＝1.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.71(t,J＝23.5Hz,4H),2.55(s,3H).
实施例12化合物134的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基噻吩，得化合物134(黄色油状液体)。MS m/z(ESI):314.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dt,J＝12.4,5.3Hz,2H),7.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.13(dt,J＝14.7,8.0Hz,2H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝5.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.86(d,J＝21.6Hz,4H),2.65(s,3H).
实施例13化合物135的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为4-氟苄基溴，得化合物135(黄色油状物)。MSm/z(ESI):326.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.35(m,1H),7.24-7.13(m,3H),7.03-6.89(m,4H),5.21(s,2H),4.00(d,J＝40.4Hz,4H),2.77(s,3H).
实施例14化合物136的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为4-硝基苄基溴，得化合物136(棕色油状)。MSm/z(ESI):353.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝13Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.19-7.10(m,5H),5.35(s,2H),4.30(d,J＝32Hz,4H),2.95(s,3H).
实施例15化合物137的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氰基苄基溴，得化合物137(棕色油状)。MSm/z(ESI):333.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝28Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.21-7.18(m,2H),7.13-7.08(m,3H),5.18(s,2H),4.01(d,J＝40Hz,4H),2.76(s,3H).
实施例16化合物138的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基苯甲酸甲酯，得化合物138(棕色油状)。MS m/z(ESI):366.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.36(m,2H),7.23-7.09(m,4H),5.27(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,2H),3.75(s,2H),2.64(s,3H).
实施例17化合物139的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-甲氧基苄基溴，得化合物139(棕色油状)。MSm/z(ESI):338.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.40(m,1H),7.26-7.15(m,4H),6.79(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.61-6.57(m,2H),5.23(s,2H),4.13(d,J＝40Hz,4H),3.73(s,3H),2.82(s,3H).
实施例18化合物141的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为吡啶磺酰氯盐酸盐。MS m/z(ESI):359.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2Hz,1H),8.84(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),8.09-8.07(m,1H),7.54-7.39(m,3H),7.29-7.27(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.90(d,J＝59Hz,4H),2.68(s,3H).
实施例19化合物143的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为2-氯甲基苯并呋喃。MS m/z(ESI):348.2[M+1].1HNMR:(400MHz,MeOD)δ7.53-7.46(m,3H),7.40-7.28(m,4H),7.23-7.16(m,1H),6.49(s,1H),5.39(s,2H),3.96(s,2H),3.89(s,2H),2.71(s,3H).
实施例20化合物144的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐，得化合物144(黄色油状)。MS m/z(ESI):309.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝3.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.31(dd,J＝14.8,7.6Hz,2H),7.10(dd,J＝13.3,6.4Hz,4H),5.17(s,2H),3.73(d,J＝43.3Hz,4H),2.57(s,3H).
实施例21化合物145的制备
Figure BDA0001570598690000231
参考实施例4的方法，从化合物104d制备化合物139b。
将化合物139b(350mg，0.827mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下逐滴加入三溴化硼(BBr3)的二氯甲烷溶液(1M，3.3mL，3.3mmol)，滴加完毕后，室温搅拌18h。然后将反应液冷却至0℃，缓慢加入甲醇(4mL)和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×6)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1-30/1)得黄色油状化合物145a(130mg)。MS m/z(ESI):310.2[M+1].
参考实施例4的步骤4由化合物145a制备化合物145。MS m/z(ESI):324.2[M+1].1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.35(m,3H),7.21-7.12(m,3H),7.05(t,1H),6.66-6.63(m,1H),6.50-6.48(m,1H),6.43(s,1H),5.18(s,2H),3.94(s,2H),3.88(s,2H)，2.70(s,3H).
实施例22化合物146的制备
在封管中加入化合物138(43mg，0.118mmol)，NaOH(38mg，0.942mmol)的乙醇(1mL)溶液，密封后，80℃油浴反应1h。向反应液内滴加稀盐酸水溶液，调节pH至中性，减压浓缩后，经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得到化合物146(19mg)。MS m/z(ESI):352.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.56-7.45(m,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.28-7.18(m,4H),5.34(s,2H),5.00(m,2H),4.05(m,2H),3.15(s,3H).
实施例23化合物147的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为2-氟溴苄。MS m/z(ESI):326.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.34(m,1H),7.25-7.11(m,4H),7.03(t,J＝7.1Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),5.30(s,2H),3.85(s,2H),3.74(s,2H),2.64(s,3H).
实施例24化合物148的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氟溴苄，得化合物148(浅黄色固体)。MS m/z(ESI):326.0[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.31-7.06(m,4H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝32.6Hz,2H),5.31-5.11(m,2H),4.01-3.58(m,4H),2.77-2.46(m,3H).
实施例25化合物149的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-硝基溴苄，得化合物149(黄色油状液体)。MSm/z(ESI):353.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.33(dt,J＝7.7,5.2Hz,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.03(m,3H),5.23(s,2H),3.73(d,J＝39.1Hz,4H),2.57(s,3H).
实施例26化合物150的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为5-氯甲基-2-甲氧基吡啶，得化合物150(淡黄色固体)。MS m/z(ESI):339.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝4Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.37-7.21(m,4H),7.68(d,J＝8Hz,1H),5.17(s,2H),4.33(d,J＝36Hz,4H),3.89(s,3H),2.96(s,3H).
实施例27化合物153的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基苯甲酸甲酯，步骤2的SM2为5-溴苯并呋喃，得化合物153。MS m/z(ESI):388.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8Hz,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.39(t,8H),7.28-7.26(m,1H),7.18(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),5.33(s,2H),4.46-4.25(m,4H),3.89(s,3H),2.98(s,3H).
实施例28化合物154的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基苯甲酸甲酯，步骤2的SM2为5-碘-2.3-二氢苯并呋喃，得化合物154(无色油状)。MS m/z(ESI):390.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.83(s,5H),3.77(s,2H),3.14(t,J＝8.7Hz,2H),2.60(d,J＝13.0Hz,3H).
实施例29化合物157的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基苯甲酸甲酯，步骤2的SM2为2.4-二氟碘苯，得化合物157(黄色油状)。MS m/z(ESI):384.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(m,2H),6.90(m,2H),5.24(s,2H),3.88(d,J＝6.7Hz,3H),3.84(s,2H),3.72(s,2H),2.63(s,3H).
实施例30化合物158的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-溴甲基苯甲酸甲酯，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物158(黄色油状液体)。MS m/z(ESI):362.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.24(dd,J＝12.7,4.7Hz,2H),7.14(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.06(d,J＝7.4Hz,2H),5.04(d,J＝24.4Hz,2H),3.80(s,5H),3.59(d,J＝12.3Hz,2H),2.56(s,3H),1.94(d,J＝15.0Hz,3H).
实施例31化合物163的制备
将甲胺的四氢呋喃溶液(2M，0.5mL，1mmol)加入到化合物146(50mg，0.14mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，82mg，0.214mmol)和DMF(2mL)的混合溶液中，室温反应过夜。反应液浓缩，经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物163。MS m/z(ESI):365.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.24-7.08(m,4H),6.10(s,1H),5.27(s,2H),3.87(d,J＝40.9Hz,4H),2.97(t,J＝7.8Hz,3H),2.69(s,3H).
实施例32化合物164的制备
化合物138(20mg，0.06mmol)溶于氨基乙醇(2mL)中，80℃反应18h。反应液冷却，经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物164。MS m/z(ESI):395.3[M+1].1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.57(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.14-6.99(m,5H),6.64(s,1H),5.21(s,2H),3.82(s,2H),3.73(s,2H)，3.70-3.67(m,2H)，3.48-3.43(m,2H),2.60(s,3H).
实施例33化合物165的制备
参考上述实施例的方法，由化合物146与环丙胺反应，制备化合物165。MS m/z(ESI):391.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.29(dd,J＝13.1,5.4Hz,1H),7.16(ddd,J＝21.7,15.7,7.7Hz,4H),6.14(s,1H),5.25(s,2H),3.85(d,J＝40.5Hz,4H),2.97-2.79(m,1H),2.68(s,3H),0.86(q,J＝6.8Hz,2H),0.60(t,J＝7.9Hz,2H).
实施例34化合物172的制备
参考上述实施例的方法，由化合物146与二甲胺反应，制备化合物172(无色油状)。MS m/z(ESI):379.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(td,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.29(dd,J＝12.6,5.6Hz,2H),7.24-7.12(m,3H),7.09(s,1H),7.02(d,J＝6.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.95(d,J＝37.7Hz,4H),3.08(d,J＝4.3Hz,3H),2.82(d,J＝56.8Hz,6H).
实施例35化合物173的制备
参考上述实施例的方法，由化合物146与吗啡啉反应，制备化合物173。MS m/z(ESI):421.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,1H),7.29(dd,J＝13.8,6.6Hz,2H),7.26-7.11(m,3H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),5.26(s,2H),3.86(s,2H),3.67(d,J＝71.3Hz,8H),3.34(s,2H),3.11(t,J＝7.6Hz,1H),2.65(s,3H).
实施例36化合物174的制备
参考上述实施例的方法，由化合物146与四氢吡咯反应，制备化合物174(无色油状物)。MS m/z(ESI):405.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,2H),7.19(t,J＝3.7Hz,1H),7.18-7.00(m,4H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.77(d,J＝39.9Hz,4H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.5Hz,2H),2.60(s,3H),1.99-1.61(m,4H).
实施例37化合物175的制备
参考上述实施例的方法，由化合物146与氯化铵反应，制备化合物175(黄色固体)。MS m/z(ESI):351.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,1H),7.46-7.29(m,3H),7.24-7.08(m,4H)，6.07(s,1H),5.59(s，1H),5.28(s,2H),3.85(d，4H),2.67(s,3H).
实施例38化合物180的制备
参考上述实施例的方法，由化合物146与乙醇反应，制备化合物180(黄色油状物)。MS m/z(ESI):380.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.39(m,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24-7.11(m,4H),5.29(d,J＝16.3Hz,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(d,J＝40.6Hz,4H),2.65(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例39化合物181的制备
Figure BDA0001570598690000261
将三氟乙酸(2mL)加入到化合物214f(制备方法见实施例64)的二氯甲烷(6mL)溶液中，室温反应1小时。反应结束后，直接浓缩得到181a(60mg，黄色油状，产率99％)粗品用于下一步反应。MS m/z(ESI)：306.3[M+1].
将甲醛水溶液(37％，130mg，1.6mmol)加入到181a(60mg，0.2mmol)的二氯甲烷/甲醇(6mL，2/1)溶液中，室温搅拌0.5小时。将醋酸硼氢化钠(340mg，1.6mmol)缓慢加入反应液中，再室温反应过夜。反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物181(35.0mg，黄色固体，产率56％)。MS m/z(ESI)：320.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝5.9Hz,2H),7.25–7.16(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),5.03(s,2H),3.87(s,2H),3.70(s,2H),2.66(d,J＝12.0Hz,3H),2.04(d,J＝11.9Hz,3H).
实施例40化合物182的制备
Figure BDA0001570598690000262
参考实施例64的步骤4和5，从化合物214d制备化合物182b。
将化合物182b(220mg，0.54mmol)、溴乙酸乙酯(896mg，5.40mmol)、碳酸钾(745mg，5.4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)在氩气环境下室温反应过夜。将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到182c(黄色油状物)。MS m/z(ESI):496.3[M+1].
参考实施例3，由化合物182c制备化合物182(三氟乙酸盐，盐系数＝1.5，无色油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.41(m,1H),7.26-7.12(m,4H),6.79(d,1H),6.67(d,1H),6.62(s,1H),5.24(s,2H),4.93(t,J＝14.1Hz,2H),4.55(s,2H),4.25(q,2H),4.12(dd,2H),3.15(s,3H),1.28(t,3H).MS m/z(ESI):410.3[M+H].
实施例41化合物184的制备
化合物222(100mg，0.3mmol，制备方法见实施例67)在氩气环境下加入二氯甲烷(2mL)，再于冰浴下缓慢加入三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液，1.2ml)，逐渐恢复至室温搅拌1h，反应完全。慢慢加入甲醇(4ml)淬灭反应，反应液浓缩后用二氯甲烷(4ml)溶解稀释，再依次用氨水/水(2ml×2，1/10)、饱和食盐水(2ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物经制备板分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物184(淡黄色粉末)。MS m/z(ESI):320.2[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.34(m,1H),7.26-7.13(m,3H),6.73-6.59(m,4H),4.99(d,J＝12Hz,2H),4.15-4.10(m,4H),2.91(s,3H),1.96(s,3H).
实施例42化合物185的制备
参考实施例4的路线，步骤1原料为4-溴甲基苯甲酸甲酯，步骤2原料为邻碘甲苯，得化合物185(黄色油状物)。MS m/z(ESI):362.3[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,2H),7.31(t,1H),7.25-7.15(m,2H),7.09(d,1H),6.99(d,2H),5.12(d,2H),3.90(d,5H),3.72(s,2H),2.67(s,3H),2.02(s,3H).
实施例43化合物187的制备
将化合物194(40mg，0.114mmol，制备方法见实施例49)加入二氯甲烷(2ml)中，氩气环境下加到-78℃的丙酮干冰中搅拌15min。将三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，0.456mL，0.456mmol)逐滴滴入上述反应液中。混合物搅拌逐渐升至室稳后继续反应4h。向反应液缓慢加入甲醇(0.5mL)和碳酸氢钠水溶液(3mL)，二氯甲烷(3mL×3)萃取。有机层合并后浓缩，经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)得到化合物187(淡黄色固体)。MS m/z(ESI):338.3[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.35(t,J＝7.4Hz,1H)，7.18-7.26(m,2H)，7.13(s,1H)，6.88(t,J＝9.5
Hz,1H),6.55-6.13(m,2H),5.31-4.57(m,4H),4.22-3.84(m,2H),3.12(s,3H),2.04(s,3H).
实施例44化合物188的制备
Figure BDA0001570598690000271
化合物188a(4.5g，29.6mmol)加入溶剂四氢呋喃(25mL)中，氩气环境中于冰水浴下滴加硼烷的四氢呋喃溶液(50mL，1mmol/mL,50mmol)。滴加完毕后，60℃反应2h。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，再用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(200mL×1)洗涤后，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品188b(淡黄色固体)。MS m/z(ESI)：121.1[M-18].1H NMR(400MHz,CDCl3):NMR(400MHz,CDCl3)溶液13(m,2H),5.31-4.57(m,4H),4.22，4.55(s,1H),2.21(s,3H).
化合物188b粗品(2.76g，20.0mmol)、三苯基磷(13.1g，50mmol)、四溴化碳(16.4g，50mmol)加入四氢呋喃(300mL)中，室温搅拌4h。反应液过滤，浓缩。残留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得188c(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):MR(400MHz,CDCl,3H)3(m,2H),5.31-4.57(m,4H),4.22-3.84(m,2H),3.12(s,3H),2.04(s,3H).
化合物188c(1.8g，9.0mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(2.27g，27mmol)、一水合对甲基苯磺酸(17mg，0.09mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌3h。将反应液浓缩，残留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得188d(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):MR(400MHz,CDCll,3H)3(m,2H),5.31-4.57(m,4H),4.22-3.84(m,2H),3.12(s,3H),2.04(s,3H-3.79(m,1H),3.67-3.54(m,1H),2.24(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.77-1.56(m,4H).
然后参考实施例4的路线制备化合物188(淡黄色固体)。MS m/z(ESI):334.3[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.17(m,3H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H)，6.49(s,1H)，6.26(d,J＝7.0Hz,1H)，5.00(s,2H)，3.87(s,2H)，3.73(s,2H)，2.63(s,3H)，2.15(s,3H)，2.04(s,3H).
实施例45化合物189的制备
Figure BDA0001570598690000281
将化合物181(20mg，0.06mmol)溶于THF(2mL)、加入二甲氨基甲酰氯(10.16mg，0.09mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，室温反应过夜。将反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物189(黄色油状物)。MS m/z(ESI):391.0[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.71-6.60(m,2H),4.98(d,J＝24.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.66(s,2H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.61(s,3H),1.97(s,3H).
实施例46化合物191的制备
参考实施例4的路线，步骤1原料为2-甲氧基氯化苄，步骤2原料为邻碘甲苯，得化合物191(白色粉末)。MS m/z(ESI):320.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.32(dd,J＝11.2,7.5Hz,2H),7.24-7.16(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(t,J＝7.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.00(d,J＝14.7Hz,1H),4.83(d,J＝14.7Hz,1H),3.97-3.75(m,2H),3.66(d,J＝16.1Hz,2H),2.63(s,3H),2.05(d,J＝31.5Hz,3H).
实施例47化合物192的制备
Figure BDA0001570598690000291
化合物192a(4.65g，30mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(6.82g，38.3mmol)与催化剂过氧化苯甲酰(1.2g,5mmol)依次加入四氯化碳(100mL)中，搅拌加热至回流，反应3小时。反应液冷却过滤，浓缩，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)分离，得到化合物192b(1.3g，淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dt,J＝10.1,5.0Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.4,3.9,2.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),4.49(s,2H).
参考实施例4的路线制备化合物192d(1.0g，土黄色固体)。MS m/z(ESI):457.2[M+1].化合物192d(20mg,0.044mmol)溶解于饱和NH3/甲醇溶液(16％w/w，2mL)中，密闭。封管加热到70℃，反应6小时。反应液冷却，浓缩，得到粗品化合物192e(10mg，淡黄色固体)。MSm/z(ESI):454.3[M+1].
化合物192e(130mg,0.287mmol)溶入四氢呋喃(10mL)，在氢气气氛下室温搅拌6小时，加入N,N’-碳酰(羰基)二咪唑(120mg,0.741mmol)，氩气气氛下室温反应过夜。过滤并浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解并依次用水(10mL)，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，TLC制备板分离(二氯甲烷/甲醇＝10)得到化合物192f(30mg，浅白色固体)。MS m/z(ESI):450.37[M+1].
参考实施例4，由化合物192f制备化合物192(白色固体)。MS m/z(ESI)：364.2[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.57(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.82-6.52(m,3H),5.20(s,2H),3.87(d,J＝32.8Hz,4H),2.68(s,3H).
实施例48化合物192A的制备
Figure BDA0001570598690000292
将三氟乙酸(0.3mL)加入到化合物192d(40mg，0.088mmol)的二氯甲烷(0.9mL)溶液中，室温反应1小时。反应结束后，反应液直接浓缩得到化合物192i(31mg，棕色油状)粗品用于下一步反应。MS m/z(ESI):357.1[M+1].
将甲醛水溶液(37％，0.3mL)加入到化合物192i(31mg，0.087mmol)粗品的二氯甲烷/甲醇(1.5mL，2/1)溶液中，室温搅拌1小时。将醋酸硼氢化钠(11mg，0.522mmol)缓慢加入反应液中，再室温反应1小时。反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物192A(8mg，浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):371.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.31-7.18(m,4H),5.27(s,2H),4.39(d,J＝21.5Hz,4H),3.04(s,3H).
实施例49化合物194的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为4-氟-3-甲氧基溴苄，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物194(浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):352.0[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(t,1H),7.28(d,2H),7.13(d,1H),6.92(dd,1H),6.55(d,1H),6.45(s,1H),5.02(d,2H),4.35(dd,4H),3.76(s,3H),3.02(s,3H),1.98(s,3H).
实施例50化合物195A的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为5-溴甲基-2-氟-苯甲酸甲酯，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物195A(三氟乙酸盐，盐系数＝2.3，无色油状物)。MS m/z(ESI):380.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.36(m,3H),7.23-7.14(m,3H),7.08(s,1H),7.03-7.01(m,1H),5.27(s,2H),3.91(d,4H),3.08(s,3H),2.89(s,3H),2.75(s,3H).
实施例51化合物195的制备
Figure BDA0001570598690000301
将四氢呋喃(4mL)/水(1mL)混合溶液加入化合物195A(390mg，1.03mmol)和氢氧化锂(130mg，3.09mmol)的固体混合物中，50℃反应。反应液浓缩得到195g粗品(浅黄色固体)。MS m/z(ESI):366.3[M+1].
将氯化铵(15mg，0.28mmol)加入到化合物195g(70mg，0.14mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(159mg，0.42mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.4mL)的混合溶液中，室温反应过夜。将反应液用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物195(无色油状物)。MS m/z(ESI):365.3[M+H].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dd，1H)，7.36-7.29(m,1H)，7.23-7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,2H),7.01(dd,1H),6.61(d,1H),5.91s,1H),5.08(d,2H),3.86(s,2H),3.67(s,2H),2.64(s,3H),2.07(s,3H).
实施例52化合物196的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3,4-二甲氧基苄基氯，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物196(黄色油状物)。MS m/z(ESI):364.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),6.58-6.37(m,2H),5.00(d,J＝19.6Hz,2H),3.94(s,2H),3.82(s,3H),3.73(s,5H),2.68(s,3H),2.01(s,3H).
实施例53化合物197的制备
化合物181(30mg，0.094mmol),碳酸铯(46mg，0.14mmol)于反应瓶内，在氩气环境下依次加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(32mg，0.14mmol)，乙腈(1.5ml)，85℃回流2h。将反应液浓缩后加入二氯甲烷(2ml)稀释，有机相依次用纯水(1ml)，饱和食盐水(1ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物197(无色油状物)。MS m/z(ESI):402.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.35(m,2H),7.25-7.12(m,3H),6.82-6.80(m,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.08(d,J＝21Hz,2H),4.30-4.13(m,6H),2.94(s,3H),2.01(s,3H).
实施例54化合物198的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为间三氟甲氧基氯苄，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物198(三氟乙酸盐，盐系数＝2.5，无色油状物)。MS m/z(ESI):388.2[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.40(t,1H),7.30(d,2H),7.11(d,2H),6.93(s,1H),6.76(s,1H),5.30-4.71(m,4H),4.04(dd,2H),3.14(s,3H),1.97(s,3H).
实施例55化合物200的制备
将化合物149(120mg，0.34mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入Raney-Ni催化剂(1.0mL)。反应液加热到40℃，滴加水合肼(50％，1.0mL，10mmol)。滴加完毕后，加热搅拌2h。将反应液过滤，滤液浓缩得到化合物200(灰白色固体)。MS m/z(ESI):323.2[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.18(m,2H),7.01(m,1H),6.52(m,1H),6.46-6.10(m,2H),5.15(s,2H),3.80(d,J＝42.7Hz,4H),3.53(s,2H),2.64(s,3H).
实施例56化合物204的制备
四氢铝锂(28mg，0.72mmol)加入25mL三口烧瓶中，在氩气保护下加入四氢呋喃(2mL)，并置于冰浴下搅拌，再滴加化合物158(65mg，0.18mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，反应过夜。反应结束后，依次滴加水(0.1mL)、氢氧化钠溶液(0.1mL)、水(0.3mL)，反应液过滤浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物204(黄色油状物)。MS m/z(ESI):334.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,1H),7.22(dd,J＝14.7,6.2Hz,4H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),5.07(d,J＝16.0Hz,2H),4.57(s,2H),3.87(s,2H),3.68(s,2H),2.64(s,3H),2.02(s,3H).
实施例57化合物205的制备
将5-甲基苯并[d]异恶唑-3(2H)-酮(4.6g)、碘甲烷(13.2g)、K2CO3(12.5g)加入DMSO(40mL)中，室温反应18小时。将反应液倒入水中(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60/1到15/1)得到化合物205d(3-甲氧基-5-甲基苯并[d]异恶唑，白色固体)。MS m/z(ESI):164.1[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.59(s,10H)，7.39(d,J＝4.8Hz,1H)，7.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.64(s,3H)，2.42(s,3H).
将化合物205d(1.80g)，AIBN(181mg)和N-溴代丁二酰亚胺(2.16g)溶于四氯化碳(60mL)，氩气保护下搅拌回流3小时，反应液旋干后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到50/1)得到化合物205e(5-(溴甲基)-3-甲氧基苯并[d]异恶唑，黄色固体)。MS m/z(ESI):242.0[M+1].
然后化合物104d与205e反应，参考实施例4的路线制备化合物205。MS m/z(ESI):375.4[M+1].1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.31(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.14-7.11(m,1H),7.01-6.98(m,1H)，6.64-6.62(m,2H),5.12-5.05(m,2H),3.86(s,2H),3.65(s,2H),3.31(s,3H),2.63(s,3H),2.01(s,3H).
实施例58化合物205B的制备
2,5-二甲基苯并[d]异恶唑-3(2H)-酮(1.40g，8.59mmol)，偶氮二异丁腈(141mg，0.86mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.40g，8.59mmol)溶于四氯化碳(50mL)，在氩气气氛下搅拌回流3小时，反应液浓缩，残留物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到50/1)得到化合物205Bb(5-溴甲基2-甲基并[d]异恶唑-3(2H)-酮，1.40g，黄色固体)。MS m/z(ESI):244.1[M+3]。
然后化合物104d与205Bb反应，参考实施例4的路线制备化合物205B(黄色油状物)。MS m/z(ESI):375.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.34-7.18(m,5H)，7.10-7.07(m,2H)，5.12-5.05(m,2H)，3.86(s,2H)，3.66(s,2H)，3.63(s,3H)，2.64(s,3H)，2.03(s,3H).
实施例59化合物207的制备
Figure BDA0001570598690000321
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氰基苄基溴，步骤2的SM2为邻碘甲苯，制得化合物207D。将化合物207D溶于DMSO(15mL)中，在氩气保护下加入NaN3(155mg，2.38mmol)，氩气环境下于100℃反应过夜。反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物207。MS m/z(ESI):372.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.54–7.30(m,4H),7.10(d,J＝75.6Hz,3H),5.23(d,J＝51.7Hz,2H),4.83(d,J＝119.9Hz,2H),4.17(d,J＝63.5Hz,2H),3.18(s,3H),2.68(s,1H),1.99(d,J＝119.5Hz,3H).
实施例60化合物209的制备
Figure BDA0001570598690000322
化合物209a(5g，28.6mmol)，氢化钠(1.7g，42.9mmol)，在氩气环境下加入四氢呋喃(50mL)，室温反应1h，再在冰浴条件下缓慢加入四氢呋喃(40mL)的对甲基磺酰氯(6g，31.4mmol)溶液，逐渐恢复至室温反应2h。向反应液缓慢加入纯水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，再依次用水(20×2mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩得到209b粗品(淡黄色固体)。MS m/z(ESI):330.1[M+1].
将四氢锂铝(1.2g，31.9mmol)加入反应器中，氩气环境下加入四氢呋喃(30mL)，于冰浴下滴加209b(7g，21.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，室温搅拌1h。于反应液中滴入纯水(1.2mL)，氢氧化钠水溶液(2.4ml，15％)，纯水(1.2mL)，再将混合液过滤，滤液浓缩后得到209c粗品(白色固体)。MS m/z(ESI):284.0[M-17].
化合物209c(6g，20mmol)置于二氯甲烷(30mL)内，冰浴下加入氯化亚砜(4.7g，40mmol)，缓慢恢复室温1.5h反应完全。于反应液中滴入碳酸氢钠饱和溶液(50mL)搅拌至无气泡产生，再加入二氯甲烷(20mL)萃取，用纯水(20×2mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后得到209d粗品(深黄色固体)。MS m/z(ESI):284.0[M-35].
参考实施例3，制备化合物209h。反应结束后，反应液浓缩用二氯甲烷(10ml)溶解，再依次用氨水/水(10ml×2，1/1)、饱和食盐水(10ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到209h(灰黑色油状)。MS m/z(ESI):497.3[M+1].
化合物209h(290mg，0.5mmol)、乙醇(3ml)、氢氧化钠(30mg，0.7mmol)依次加入反应瓶，于60℃反应4h。将反应液浓缩后用二氯甲烷(5ml)溶解，依次用水(2×2ml)、饱和食盐水(2ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物209(灰黑色油状物)。MS m/z(ESI):343.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(s.1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.24-7.15(m,4H),7.01(s,1H),6.66-6.64(m,1H),6.45(s,1H),5.19(d,J＝20Hz,2H),4.30-4.11(m,4H),2.86(s,3H),2.01(s,3H).
实施例61化合物210的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-苯基苄基溴，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物210(黄色油状物)。MS m/z(ESI):380.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.3Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,3H),7.29-7.20(m,3H),7.18-7.12(m,2H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),5.06(d,J＝16.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.60(s,2H),2.57(s,3H),1.94(s,3H).
实施例62化合物211的制备
化合物181(30mg，0.094mmol)、醋酸铜(20mg，0.11mmol)、三乙胺(95mg,0.94mmol),苯硼酸(34mg，0.28mmol)，3A分子筛(50mg)，二氯甲烷(1.5ml)于反应瓶内室温搅拌16h。将反应液过滤，滤液加入二氯甲烷(1.5ml)稀释，有机相依次用纯水(1.5ml)，饱和食盐水(1.5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物通过制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物211(无色油状)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.33-7.09(m,8H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H)，6.70-6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.06(d,J＝20Hz,2H),3.87、3.67(2s,4H)，2.65(s,3H),2.03(s,3H).MS m/z(ESI):396.3[M+1].
实施例63化合物212的制备
Figure BDA0001570598690000331
参考实施例4的路线通过替换适当的原料制备化合物212a。冰浴下将铝锂氢(89mg，2.34mmol)加入到212a(350mg，0.78mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，室温反应2h。向反应液中依次加入水(0.3mL)、氢氧化钠水溶液(5％，0.6mL)、水(0.3mL)处理后过滤，滤液浓缩得到212b(黄色油状物)。MS m/z(ESI):420.4[M+1].
将活性二氧化锰(539mg，6.20mmol)加入到212b(260mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温反应16h。将反应液过滤，滤液浓缩得到212c(浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):418.3[M+1].
将氨水(0.5mL)加入到212c(100mg，0.24mmol)的异丙醇(4mL)溶液中，室温搅拌1h。将乙二醛(1mL)加入上述反应液中，室温反应16h。将反应液浓缩，残留物加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(5mL×2)洗、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经TLC制备板(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到212d(浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):456.3[M+1].
参考实施例4，从化合物212d制备化合物212(无色油状物)。MS m/z(ESI):370.3[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,1H),7.44(s,1H),7.17-7.32(m,5H),7.09(s,2H),6.83(d,1H),5.28(d,2H),3.85(dd,4H),2.67(d,3H),1.97(d,3H).
实施例64化合物214的制备
Figure BDA0001570598690000341
冰浴下将二氯亚砜(17.8mL)滴加到214a(20g，0.16mol)、三乙胺(34mL)、二氯甲烷(320mL)的混合物中，然后室温搅拌3小时后点板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)发现原料消失，反应完成。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL×2)洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到214b粗品(27g，淡黄色油状物，收率98％)
将二氢吡喃(31mL)加到214b(24g，0.17mol)、对甲基苯磺酸(3.8g，0.02mol)、二氯甲烷(340mL)的混合物中，室温搅拌3小时，反应完成。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL×2)洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到214c粗品(44g，淡黄色油状物)。
将乙腈(200mL)加入到104d(10.8g，51.6mmol)、214c(14.0g，61.9mmol)和碳酸铯(33.6g，103.2mmol)的混合物中，80℃反应16小时。将反应液过滤，滤液浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到214d粗品(18.5g，浅黄色油状物，90％)。MS m/z(ESI)：400.3[M+1].
依次在250mL茄型瓶中加入214d粗品(6.94g，17.4mmol)、醋酸钾(10.25g，104.4mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(634mg，1.74mmol)、邻碘甲苯(7.60g，34.8mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(120mL)，油泵换气三次后置于提前升温到100℃的油浴中反应过夜。将反应液直接倒入水(500mL)中，然后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)进行纯化，得到214e(1.25g，黄色固体，产率15％)。MS m/z(ESI)：490.3[M+1].
214e(1.25g，2.60mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入4-甲基苯磺酸(494mg，2.60mmol)，室温反应过夜。反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(40mL×2)以及饱和食盐水(50mL)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到214f(1.1g，黄色固体，产率104％)粗品用于下一步反应。MS m/z(ESI):406.3[M+1].
依次在250mL茄型瓶中加入214f(1.02g，2.52mmol)、溴乙酸乙酯(4.28g，25.2mmol)、碳酸钾(3.48g，25.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，油泵换气三次后室温反应过夜。将反应液直接倒入水(300mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)进行纯化，得到214g(800mg，黄色油状物，产率65％)。
将三氟乙酸(10mL)加入到214g(763mg，1.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温反应1小时。反应结束后，直接浓缩得到214h(950mg，黄色油状，产率162％)粗品用于下一步反应。MS m/z(ESI):392.3[M+1].
将甲醛水溶液(37％，1.56g，19.2mmol)加入到214h(950mg，2.43mmol)的二氯甲烷/甲醇(36mL，2/1)溶液中，室温搅拌半小时。将醋酸硼氢化钠(4.07g，19.2mmol)缓慢加入反应液中，再室温反应过夜。将反应液pH值调至8，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)进行纯化，得到214i(700mg，黄色油状物，产率71％)。MS m/z(ESI)：406.3[M+1].
214i(700mg，1.74mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入氢氧化锂(292mg，6.96mmol)，并滴加水(2mL)，置于50℃的油浴中反应过夜。将反应液pH值调至6，用乙酸乙酯(30mL)以及水(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后使用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到化合物214j(500mg，黄色油状物，产率76％)粗品用于下一步反应。MS m/z(ESI)：378.3[M+1].
将甲胺的乙醇溶液(0.8mL)加入到214j(56mg，0.149mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(215mg，0.594mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液中。室温反应过夜后浓缩反应液，然后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物214(15mg，黄色油状物，26％)。MS m/z(ESI)：391.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(dd,J＝18.1,7.5Hz,2H),7.18-7.09(m,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝7.5Hz,2H),6.52(s,1H),5.02(s,2H),4.38(s,2H),3.85(s,2H),3.65(s,2H),2.89(t,J＝7.1Hz,3H),2.63(s,3H),2.03(d,J＝14.9Hz,3H).
实施例65化合物220A的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为1-(1-溴乙基)-3-甲氧基苯，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物220A(浅黄色固体)。MS m/z(ESI):348.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝5.0Hz,1H),7.28(d,J＝10.2Hz,1H),7.25-7.08(m,2H),7.08-6.88(m,1H),6.72(ddd,J＝15.4,10.5,3.3Hz,2H),6.49(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),5.06(dq,J＝79.1,7.0Hz,1H),3.99-3.77(m,2H),3.70(dd,J＝22.3,8.4Hz,3H),3.66-3.49(m,2H),2.62(d,J＝3.3Hz,3H),2.22(s,2H),1.85(dd,J＝24.7,7.0Hz,3H),1.78(s,1H).
实施例66化合物220的制备
将化合物220A(60mg，0.173mmol)置于反应瓶中，在氩气气氛下，加入二氯甲烷(6mL)，再于冰浴下缓慢加入三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液，0.4ml)，逐渐恢复至室温搅拌1小时，慢慢加入甲醇(2ml)淬灭反应。反应液浓缩后用二氯甲烷(3ml)溶解稀释，再依次用氨水/水(1ml×2，1/10)、饱和食盐水(2ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物经HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物220(10mg，黄色油状物)。MS m/z(ESI):334.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.15-7.02(m,1H),7.01-6.86(m,1H),6.71-6.49(m,2H),6.40(dd,J＝62.2,8.0Hz,1H),5.22-4.91(m,1H),4.06(dd,J＝23.1,12.5Hz,1H),3.98-3.82(m,2H),3.72(dd,J＝22.9,12.5Hz,1H),2.71(s,3H),2.20(s,2H),1.84(dd,J＝18.2,7.0Hz,3H),1.78(s,1H).
实施例67化合物222的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为4-甲氧基氯苄，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物222(无色油状)。MS m/z(ESI):334.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.37(m,1H),7.28-7.13(m,3H),6.89-6.74(m,4H),5.02(d,J＝20Hz,2H),4.40-4.18(m,4H),3.76(s,3H),2.98(s,3H),2.00(s,3H).
实施例68化合物224的制备
Figure BDA0001570598690000361
冰浴下将氢化钠(6g，48.44mmol)加入化合物224a(5.56g，40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，室温搅拌1小时后，加入碘代异丙烷(16mL)，继续室温搅拌24小时，然后冰浴下缓慢加入纯水(500ml)淬灭反应，再用乙酸乙酯(200ml×4)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物经过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物224b(2.7g，黄色油状物)。MS m/z(ESI):224.2[M+1].
冰浴下将四氢铝锂(1.84g，48.44mmol)加入化合物224b(2.7g，12.11mmol)的四氢呋喃(16ml)溶液中，室温搅拌1小时后依次滴加水(2mL)、氢氧化钠溶液(4mL)、水(2mL)，反应液过滤，浓缩，得到化合物224c(1.28g，无色油状物)。MS m/z(ESI):168.1[M+1].
将化合物224c(770mg，4.61mmol)于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(1mL)，然后逐渐恢复至室温反应1小时。于反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)至无气泡产生，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，得到化合物224d(770mg，黄色油状物)。MS m/z(ESI):186.1[M+1].
参考实施例4从化合物224d制备化合物224A(黄色油状物)。MS m/z(ESI):363.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.31-7.06(m,4H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝32.6Hz,2H),5.31-5.11(m,2H),4.01-3.58(m,4H),2.77-2.46(m,3H).
将化合物224A(50mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴下逐滴加入三溴化硼(0.8mL，0.84mmol)，室温反应2小时。反应结束后滴加甲醇(1mL)淬灭反应。反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物224(20mg，浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):322.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.25-7.14(m,2H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(s,1H),5.10(d,J＝25.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.74(s,2H),2.68(s,3H),2.02(s,3H).
实施例69化合物228的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氯苄基溴、步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物228(黄色油状物)。MS m/z(ESI):338.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,1H),7.26-7.11(m,5H),6.89(s,1H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.04(d,J＝19.9Hz,2H),3.86(s,2H),3.66(s,2H),2.64(s,3H),2.02(s,3H).
实施例70化合物232的制备
Figure BDA0001570598690000371
依次在反应瓶中加入化合物214d(1.50g，3.76mmol)、醋酸钾(2.21g，22.56mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(138mg，0.38mmol)、邻氯碘苯(1.78g，7.52mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(40mL)，在氩气气氛下于100℃反应过夜。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物232b(720mg，黄色油状物)。MSm/z(ESI):510.3[M+1].
将三氟乙酸(1.5mL)加入到化合物232b(720mg，1.41mmol)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中，室温反应1.5小时。反应结束后，反应液直接浓缩得到化合物232c(450mg，黑色油状)粗品用于下一步反应。MS m/z(ESI):326.2[M+1].
将甲醛水溶液(37％，1mL)加入到化合物232c(450mg，1.38mmol)的二氯甲烷/甲醇(4.5mL，2/1)溶液中，室温搅拌1小时。将醋酸硼氢化钠(1.75g，8.28mmol)缓慢加入反应液中，再室温反应2小时。反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物232(180.0mg，黄色半油半固体)。MS m/z(ESI):340.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.31-7.06(m,4H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝32.6Hz,2H),5.31-5.11(m,2H),4.01-3.58(m,4H),2.77-2.46(m,3H).
实施例71化合物233的制备
Figure BDA0001570598690000372
依次在封管中加入化合物232(50mg，0.15mmol)、苯胺(56mg，0.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.015mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(14g，0.03mmol)、碳酸铯(98mg，0.30mmol)、无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，在氩气气氛下于110℃反应过夜。反应液用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物233(8mg，无色油状物)。MSm/z(ESI):397.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,4H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(q,J＝7.2Hz,4H),6.91-6.80(m,1H),6.58(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.45(d,J＝7.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.51(s,1H),5.12(s,2H),3.86(d,J＝53.9Hz,4H),2.65(s,3H).
实施例72化合物235和235B的制备
化合物214d与邻碘苯甲酸甲酯反应，参考实施例70的路线制备化合物235(淡黄色固体)。MS m/z(ESI)：364.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.83(m,1H),7.50-7.35(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.36(s,1H),6.27(d,J＝7.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.07-3.70(m,4H),3.60(s,3H),2.65(s,3H)。
将四氢铝锂(8mg，0.22mmol)加入25mL三口烧瓶中，在氩气气氛下加入四氢呋喃(1mL)，冰浴下滴加化合物235(16mg，0.04mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，反应3小时。反应结束后，依次滴加水(0.1mL)、氢氧化钠溶液(0.1mL)、水(0.3mL)，反应液过滤，浓缩，残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物235B(1.9mg，白色固体)。MS m/z(ESI):336.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝7.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.02(s,2H),4.22(d,J＝14.3Hz,4H),4.00-3.60(m,3H),2.77(s,3H).
实施例73化合物236的制备
化合物214d与间氯碘苯反应，参考实施例70的路线制备化合物236(黄色固体)。MSm/z(ESI)：340.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,3H),7.18-7.07(m,2H),6.68(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.56(d,J＝7.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.22(s,2H),3.94(s,4H),2.70(s,3H).
实施例74化合物237的制备
依次在反应瓶中加入化合物236(120mg，0.35mmol)、苯胺(99mg，1.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，0.35mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(34g，7.52mmol)、碳酸铯(231mg，0.71mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，氩气气氛下于110℃反应过夜。将反应液直接倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物237(20mg，淡黄色固体)。MS m/z(ESI):397.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝7.8,5.9Hz,3H),7.10-6.99(m,5H),6.94(dd,J＝14.2,6.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),6.44(s,1H),6.07(s,1H),5.20(s,2H),3.90(d,J＝10.9Hz,4H),2.65(s,3H).
实施例75化合物238的制备
将对甲苯磺酸(86mg，0.45mmol)加入到3-碘苯酚(1.0g，4.55mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中后，再加入3,4-二氢吡喃(763mg，9.09mmol)室温反应2小时。将反应液倒入水中(50mL×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到化合物238b(2-(3-碘苯氧基)-四氢-2H-吡喃，黄色油状物)粗品。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝1.7Hz,1H),7.31(m,1H),7.04-6.97(m,2H),5.39(t,J＝3.1Hz,1H),3.93-3.78(m,1H),3.71-3.53(m,1H),1.96(m,1H),1.88-1.77(m,2H),1.71-1.58(m,3H).
化合物214d与238b反应，参考实施例70的路线制备化合物238(白色固体)。MS m/z(ESI)：322.3[M+1].1H NMR(400MHz,MeOH)δ7.20(s,1H),7.05(s,1H),6.76(s,3H),6.63(s,1H),6.45(d,J＝18.5Hz,2H),5.25(s,2H),3.80(s,4H),2.63(s,3H).
实施例76化合物239和239B的制备
化合物214d与3-碘苯甲酸甲酯反应，参考实施例70的路线制备化合物239(浅黄色固体)。MS m/z(ESI)：364.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.31-7.06(m,4H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝32.6Hz,2H),5.31-5.11(m,2H),4.01-3.58(m,4H),2.77-2.46(m,3H).
将四氢铝锂(18mg，0.48mmol)加入反应瓶中，在氩气气氛下加入四氢呋喃(1mL)，并置于冰浴下搅拌，再滴加化合物239(60mg，0.16mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，室温反应2小时。反应结束后，依次滴加水(0.1mL)、氢氧化钠溶液(0.2mL)、水(0.1mL)，反应液过滤浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物239B(6.0mg，浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):336.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.31(m,2H),7.19(s,1H),7.15-7.13(m,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.63-6.50(m,2H),6.32(s,1H),5.09(s,2H),4.57(s,2H),3.78(d,J＝8.2Hz,4H),2.60(s,3H).
实施例77化合物242和242A的制备
化合物214d与1-碘-4-异丙氧基苯反应，参考实施例70的路线制备化合物242A(黄色油状物)。MS m/z(ESI)：364.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.31-7.06(m,4H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝32.6Hz,2H),5.31-5.11(m,2H),4.01-3.58(m,4H),2.77-2.46(m,3H).
将化合物242A(30mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴下逐滴加入三溴化硼(0.4mL，0.41mmol)，室温反应2小时。反应结束后滴加甲醇(1mL)淬灭反应。反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得化合物242(7.1mg，棕色油状物)。MSm/z(ESI)：322.2[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.19-7.13(m,2H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),6.88-6.78(m,2H),6.64(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.52-6.40(m,2H),5.23(s,2H),3.86(d,J＝9.6Hz,4H),2.67(s,3H).
实施例78化合物243的制备
化合物214d与4-碘苯甲酸甲酯反应，参考实施例70的路线制备化合物243(黄色油状)。MS m/z(ESI):364.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(s,1H),5.25(s,2H),3.94(d,J＝5.1Hz,7H),2.01(s,3H).
实施例79化合物245的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氯苄基溴、步骤2的SM2为2-氯-4-氟-1-碘苯，得化合物245(黄色油状物)。MS m/z(ESI):376.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dt,J＝19.5,7.3Hz,4H),7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.78(d,J＝6.9Hz,1H),5.06(s,2H),4.86(d,J＝30.5Hz,2H),3.99(d,J＝54.6Hz,2H),3.06(s,3H).
实施例80化合物246的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-甲氧基苄基溴、步骤2的SM2为5-氯-2-碘三氟甲苯，得化合物246(无色油状物)。MS m/z(ESI):422.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.88-6.75(m,1H),6.53(s,2H),5.13(t,J＝27.4Hz,2H),4.84(d,J＝15.3Hz,2H),4.01(dd,J＝92.4,11.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.10(s,3H)。
实施例81化合物247的制备
将化合物246(15mg，0.036mmol)置于反应瓶中，氩气气氛下加入二氯甲烷(1mL)，再于-78℃干冰-丙酮浴下缓慢加入三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液，0.14mL)，逐渐恢复至室温搅拌2小时，慢慢加入甲醇(2mL)淬灭反应。反应液浓缩，残留物用二氯甲烷(2mL)溶解，再依次用氨水/水(1mL×2，1/10)、饱和食盐水(1mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物247(6mg，黄色固体)。MS m/z(ESI):408.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.39(d,J＝61.2Hz,1H),7.18-7.03(m,2H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),6.44(d,J＝7.1Hz,1H),6.21(s,1H),5.36-4.51(m,4H),3.96(s,2H),3.09(s,3H).
实施例82化合物248的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氯苄基溴、步骤2的SM2为5-氯-2-碘三氟甲苯，得化合物248(无色油状物)。MS m/z(ESI):426.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.14(s,1H),6.97(s,1H),6.87(d,J＝6.9Hz,1H),5.24-4.64(m,4H),4.02(d,J＝95.5Hz,2H),3.09(s,3H).
实施例83化合物249的制备
在微波管中依次加入化合物228(180mg，0.534mmol)、3-甲氧基苯硼酸(106mg，0.694mmol)、碳酸钾(147mg，1.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(49mg，0.053mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(51mg，0.107mmol)、1,4-二氧六环/水(1.5mL/0.5mL)，在氩气气氛下于110℃反应过夜。将反应液冷却至室温后倒入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物通过TLC制备板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，得到化合物249(110mg，黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.22(m,6H),7.19-7.10(m,2H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.97-6.83(m,2H),5.13(d,J＝15.5Hz,2H),4.13(d,J＝79.9Hz,3H),3.86(s,3H),2.89(s,3H),1.99(s,3H).
实施例84化合物250的制备
将化合物249(70mg，0.171mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢加入三溴化硼(429mg，1.71mmol)，室温反应过夜。加入甲醇，将反应液浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物250(10mg，黄色粉末，18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(dd,J＝13.7,6.4Hz,3H),7.12(dd,J＝15.6,7.8Hz,3H),6.98-6.86(m,2H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(d,J＝14.9Hz,2H),3.86(d,J＝82.1Hz,4H),2.69(s,3H),1.99(d,J＝8.1Hz,4H).
实施例85化合物251的制备
参考实施例84，化合物228与4-甲氧基苯基硼酸反应，得化合物251(46mg，黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝8.2Hz,3H),7.35-7.27(m,2H),7.24(d,J＝5.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.92(dd,J＝24.6,8.0Hz,4H),5.10(s,2H),4.07(d,J＝79.0Hz,3H),3.85(s,4H),2.85(s,3H),1.99(s,3H).
实施例86化合物252的制备
参考实施例85，由化合物251制备化合物252(黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.0Hz,1H),7.25-7.16(m,4H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(d,J＝6.3Hz,1H),6.58(d,J＝7.9Hz,2H),5.12(d,J＝21.3Hz,2H),3.84(d,J＝75.7Hz,4H),2.68(s,3H),1.99(s,3H).
实施例87化合物253的制备
参考实施例84，化合物228与2-甲氧基苯基硼酸反应，制得化合物253(黄色粉末)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),7.26-7.15(m,5H),7.10(s,2H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.96(d,J＝75.8Hz,3H),3.76(s,3H),2.76(s,3H),2.02(s,3H).
实施例88化合物254的制备
参考实施例85，由化合物253制备化合物254(黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(m,J＝8.7,3.1Hz,3H),7.20(dd,J＝13.6,6.6Hz,3H),7.17-7.11(m,2H),7.07(s,1H),6.97-6.90(m,2H),5.13(d,J＝21.4Hz,2H),3.85(d,J＝76.6Hz,4H),2.69(s,3H),2.02(d,J＝13.7Hz,3H),1.27(d,J＝11.7Hz,3H).
实施例89化合物255的制备
参考实施例84，化合物228与邻氟苯硼酸反应，制得化合物255(棕色油状物)。MSm/z(ESI):398.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dfd,J＝6.7f,1H),7.34-7.27(m,4H),7.24-7.06(m,6H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(d,J＝17.5Hz,2H),3.92(s,2H),3.72(s,2H),2.62(s,3H),2.02(s,3H).
实施例90化合物256的制备
参考实施例84，化合物228与间氟苯硼酸反应，制得化合物256(棕色油状物)。MSm/z(ESI):398.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.24-7.17(m,4H),7.15-7.02(m,6H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),5.06(d,J＝16.2Hz,2H),3.72(d,J＝81.1Hz,4H),2.58(s,3H),1.95(s,3H).
实施例91化合物257的制备
参考实施例84，化合物228与对氟苯硼酸反应，制得化合物257(棕色油状物)。MSm/z(ESI):398.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,3H),7.26-7.06(m,5H),7.0(m,3H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),5.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.80(s,2H),3.59(s,2H),2.56(s,3H),1.93(s,3H).
实施例92化合物258的制备
参考实施例84，化合物228与苯胺反应，制得化合物258(黄色油状物)。MS m/z(ESI):395.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.24-7.01(m,6H),7.01-6.83(m,4H),6.58(s,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),5.63(s,1H),4.98(s,2H),3.85(s,2H),3.64(s,2H),2.62(s,3H),2.01(s,3H).
实施例93化合物259的制备
参考实施例84，化合物228与邻氟苯胺反应，制得化合物259(黄色油状物)。MS m/z(ESI):413.4[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-6.94(m,7H),6.94-6.82(m,2H),6.78-6.72(m,f1H),6.55(s,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(s,1H),4.95(d,J＝10.2Hz,2H),3.77(s,2H),3.56(s,2H).2.55(s,3H),1.93(s,3H).
实施例94化合物260的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为2-溴甲基吡啶，步骤2的SM2为邻碘甲苯，得化合物260(黄色油状物)。MS m/z(ESI):305.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),7.58(t,1H),7.32-7.12(m,5H),6.82(d,1H),5.24(s,2H),4.02(s,2H),3.84(s,2H),2.75(s,3H),2.14(s,3H).
实施例95化合物265的制备
化合物214d与碘苯反应，参考实施例70的路线制备化合物265(白色固体)。MS m/z(ESI):306.3[M+1].1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.32(dt,5H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.50-6.39(m,2H),5.27(s,2H),3.90(d,J＝7.7Hz,4H),2.69(s,3H).
实施例96化合物267的制备
化合物214d与3-碘吡啶反应，参考实施例70的路线制备化合物267(黄色固体)。MSm/z(ESI):307.0[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.47(m,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(s,1H),5.22(s,2H),3.92(d,J＝5.6Hz,4H),2.70(s,3H),1.27(d,J＝11.3Hz,2H).
实施例97化合物271A的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-甲氧基苄基溴，步骤2的SM2为2-氯-4-氟-1-碘苯，得化合物271A(黄色油状物)。MS m/z(ESI)：372.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.13(m,3H),7.06(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝11.8Hz,2H),5.14(s,2H),4.93(d,J＝22.9Hz,2H),4.03(d,J＝53.5Hz,2H),3.74(s,3H),3.11(s,3H).
实施例98化合物271的制备
将化合物271A(333mg，0.90mmol)于反应瓶中，在氩气气氛下加入二氯甲烷(5mL)，再于-78℃干冰-丙酮浴下缓慢加入三溴化硼(17％的二氯甲烷溶液，3.6mL)，逐渐恢复至室温搅拌过夜，慢慢加入甲醇(12mL)淬灭反应，反应液浓缩后用二氯甲烷(12mL)溶解稀释，再依次用氨水/水(6mL×2，1/10)、饱和食盐水(6mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物271(6mg，黄色油状物)。MSm/z(ESI)：358.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝16.2,8.3Hz,2H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.00(dd,J＝126.8,64.7Hz,4H),4.07(d,J＝33.5Hz,2H),3.10(s,3H).
实施例99化合物272的制备
化合物214d与2-氯-3-碘吡啶反应，参考实施例70的路线制备化合物272(黄色粉末)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.3Hz,2H),5.12(d,J＝14.9Hz,2H),3.85(d,J＝52.7Hz,4H),2.68(s,3H)。
实施例100化合物273的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氯苄基溴，步骤2的SM2为2-氯-4-甲基-1-碘苯，制得化合物273。MS m/z(ESI):372.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝12.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝2.8Hz,2H),6.86(s,1H),6.79(s,1H),5.04(s,2H),3.78(d,J＝58.7Hz,4H),2.61(s,3H),2.31(s,3H).
实施例101化合物275的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为3-氯苄基溴，步骤2的SM2为4-碘-2,3-二氟甲苯，制得化合物275(三氟乙酸盐，盐系数＝2.40，含盐分子量：647.49，黄色油状物)。MS m/z(ESI)：374.3[M+1]，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(m,2H),6.94(s,2H),6.81-6.76(m,2H),5.14(s,2H),4.82(s,2H),3.97(s,2H),3.03(s,3H),2.23(s,3H).
实施例102化合物282的制备
化合物214d与2-氟-3-碘吡啶反应，参考实施例70的路线制备化合物282(黄色油状物)。MS m/z(ESI):325.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.13(m,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.20(s,2H),3.91(d,J＝29.3Hz,4H),2.70(s,3H).
实施例103化合物283的制备
在反应瓶中依次加入化合物297(100mg，0.293mmol)、2-甲氧基-4-甲基苯胺(102mg，0.587mmol)、碳酸铯(382mg，1.172mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(27mg，0.030mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(28mg，0.057mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，氩气气氛下于100℃反应过夜。反应液冷却至室温后倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％NH3)梯度冲洗)得到化合物283(40mg，黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.23(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.10-6.95(m,4H),6.92-6.82(m,1H),6.70-6.54(m,3H),6.41(t,J＝13.7Hz,1H),5.86(s,1H),5.10(s,2H),3.72(dd,J＝33.8,9.3Hz,7H),2.56(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例104化合物284的制备
参考实施例103，化合物297与2-氯-4-氟苯胺反应，反应液提取处理后的浓缩残余物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)制得化合物284(三氟乙酸盐，盐系数＝0.02，含盐分子量453.20，棕色油状物)。MS m/z(ESI):451.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,1H),7.25-7.10(m,6H),6.92-6.87(m,2H),6.68-6.62(t,2H),5.80(s,1H),5.20(s,2H),3.89-3.79(d,4H),2.67(s,3H).
实施例105化合物285的制备
参考实施例103，化合物200与2-氯-3-碘-6-甲氧基吡啶反应，制得化合物285(三氟乙酸盐，盐系数＝2，17.2mg，黑棕色油状物)。MS m/z(ESI):464.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.33(m,2H),7.20-7.06(m,4H),6.75(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.55-6.42(m,2H),5.15(d,J＝7.2Hz,2H),4.90(s,2H),3.98(dd,J＝27.8,11.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.05(s,3H).
实施例106化合物286的制备
参考实施例103，化合物311与2-氯-6-甲基吡啶-3-胺反应，制得化合物286(10mg，黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-7.07(m,4H),6.90(t,J＝6.6Hz,2H),6.67(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(s,1H),5.15(s,2H),4.08(d,J＝33.0Hz,4H),2.80(s,3H),2.40(s,3H),2.10(s,1H)。
实施例107化合物287的制备
参考实施例103，化合物297与2-氟-4-甲基苯胺反应，制得化合物287(三氟乙酸盐，盐系数＝0.3，黄棕色油状物)。MS m/z(ESI):431.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,1H),7.17-6.99(m,5H),6.82(d,J＝12.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(s,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),5.56(s,1H),5.12(s,2H),3.91(d,J＝37.9Hz,4H),2.68(s,3H),2.22(s,3H).
实施例108化合物288的制备
参考实施例103，化合物200与邻氯碘苯反应，制得化合物288(棕色油状物)。MS m/z(ESI):433.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,2H),7.19-7.01(m,6H),6.93(dd,1H),6.73-6.70(m,2H),6.58(d,1H),5.95(s,1H),5.14(s,2H),3.75(d,4H),2.59(s,3H).
实施例109化合物289的制备
参考实施例103，化合物200与3-氯-4-碘甲苯反应，制得化合物289(黄色粉末)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,4H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(s,1H),5.20(s,2H),3.88(d,J＝41.8Hz,4H),2.69(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例110化合物290的制备
参考实施例103，化合物200与3-氯-4-碘-苯甲腈反应，制得化合物290(黄色油状物)。MS m/z(ESI):458.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(ddd,J＝15.1,5.3,1.8Hz,1H),7.24-7.00(m,6H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(s,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),5.94(s,1H),5.15(s,2H),3.83(d,J＝39.2Hz,4H),2.63(s,3H).
实施例111化合物291的制备
参考实施例103，化合物200与4-碘-2,3-二氟甲苯反应，制得化合物291(三氟乙酸盐，盐系数＝1.30，含盐分子量：596.72，黄色油状物)。MS m/z(ESI):449.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝6.4,13.2Hz,1H),7.23-7.16(m,4H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),6.67(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.23(d,J＝7.2Hz,2H),4.94(s,2H),4.04(m,2H),3.10(s,3H),2.25(s,3H).
实施例112化合物292的制备
参考实施例103，化合物200与5-氯-2-碘三氟甲苯反应，制得化合物292(黄色粉末)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.29(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.20(ddd,J＝16.2,7.9,3.1Hz,3H),7.13(dd,J＝8.7,5.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,2H),5.92(s,1H),5.20(s,2H),3.84(d,J＝42.1Hz,4H),2.67(s,3H)。
实施例113化合物293的制备
参考实施例103，化合物200与4-氟-2-甲基苯胺反应，制得化合物293(棕色油状物)。MS m/z(ESI):431.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.27(m,1H),7.15-6.97(m,5H),6.86(dd,1H),6.78-6.74(m,1H),6.54(d,1H),6.40(d,1H),6.31(s,1H),5.13(s,1H),5.09(s,2H),3.79-3.68(d,4H),2.58(s,3H),2.10(s,3H).
实施例114化合物294的制备
参考实施例103，化合物200与2-氯-4-三氟甲氧基碘苯反应，制得化合物294(三氟乙酸盐，盐系数＝1，黄色油状物)。MS m/z(ESI):517.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.00(m,6H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.69(s,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),5.94(s,1H),5.15(s,2H),3.83(d,J＝39.2Hz,4H),2.63(s,3H).
实施例115化合物295的制备
参考实施例103，化合物200与1-溴-4,5-二氟-2-甲苯反应，制得化合物295(三氟乙酸盐，盐系数＝1.75，含盐分子量：648.03，黄色油状物)。MS m/z(ESI):449.3[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝6,13.6Hz,1H),7.24-7.14(m,4H),6.99(t,J＝10.0Hz,1H),6.92(dd,J＝7.2,12.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(s,1H),5.23(dd,J＝10.4,13.6Hz,2H),4.96(t,J＝15.2Hz,2H),4.06(q,J＝13.2Hz,2H),3.11(s,3H),2.16(s,3H).
实施例116化合物296的制备
参考实施例103，化合物200与2-氟-4-三氟甲氧基溴苯反应，制得化合物296(三氟乙酸盐，盐系数＝1.50，含盐分子量：671.51，黄色油状物)。MS m/z(ESI):501.3[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),7.17-7.09(m,5H),6.93(t,J＝11.2Hz,2H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.25(d,J＝9.2Hz,2H),4.96(s,2H),4.04(m,2H),3.11(s,3H).
实施例117化合物297的制备
参考实施例4的路线，步骤1的SM1为1-溴甲基-3-氯苯，步骤2的SM2为2-氟碘苯，制得化合物297(红色油状物)。MS m/z(ESI):341[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dt,J＝9.5,3.7Hz,1H),7.17(d,J＝16.1Hz,1H),7.09(dd,J＝22.2,12.7Hz,2H),6.99-6.77(m,2H),5.15(s,2H),4.82(d,J＝15.1Hz,2H),4.03(dd,J＝28.1,12.0Hz,2H),3.04(s,4H).
实施例118化合物298的制备
Figure BDA0001570598690000441
依次在反应瓶中加入化合物298a(4g，18.4mmol)、丙酮(60ml)、碳酸钾(7.6g，55.2mmol)、硫酸二甲酯(7.4ml)于100℃回流反应3小时。反应液恢复至室温，浓缩，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到化合物298b(4.7g，白色固体)。MS m/z(ESI):244.9[M+1]..
依次在反应瓶中加入化合物298b(7g，28.8mmol)、甲苯(100ml)、甲醇(10ml)、水(20ml)，碳酸钾(7.9g，57.6mmol)、苯硼酸(4.2g，34.6mmol)，氩气气氛下加入四三苯基膦钯(3.3g，2.88mmol)，95℃反应3小时。反应液恢复至室温后，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到化合物298c(4g，白色固体)MS m/z(ESI):243.1[M+1].
在反应瓶中加入氢化锂铝(2.2g，58mmol)和四氢呋喃(30ml)，将化合物298c(3.5g，14.5mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，在冰浴下滴加到反应瓶中，室温搅拌下反应。反应结束后，用水(2.2ml)，2N氢氧化钠(4.4ml)，水(2.2ml)，10分钟过后，过滤，滤液浓缩至干，得到化合物298d(3.1g，白色固体)。MS m/z(ESI):215.1[M+1].
在反应瓶中加入化合物298d(3.1g，14.5mmol)和二氯甲烷(30ml)，在冰浴条件下加入氯化亚砜(5.1ml)，冰浴搅拌30分钟后室温搅拌3小时。反应结束后，将反应液浓缩至干，得到化合物298e(2.8g，黄色油状物)。MS m/z(ESI):233.1[M+1].
参考实施例4的路线，通过替换合适的原料制备化合物298A(400mg，黄色液体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dt,J＝14.6,7.2Hz,5H),7.24-7.14(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.91(d,J＝5.1Hz,2H),6.80-6.73(m,1H),5.13(s,2H),3.83(s,2H),3.73(s,2H),3.67(s,3H),2.59(s,3H)。MS m/z(ESI):414.1[M+1].
在反应瓶中加入化合物298A(100mg，0.24mmol)和二氯甲烷(1ml)，冰浴下加入三溴化硼(0.2ml)，反应2小时，然后加水(10ml)淬灭反应，反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相用盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物经制备板分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物298(90mg，淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),7.59-7.47(m,2H),7.46-7.11(m,7H),6.79(dd,J＝16.7,8.1Hz,3H),5.18(s,2H),3.98(d,J＝35.5Hz,4H),2.71(s,3H).。MS m/z(ESI)：400.1[M+1].
实施例119化合物299的制备
参考实施例103，化合物297与吗啡啉反应，制得化合物299(黄色油状物)。MS m/z(ESI):393.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,1H),7.15(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.68(dd,1H),6.49(s,1H),6.43(d,1H),5.12(s,2H),3.77(s,2H),3.74(t,4H),3.66(s,2H),2.98(t,4H),2.56(s,3H).
实施例120化合物300的制备
参考实施例103，化合物297与3-吡啶硼酸反应，制得化合物300(黄色油状物)。MSm/z(ESI):385.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.52(d,J＝3.5Hz,
1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.25(m,4H),7.19-7.08(m,4H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.14(d,J＝29.3Hz,4H),2.83(s,3H).
实施例121化合物301的制备
在反应瓶中加入化合物308(100mg，0.23mmol)和甲酸(1ml)，65℃反应6小时，反应结束后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)得到化合物301(三氟乙酸盐，盐系数＝4，3mg，黄色油状物)。MS m/z(ESI):417.1[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(d,J＝7.1Hz,3H),7.40(s,1H),7.23(dd,J＝23.9,10.3Hz,4H),6.76(s,1H),5.97(d,J＝7.1Hz,1H),5.37(s,2H),4.47(d,J＝31.9Hz,4H),3.11(s,3H).
实施例122化合物302的制备
将化合物311(200mg，0.46mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)溶液中，依次加入尿嘧啶(140mg，1.25mmol)、8-羟基喹啉(34mg，0.23mmol)、碳酸钾(153mg，1.11mmol)，氩气气氛下加入碘化亚铜(47mg，0.25mmol)，130℃反应过夜。反应恢复至室温后倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物302(三氟乙酸盐，盐系数＝1.30，含盐分子量：565.67，48mg，黄色固体)。MS m/z(ESI):418.2[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.30-7.27(m,4H),7.22(d,1H),7.12(d,2H),5.84(d,1H),5.31(d,2H),4.98(t,2H),4.06(m,2H),3.13(s,3H).
实施例123化合物303的制备
参考实施例103，化合物297与1-环己烯硼酸反应，制得化合物303(黄色油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.15-7.07(m,3H),6.99(s,1H),6.80(d,J＝7.4Hz,1H),6.17-5.85(m,1H),5.19(s,2H),3.76(d,J＝43.1Hz,4H),2.59(s,3H),2.32-2.04(m,5H),1.70(ddd,J＝8.3,7.7,4.1Hz,2H),1.59(ddd,J＝15.1,7.6,4.1Hz,2H)。
实施例124化合物304的制备
参考实施例103，化合物297与3-甲基苯硼酸反应，制得化合物304(三氟乙酸盐，盐系数＝1.3，白色油状物)。MS m/z(ESI):398.4[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.16(m,11H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),5.38-5.29(m,2H),5.00-4.93(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.11(s,3H),2.41(s,3H).
实施例125化合物305的制备
参考实施例103，化合物297与3-(二甲基氨基)苯硼酸反应，制得化合物305(黄色油状物)。MS m/z(ESI):427.3[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-6.96(m,8H),6.97(d,7.6Hz,1H),6.83-6.71(m,3H),5.30(s,2H),4.00(s,2H),3.90(s,2H),2.99(s,6H),2.73(s,3H).
实施例126化合物306的制备
将化合物311(50mg，0.12mmol)溶于甲苯/水(1.25mL，4/1)溶液中，依次加入3-氯苯硼酸(20mg，0.13mmol)、醋酸钯(0.50mg，0.0023mmol)、三环己基膦(1.3mg，0.0046mmol)、磷酸钾(73mg，0.35mmol)，氩气气氛下于100℃反应过夜。反应液恢复至室温后倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物306(三氟乙酸盐，盐系数＝1.30，含盐分子量：566.14，2mg，棕色固体)。MS m/z(ESI):418.2[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.44(m,3H),7.39-7.28(m,5H),7.24-7.21(m,3H),7.04(d,1H),5.34(s,2H),4.96(s,2H),4.06(d,2H),3.11(s,3H).
实施例127化合物307的制备
参考实施例103，化合物297与3-(三氟甲基)苯硼酸反应，制得化合物307(三氟乙酸盐，盐系数＝1.74，白色油状物)。MS m/z(ESI):451.3[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.00(m,12H),5.26(s,2H),4.86(br,2H),4.00(br,2H),3.03(s,3H).
实施例128化合物308的制备
将化合物200(0.32g，1.0mmol)、水(5mL)、盐酸(1滴)、2,4-二氯嘧啶(179mg，1.2mmol)混合，室温反应48小时。反应结束后冻干，取50mg用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)得到粗品，粗品用TLC制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物308(5mg，黄色油状物)。MS m/z(ESI):435.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,2H),7.17(dd,J＝9.7,6.7Hz,2H),7.14-7.04(m,2H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.50(d,J＝5.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.92(d,J＝33.4Hz,4H),2.69(s,3H).
实施例129化合物310的制备
将化合物308(100mg，0.23mmol)与甲胺醇溶液(2ml)混合，100℃反应过夜，反应结束后，反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)得到化合物310(三氟乙酸盐，盐系数＝1.6，5mg，黄色油状物)。MS m/z(ESI):430.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.19-7.06(m,4H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.00(d,J＝6.3Hz,1H),5.23(s,2H),4.10(d,J＝32.6Hz,4H),2.96-2.77(m,6H).
实施例130化合物311的制备
将化合物200(350mg，1.09mmol)溶于浓硫酸/水(11mL，10/1)溶液中，加入溶于水(1mL)的亚硝酸钠(90mg，1.30mmol)，在0℃反应1h后，加入溶于水(1mL)的碘化钾(325mg，1.96mmol)，于15℃以下反应2h。反应液恢复至室温后倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物311(三氟乙酸盐，盐系数＝2.70，含盐分子量：741.13，7mg，浅黄色油状物)。MS m/z(ESI):434.3[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,1H),7.52-7.46(m,1H),7.40(s,1H),7.25-7.20(m,3H),7.05-6.99(m,2H),5.21(s,2H),4.97(t,2H),4.12-4.01(m,2H),3.13(s,3H).
实施例131化合物312的制备
参考实施例103，化合物297与哌啶反应，制得化合物312(三氟乙酸盐，盐系数＝3.70，含盐分子量：812.39，淡红色油状物)。MS m/z(ESI):391.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.34(m,3H),7.30(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.19-7.15(m,2H),5.30(d,2H),4.91(s,2H),4.27-4.12(d,2H),3.43(s,4H),3.17(s,3H),2.07(t,4H),1.73(s,2H).
实施例132化合物314的制备
参考实施例103，化合物297与吡咯烷反应，制得化合物314(三氟乙酸盐，盐系数＝2.4，黄棕色油状物)。MS m/z(ESI):377.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dt,J＝7.3,3.7Hz,1H),7.22-7.06(m,4H),6.77(d,J＝7.1Hz,1H),6.59(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(s,1H),5.19(s,2H),4.84(d,J＝13.5Hz,2H),4.04(dd,J＝31.6,12.2Hz,2H),3.32(s,4H),3.06(s,3H),2.02(t,J＝6.4Hz,4H).
实施例133化合物315的制备
参考实施例103，化合物297与环己胺反应，制得化合物315(三氟乙酸盐，盐系数＝3.8，黄色油状物)。MS m/z(ESI):405.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),7.23(d,J＝12.9Hz,2H),7.08(ddd,J＝33.3,18.3,11.1Hz,4H),6.87(s,1H),5.23(s,2H),4.73(d,J＝12.2Hz,2H),4.25-3.95(m,2H),3.04(s,3H),1.77(d,J＝10.7Hz,2H),1.67(d,J＝10.7Hz,2H),1.54(d,J＝8.3Hz,1H),1.36-1.21(m,2H),1.20-0.84(m,4H).
实施例134化合物316的制备
参考实施例103，化合物297与N-甲基哌嗪反应，制得化合物316(三氟乙酸盐，盐系数＝3.1，黑色油状物)。MS m/z(ESI):406.5[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.20-7.01(m,4H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),5.15(s,2H),4.80(s,2H),4.01(s,2H),3.49(dd,J＝23.9,11.5Hz,4H),3.07(d,J＝13.5Hz,2H),3.04(d,J＝13.5Hz,3H),2.94(d,J＝10.5Hz,2H),2.76(s,3H).
实施例135化合物317的制备
参考实施例103，化合物297与环戊胺反应，制得化合物317(三氟乙酸盐，盐系数＝2.70，含盐分子量：698.37，棕色油状物)。MS m/z(ESI):391.5[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,1H),7.22-7.06(m,5H),6.86(t,2H),5.81(s,3H),5.20(s,2H),4.82(s,2H),4.04(s,2H),3.61(t,1H),3.03(s,3H),1.75(m,2H),1.63(m,4H),1.46(m,2H).
实施例136化合物318的制备
参考实施例103，化合物297与3-甲酰氨苯硼酸反应，制得化合物318(黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝15.2,7.6Hz,3H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.24-7.14(m,4H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,2H),3.99(d,J＝37.1Hz,4H),2.76(s,3H)。
实施例137化合物321的制备
参考实施例103，化合物297与4-哌啶基哌啶反应，制得化合物321(三氟乙酸盐，盐系数＝5.00，含盐分子量：1043.76，棕色固体)。MS m/z(ESI):474.4[M+1].1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,2H),7.12(t,1H),6.90(m,1H),6.65(s,1H),6.51(d,1H),5.29(s,2H),3.70(d,2H),3.52(d,2H),3.29(s,2H),3.15-3.10(m,4H),3.00(t,2H),2.77(t,2H),2.15(d,2H),1.96(d,2H),1.89-1.49(m,8H).
实施例138化合物322的制备
参考实施例103，化合物297与1H-吲哚反应，制得化合物322(黄色油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝29.5Hz,5H),7.18-7.04(m,5H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),6.60(d,J＝2.7Hz,1H),5.30(s,2H),4.90(s,2H),3.97(d,J＝20.9Hz,2H),3.03(s,3H)。
实施例140化合物323的制备
参考实施例103，化合物297与9H-咔唑反应，制得化合物323(黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.30(dd,J＝22.7,15.0Hz,3H),7.22-7.18(m,4H),7.15(t,J＝6.3Hz,1H),7.14-7.04(m,3H),5.33(s,2H),4.88(s,2H),3.96(d,J＝33.5Hz,2H),3.00(s,3H),0.00(s,4H)。
类似地，可制备得到化合物324和325。
实施例141化合物326A和326的制备
参考实施例103，由化合物200与4-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(可由4-溴吲哚与4-甲基苯磺酰氯反应得到)反应，制得化合物326A(2.5mg，黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝3.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(dt,J＝13.7,7.7Hz,5H),6.85(dd,J＝19.3,8.0Hz,2H),6.49(dd,J＝10.6,5.9Hz,3H),5.78(s,1H),5.12(s,2H),4.01(d,J＝33.5Hz,4H),2.76(s,3H),2.28(s,3H)。化合物326A按常规方法脱Ts保护基，可得到化合物326。
实施例142化合物327A和327的制备
参考实施例141，制备化合物327A(黄色粉末)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.28(d,J＝6.6Hz,1H),7.14(dd,J＝12.7,7.8Hz,3H),7.10-6.99(m,4H),6.91(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),6.57-6.36(m,3H),5.60(s,1H),5.10(s,2H),3.90(d,J＝37.1Hz,4H),2.67(s,3H),2.28(s,3H)。化合物327A按常规方法脱Ts保护基，可得到化合物327。
实施例143化合物329的制备
参考实施例103，化合物200与2，6-二氯吡嗪反应，制得化合物329(黄棕色固体)。MSm/z(ESI):435.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.78(s,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H),5.18(s,2H),3.88(d,J＝35.3Hz,4H),2.66(s,3H).
实施例144化合物330的制备
参考实施例103，化合物297与7-氮杂双环[2.2.1]庚烷反应，制得化合物330(黄色油状物)。MS m/z(ESI):403.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝13.9,11.1,5.6Hz,3H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(s,1H),6.34(d,J＝7.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.96(d,J＝22.6Hz,4H),3.83(s,2H),2.66(s,3H),1.64(d,J＝7.0Hz,4H),1.31(d,J＝7.0Hz,4H).
实施例145化合物334的制备
将化合物200(75mg，0.23mmol)溶于盐酸(6M，0.23mL)溶液中，加入单氰胺(157mg，1.87mmol)，60℃反应。将反应液直接倒入水(10mL)中，加入氢氧化钠调节pH至中性，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)梯度冲洗)得化合物334(三氟乙酸盐，盐系数＝8.00，含盐分子量：1276.61，无色油状物)。MS m/z(ESI):365.3[M+1].1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.55(m,1H),7.42(m,1H),7.38-7.30(m,3H),7.17(d,1H),6.97(d,2H),5.38(s,2H),3.31(s,4H),3.18(s,3H).
实施例146化合物336的制备
依次在封管中加入化合物318(0.1g，0.23mmol)、25N的氢氧化钠溶液(0.4ml，10mmol，44eq)、水(0.8ml)加热40℃反应过夜。反应液降至室温后，倒入水(10mL)中，用乙醚(10mL×3)萃取。水相用柠檬酸调节至pH＝7后用二氯甲烷(10mL×2)洗，有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。将有机层浓缩后用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)得到粗品，粗品用TLC制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物336(三氟乙酸盐，盐系数＝2，140mg，淡黄色固体)。MS m/z(ESI):428.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.98(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(dd,J＝19.3,10.3Hz,4H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),5.36(s,2H),5.02(s,2H),4.11(d,J＝31.2Hz,2H),3.15(s,3H).
实施例147化合物337的制备
参考实施例103，化合物297与3-氰基苯硼酸反应，制得化合物337(淡黄色固体)。MS m/z(ESI):409.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.4Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(dt,J＝15.1,7.3Hz,3H),7.28-7.17(m,4H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.94(d,J＝38.4Hz,4H),2.73(s,3H).
实施例148化合物338的制备
参考实施例103，化合物297与3-氨基苯硼酸作为原料，制得化合物338(黄色油状)。MSm/z(ESI):399.1[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝16.1,6.8Hz,2H),7.24(ddd,J＝28.0,17.9,8.7Hz,6H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.67(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.96(d,J＝39.5Hz,4H),3.48(s,2H),2.74(s,3H).
实施例149化合物342的制备
将化合物308(100mg，0.23mmol)置于封管内，加入DIEA(1ml)、叔丁醇(1ml)，吗啡啉(3ml)，100℃反应过夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用HPLC制备(乙腈/水(含0.05％三氟乙酸)得到粗品，粗品用TLC制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物342(5mg，黄色油状物)。MS m/z(ESI):486.2[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.20-7.05(m,4H),7.01(s,1H),6.75(s,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(d,J＝5.7Hz,1H),5.18(s,2H),4.08(d,J＝32.9Hz,4H),3.67(s,8H),2.79(s,3H).
实施例150本发明化合物的H+/K+ATPase生物学测试
通过体外筛选试验测定本发明的化合物对于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。
1、实验材料及仪器：
1)兔胃粘膜微粒体(富含H+/K+-ATPase，自提)
2)5-三磷酸腺苷ATP(Sigma-Aldrich，货号：A2383或者Ruitaibio)
3)孔雀石绿(百灵威化学技术有限公司，货号：913120)
4)钼酸铵(百灵威化学技术有限公司，货号：128321)
5)缬氨霉素(valinomycin，百灵威化学技术有限公司，货号：227304)
6)2.5M H2SO4(南京建成生物)
2、实验步骤：
2.1试剂准备
1)根据所用的起始化合物浓度，利用DMSO稀释，从起始浓度开始，利用DMSO依次做4倍的梯度稀释(7-10个浓度)，每个梯度，用缓冲液1做10倍稀释；
2)缓冲液1：50mM Tris-HCl Ph 6.5、5mmol/L magnesium chloride、10μmol/Lvalinomycin；
3)缓冲液2：50mM Tris-HCl Ph 6.5、5mmol/L magnesium chloride、10μmol/Lvalinomycin、20mM KCl；
4)ATP：用缓冲液1稀释ATP至5mM；
5)孔雀石绿溶液：孔雀石绿溶于2.5摩尔硫酸配制成的0.12％孔雀石绿溶液，与7.5％钼酸铵和11％的Tween20在使用时按100:25:2比例混合；
6)兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：动物麻醉处死(符合动物福利)，分离出兔胃组织，自来水清洗。取胃底部位，再次用自来水清洗，用预冷的3M氯化钠溶液彻底清洗胃底部位，去除表面粘液。将胃黏膜分离、剁碎，加入预冷的匀浆缓冲液(0.25M蔗糖,1mM EDTA,10mM Tris-HCl,pH 6.8)，于组织匀浆机中匀浆2-5min，匀浆后如果有较大的组织颗粒，可离心(600g，10min)去除。然后将上清移至干净的离心管中，20000g离心30min后，取上清进一步离心，100000g离心90min，收集沉淀。利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，等比例加入7.5％聚蔗糖，100000g离心60min后，将中层收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100000g离心90min，收集沉淀。利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，冻于-80℃保存备用。
2.2实验过程
向35μL缓冲液2中加入5μL的化合物溶液，再加入5μL的胃黏膜微粒体(H+/K+-ATPase)，震荡混匀，在37℃培养箱中放置30min。然后加入5μL 5mM的ATP启动反应，震荡均匀，37℃反应20min。加入15μL孔雀石绿溶液终止反应，室温平衡15min，读取620nm处的吸收光。
同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
3、实验结果：如表1所示。
表1
Figure BDA0001570598690000501
Figure BDA0001570598690000511
注：+：≥1；++：0.5～1；+++：0.1～0.5；++++：≤0.1
从表1的结果可以看出，本发明的化合物均显示出H+/K+-ATPase酶抑制活性，其中大部分化合物的IC50值接近或<1μm，甚至较多化合物的IC50值小于0.1，显示出这些化合物具有相当高的酶抑制活性，有极大可能作为潜在的药物用于预防或治疗包括人在内的哺乳动物等的与H+/K+-ATPase酶抑制相关的疾病。
本领域技术人员基于本说明书的内容可以通过常规技术对本发明进行改造和修饰，例如对化合物结构进行修饰，对制备方法作出调整等，只要不背离本发明的思路，所述改造和修饰都落入本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003277592770000011
其中，R1表示-(CH2)nR4；
R4表示苯基或吡啶基；或者R4表示苯基，所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成5～6环，所述5～6环的环原子数包括与苯基共用的碳原子在内，所述5～6环上不与苯基共用的环原子中，有1～2个为独立选自N或O的杂原子，其余为碳原子，所述5～6环上不与苯基共用的环原子中，有0或1个碳原子被羰基替换；
R4任选地被零个、一个、两个或三个取代基所取代；所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、苯基、取代的苯基、5元或6元芳香性单环杂环、-R7-C(＝O)-R8、-R7-C(＝O)-OR8、-OR8、-R7-C(＝O)NR9R10、-NR9R10，所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的苯基的取代基独立地选自卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基；
R7选自化学键、-O-、-NH-、-O-C1-C4亚烷基；
R8选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、苯基；
R9、R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、5元或6元芳香性单环杂环或取代的5元或6元芳香性单环杂环，所述取代的C1-C6烷基、取代的苯基、取代的5元或6元芳香性单环杂环的取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基或者R9、R10与其所连接的N原子共同形成5～8元含氮的杂环，除了与R9、R10所连接的N原子外，所述5～8元含氮的杂环中不含有其他杂原子或含有一个或两个独立选自N、O的杂原子；
n表示1；
R2表示苯基、5元或6元芳香性单环杂环，所述苯基、5元或6元芳香性单环杂环任选地被零个、一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3表示C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4任选地被零个、一个、两个或三个取代基所取代；所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基、苯基、R6取代的苯基、5元或6元芳香性单环杂环、-R7-C(＝O)-R8、-R7-C(＝O)-OR8、-OR8、-R7-C(＝O)NR9R10、-NR9R10；
R6独立地选自卤素、氰基、羧基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基中的一种或两种；
R7选自化学键、-O-、-NH-、-O-亚甲基；
R8选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基、苯基；
R9、R10各自独立选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基、苯基、取代的苯基，所述取代的苯基的取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基；或者R9、R10与其所连接的N原子共同形成5～8元含氮的杂环，除了与R9、R10所连接的N原子外，所述5～8元含氮的杂环中不含有其他杂原子或含有一个或两个独立选自N、O的杂原子；
n为1；
R2表示苯基、5元或6元芳香性单环杂环，所述苯基、5元或6元芳香性单环杂环被零个、一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基；
R3选自甲基、乙基、丙基、丁基。
3.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003277592770000021
Figure FDA0003277592770000031
Figure FDA0003277592770000041
Figure FDA0003277592770000051
4.一种制备权利要求1中式(II)所示的化合物的方法，包括步骤：
1)化合物II-a与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生取代反应，得到化合物II-b；
2)由化合物II-b与肼发生成环反应，得到化合物II-c；
3)由化合物II-c发生脱水芳构化反应，得到化合物II-d；
4)化合物II-d与R1X发生取代反应，得到化合物II-e；
5)化合物II-e与R2X发生碳氢活化反应，得到化合物II-f；
6)化合物II-f脱氨基保护基得到化合物II-g；
7)化合物II-g与R3X发生取代反应或者与醛还原胺化反应，得到式(II)化合物；
其中X表示卤素；PG为氨基保护基；R1、R2和R3的定义如权利要求1所述；
反应路线如下：
Figure FDA0003277592770000052
5.如权利要求4所述的方法，其中所述步骤1)的氨基保护基选自烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、或取代的甲硅烷基；这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。
6.一种药物组合物，含有权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.权利要求1～3任一项所述的化合物作为钾离子竞争性酸阻滞剂制备药物的用途。
8.权利要求1～3任一项所述的化合物在制备治疗或预防消化性溃疡、卓-艾综合征、胃炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。
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