KR20220128428A - 아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도 - Google Patents

아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도 Download PDF

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Abstract

아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도를 제공한다. 구체적으로, 식 (I) 및 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 용매화물, 및 이의 제조 방법 및 응용을 제공한다.

Description

아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도
본 발명은 아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체, 이의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료제, 특히 MOR 수용체 작용제로서의 이의 용도와 통증 및 통증 관련 질환의 치료 및 예방용 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
오피오이드 수용체는 내인성 오피오이드 펩타이드와 오피오이드계 약물 결합의 표적이 되는 중요한 G 단백질 연결 수용체(G protein coupled ReceptoR, GPCR)이고, 내인성 오피오이드 펩타이드는 포유동물 체내에서 자연적으로 생성되는 오피오이드 유사 활성 물질로, 현재 공지된 내인성 오피오이드 펩타이드는 크게 엔케팔린, 엔도르핀, 다이노르핀 및 네오르핀과 같은 몇몇 유형으로 구분된다. 중추신경계에는 상응한 오피오이드 수용체, 즉 μ(MOR), δ(DOR), κ(KOR) 수용체 등이 존재한다. 연구 결과, 내인성 오피오이드 펩타이드의 진통 작용 강약은 주로 오피오이드 수용체 발현량에 의존하며, 오피오이드 수용체는 오피오이드계 약물 및 내인성 오피오이드 펩타이드의 진통 작용의 표적임을 발견하였다.
현재 연구에 따르면, GPCR은 주로 두 경로, 즉 G 단백질 경로 및 β-arrestin 경로를 통해 생리적 기능을 매개하고 조절하는 것으로 간주된다. 종래의 GPCR 작용제는 수용체에 결합한 후, 칼슘 이온과 같은 2차 메신저 시스템, 아데닐 사이클라제(adenyl cyclase, AC), 미토겐 활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 등을 포함한 G 단백질 신호 경로를 활성화하는 반면, β-arrestin 선호 리간드는 주로 β-arrestin 경로를 활성화한다. β-arrestin-매개 GPCR 반응은 하기와 같은 3가지 측면을 포함한다: 1) 음성 조절인자로서 G 단백질 연결 수용체 키나제(GRK)와 작용하여 GPCRs가 수용체 둔감화 반응을 일으켜 G 단백질 신호 전달을 중지하고; 2) 스캐폴드 단백질(scaffold protein)로서 세포 내 이입 단백질을 동원하여 유도 GPCR 엔도사이토시스를 유도하며; 3) 어댑터 단백질로서 GPCR 하류 신호 분자와 복합체를 형성하고, 신호 전달 분자, MAPK, SRc 단백질 티로신 키나제 및 Akt와 같은 신호 전달 분자를 G 단백질 비의존적 방식으로 활성화한다. 리간드 자극 G 단백질 신호 및/또는 β-arrestin 신호의 차이는 최종적으로 GPCR 리간드 특이적 세포의 생물학적 효과를 결정한다.
MOR은 내인성 엔케팔린 및 모르핀과 같은 오피오이드계 진통 약물의 작용 표적이다. 초기 연구에 따르면, 내인성 엔케팔린과 오피오이드 유사 약물인 에토르핀은 G 단백질을 자극하고 수용체 엔도사이토시스를 유발할 수 있으나, 모르핀은 MOR 인산화를 자극하는 능력이 너무 약하여 미량의 β-arrestin만 막에 동원할 수 있기 때문에 수용체의 엔도사이토시스(Zhang 등, Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12):7157-7162)를 전혀 유발하지 않는다. 이러한 리간드는 전적으로 β-arrestin 경로가 아닌 G 단백질 신호 경로를 통해 생리적 기능을 발휘한다. 연구 결과, G 단백질 신호-매개 진통 효과는 β-arrestin2 녹아웃 마우스에 모르핀을 주사한 후 더 강하고 더 오래 지속됨을 발견하였다(Bohn 등, Science, 1999년). 이로부터, 만약 이러한 리간드가 더 강한 음성 β-arrestin 선호성을 갖고 심지어 β-arrestin-매개 수용체 둔감화를 피할 수 있다면, G 단백질 신호 전달 시간이 연장되고 더 강한 진통 작용이 발생할 수 있음을 예상할 수 있다.
현재 개시된 MOR 작용제에 대한 특허 출원에는 WO2017106547, WO2017063509, WO2012129495, WO2017106306 등이 포함된다.
오피오이드계 약물을 장기간 사용하면 내성 및 호흡 억제, 변비와 같은 부작용이 발생할 수 있는데, 이러한 부작용은 β-arrestin의 기능과 밀접한 관련이 있는 것으로 입증되었다. 오피오이드계 약물의 부작용을 줄이기 위해 MOR의 음성 β-arrestin 선호 리간드를 기반으로 약물을 설계하여 β-arrestin-매개 부작용을 줄이고 치료 효과를 높일 수 있다.
본 발명의 목적은 MOR 수용체 작용제로 사용할 수 있는 구조적으로 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
고리 A는 C6-10 방향족 고리 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
(R0)n은 고리 A의 고리 원자 상의 수소가 n개의 R0로 치환되며, n은 0, 1,2, 3 또는 4이고; 각각의 R0는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 니트로, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, NR11R12, -CONR11R12, -C(O)OC1-8 알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-4 알킬), -OC(O)C1-8 알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-4 알킬), -SO2C1-8 알킬(바람직하게는 -SO2C1-4 알킬), -SO2C6-10 아릴(바람직하게는 -SO2C6 아릴, 예를 들어 -SO2-페닐), -COC6-10 아릴(바람직하게는 -COC6 아릴, 예를 들어 -CO-페닐), 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 아세틸, 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Y1은 CR1 또는 N이고;
Y2는 하나의 결합, NR2, C=O, SO2이며;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Y4는 CR4 또는 N이며;
Y2가 하나의 결합인 경우, Y1은 N에 직접 연결되고;
R1, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬이며;
R2는 수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12 또는 -SO2C1-8 알킬(바람직하게는 -SO2C1-4 알킬)이고;
W는 CRw1Rw2, NRw3, O 또는 C=O이며;
Rw1, Rw2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬) 또는 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시)이거나; 또는 Rw1, Rw2는 연결된 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rw3은 수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬) 또는, -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬)이고;
Ra, Rb, Rc, Rd는 하기와 같이 정의되며:
(i) Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시)이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클(바람직하게는 3 내지 5원 포화 모노사이클, 보다 바람직하게는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리 또는 사이클로펜틸 고리)을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rc는 수소, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 메틸), C2-10 알케닐(바람직하게는 C2-6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알케닐), C2-10 알키닐(바람직하게는 C2-6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알키닐), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬, -SO2C1-8 알킬(바람직하게는 -SO2C1-4 알킬), -SO2NR11R12, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 및 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rd는 수소 또는 C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬)이거나; 또는
(ii) Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시)이고;
Rc는 Rd와 연결되어 3 내지 6원 포화 모노사이클 또는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하며;
R11, R12는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), C3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이거나; 또는 R11, R12와 연결된 질소 원자는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬로 치환되며;
m은 0 또는 1이다.
다른 바람직한 예에서, 고리 A에서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 티오펜, 푸란, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
다른 바람직한 예에서, W는 CRw1Rw2이다.
다른 바람직한 예에서, W는 CH2이다.
다른 바람직한 예에서, W는 NRw3 또는 O이다.
다른 바람직한 예에서, W는 C=O이다.
다른 바람직한 예에서, Rw1, Rw2 및 연결된 탄소 원자가 함께 형성한 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Rw1, Rw2 및 연결된 탄소 원자가 함께 형성한 3 내지 6원 포화 모노사이클은 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
Figure pct00002
은
Figure pct00003
이다.
다른 바람직한 예에서, Rc와 Rd의 연결에 의해 형성된 3 내지 6원 포화 모노사이클은 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Rc와 Rd의 연결에 의해 형성된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 하기 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00004
(II)
상기 식에서,
Z는 CR01 또는 N이고;
R01은 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C3-6 사이클로알킬 또는 NR11R12이며;
(R0)n은 6원 고리 상의 수소가 n개의 R0로 치환되고, n은 0, 1,2, 3 또는 4이며; 각각의 R0는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 니트로, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, NR11R12, -CONR11R12, -C(O)OC1-8 알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-4 알킬), -OC(O)C1-8 알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-4 알킬), -SO2C1-8 알킬(바람직하게는 -SO2C1-4 알킬), -SO2C6-10 아릴(바람직하게는 -SO2C6 아릴, 예를 들어 -SO2-페닐), -COC6-10 아릴(바람직하게는 -COC6 아릴, 예를 들어 -CO-페닐), 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클이며, 여기서 상기 C6-10 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 4 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 아세틸, 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
Y1은 CR1 또는 N이며;
Y2는 하나의 결합, NR2, C=O, SO2이고;
Y3은 CR3 또는 N이며;
Y4는 CR4 또는 N이고;
Y2가 하나의 결합인 경우, Y1은 N에 직접 연결되며;
R1, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬이고;
R2는 수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12 또는 -SO2C1-8 알킬(바람직하게는 -SO2C1-4 알킬)이며;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시)이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
Rc는 수소, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), C2-10 알케닐(바람직하게는 C2-6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알케닐), C2-10 알키닐(바람직하게는 C2-6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알키닐), C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬, -SO2C1-8 알킬(바람직하게는 -SO2C1-4 알킬), -SO2NR11R12, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 및 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
R11, R12는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬), C3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이거나; 또는 R11, R12와 연결된 질소 원자는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬로 치환되며;
m은 0 또는 1이다.
다른 바람직한 예에서, Y1은 N 또는 CH이다.
다른 바람직한 예에서, Y2는 하나의 결합 또는 C=O이다.
다른 바람직한 예에서, Y3은 CR3이다.
다른 바람직한 예에서, Y3은 CH 또는 N이다.
다른 바람직한 예에서, Y4는 CR4이다.
다른 바람직한 예에서, Y4는 CH 또는 N이다.
다른 바람직한 예에서, Y1은 N이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CR3 또는 N이고; Y4는 CR4 또는 N이며; R3, R4는 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, Y1은 N이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CR3이고; Y4는 CR4이며; R3, R4는 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, Y1은 N이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CH이고; Y4는 CH이다.
다른 바람직한 예에서, Y1은 N이고; Y2는 C=O이며; Y3은 CR3 또는 N이고; Y4는 CR4 또는 N이며; R3, R4는 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, Y1은 CR1이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CR3 또는 N이고; Y4는 CR4 또는 N이며; R1, R3, R4는 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, m은 1이다.
다른 바람직한 예에서, Z는 N이다.
다른 바람직한 예에서, Z는 CR01이고; R01은 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-3 알킬, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬이다.
다른 바람직한 예에서, Z는 CH이다.
다른 바람직한 예에서, 식 (Ⅱ)의 화합물은 식 (III)에 나타낸 구조를 갖는다:
Figure pct00005
.
다른 바람직한 예에서, R0에 기재된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 푸란, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R0에 기재된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Ra, Rb 및 연결된 탄소 원자가 함께 형성한 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Ra, Rb 및 연결된 탄소 원자가 함께 형성한 3 내지 6원 포화 모노사이클은 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Rc에 기재된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 푸란, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Rc에 기재된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R11 및 R12에 기재된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R11, R12와 연결된 질소 원자에 의해 형성된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 모노사이클(바람직하게는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리)을 형성한다.
다른 바람직한 예에서, Rc는 수소, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)이다.
다른 바람직한 예에서, n은 0이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 하기 구조로부터 선택되고:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
; 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 상의 수소 원자는 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, 고리 A, R0, Rc에 기재된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기 구조로부터 선택되고:
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
; 상기 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시(바람직하게는 C1-4 알콕시), C1-8 알킬(바람직하게는 C1-4 알킬), -COC1-8 알킬(바람직하게는 -COC1-4 알킬), -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬(바람직하게는 -NHCOC1-4 알킬), -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬(바람직하게는 -NHSO2C1-4 알킬), -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
Figure pct00059
Figure pct00060
본 발명의 제3 측면은 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제4 측면은 MOR 수용체 작용제-매개 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 본 발명의 제3 측면에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제5 측면은 MOR 수용체를 자극 또는 길항하기 위한 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 본 발명의 제3 측면에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제6 측면은 통증 및 통증 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 본 발명의 제3 측면에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 MOR 수용체 작용제-매개 관련 질환은 통증, 면역 기능 장애, 염증, 식도 역류, 신경 및 정신 질환, 비뇨 및 생식 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로부터 선택되고, 바람직하게는 통증이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 통증은 수술 후 통증, 암으로 인한 통증, 신경병증성 통증, 외상성 통증 및 염증으로 인한 통증으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소 종양, 혈우병 및 백혈병으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 측면은 MOR 수용체 작용제-매개 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 본 발명의 제3 측면에 따른 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제8 측면은 통증 및 통증 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 본 발명의 제3 측면에 따른 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 MOR 수용체 작용제-매개 관련 질환은 통증, 면역 기능 장애, 염증, 식도 역류, 신경 및 정신 질환, 비뇨 및 생식 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환으로부터 선택되고, 바람직하게는 통증이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 통증은 수술 후 통증, 암으로 인한 통증, 신경병증성 통증, 외상성 통증 및 염증으로 인한 통증으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양, 난소 종양, 혈우병 및 백혈병으로부터 선택된다.
본 발명의 제9 측면은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은,
식 (I-1)로 표시되는 화합물을 식 (I-2)로 표시되는 화합물 과 환원성 아민화 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
Figure pct00061
여기서 각 식 중의 기는 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 식 (I-1)로 표시되는 화합물은
Figure pct00062
이다.
다른 바람직한 예에서, 식 (I-2)로 표시되는 화합물은
Figure pct00063
이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 환원성 아민화 반응은 불활성 용매, 루이스산 및 환원제의 반응 시스템에서 수행된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 불활성 용매는 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 루이스산은 테트라이소프로필티타네이트이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 환원제는 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 보란으로부터 선택된다.
본 발명의 제10 측면은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은,
식 (I-3)으로 표시되는 화합물을 식 (I-4)로 표시되는 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
Figure pct00064
여기서 각 식 중의 기는 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 식 (I-3)으로 표시되는 화합물은
Figure pct00065
이다.
다른 바람직한 예에서, 식 (I-4)로 표시되는 화합물은
Figure pct00066
이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 환원성 아민화 반응은 불활성 용매 및 환원제의 반응 시스템에서 수행된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 불활성 용매는 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 조합이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 환원제는 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 보란으로부터 선택된다.
본 발명의 제11 측면은 옥사스피로 치환된 피롤로피라졸 유도체의 중간체를 제공한다. 이의 구조는 식 (I-2)에 나타낸 바와 같다:
Figure pct00067
(I-2)
여기서, Y1, Y2, Y3, Y4, W, Ra, Rb, Rc, Rd, m은 본 발명의 제1 측면에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 식 (I-2)로 표시되는 화합물은 식 (I-2a)에 나타낸 구조를 갖는다:
Figure pct00068
(I-2a).
일부 실시예에서, 식 (I-2)로 표시되는 화합물은 식 (I-2b)에 나타낸 구조를 갖는다:
Figure pct00069
(I-2b).
일부 실시예에서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 모노사이클(바람직하게는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리)을 형성한다.
일부 실시예에서, Rc는 수소, 할로겐(바람직하게는 F), C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)이다.
일부 실시예에서, 식 (I-2)의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00070
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
및
Figure pct00086
.
본 발명의 제12 측면은 본 발명의 제11 측면에 따른 식 I-2b로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
Figure pct00087
;
단계 S1에서, 식 I-2b5로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 식 I-2b로 표시되는 화합물을 제조한다.
일부 실시예에서, 상기 단계 S1에서 n-부틸리튬/THF 용액을 사용하여 고리화 반응을 수행한다.
일부 실시예에서, 상기 식 I-2b5로 표시되는 화합물은 공지물(예: CAS.NO.1310249-96-7, CAS.NO.2301048-78-0), 또는 관련 공개 문헌 또는 당업자에게 공지된 통상적인 반응을 통해 제조된다.
다른 일부 실시예에서, 상기 식 I-2b5로 표시되는 화합물의 제조는 하기와 같은 단계를 포함한다:
Figure pct00088
;
단계 S2에서, 식 I-2b4로 표시되는 화합물 가수분리 반응시켜 상기 식 I-2b5로 표시되는 화합물을 제조한다.
일부 실시예에서, 상기 단계 S2에서는 무기 염기(예: 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨)를 사용하여 촉매화하고, 용매(예: 메탄올/물, THF/메탄올, THF/메탄올/물)에서 가수분리 반응을 수행한다.
일부 실시예에서, 상기 식 I-2b4로 표시되는 화합물의 제조는 하기와 같은 단계를 포함한다:
Figure pct00089
;
단계 S3에서, 식 I-2b3으로 표시되는 화합물을 피라졸과 부가 반응시켜 상기 식 I-2b4로 표시되는 화합물을 제조한다.
일부 실시예에서, 상기 단계 S3에서는 염기성(예: DBU, 탄산칼륨 등) 시스템에서, 유기 용매(예: 아세토니트릴, DMF 등)에서 부가 반응을 수행한다.
일부 실시예에서, 상기 식 I-2b3으로 표시되는 화합물은 공지물(예:(E)-부트-2-엔산 에틸에스테르,(E)-헥스-2-엔산 에틸에스테르 등)이고, 관련 공개 문헌 또는 당업자에게 공지된 통상적인 반응을 통해 제조될 수도 있다.
다른 일부 실시예에서, 상기 식 I-2b3으로 표시되는 화합물 은 하기 단계를 통해 제조된다:
Figure pct00090
;
여기서, Re는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며;
단계 S4에서, 식 I-2b1로 표시되는 화합물 및 식 I-2b2로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 식 I-2b3으로 표시되는 화합물을 제조한다.
일부 실시예에서, 상기 단계 S4에서는 DBU/염화리튬 조건 하에 유기 용매(예: 아세토니트릴, THF)에서 반응을 수행한다.
일부 실시예에서, 상기 식 I-2b1로 표시되는 화합물은 공지물(예: 사이클로프로판카브알데하이드, 사이클로펜타날카브알데하이드, 프로피온알데하이드, 이소부티르알데히드, 피발알데히드, 3-메틸부탄알, 사이클로부탄온 등)이고, 관련 공개 문헌 또는 당업자에게 공지된 통상적인 반응을 통해 제조될 수도 있다.
일부 실시예에서, 상기 식 I-2b2로 표시되는 화합물은 공지물(예: 트리에틸포스포릴 아세테이트)이고, 관련 공개 문헌 또는 당업자에게 공지된 통상적인 반응을 통해 제조될 수도 있다.
이해해야 할 점은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징 및 하기(예: 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술적 특징은 서로 조합되어 신규하거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있으며, 편폭의 제한으로 여기서 더 이상 설명하지 않는다.
본 발명자들은 광범위하고 심도 있는 연구를 거쳐 이러한 아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체는 우수한 진통 효과를 가질 뿐만 아니라 양호한 편향성도 가지며, 이 밖에 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 특성을 가짐을 발견하였다. 따라서 이러한 일련의 화합물은 통증 및 통증 관련 질환의 치료 및 예방용 약물로 개발될 것으로 기대된다. 이를 기반으로 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
용어의 정의
본 명세서에 사용된 “알킬”은 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 바람직하게는 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 더 바람직하게는 C1-3 알킬로서 이들의 정의는 유사하다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “알케닐”은 탄소-탄소 이중 결합(C=C), 바람직하게는 2 ~ 10개(C2-10), 보다 바람직하게는 2 ~ 6개(C2-6), 보다 더 바람직하게는 2 ~ 4개(C2-4)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알케닐의 비제한적인 실시예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “알키닐”은 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 2 ~ 10개(C2-10), 보다 바람직하게는 2 ~ 6개(C2-6), 보다 더 바람직하게는 2 ~ 4개(C2-4)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 불포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 비제한적인 실시예는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “사이클로알킬” 및 “사이클로알킬 고리”는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 둘 모두 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클 또는 폴리사이클릭 사이클로히드로카르빌을 지칭하며, “C3-8 사이클로알킬”은 유사하게 정의된 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로히드로카르빌, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알킬의 비제한적인 실시예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 고리펜테닐, 사이클로헥실, 고리헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함하고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 고리헥세닐이다.
본 명세서에 사용된 “스피로”는 모노사이클 간에 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 폴리사이클릭기를 의미하며, 이들은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 고리 수에 따라 스피로는 이중 스피로 또는 폴리 스피로로 구분되고, 바람직하게는 이중 스피로이다. 보다 바람직하게는 4원/5원, 5원/5원 또는 5원/6원 이중 스피로이다. 예를 들어:
Figure pct00091
이다.
본 명세서에 사용된 “스피로헤테로사이클”은 모노사이클 간에 하나의 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 폴리사이클릭하이드로카본을 의미하고, 여기서 1개 또는 2개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수)으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 고리 수에 따라 스피로헤테로사이클은 이중 스피로헤테로사이클 또는 폴리 스피로헤테로사이클로 구분되고, 바람직하게는 이중 스피로헤테로사이클이다. 보다 바람직하게는 4원/5원, 5원/5원 또는 5원/6원 이중 스피로헤테로사이클이다. 예를 들어:
Figure pct00092
이다.
본 명세서에 사용된 “가교 사이클”는 2개 이상의 탄소 원자를 공유하는 폴리사이클릭기를 의미하고, 공유된 탄소 원자는 가교헤드 탄소로 지칭되며, 2개의 가교헤드 탄소는 탄소 사슬이거나 하나의 결합일 수 있고 이는 가교로 지칭된다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 사이클이다. 예를 들어:
Figure pct00093
Figure pct00094
이다.
본 명세서에 사용된 “가교 헤테로사이클”은 2개 이상의 원자를 공유하는 폴리사이클릭기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)n(여기서 n은 0 내지 2의 정수)으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 헤테로사이클이다. 예를 들어:
Figure pct00095
이다.
본 명세서에 사용된 “8 내지 10원 바이사이클”은 8 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 2-고리 가교 사이클을 의미하고, 바이사이클은 포화 전체-카보바이사이클 또는 부분적으로 불포화된 전체-카보바이사이클일 수 있으며, 8 내지 10원 바이사이클의 구현예는
Figure pct00096
Figure pct00097
을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “8 내지 10원 바이헤테로사이클”은 8 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 2-고리 가교 헤테로사이클을 의미하고, 여기서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자로 치환된다. 8 내지 10원 바이헤테로사이클의 구현예는 테트라히드로퀴놀린 고리, 테트라히드로이소퀴놀린 고리, 테카히드로퀴놀린 고리 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “C1-8 알콕시”는 -O-(C1-8 알킬)을 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-4 알콕시이며, 보다 더 바람직하게는 C1-3 알콕시이다. 알콕시의 비제한적인 실시예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “C3-8 사이클로알콕시”는 -O-(C3-8 사이클로알킬)을 의미하고, 여기서 사이클로알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 C3-6 사이클로알콕시이다. 사이클로알콕시의 비제한적인 실시예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “C6-10 아릴” 및 “C6-10 방향족 고리”는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 모두 공액을 갖는 π 전자 시스템의 전체-카보모노사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭(즉 인접한 탄소 원자쌍을 공유하는 고리)기를 의미하며, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴; 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐을 의미한다.
본 명세서에 사용된 “하나의 결합”은 이에 의해 연결된 2개의 기가 하나의 공유 결합을 통해 연결됨을 의미한다.
본 명세서에 사용된 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 “할로겐화 ”는 기 중 하나 이상(예: 1,2, 3, 4 또는 5개)의 수소가 할로겐으로 치환됨을 의미한다.
예를 들어, “할로겐화 C1-10 알킬”은 알킬이 하나 이상(예: 1,2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 치환됨을 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-8 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬이며, 보다 더 바람직하게는 할로겐화 C1-4 알킬이고, 보다 더 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 할로겐화 알킬의 예는 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 모노클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 트리클로로에틸, 모노브로모에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 예를 들어, “할로겐화 C1-10 알콕시”는 알콕시가 하나 이상(예: 1,2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 치환됨을 의미하고, 여기서 알콕시의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-8 알콕시이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시이며, 보다 더 바람직하게는 할로겐화 C1-4 알콕시이고, 보다 더 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시이다. 할로겐화 알콕시는 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 예를 들어, “할로겐화 C3-8 사이클로알킬”은 사이클로알킬이 하나 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 치환됨을 의미하고, 여기서 사이클로알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C3-6 사이클로알킬이다. 할로겐화 사이클로알킬은 트리플루오로 사이클로프로필, 모노플루오로 사이클로프로필, 모노플루오로 사이클로헥실, 디플루오로 사이클로프로필, 디플루오로 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “중수소화 C1-8 알킬”은 알킬이 하나 이상(예: 1,2, 3, 4 또는 5개)의 중수소 원자로 치환됨을 의미하고, 여기서 알킬의 정의는 상기와 같다. 바람직하게는 중수소화 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 중수소화 C1-3 알킬이다. 중수소화 알킬의 예는 모노중수소화 메틸, 모노중수소화 에틸, 디중수소화 메틸, 디중수소화 에틸, 트리중수소화 메틸, 트리중수소화 에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “아미노”는 NH2를 의미하고, “시아노”는 CN을 의미하며, “니트로”는 NO2를 의미하고, “벤질”은 -CH2-페닐을 의미하며, “옥소”는 =O를 의미하고, “카르복실”은 -C(O)OH를 의미하며, “아세틸”은 -C(O)CH3을 의미하고, “히드록시메틸”은 -CH2OH를 의미하며, “히드록시에틸”은 -CH2CH2OH 또는 -CHOHCH3을 의미하고, “히드록시”는 -OH를 의미하며, “티올”은 SH를 의미하고, “사이클로프로필리덴”의 구조는
Figure pct00098
이다.
본 명세서에 사용된 “헤테로아릴 고리”가 “헤테로아릴”과 상호교환적으로 사용될 수 있다는 것은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고 고리 배열에서 6, 10 또는 14개의 π 전자를 공유하며; 또한 탄소 원자 외에 1 내지 5개의 헤테로 원자를 더 갖는 기를 의미한다. “헤테로 원자”는 질소, 산소 또는 황을 의미한다. 바람직하게는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
본 명세서에 사용된 “3 내지 7원(4 내지 7원) 포화 모노사이클”은 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 포화 전체-카보모노사이클을 의미하고, 바람직하게는 3 내지 6원 포화 모노사이클이다. 포화 모노사이클의 구현예는 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리, 사이클로헥실 고리, 사이클로헵틸 고리, 사이클로옥틸 고리 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “3 내지 7원(4 내지 7원) 포화 모노헤테로사이클”은 3 내지 7원 포화 모노사이클 중 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 S(O)t(여기서 t는 0 내지 2의 정수)로부터 선택된 헤테로 원자로 치환되지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소임을 의미하며; 바람직하게는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이고, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이다. 포화 모노헤테로사이클의 구현예는 프로필렌옥사이드, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 피롤린, 옥사졸리딘, 피페라진, 디옥솔란, 디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리” 및 “5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴”은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 모두 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 헤테로아릴 고리를 의미하며, 예를 들어 티오펜 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 1,2,5-트리아졸 고리, 1,3,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,2,5-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리” 및 “8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴”은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 모두 8 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 바이헤테로아릴 고리를 의미하며, 예를 들어 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 프탈라진, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 “치환된”은 기 중의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 1 ~ 5개의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응한 수의 치환기로 치환되고, 보다 바람직하게는 1 ~ 3개의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응한 수의 치환기로 치환됨을 의미한다. 물론, 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재하고, 당업자는 과도한 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 (실험 또는 이론에 의해) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시는 불포화(예: 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자와 결합될 경우 불안정할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 “각각 독립적으로 ……로부터 선택된 치환기”는 기 상의 하나 이상의 수소가 치환기로 치환되는 경우, 상술한 치환기의 유형은 동일하거나 상이할 수 있고, 선택된 치환기는 각각 독립적인 유형임을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 “……는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로……이다”는 일반식에 하나 이상의 동일한 치환기가 존재하는 경우, 상기 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적인 유형임을 의미한다. 예를 들어 L은 (CR01R02)s이고, s가 2인 경우, 즉 L은 (CR01R02)-(CR01R02)이며, 여기서 2개의 R01 또는 R02는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적인 유형이며, 예를 들어L은 C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH), C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH) 또는 C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3)일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 임의의 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 기가 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 CN, 할로겐, C1-10 알킬(바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-10 알콕시(바람직하게는 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-8 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), C3-8 사이클로알킬(바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), 할로겐화 C1-8 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C1-8 알킬 치환된 아미노, 아미노, 할로겐화 C1-8 알킬 치환된 아미노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 니트로, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C3-8 사이클로알콕시(바람직하게는 C3-6 사이클로알콕시), C2-10 알케닐(바람직하게는 C2-6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알케닐), C2-10 알키닐(바람직하게는 C2-6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-4 알키닐), -CONRa0Rb0, -C(O)OC1-10 알킬(바람직하게는 -C(O)OC1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -C(O)OC1-3 알킬), -CHO, -OC(O)C1-10 알킬(바람직하게는 -OC(O)C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -OC(O)C1-3 알킬), -SO2C1-10 알킬(바람직하게는 -SO2C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 -SO2C1-3 알킬), -SO2C6-10 아릴(바람직하게는 -SO2C6 아릴, 예를 들어 -SO2-페닐), -COC6-10 아릴(바람직하게는 -COC6 아릴, 예를 들어 -CO-페닐), 4 내지 6원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 4 내지 6원 포화 또는 불포화 모노사이클, 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 스피로, 스피로헤테로사이클, 가교 사이클 또는 가교 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 이하의 기이며, 여기서 Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
본 명세서에서 상술한 다양한 치환기 자체 역시 본 명세서에 설명된 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 4 내지 6원(5 내지 6원) 포화 모노헤테로사이클이 치환되는 경우, 치환기의 위치는 이들의 가능한 화학적 위치에 있을 수 있고, 예시적인 모노헤테로사이클의 대표적인 치환 상황은 하기와 같다:
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
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Figure pct00103
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Figure pct00104
;
Figure pct00105
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Figure pct00106
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Figure pct00107
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Figure pct00108
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Figure pct00110
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Figure pct00111
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Figure pct00112
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Figure pct00113
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Figure pct00114
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;
Figure pct00116
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Figure pct00117
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Figure pct00118
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Figure pct00119
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Figure pct00120
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Figure pct00121
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Figure pct00122
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Figure pct00123
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Figure pct00125
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Figure pct00126
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Figure pct00129
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Figure pct00130
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Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
; 여기서 “Sub”는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기를 의미하며; “
Figure pct00138
”는 다른 원자와의 연결을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 기재된 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이 치환기인 경우, 그 자체는 치환되거나 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, O=, NRa0Rb0, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, -C(O)OC1-3 알킬, 아세틸, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피롤, 피페리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 디옥솔란, 디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피란, 티오펜 고리, N- 알킬피롤 고리, 푸란 고리, 티아졸 고리, 이미다졸 고리, 옥사졸 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 여기서 Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
상기 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 포함한다.
“약학적으로 허용 가능한 산 부가염”은 다른 부작용 없이 유기 염기의 생물학적 유효성을 유지하는, 무기산 또는 유기산과의 염을 의미한다.
“약학적으로 허용 가능한 염기 부가염”은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염 등과 같은 무기 염기의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 염기의 염은 암모늄염, 트리에틸아민염, 라이신염, 아르기닌염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 언급된 “용매화물”은 본 발명의 화합물과 용매에 의해 형성된 복합체을 의미한다. 이들은 용매에서 반응하거나 용매에서 또는 용매에서 침전 및 석출되거나 결정화된다. 예를 들어, 물과 형성된 하나의 복합체는“수화물”로 지칭된다. 식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 식 (I) 또는 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물은 2개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 식 (I) 또는 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물의 입체 이성질체는 거울상 이성질체이거나 부분 입체 이성질체일 수 있다. 식 (I) 또는 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물은 분리된 광학적으로 순수한 특정 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있는데, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 형태로 존재하거나, 두가지 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물과 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수도 있다. 여기서 거울상 이성질체는 결정화 및 키랄 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 방법으로 분리하여 얻을 수 있다. 부분 입체 이성질체는 결정화 및 분취 크로마토그래피와 같은 당업계에 공지된 방법으로 분리하여 얻을 수 있다. 본 발명의 식 (I) 또는 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 및 이러한 입체 이성질체의 혼합물은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 있다.
본 발명은 상기 화합물의 전구약물을 포함한다. 전구약물에는 생리학적 조건 하에 가수분리되거나 효소 반응을 통해 방출되어 모체 화합물을 얻는 공지된 아미노 보호기 및 카르복실 보호기가 포함된다. 구체적인 전구약물 제조 방법은 (Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B and Vysa, D.M.BiooRg.Med.Chem Lett.1994, 4, 1985-1990; 및 Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M.J.Med.Chem.2000, 43, 475.)을 참조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 적합한 제형을 형성하여 투여될 수 있다. 이러한 제형은 경구, 직장 투여, 국소 투여, 구강 내 투여 및 다른 비경구 투여(예를 들어, 피하, 근육, 정맥 등)에 적합하다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 캡슐, 정제, 과립 시럽 등을 포함한다. 이러한 제제에 포함되는 본 발명의 화합물은 고체 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 유중수 또는 수중유 에멀젼 등일 수 있다. 상기 제형은 통상적인 약제학적 방법을 통해 1종 이상의 담체 또는 부형제와 함께 활성 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 다른 부형제와 상용성(compatible)일 필요가 있다. 고체 제제의 경우, 통상적으로 사용되는 비독성 담체는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 액상 제제용 담체로는 물, 생리 식염수, 글루코스 수용액, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 활성 화합물은 상기 담체와 함께 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다.
본 발명의 조성물은 의료 관행 규범에 부합되는 방식으로 제제화, 정량화되고 투여된다. 주어진 화합물의 “치료학적 유효량”은 치료될 구체적 질환, 치료될 개체, 질환의 원인, 약물의 표적, 투여 방식 등과 같은 요인에 의해 결정된다.
본 명세서에 사용된 “치료학적 유효량”은 개체에서 생물학적 또는 의학적 응답, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 질환의 완화, 질병 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질별의 예방 등을 일으킬 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 입체 이성질체의 치료학적 유효량은 바람직하게는 0.1mg ~ 5g/kg(체중)이다.
본 명세서에 사용된 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간인 환자와 상용성인 비독성, 불활성, 고체, 반고체 물질 또는 액체 충전기, 희석제, 캡슐화 재료 또는 보조 제제 또는 임의의 유형의 부형제를 의미한다. 이는 시약의 활성을 종료시키지 않으면서 표적에 활성 시약을 수송하기에 적합하다.
본 명세서에 사용된 “환자”는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다. 용어 “포유동물”은 예를 들어 고양이, 개, 토끼, 곰, 여우, 늑대, 원숭이, 사슴, 래트, 돼지 및 인간을 비롯한 온혈 척추동물계 포유동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 “치료”는 기존의 질병 또는 질환(예를 들어, 암)의 완화, 지연, 진행의 약화, 예방 또는 유지를 의미한다. 치료는 또한 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치유하거나, 이의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도까지 감소시키는 것을 포함한다.
제조 방법
하기 실시예에서 특정 조건을 밝히지 않은 실험 방법은 일반적으로 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New YoRk: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]에 기재된 바와 같은 조건, 또는 제조업체가 권장하는 바와 같은 조건에 따라 수행된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어는 당업자에게 숙지된 의미와 동일한 의미를 갖는다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명에 응용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물의 제조 방법:
본 발명의 식 (I) 및 식 (II)로 표시되는 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 후술되는 방법, 이와 동등한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래 제조 방법에서, 원료 화합물은 염의 형태일 수 있고, 상기 염은 본 발명의 식 (I) 및 식 (II)로 표시되는 화합물로 예시되는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
반응 방안 (a1)
Figure pct00139
(상기 방안의 각 식에서, 모든 기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
구체적으로, 식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다: 식 I-1로 표시되는 화합물과 식 I-2로 표시되는 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다. 환원성 아민화 반응은 불활성 용매에서, 일정한 온도(예: -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃)에서 식 (I-1)의 화합물과 식 (I-2)의 화합물을 일정 시간(예: 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 5시간 내지 24시간) 동안 루이스산과 반응시킨 후, 상기 반응액에 환원제를 첨가하고, 일정한 온도(예: -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃)에서 일정 시간(예: 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간) 동안 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매 및 환원제는 당업계에 공지된 것일 수 있고, 여기서 환원제는 예를 들어 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 보란 등으로부터 선택될 수 있다. 루이스산은 테트라이소프로필티타네이트 등일 수 있다. 불활성 용매는 예를 들어 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
반응 방안 (b1)
Figure pct00140
(상기 방안의 각 식에서, 모든 기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
구체적으로, 식 (I)로 표시되는 화합물은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다: 식 I-3으로 표시되는 화합물과 식 I-4로 표시되는 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다. 환원성 아민화 반응은 불활성 용매에서, 일정한 온도(예: -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃)에서 식 (I-3)의 화합물, 식 (I-4)의 화합물을 환원제와 일정 시간(예: 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간) 동안 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매 및 환원제는 당업계에 공지된 것일 수 있고, 여기서 환원제는 예를 들어 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 보란 등으로부터 선택될 수 있다. 불활성 용매는 예를 들어 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
반응 방안 (a2)
Figure pct00141
(상기 방안의 각 식에서, 모든 기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
구체적으로, 식 (II)로 표시되는 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다: 식 II-1로 표시되는 화합물과 식 II-2로 표시되는 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조한다. 환원성 아민화 반응은 불활성 용매에서, 일정한 온도(예: -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃)에서 식 (II-1)의 화합물, 식 (II-2)의 화합물을 루이스산과 일정 시간(예: 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 5시간 내지 24시간) 동안 반응시킨 후, 상기 반응액에 환원제를 첨가하고, 일정한 온도(예: -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃)에서 일정 시간(예: 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간) 동안 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매 및 환원제는 당업계에 공지된 것일 수 있고, 여기서 환원제는 예를 들어 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 보란 등으로부터 선택될 수 있다. 루이스산은 테트라이소프로필티타네이트 등일 수 있다. 불활성 용매는 예를 들어 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
반응 방안 (b2)
Figure pct00142
(상기 방안의 각 식에서, 모든 기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다.)
구체적으로, 식 (II)로 표시되는 화합물은 또한 하기 방법에 의해 제조될 수 있다: 식 II-3으로 표시되는 화합물과 식 II-4로 표시되는 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조한다. 환원성 아민화 반응은 불활성 용매에서, 일정한 온도(예: -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 60℃)에서 식 (II-3)의 화합물, 식 (II-4)의 화합물을 환원제와 일정 시간(예: 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간) 동안 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는다. 여기서 불활성 용매 및 환원제는 당업계에 공지된 것일 수 있고, 여기서 환원제는 예를 들어 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 보란 등으로부터 선택될 수 있다. 불활성 용매는 예를 들어 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 아미노, 카르복실 또는 히드록시를 갖는 화합물은 필요에 따라 상기 기에 통상적으로 사용되는 보호기로 보호된 화합물을 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 반응 방안의 반응 과정을 거친 후 공지된 탈보호 반응을 수행할 수 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 주된 이점은 다음과 같다.
cAMP(EC50은 1nM 내지 100nM, 보다 바람직하게는 1nM 내지 50nM, 가장 바람직하게는 1nM 내지 10nM)에 대한 높은 억제 활성과 높은 Emax 값(Emax는 50%보다 크고 보다 바람직하게는 80%보다 큼), 우수한 진통 효과를 갖는 구조적으로 신규한 일련의 아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체를 제공한다. 이 밖에 본 발명의 화합물은 β-arrestin에 대한 Emax값(Emax는 50% 미만, 보다 바람직하게는 Emax는 30% 미만, 가장 바람직하게는 Emax는 10% 미만)이 낮으며 편향성이 양호하다. 따라서 통증 및 통증 관련 질환의 치료 및 예방용 약물로 개발될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 하기에서 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 구체예에서 특정 조건을 밝히지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조업체가 권장하는 조건에 따라 수행된다. 달리 명시되지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 계산된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어는 당업자에게 숙지된 의미와 동일한 의미를 갖는다. 이 밖에, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명에 적용될 수 있다.
시약 및 기기
1H NMR: Bruker AVANCE-400핵 자기 기기, 내부 표준 테트라메틸실란(TMS);
LC-MS: Agilent　1290　HPLC　System/6130/6150　MS액체 크로마토그래피 질량분석기(제조업체: Agilent), 컬럼 Waters　BEH/CHS, 50 x 2.1mm, 1.7μm.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피(pre-HPLC): GX-281(제조업체: Gilson).
초임계 유체 크로마토그래피(SFC): 1260 Infinity(제조업체: Agilent). 본 명세서에 사용된 DCE는 1,2-디클로로에탄이고, THF는 테트라히드로푸란이며, EA는 에틸 아세테이트이고, PE는 석유 에테르이며, DCM은 디클로로메탄이고, n-BuLi는 n-부틸리튬이며, HATU는 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트이고, DMF는 디메틸포름아미드이며, DMSO는 디메틸 설폭사이드이고, DIEA 또는 DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이며, DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이고, DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이며, LiHMDs는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
본 명세서에 사용된 실온은 약 20 ~ 25℃를 의미한다.
중간체1a
Figure pct00143
(R)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)아세토니트릴(10g, 39mmol, Shanghai Yucheng Pharmaceutical Technology Co., Ltd., CAS에서 구입, CAS No.1401031-38-6) 및 라니니켈(1g)을 200mL 에탄올과 30mL암모니아수에 첨가하고, 수소 보호 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 (R)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에탄아민 1a(10g, 무색 유상 액체)를 99% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 261.2 [M+1].
실시예 1: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-1)
Figure pct00144
단계 1:1H-피라졸-5-카르복실산 에틸에스테르(10g, 7.14mmol)를 DMF(100ml)에 용해시키고, 에틸아크릴레이트(10.7g, 10.7mmol)를 첨가하여 100℃에서 밤새 교반하였다. EA(400ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1-1(1.2g)을 7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 241.1 [M+1].
단계 2: 화합물 1-1(300mg, 1.25mmol)을 톨루엔(8ml) 용액에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(280mg, 2.5mmol)를 첨가하여 110℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과액을 감압 하에 농축하고, EA(30ml), 2N 염산 용액을 첨가하였으며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 유기상을 감압 하에 농축하여 화합물 1-2(130mg)를 얻었다. MS m/z(ESI): 195.1 [M+1].
단계 3: 화합물 1-2(130mg)를 메탄올(8ml) 용액에 용해시키고, 염화수소의 메탄올 용액(4M, 1ml)을 첨가하여 50℃에서 교반하면서 밤새 반응시켰다. 유기상을 감압 하에 농축하여 화합물 1-3(100mg, 조생성물)을 얻었다. MS m/z(ESI): 123.1 [M+1].
단계 4: 화합물 1-3(100mg, 0.82mmol)을 DCE(8ml) 용액에 용해시키고, 화합물 1a(210mg, 0.82mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1ml)를 첨가한 후, 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(94mg, 2.46mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-1(2.15mg)을 0.7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 367.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ8.56(m,1H), 8.12(s,1H), 7.68-7.64(m, 1H),7.46-7.45(m, 1H), 7.32-7.29(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 5.92-5.89(d, J=12Hz, 1H), 4.26-4.20(m, 2H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.72-3.69(m, 2H), 2.87-2.74(m,2H), 2.64-2.43(m,6H), 2.35-2.29(m, 3H), 2.10-2.03(m, 1H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.78-1.63(m, 3H), 1.24-1.21(m, 1H).
실시예 2: 6-(2-메톡시프로판-2-일)-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-2)
Figure pct00145
단계 1: 4-클로로티오페놀(4.32g, 30mmol)을 100mL 메탄올에 용해시키고, 메틸 클로로아세테이트(3.84g, 31.5mmol) 및 5.4M 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액(5.4ml, 31.5mmol)을 첨가한 후, 온도를 80℃로 승온시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, EA(150mL)로 희석하였으며, 물(80ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40ml x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)로 정제하여 화합물 2-1(5.0g, 황색 유상 액체)을 77% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):217.3[M+1].
단계 2: 화합물 2-1(5g, 23mmol)을 60mL 초산에 용해시키고, 교반하면서 30% 과산화수소(2.45g, 23mmol)를 천천히 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축하고, EA(150mL)로 희석하였으며, 물(70ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40ml x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 화합물 2-2(4.2g, 황색 유상 액체)를 79% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):233.3[M+1].
단계 3: 화합물 2-2(4.2g, 18mmol) 및 피페리딘(1.85g, 21.8mmol)을 60mL 아세토니트릴에 용해시키고, 교반하면서 이소부티르알데히드(1.57g, 21.8mmol)의 아세토니트릴 용액을 천천히 적가하였다. 반응액을 60℃로 승온시켜 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, EA(150mL)로 희석하였으며, 물(70ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)로 정제하여 화합물 2-3(1.68g, 황색 유상 액체)을 65% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):145.2[M+1].
단계 4: 화합물 2-3(1.68g, 11.7mmol) 및 요오드메탄(2.49g, 17.5mmol)을 50mL DMF에 용해시키고, 교반하면서 수소 나트륨(0.7g, 17.5mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 EA(150mL)로 희석하였으며, 물(70ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여 화합물 2-4(1.5g, 황색 유상 액체)을 81% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):159.2[M+1].
단계 5: 화합물 2-4(1.5g, 9.5 mol) 및 피라졸(1.29g, 19mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(40ml) 및 DBU(2.89g, 19mmol)를 첨가하고, 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 EA(100ml)로 희석하였으며, 물(50ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 2-5(1.29g, 황색 유상 액체)를 60% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):227.3[M+1].
단계 6: 화합물 2-5(1.29g, 5.7mmol)을 메탄올/물(40ml/10ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.456g, 11.4mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(30ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, DCM(40ml x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 2-6(0.97g, 황색 유상 액체)을 80% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):213.2[M+1].
단계 7: 화합물 2-6(0.97g, 4.56mmol)을 무수 THF(60ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 THF 용액(4.5ml, 11.4mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응액을 5ml 물로 켄칭하고, 여과한 후, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 2-7(177mg, 황색 유상 액체)을 20% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):195.3[M+1].
단계 8: 화합물 2-7(60mg, 0.31mmol) 및 화합물 1a(80mg, 0.31mmol)를 10mL DCE에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-2(35mg, 무색 유상)을 25.7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):439.3[M+1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51-8.49(m, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 5.68(dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.78(td, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.57(dd, J = 9.1,2.8 Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.45 - 2.27(m, 3H), 2.06 - 1.70(m, 5H), 1.66 - 1.28(m, 8H), 1.25(d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07(d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97-0.93(m, 1H), 0.61-0.57(m, 1H).
실시예 3: 6- 사이클로프로필-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-3)
Figure pct00146
단계 1: 사이클로프로판카브알데하이드(3.5g, 50mmol)를 100mL 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸포스포릴 아세테이트(11.8g, 52.5mmol) 및 염화리튬(2.2g, 52.5mmol)을 첨가하여 2 ~ 5℃로 냉각시킨 후, DBU(7.5g, 52.5mmol)를 실온에서 18시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응액을 농축하고, EA(120mL)로 희석하였으며, 물(80ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 화합물 3-1(4.9g, 황색 유상 액체)을 70% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):141.2[M+1].
단계 2: 화합물 3-1(4.9g, 35mmol) 및 피라졸(3.57g, 52.5mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(90ml) 및 DBU(7.46g, 52.5mmol)를 첨가하였다. 이들의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 EA(100ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 3-2(3.78g, 황색 유상 액체)를 52% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):209.3[M+1].
단계 3: 화합물 3-2(3.78g, 18.2mmol)를 메탄올/물(50ml/10ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.46g, 36.4mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(60ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, DCM(50ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 3-3(2.29g, 황색 유상 액체)을 70% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):181.2[M+1].
단계 4: 화합물 3-3(2.29g, 12.7mmol)을 무수 THF(80ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 THF 용액(12.7ml, 31.8mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응액을 10ml 물로 켄칭하고, 여과하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 3-4(220mg, 황색 유상 액체)를 10.7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):163.2[M+1].
단계 5: 화합물 3-4(50mg, 0.31mmol) 및 화합물 1a(80mg, 0.31mmol)를 10mL DCE에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-3(41.3mg, 백색 고체)을 32.6% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):407.3[M+1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.44(dd, J = 8.1,1.6 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.59(m, 1H), 3.95 - 3.67(m, 2H), 3.66 - 3.41(m, 3H), 2.77(m, 1H), 2.44 - 2.37(m, 1H), 2.35 - 2.27(m, 1H), 2.02 - 1.70(m, 5H), 1.66 - 1.25(m, 8H), 0.97(m, 2H), 0.65 - 0.34(m, 4H), 0.27(m, 1H).
실시예 4: 6-에틸-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데실-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(부분 입체 이성질체 혼합물 H-4-1 및 부분 입체 이성질체 혼합물 H-4-2)
Figure pct00147
단계 1: 프로피온알데하이드(2.9g, 0.05 mol)를 100mL 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸포스포릴 아세테이트(11.8g, 0.0525 mol) 및 염화리튬(2.2g, 0.0525mol)을 첨가하여 2 ~ 5℃로 냉각시킨 후, DBU(7.5g, 0.0525mol)를 실온에서 18시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응액을 농축하고, EA(120mL)로 희석하였으며, 물(80ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 화합물 4-1(5.12g, 황색 유상 액체)을 80% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):129.2[M+1].
단계 2: 화합물 4-1(5.12g, 40mmol) 및 피라졸(4g, 60mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(90ml) 및 DBU(8.52g, 60mmol)를 첨가하여 120℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 EA(100ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 4-2(4.7g, 황색 유상 액체)를 60% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):197.3[M+1].
단계 3: 화합물 4-2(4.7g, 24mmol)를 메탄올/물(50ml/10ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.92g, 48mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(60ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, DCM(50ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 4-3(2.62g, 황색 유상 액체)을 65% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):169.2[M+1].
단계 4: 화합물 4-3(2.62g, 15.6mmol)을 무수 THF(80ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 THF 용액(15.6ml, 39mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응액을 10ml 물로 켄칭하고, 여과하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 4-4(350mg, 황색 유상 액체)를 15% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):151.2[M+1].
단계 5: 화합물 4-4(50mg, 0.33mmol) 및 화합물 1a(87mg, 0.33mmol)를 10mL DCE에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 H-4를 얻었다.
단계 6: 화합물 H-4를 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 각각 부분 입체 이성질체 혼합물 H-4-1(15.12mg, 백색 고체)을 11.6% 수율로 얻고, MS m/z(ESI):395.2[M+1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 -8.47(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.44(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.21 -7.13(m, 1H), 6.03(s, 1H), 5.71-5.63(m, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.87-3.84(m,1H), 3.63 - 3.50(m, 2H), 2.75-2.72(m, 1H), 2.43 - 2.27(m, 3H), 2.00 - 1.71(m, 4H), 1.70 - 1.21(m, 10H), 0.99 - 0.82(m, 4H), 0.60-0.58(m, 1H); 및 부분 입체 이성질체 혼합물 H-4-2(1.0mg, 백색 고체)를 0.8% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):395.2[M+1].
실시예 5: 6-사이클로펜틸-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-5)
Figure pct00148
단계 1: 사이클로펜타날카브알데하이드(4.9g, 50m mol)를 100mL 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸포스포릴 아세테이트(11.8g, 52.5mmol) 및 염화리튬(2.2g, 52.5mmol)을 첨가하여 2 ~ 5℃로 냉각시킨 후, DBU(7.5g, 52.5mmol)를 실온에서 18시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응액을 농축하고, EA(120mL)로 희석하였으며, 물(70ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 화합물 5-1(6.3g, 황색 유상 액체)을 75% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):169.2[M+1].
단계 2: 화합물 5-1(6.3g, 37.5mmol) 및 피라졸(3.8g, 56.2mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(90ml) 및 DBU(8.59g, 56.5mmol)를 첨가하고, 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 EA(100ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 5-2(4.86g, 황색 유상 액체)를 55% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):237.3[M+1].
단계 3: 화합물 5-2(4.86g, 20.6mmol)를 메탄올/물(60ml/15ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.65g, 41.25mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(40ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, DCM(60ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 5-3(3.2g, 황색 유상 액체)을 75% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):209.2[M+1].
단계 4: 화합물 5-3(3.2g, 15.45mmol)을 무수 THF(80ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 THF 용액(15.45ml, 38.62mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응액을 10ml 물로 켄칭하고, 여과하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 5-4(293mg, 황색 유상 액체)를 10% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):191.3[M+1].
단계 5: 화합물 5-4(57mg, 0.30mmol) 및 화합물 1a(78mg, 0.30mmol)를 10mL DCE에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-5(33mg, 무색 유상)을 25.4% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):435.1[M+1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50(dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.67(dd, J = 24.4, 1.8 Hz, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.85-3.81(m, 1H), 3.58-3.55(m, 2H), 2.76 - 2.63(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 3H), 2.13-2.09(m, 1H), 1.99 - 1.18(m, 21H), 0.94(s, 1H), 0.60-0.56(m, 1H).
실시예 6: 6-tert-부틸-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6 -디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-6)
Figure pct00149
단계 1: 피발알데히드(17.2g, 0.2 mol)를 400mL 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸포스포릴 아세테이트(48g, 0.21 mol) 및 염화리튬(8.8g, 0.21mol)을 첨가하여 2 ~ 5℃로 냉각시킨 후, DBU(30.4g, 0.2mol)를 실온에서 18시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응액을 농축하고, EA(300mL)로 희석하였으며, 물(100ml x 2)로 세척하고, 포화 식염수(80mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 화합물 6-1(25.6g, 황색 유상 액체)을 82% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):157.2[M+1]
단계 2: 화합물 6-1(7.8g, 50mmol) 및 피라졸(5.1g, 75mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(80ml) 및 DBU(11.4g, 75mmol)를 첨가하고, 100℃에서 48시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 EA(150ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 6-2(8.96g, 황색 유상 액체)를 80% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):225.1[M+1].
단계 3: 화합물 6-2(8.96g, 40mmol)를 메탄올/물(100ml/20ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(3.2g, 80mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(70ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, DCM(90ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 6-3(7g, 황색 유상 액체)을 90% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):197.2[M+1].
단계 4: 화합물 6-3(7g, 35.7mmol)을 무수 THF(120ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 THF 용액(35.7ml, 89.2mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응액을 3ml 물로 켄칭하고, 여과하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=6/1)로 정제하여 화합물 6-4(4.76g, 황색 유상 액체)를 15% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):179.2[M+1].
단계 5: 화합물 6-4(25mg, 0.14mmol)를 5mL DCE에 용해시키고, 화합물 1a(36mg, 0.14mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.5mL)를 첨가하여 60℃에서 교반하면서 12시간 동안 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(26.5mg, 0.7mmol)를 첨가하여 65℃에서 계속해서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 20mL 물을 첨가하여 여과한 후, 여과액을 DCM(40mL x 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축하고, 농축물을 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-6(15.21mg, 25.74%, 백색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):423.2 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.46(m, 1H), 7.81 - 7.69(m, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.18(m, 1H), 5.83(dd, J = 20.9, 1.2 Hz, 1H), 3.94(ddd, J = 16.0, 12.3, 4.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.68(m, 2H), 2.72 - 2.58(m, 2H), 2.52(d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 13.8, 2.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.99(m, 2H), 1.95 - 1.85(m, 2H), 1.80 - 1.36(m, 8H), 1.09(s, 1H), 1.00(d, J = 1.8 Hz, 9H), 0.77 - 0.67(m, 1H).
실시예 7: 6-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-7)
Figure pct00150
단계 1: 2-플루오로-2-메틸프로판-1-올(1g, 10.86mmol)을 15mL 아세토니트릴 및 3mL DCM에 용해시키고, 요오도벤젠 아세테이트(3.67g, 11.39mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘옥사이드(85mg, 0.54mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켜 화합물 7-1(978 mg)을 얻었다.
단계 2: 염화리튬(690mg, 16.28mmol)을 30mL 아세토니트릴에 첨가한 후, 트리에틸포스포노아세테이트(2.92g, 13.02mmol) 및 DBU(5.3g, 34.81mmol)를 차례로 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 화합물 7-1(978 mg)을 적가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 50mL 물을 첨가하여 EA(50mL x 3)로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~10/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 7-2(734mg, 무색 유상 액체)를 42% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 161.1[M+1].
단계 3: 화합물 7-2(734mg, 4.58mmol), 피라졸(468mg, 6.87mmol) 및 탄산칼륨(1.27g, 9.19mmol)을 20mL DMF에 첨가하여 65℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 300mL EA를 첨가하고, 물(30mL) 및 포화 염화나트륨 용액(30mL x 2)으로 세척하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~10/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 7-3(1g, 무색 유상 액체)을 96% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 229.1[M+1].
단계 4: 화합물 7-3(1g, 4.38mmol)을 20mL THF 및 5mL 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(368mg, 8.77mmol) 및 5mL 물을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. M 염산 용액으로 반응액의 pH값을 3으로 조정하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였으며, 수상을 DCM(30mL x 4)으로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피로 화합물 7-4(588mg, 백색 고체)를 67% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 201.0[M+1].
단계 5: 화합물 7-4(588mg, 2.94mmol)를 15mL THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 2.5 Mn-부틸리튬(2.9mL, 7.25mmol)을 천천히 적가하여 -60℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후, -20℃로 승온시켜 1시간 동안 반응시켰다. 15mL 물로 켄칭하고, EA(30mL x 3)로 추출하였으며, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 전개제 시스템(PE/EA=3/1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 7-5(39mg, 담황색 고체)를 7.3% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 183.0[M+1].
단계 6: 화합물 7-5(39mg, 0.214mmol), 화합물 1a(67mg, 0.257mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1mL)를 10mL DCE에 용해시키고, 50℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 1mL 물로 켄칭하고, 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10mL 메탄올에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(30mg, 0.793mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼; 시스템: 10mM NH4HCO3H2O; 파장: 254/214nm; 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-7(35.28mg, 무색 유상 액체)을 39% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 427.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.47(m, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 6.6, 5.1 Hz, 1H), 5.86(dd, J = 18.4, 1.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.22(m, 1H), 4.05 - 3.94(m, 1H), 3.82 - 3.66(m, 2H), 2.95 - 2.82(m, 1H), 2.65 - 2.37(m, 3H), 2.18 - 1.85(m, 4H), 1.82 - 1.18(m, 14H), 1.12-1.06(m, 1H), 0.75-0.67(m, 1H).
실시예 8: 6-이소부틸-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데실-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-8)
Figure pct00151
단계 1: 염화리튬(3.69g, 87.05mmol)을 40mL 아세토니트릴에 첨가한 후, 트리에틸포스포노아세테이트(19.5g, 86.98mmol) 및 DBU(10.6g, 69.63mmol)를 차례로 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 3-메틸부탄알(5g, 58.08mmol)를 적가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 150mL 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, EA(50mL x 3)로 추출하였으며, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~10/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 8-1(6.3g, 무색 유상 액체)을 70% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 157.0[M+1].
단계 2: 화합물 8-1(1g, 6.40mmol), 피라졸(870mg, 12.78mmol) 및 탄산칼륨(1.8g, 13.02mmol)을 20mL DMF에 첨가하여 65℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 200mL EA를 첨가하고, 포화 염화나트륨 용액(50mL x 3)으로 세척하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~4/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 8-2(1.2g, 무색 유상 액체)를 84% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 225.1[M+1].
단계 3: 화합물 8-2(1.2g, 5.35mmol)를 20mL THF 및 5mL 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨(428mg, 10.7mmol) 및 5mL 물을 첨가하여 실온에서 교반하면서 2시간 동안 반응시켰다. 6M 염산 용액으로 반응액의 pH값을 4로 조정하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였으며, 수상을 DCM(50mL x 3)으로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 8-3(1g, 무색 유상 액체)을 96% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 197.1[M+1].
단계 4: 화합물 8-3(1g, 5.09mmol)을 40mL THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 2.5 Mn-부틸리튬(4.7mL, 11.75mmol)을 천천히 적가하여 -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 1mL 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 전개제 시스템(PE/EA=3/1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 8-4(57mg, 무색 유상 액체)를 6.3% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 179.1[M+1].
단계 5: 화합물 8-4(57mg, 0.32mmol), 화합물 1a(100mg, 0.38mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1mL)를 15mL DCE에 용해시키고, 50℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 1.5mL 물로 켄칭하고, 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 10mL 메탄올에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(30mg, 0.793mmol)를 첨가하여 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼; 시스템: 10mM NH4HCO3H2O; 파장: 254/214nm; 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-8(25.26mg, 담황색 유상 액체)를 19% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 423.3 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.52-8.51(m, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.50(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 6.1,1.7 Hz, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 5.84(dd, J = 26.2, 1.3 Hz, 1H), 4.17-4.04(m, 2H), 3.81 - 3.66(m, 2H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.65-2.47(m, 2H), 2.41(d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.15-1.88(m, 4H), 1.83-1.35(m, 11H), 1.12-1.06(m, 1H), 0.94(dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 6H), 0.76-.067(m, 1H).
실시예 9: 3-플루오로-6-이소프로필-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-9)
Figure pct00152
단계 1: 6-이소프로필-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-온11-4(250mg, 1.52mmol)를 15mL 메탄올에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(115mg, 3.04mmol)를 나누어 첨가하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 1mL 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 감압 하에 농축하여 얻어진 잔류물을 용리액 시스템(DCM: 메탄올: 1/0~10/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 9-1(249mg, 황색 유상물)을 98% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):167.1[M+1].
단계 2: 화합물 9-1(249mg, 1.50mmol)을 10mL 아세토니트릴에 용해시키고, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조비사이클로2.2.2옥탄비스(테트라플루오로보레이트)염(1.1g, 3.19mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하면서 밤새 반응시켰다. 40mL 물을 첨가하여 EA(40mL x 3)로 추출하고, 유기상을 합하여 50mL 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 9-2(275mg, 황색 유상물)를 99% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):185.1 [M+1].
단계 3: 화합물 9-2(275 mg)를 20mL DCM에 용해시키고, Dess-MaRtin 산화제(1.27g, 2.99mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 2mL 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 크로마토그래피 시스템(PE/EA: 3/1)으로 분취 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 9-3(110mg, 무색 유상물)을 40% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):183.1 [M+1].
단계 4: 화합물 9-3(56mg, 0.31mmol), 화합물 1a(88mg, 0.34mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1mL)를 12mL DCE에 용해시켰다. 50℃에서 밤새 반응시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(80mg, 2.11mmol)를 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 반응을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 2mL 물을 첨가하여 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였으며, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼; 시스템: 10mM NH4HCO3H2O; 파장: 254/214nm; 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-9(14.92mg, 백색 유상물)를 25% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 427.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.54-8.45(m, 1H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.14(m, 2H), 4.17-3.98(m, 2H), 3.83-3.65(m, 2H), 2.74-2.47(m, 3H), 2.44-2.29(m, 2H), 2.26-1.84(m, 4H), 1.81-1.29(m, 8H), 1.12-1.06(m, 1H), 1.02-0.86(m, 3H), 0.81- 0.54(m, 4H).
실시예 10: 6-(1-메틸사이클로프로필)-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-10)
Figure pct00153
단계 1:1-메틸사이클로프로판카르복실산(10mg, 0.10 mol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(14.6g, 0.15 mol)을 80mL DMF에 첨가한 후, HATU(45.6g, 0.12 mol) 및 DIEA(50mL, 0.30 mol)를 차례로 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. EA(500mL)를 첨가하고, 유기상을 1N 염산(100mL x 2) 및 포화 염화나트륨 용액(50mL x 2)으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액 시스템(PE/EA=1/0~1/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 10-1(11.3g, 담황색 유상물)을 79% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):144.1 [M+1].
단계 2: 화합물 10-1(14.5g, 101mmol)을 90mL 디에틸 에테르에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(152mL, 152mmol)를 천천히 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 1M HCl(16mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 0℃로 승온시킨 후 재차 1M HCl(16mL)를 첨가하였다. 무수 황산나트륨(70 g)으로 건조시키고, 여과하여 화합물 10-2를 얻었다.
단계 3: 염화리튬(6.5g, 153mmol)을 60mL 아세토니트릴에 첨가한 후, 트리에틸포스포노아세테이트(24.5mL, 122mmol) 및 DBU(18.1mL, 121mmol)를 차례로 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 화합물 10-2(8.5g, 101mmol)를 적가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 150mL 물을 첨가하여 EA(150mL x 3)로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~10/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 10-3(10.5g, 무색 유상 액체)을 68% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):155.0[M+1].
단계 4: 화합물 10-3(10.5g, 0.068 mol), 피라졸(9.3g, 0.137 mol) 및 탄산칼륨(18.8g, 0.136 mol)을 50mL DMF에 첨가하여 65℃에서 45시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 300mL EA를 첨가하고, 물(100mL) 및 포화 염화나트륨 용액(100mL x 2)으로 세척하였으며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~5/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 10-4(12.3g, 무색 유상 액체)를 82% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 223.1[M+1].
단계 5: 화합물 10-4(12.3g, 55.3mmol)를 50mL THF 및 20mL 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(3.6g, 85.7mmol) 및 30mL 물을 첨가하여 실온에서 교반하면서 2시간 동안 반응시켰다. 6M 염산 용액으로 반응액의 pH값을 3으로 조정하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였으며, 수상을 DCM(100mL x 3)으로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피로 화합물 10-5(9.2g, 무색 유상 액체)를 86% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 195.0[M+1].
단계 6: 화합물 10-5(3.05g, 15.7mmol)를 80mL THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, 2.5 Mn-부틸리튬(15.7mL, 39.3mmol)을 천천히 적가하여 -78℃에서 0.5 시간 동안 반응시키고, -45℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 30mL 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EA(50mL x 4)로 추출하였으며, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 용리액(PE/EA=1/0~3/1)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 10-6(460mg, 무색 유상 액체)을 16.7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 177.0[M+1].
단계 7: 화합물 10-6(58mg, 0.33mmol), 화합물 1a(86mg, 0.33mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1mL)를 10mL DCE에 용해시키고, 50℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(80mg, 2.1mmol)를 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 1mL 물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼; 시스템: 10mM NH4HCO3H2O; 파장: 254/214nm; 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-10(51.14mg, 무색 유상 액체)을 37% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 421.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.47(m, 1H), 7.80 - 7.71(m, 1H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.38(m, 1H), 7.27 - 7.19(m, 1H), 5.86(dd, J = 21.6, 1.9 Hz, 1H), 4.02(t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.80-3.73(m, 2H), 3.49(t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.81-2.72(m, 1H), 2.68 - 2.49(m, 2H), 2.41(dd, J = 13.9, 2.0 Hz, 1H), 2.17 - 1.96(m, 3H), 1.91(d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.36(m, 8H), 1.12-1.07(m, 1H), 0.83(d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.77 - 0.66(m, 2H), 0.60 - 0.54(m, 1H), 0.50 - 0.43(m, 1H), 0.37 - 0.29(m, 1H).
실시예 11: 6-(이소프로필)-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-11)
Figure pct00154
단계 1: 3L 일구 플라스크에 트리에틸포스포노아세테이트(476mL, 2.4 mol), DBU(365g, 2.4mol), 염화리튬(127g, 3mol) 및 아세토니트릴(1.2 L)을 첨가하고 아르곤 보호 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 0℃(내부 온도)로 냉각시킨 후, 이소부티르알데히드(144g, 2mol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 여과하고 필터 케이크를 EA(100ml x 2)로 세척하였다. 물(1L)을 첨가하고, EA(1.5L x 2)로 추출하였으며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 화합물 11-1(175g, 무색 액체)을 얻었다.
단계 2: 화합물 11-1(300g, 2.1 mol)이 담긴 3L 일구 플라스크에 DMF(1L)를 첨가하고, 교반하면서 탄산칼륨(579g, 4.2 mol), 피라졸(287g, 4.2 mol)을 첨가하여 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 직접 스핀 건조하고, 나머지 고체를 아세토니트릴(150ml)로 슬러리화하였으며, 백색 고체를 여과하였다. 여과하고 필터 케이크를 EA(500ml x 2)로 세척하였다. 포화 식염수(300ml x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 스핀 건조하고, 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 5% EA 함유)로 정제하여 화합물 11-2(258g, 수율: 58%, 무색 액체)를 얻었다. MS m/z(ESI):211.1 [M+1].
단계 3: 물(200mL)을 수산화칼륨(133g, 3.32mol)에 첨가하여 용해시키고, (5℃)로 미리 냉각시켰다. 3L 플라스크에 화합물 11-2(465g, 2.21mol), 메탄올(0.5L), THF(0.5L)를 첨가한 후, 미리 냉각된 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하고, 농염산으로 PH를 약 3으로 조절하였으며, DCM(800ml x 2)으로 추출하고, 합한 모든 유기상을 포화 식염수로 세척하였으며, 건조 후 농축하여 화합물 11-3(410.5g, 수율: 100%, 백색 고체)을 얻었다. MS m/z(ESI):183.1 [M+1].
단계 4: 질소 보호 하에 삼구 플라스크(500mL)에 화합물 11-3(10.2g, 0.055mol), THF(200mL)를 첨가하고 온도를 -75℃로 낮추었다. 2.5M n-부틸리튬(55mL, 0.137 mol)의 THF 용액을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, -10℃로 천천히 승온시켜 3시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 물(100mL)을 첨가하여 EA(400ml x 2)로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수로 세척하였으며, 건조 후 농축하여 갈색 액체를 얻었다. 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 30% EA 함유)로 정제하여 화합물 11-4(4g, 수율: 22.2%, 백색 고체)를 얻었다. MS m/z(ESI):165.1 [M+1].
단계 5: 화합물 11-4(50mg, 0.3mmol)를 5mL DCE에 용해시키고, 화합물 1a(79mg, 0.3mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.5mL)를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(39mg, 1mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 계속해서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 20mL 물을 첨가하여 여과한 후, 여과액을 DCM(20mL x 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축하고, 농축물을 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-11(2.9mg, 수율: 2.37%, 백색 고체)을 얻었다. MS m/z(ESI):409.2 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.71(d, 1H), 4.00-3.88(m, 2H), 3.61-3.55(m, 2H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.48-2.43(m, 3H), 2.39-2.30(m, 2H), 2.05-1.64(m, 7H), 1.63-1.32(m, 6H), 0.95(d, 3H), 0.73(d, 3H), 0.64 - 0.51(m, 1H).
실시예 12: 6-메틸-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(부분 입체 이성질체 혼합물 H-12-1 및 부분 입체 이성질체 혼합물 H-12-2)
Figure pct00155
단계 1: (E)-부트-2-엔산 에틸에스테르(3.5g, 30mmol)가 담긴 100mL 일구 플라스크에 DMF(30mL)를 첨가하고, 교반하면서 탄산칼륨(4.14g, 32mmol), 피라졸(2.73g, 32mmol)을 첨가하여 50℃에서 20시간 교반하고, LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내면 여과하고 필터 케이크를 EA(50ml x 2)로 세척하였다. 포화 식염수(30mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 스핀 건조하고, 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 5% EA 함유)로 정제하여 화합물 12-1(3.5g, 수율: 64%, 황색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):183.1 [M+1].
단계 2: 수산화나트륨(0.8g, 20mmol)을 (5mL) 물에 첨가하여 용해시키고, (5℃)로 미리 냉각시켰다. 100mL 플라스크에 화합물 12-1(1.82g, 10 mol), 메탄올(10mL),THF(10mL)를 첨가한 후, 미리 냉각된 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하고, 농염산으로 PH를 약 4로 조절하였으며, DCM(100mL x 2)으로 추출하고, 합한 모든 유기상을 포화 식염수로 세척하였으며, 건조 후 농축하여 화합물 12-2(1.2g, 수율: 78%, 황색 고체)를 얻었다. MS m/z(ESI):155.1 [M+1].
단계 3: 질소 보호 하에 (100mL) 삼구 플라스크에 화합물 12-2(0.8g, 5.19mmol), THF(10mL)를 첨가하고 온도를 -75℃로 낮추었다. 2.5M n-부틸리튬(5.2mL, 12.9mmol, 2.5mol/L)의 THF 용액을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, -75℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 물(40mL)을 첨가하여 EA(100mL x 2)로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수로 세척하였으며, 건조 후 농축하여 갈색 액체를 얻었다. 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 30% EA 함유)로 정제하여 화합물 12-3(45mg, 수율: 6.4%, 무색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):137.1 [M+1].
단계 4: 화합물 12-3(26mg, 0.2mmol)을 5mL DCE에 용해시키고, 화합물 1a(52mg, 0.2mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.5mL)를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 6시간 동안 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(38mg, 1mmol)를 첨가하여 45℃에서 계속해서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 20mL 물을 첨가하여 여과한 후, 여과액을 DCM(40mL x 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축하여 조생성물 H-12를 얻었다.
단계 5: 조 농축물 H-12를 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 각각 부분 입체 이성질체 혼합물 H-12-1(2.04mg, 수율: 2.68%, 백색 고체), MS m/z(ESI):381.3 [M+1] ; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.56(dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 8.44(bRs, 1H), 7.85 - 7.75(m, 1H), 7.58 - 7.45(m, 2H), 7.32 - 7.24(m, 1H), 5.99(dd, J = 45.9, 1.7 Hz, 1H), 4.67-4.58(m, 1H), 4.42(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30(dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.70(m, 2H), 3.18 - 3.06(m, 1H), 2.98 - 2.81(m, 1H), 2.50(dd, J = 24.4, 13.6 Hz, 2H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.08(ddd, J = 25.9, 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.87(m, 2H), 1.86 - 1.66(m, 3H), 1.66 - 1.29(m, 7H), 1.15-1.02(m, 1H), 0.79-0.62(m, 1H); 및
부분 입체 이성질체 혼합물 H-12-2(0.83mg, 수율: 1.09%, 백색 고체). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.59 - 8.54(m, 1H), 8.36(bRs, 1H), 7.85 - 7.75(m, 1H), 7.57 - 7.44(m, 2H), 7.31 - 7.23(m, 1H), 5.98(dd, J = 45.0, 1.4 Hz, 1H), 4.67-4.58(m, 2H), 4.45 - 4.36(m, 1H), 4.30(dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.67(m, 2H), 3.19-3.08(m, 1H), 2.96 - 2.84(m, 1H), 2.50(dd, J = 24.4, 13.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.28(m, 1H), 2.08(ddd, J = 17.2, 12.9, 4.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.87(m, 2H), 1.86 - 1.27(m, 9H), 1.12-1.05(m, 1H), 0.77 - 0.65(m, 1H)를 얻었다.
실시예 13: 6-(1-메틸사이클로프로필)-N-(2-((R)-9-(4-플루오로페닐)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-6-이소프로필-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-13)
Figure pct00156
단계 1: 일구 플라스크에 사이클로펜타논(126g, 1.5 mol), 3-부텐-1-올(108g, 2.4 mol)을 첨가하여 0℃(내부 온도)로 냉각시킨 후, 70% 황산(500mL)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(PE는 이동상으로 20% EA 함유)가 반응이 완료되었음을 나타내면 0℃로 냉각시켜 1400mL 얼음물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(500mL x 2)로 세척하여 추출하였다. 포화 식염수(100mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 스핀 건조 후, 컬럼크로마토그래피(DCM은 이동상으로 10% 메탄올 함유)로 정제하여 화합물 13-1(142g, 수율: 60.9%, 갈색 액체)을 얻었다.
단계 2: 2L 일구 플라스크에 화합물 13-1(56g, 0.35 mol), 클로로크로메이트피리디늄(100.5g, 0.47mol), 실리카겔(220 g) 및 DCM(0.5 L)을 첨가하고, 아르곤 보호 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 20% EA 함유)로 정제하여 화합물 13-2(110g, 수율: 91.5%, 백색 유상 액체)를 얻었다. MS m/z(ESI):155.1 [M+1].
단계 3: 화합물 13-2(85g, 0.55 mol)가 담긴 2L 일구 플라스크에 톨루엔(0.35 L)을 첨가하고, 교반하면서 메틸 2-시아노아세테이트(65.6g, 0.66 mol), 암모늄 아세테이트(12.8g, 0.17 mol), 5.5mL의 아세트산을 첨가하였다. 120℃에서 5시간 동안 교반한 후, LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내면 냉각하고 분층하였으며, 수상을 에틸 아세테이트(200ml x 2)로 추출하고, 합한 모든 유기상을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였으며, 포화 식염수로 세척하고, 건조 후 농축하여 화합물 13-3(106g, 수율: 81.7%, 황색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):236.1 [M+1].
단계 4: 질소 보호 하에 0℃에서 삼구 플라스크(500mL)에 THF(200mL), (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(72mL, 0.14 mol, 2mol/L), 요오드화제1구리(2.3g, 0.012mol)를 첨가하여 반시간 동안 교반하였다. 화합물 13-3(28.2g, 0.12 mol)의 THF(50mL) 용액을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 실온으로 천천히 승온시켜 12시간 동안 교반을 계속하였다. 얼음물(500mL)에 붓고 EA(600ml x 2)로 추출하였으며, 유기상을 합하여 포화 식염수로 세척하고, 건조 후 농축하여 갈색 액체를 얻었다. 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 10% EA 함유)로 정제하여 화합물 13-4(27g, 수율: 68%, 황색 고체)를 얻었다. MS m/z(ESI):332.1 [M+1].
단계 5: 삼구 플라스크(500mL)에 화합물 13-4(12g, 0.036 mol), 수산화칼륨(4.1g, 0.072mol),에틸렌글리콜(84mL)을 첨가하여 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 얼음물(300mL)에 붓고 EA(500mL x 2)로 추출하였으며, 유기상을 합하여 포화 식염수로 세척하고, 건조 후 농축하여 갈색 액체를 얻었다. 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 20% EA 함유)로 정제하여 화합물 13-5(19.4g, 수율: 82.6%, 무색 액체)를 얻었다.
단계 6: 화합물 13-5를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 키랄 분리에 의해 (R)-2-(9-(4-플루오로페닐)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)아세토니트릴13-6(8.51g, 수율: 41%, 무색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):274.1 [M+1].
단계 7: 일구 플라스크(100mL)에 화합물 13-6(1g, 3.6mmol), 에탄올(6mL), 암모니아수(0.6mL), 라니니켈 촉매(0.1g)를 첨가하여 수소 풍선의 보호 하에 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축하여 화합물 13-7(0.83g, 수율: 82%, 황색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):278.2 [M+1].
단계 8: 화합물 11-4(100mg, 0.6mmol)를 10mL DCE에 용해시키고, 화합물 13-7(169mg, 0.6mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1mL)를 첨가하여 65℃에서 교반하면서 12시간 동안 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(114mg, 3mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 6시간 동안 교반을 계속하였다. 반응액에 20mL 물을 첨가하여 여과한 후, 여과액을 DCM(30mL x 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였으며, 농축물을 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-13(30.01mg, 수율: 11.8%, 무색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):426.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.39(dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 3H), 7.09 - 6.99(m, 2H), 5.85(dd, J = 21.3, 1.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99(m, 2H), 3.82 - 3.67(m, 2H), 2.71 - 2.64(m, 1H), 2.60 - 2.48(m, 1H), 2.42-3.35(m, 1H), 2.31(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.15(qd, J = 11.4, 4.9 Hz, 2H), 1.98 - 1.82(m, 3H), 1.81 - 1.67(m, 3H), 1.66 - 1.40(m, 5H), 1.28-1.20(m, 1H), 0.97(t, J = 12.9 Hz, 3H), 0.93 - 0.84(m, 1H), 0.79 - 0.65(m, 3H).
실시예 14: 6-프로필-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-14)
Figure pct00157
단계 1: (E)-헥스-2-엔산 에틸에스테르(6g, 42mmol)가 담긴 100mL 일구 플라스크에 DMF(30mL)를 첨가하고, 교반하면서 탄산칼륨(8.7g, 63mmol), 피라졸(4.3g, 63mmol)을 첨가하여 60℃에서 36시간 동안 교반하고, LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내면 여과하고 필터 케이크를 EA(50ml x 2)로 세척하였다. 포화 식염수(30mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 스핀 건조하고, 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 5% EA 함유)로 정제하여 화합물 14-1(5.5g, 수율: 62.3%, 황색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):211.1 [M+1].
단계 2: 수산화나트륨(1.52g, 38mmol)을 (10mL) 물에 첨가하여 용해시키고, (5℃)로 미리 냉각시켰다. 100mL 플라스크에 화합물 14-1(4g, 19 mol), 메탄올(20mL), THF(20mL)를 첨가한 후, 미리 냉각된 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하고, 농염산으로 PH를 약 4로 조절하였으며, DCM (100mL x 2)으로 추출하고, 합한 모든 유기상을 포화 식염수로 세척하였으며, 건조 후 농축하여 화합물 14-2(3g, 수율: 86.7%, 백색 고체)를 얻었다. MS m/z(ESI):183.1 [M+1].
단계 3: 질소 보호 하에 (100mL) 삼구 플라스크에 화합물 14-2(1.82g, 10mmol), THF(40mL)를 첨가하고 온도를 -75℃로 낮추었다. 2.5M n-부틸리튬(10mL, 25mmol, 2.5mol/L)의 THF 용액을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, -75℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 물(40mL)을 첨가하여 EA(100mL x 2)로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 식염수로 세척하였으며, 건조 후 농축하여 갈색 액체를 얻었다. 컬럼크로마토그래피(PE는 이동상으로 30% EA 함유)로 정제하여 화합물 14-3(100mg, 수율: 6%, 황색 액체)을 얻었다. MS m/z(ESI):165.1 [M+1].
단계 4: 화합물 14-3(42mg, 0.25mmol)을 10mL DCE에 용해시키고, 화합물 1a(65mg, 0.25mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.8mL)를 첨가하여 58℃에서 교반하면서 12시간 동안 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(47.3mg, 1.25mmol)를 첨가하여 45℃에서 계속해서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 20mL 물을 첨가하여 여과한 후, 여과액을 DCM(40mL x 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 감압 하에 농축하고, 농축물을 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-14(15.05mg, 수율: 14.7%, 백색 액체)를 얻었다. MS m/z(ESI):409.2 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.49(m, 1H), 7.81 - 7.73(m, 1H), 7.54 - 7.48(m, 1H), 7.39(dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20(m, 1H), 5.83(ddd, J = 4.6, 1.9, 0.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.00(m, 2H), 3.80-3.72(m, 2H), 2.95-2.78(m, 1H), 2.67 - 2.48(m, 2H), 2.47 - 2.37(m, 1H), 2.16 - 1.97(m, 3H), 1.89(dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.64(m, 4H), 1.64 - 1.30(m, 8H), 1.13 - 1.04(m, 1H), 0.99-0.88(m, 3H), 0.79-0.71(m, 1H).
실시예 15: 6-(sec-부틸)-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-15)
Figure pct00158
단계 1: 피라졸(2.65g, 39mmol)을 DMF(60ml) 용액에 용해시키고, 에틸(E)-4-메틸헥사곤알-2-엔산(3g, 19.5mmol) 및 탄산칼륨(4.03g, 29mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. EA(100ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 15-1(3g)을 68% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 225.1 [M+1].
단계 2: 화합물 15-1(2.6g, 11.6mmol)을 메탄올(20ml)과 물(4ml)의 용액에 용해시키고, 수산화리튬(0.8g, 34.8mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액에 염산(3N)을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조절하고, DCM/메탄올(10/1) 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 증류하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15-2(1.5g)를 65% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 197.1 [M+1].
단계 3: 화합물 15-2(500mg, 2.55mmol)를 THF(20ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 2.3ml, 5.61mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고, EA 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 15-3(180mg)을 40% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 179.1 [M+1]
단계 4: 화합물 1a(116mg, 0.45mmol)를 DCE(5ml) 용액에 용해시키고, 화합물 15-3(80mg, 0.45mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1ml)를 첨가하고 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(35mg, 0.9mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-15(34.96mg)를 18% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 423.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ8.51-8.50(d, J=4Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.31-7.30(m, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 5.72-5.66(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.58-3.53(m, 2H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.47-2.46(m, 1H), 2.40-2.35(m, 1H), 2.02-1.95(m, 2H), 1.88-1.67(m, 4H), 1.62-1.30(m, 9H), 1.16-1.08(m, 1H), 0.97-0.94(m, 1H), 0.88-0.84(t, J=8Hz, 3H), 0.79-0.77(t, J=4Hz, 1H), 0.64-0.54(m, 3H).
실시예 16: 6-(1-메틸 사이클로부틸)-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데실-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-16)
Figure pct00159
단계 1:1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산(1.8g, 12.7mmol)을 DMF(20ml) 용액에 용해시키고, 디메틸히드록실아민 염산염(1.47g, 15.2mmol), HATU(7.2g, 19mmol) 및 트리에틸아민(3.85g, 38.1mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. EA(100ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 16-1(2.1g)을 100% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 158.1 [M+1].
단계 2: 화합물 16-1(1.7g, 10.8mmol)을 THF(20ml) 용액에 용해시키고, 0℃에서 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(0.82g, 21.6mmol)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 십수화물을 첨가하여 30분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 16-2를 얻었다.
단계 3: 화합물 16-2(1.06g, 10.8mmol)를 아세토니트릴(20ml) 용액에 용해시키고, 에틸 디에톡시포스피노슬레이트(3.63g, 16.2mmol), DBU(3.28g, 21.6mmol) 및 염화리튬(0.91g, 21.6mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. EA(100ml)를 첨가하고, 포화염 수용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(PE: EA=2:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 16-3(500mg)을 28% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):169.1 [M+1].
단계 4: 피라졸(303mg, 4.46mmol)을 DMF(10ml) 용액에 용해시키고, 화합물 16-3(500mg, 2.98mmol) 및 탄산칼륨(822mg, 5.96mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. EA(100ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(PE: EA=2:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 16-4(400mg)를 57% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 237.1 [M+1].
단계 5: 화합물 16-4(400mg, 1.69mmol)를 메탄올(10ml) 및 물(2ml) 용액에 용해시키고, 수산화리튬(78mg, 3.39mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 염산(3N)을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고, DCM/메탄올(10/1) 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16-5(330mg)를 94% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 209.1[M+1].
단계 6: 화합물 16-5(270g, 1.3mmol)를 THF(10ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 1.3ml, 3.25mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고, EA 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 16-6(100mg)을 40% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 191.1 [M+1].
단계 7: 화합물 1a(136mg, 0.53mmol)를 DCE(10ml) 용액에 용해시키고, 화합물 16-6(100mg, 0.53mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.5ml)를 첨가하여 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(40mg, 1.06mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-16(15.4mg)을 6.7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 435.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ8.50-8.49(d, J=4Hz, 1H), 7.69-7.67(m, 1H), 7.44-7.42(d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.18-7.15(m,1H), 5.71-5.65(m,1H), 4.14-4.12(m, 1H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.62-3.57(m, 2H), 2.65-2.63(m,1H), 2.47-2.45(m,2H), 2.30-2.29(m,2H), 2.05-2.03(m,1H), 1.97-1.89(m, 2H), 1.84-1.73(m, 4H), 1.63-1.53(m,6H), 1.41-1.30(m,5H), 0.92-0.89(m, 4H).
실시예 17: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-6-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-17)
Figure pct00160
단계 1:1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(6.8g, 44mmol)을 DMF(100ml) 용액에 용해시키고, 디메틸히드록실아민 염산염(5.14g, 53mmol), HATU(25g, 66mmol) 및 트리에틸아민(13.3g, 132mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. EA(400ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 17-1(8g)을 92% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 198.1 [M+1]
단계 2: 화합물 17-1(8g, 4.06mmol)을 THF(100ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 DIBAL-H(1.0M, 60ml, 6.1mmol)를 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 십수화물을 첨가하여 30분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 17-2를 얻었다.
단계 3: 화합물 17-2(5.6g, 40.6mmol)를 아세토니트릴(100ml) 용액에 용해시키고, 에틸 디에톡시포스피노슬레이트(13.64g, 60.9mmol), DBU(12.34g, 81.2mmol) 및 염화리튬(3.4g, 81.2mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. EA(300ml)를 첨가하고, 포화염 수용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(PE: EA=2:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 17-3(4g)을 47% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 209.1 [M+1].
단계 4: 피라졸(2.61g, 38.5mmol)을 DMF(100ml) 용액에 용해시키고, 화합물 17-3(4g, 19.2mmol) 및 탄산칼륨(7.95g, 57.6mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. EA(300ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 17-4(3.3g)를 62% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 277.1 [M+1].
단계 5: 화합물 17-4(3.3g, 12mmol)를 메탄올(20ml) 및 물(5ml) 용액에 용해시키고, 수산화리튬(0.55g, 24mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 염산(3N)을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고, DCM/메탄올(10/1) 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17-5(1.8g)를 61% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):249.1[M+1].
단계 6: 화합물 17-5(1.8g, 7.26mmol)를 THF(30ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 7.3ml, 18.1mmol) 용액을 첨가하여 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고, EA 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(PE: EA=1:2)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 17-6(700mg)을 42% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 231.1 [M+1].
단계 7: 화합물 17-6(50mg, 0.22mmol), 화합물 1a(62mg, 0.24mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(1mL)를 10mL DCE에 용해시키고, 50℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(60mg, 1.6mmol)를 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 1mL 물로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼; 시스템: 10mM NH4HCO3H2O; 파장: 254/214nm; 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-17(30.89mg, 무색 유상 액체)을 30% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 475.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.54 - 8.47(m, 1H), 7.79 - 7.70(m, 1H), 7.50(dd, J = 8.1,1.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 5.87(ddd, J = 16.6, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 4.27(t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.95(m, 1H), 3.81 - 3.65(m, 2H), 3.03-2.98(m, 1H), 2.65 - 2.37(m, 3H), 2.25 - 1.87(m, 4H), 1.80 - 1.24(m, 9H), 1.12-1.01(m, 3H), 0.91-0.85(m, 1H), 0.76 - 0.67(m, 1H).
실시예 18: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-4-아민(H-18)
Figure pct00161
단계 1: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산(5g, 32mmol)을 DMF(100ml) 용액에 용해시키고, 디메틸히드록실아민 염산염(3.74g, 38.5mmol), HATU(18.2g, 48mmol) 및 트리에틸아민(9.7g, 96mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. EA(400ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 18-1(4.5g)을 70% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 200.1 [M+1].
단계 2: 화합물 18-1(4.3g, 21.6mmol)을 THF(30ml) 용액에 용해시키고, 0℃에서 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(1.64g, 43.2mmol)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 십수화물을 첨가하여 30분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 18-2를 얻었다.
단계 3: 얻어진 화합물 18-2(3.02g, 21.6mmol)를 아세토니트릴(30ml) 용액에 용해시키고, 에틸 디에톡시포스피노슬레이트(7.26g, 32.4mmol), DBU(6.57g, 43.2mmol) 및 염화리튬(1.81g, 43.2mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. EA(100ml)를 첨가하고, 포화염 수용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(PE: EA=2:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 18-3(700mg)을 15% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 211.1 [M+1].
단계 4: 피라졸(340mg, 5mmol)을 DMF(10ml) 용액에 용해시키고, 얻어진 화합물 18-3(700mg, 3.33mmol) 및 탄산칼륨(919mg, 6.66mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. EA(100ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 18-4(800mg)를 86% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 279.1 [M+1].
단계 5: 화합물 18-4(800mg, 2.88mmol)를 메탄올(10ml) 및 물(2ml) 용액에 용해시키고, 수산화리튬(0.13g, 5.76mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 염산(3N)을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고, DCM/메탄올(10/1) 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 18-5(0.5g)를 69% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 251.1[M+1].
단계 6: 화합물 18-5(0.2g, 0.8mmol)를 THF(10ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 0.8ml, 2mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고, EA 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 용리액(PE: EA=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 18-6(20mg)을 10% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 233.1 [M+1].
단계 7: 화합물 1a(23mg, 0.09mmol)를 DCE(5ml) 용액에 용해시키고, 화합물 18-6(20mg, 0.09mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.3ml)를 첨가하여 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(11mg, 0.27mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 화합물 H-18(1.65mg)을 3.9% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 477.1 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ8.53-8.52(m,1H), 7.77-7.73(m,1H), 7.52-7.50(m,1H), 742-7.40(m, 1H),7.25-7.21(m, 1H), 5.91-4.84(m, 1H), 5.33-5.31(t, J=4Hz, 1H), 4.28-4.24(t, J=4Hz, 1H), 4.02-3.99(m, 1H), 3.80-3.74(m, 2H), 2.64-2.40(m, 4H), 2.17-2.03(m, 5H), 1.92-1.89(d, J=12Hz, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.65(s, 3H), 1.54-1.39(m, 5H), 1.01-1.00(d, J=4Hz, 3H).
실시예 19: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-4',5'-디히드로스피로[사이클로펜탄-1,6'-피롤로[1,2-b]피라졸]-4'-아민(H-19)
Figure pct00162
단계 1: 에틸 2-사이클로펜틸렌아세테이트(1.54g, 10mmol) 및 피라졸(1g, 15mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(60ml) 및 DBU(2.28g, 15mmol)를 첨가하였다. 이들의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 화합물 19-1(1.11g, 황색 유상 액체)을 50% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):223.1[M+1].
단계 2: 화합물 19-1(1.11g, 5mmol)을 메탄올/물(20ml/5ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.4g, 10mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(20ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, 디클로로메탄(40ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 19-2(0.77g, 황색 유상 액체)를 80% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):195.2[M+1].
단계 3: 화합물 19-2(0.77g, 4mmol)를 무수 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 테트라히드로푸란 용액(4ml, 10mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시켜 45분 동안 교반하였다. 반응액을 10ml 물로 켄칭하고, 여과한 후, 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 화합물 19-3(85mg, 황색 유상 액체)을 12% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):177.3[M+1].
단계 4: 화합물 19-3(53mg, 0.30mmol) 및 화합물 1a(78mg, 0.30mmol)를 10mL 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-19(26mg, 무색 유상)를 20.6% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):421.3[M+1]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.47(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.65(dd, J = 23.8, 1.7 Hz, 1H), 3.88(dt, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.49(m, 2H), 2.58-2.54(m, 1H), 2.47 - 2.26(m, 5H), 2.09 - 1.20(m, 19H), 1.00 - 0.89(m, 1H), 0.60-0.56(m, 1H).
실시예 20: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-2,3,4',5,5',6-6헥사히드로스피로[피란-4,6'-피롤로[1,2-b]피라졸]-4'-아민(H-20)
Figure pct00163
단계 1: 2-(디히드로-2H-피란-4(3H)-알킬렌)에틸 아세테이트(1.7g, 10mmol) 및 피라졸(1g, 15mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(60ml) 및 DBU(2.28g, 15mmol)를 첨가하였다. 이들의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 화합물 20-1(1.09g, 황색 유상 액체)을 43% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):239.1[M+1].
단계 2: 화합물 20-1(1.09g, 4.6mmol)을 메탄올/물(20ml/5ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.4g, 10mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(20ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, 디클로로메탄(40ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 20-2(0.73g, 황색 유상 액체)를 76% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):211.2[M+1].
단계 3: 화합물 20-2(0.73g, 3.5mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 테트라히드로푸란 용액(3.5ml, 8.7mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시켜 45분 동안 교반하였다. 반응액을 10ml 물로 켄칭하고, 여과하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 화합물 20-3(168mg, 황색 유상 액체)을 25% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):193.3[M+1].
단계 4: 화합물 20-3(58mg, 0.30mmol) 및 화합물 1a(78mg, 0.30mmol)를 10mL1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-20(20mg, 무색 유상)을 20.6% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):437.2[M+1]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.50(m, 1H), 7.75 - 7.65(m, 1H), 7.44(dd, J = 8.1,1.2 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.13(m, 1H), 5.68(dd, J = 24.4, 1.7 Hz, 1H), 3.94-3.92(m, 3H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.47 - 3.32(m, 2H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 2.43-2.41(m, 2H), 2.35 - 2.26(m, 2H), 2.12 - 1.71(m, 7H), 1.66 - 1.22(m, 9H), 0.99 - 0.90(m, 1H), 0.60-0.57(m, 1H).
실시예 21: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-4',5'-디히드로스피로[사이클로부탄-1,6'-피롤로[1,2-b]피라졸]-4'-아민(H-21)
Figure pct00164
단계 1: 사이클로부탄온(3.5g, 50m mol)을 100mL 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸포스포릴 아세테이트(11.8g, 52.5mmol) 및 염화리튬(2.2g, 52.5mmol)을 첨가하여 2 ~ 5도로 냉각시킨 후, DBU(7.5g, 52.5mmol)를 실온에서 18시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응액을 농축하고, 에틸 아세테이트(120mL)로 희석하였으며, 물(70ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(40mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 화합물 21-1(5.6g, 황색 유상 액체)을 80% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):141.2[M+1].
단계 2: 화합물 21-1(5.6g, 40mmol) 및 피라졸(4g, 60mmol)이 담긴 밀봉 튜브에 아세토니트릴 용액(90ml) 및 DBU(9.12g, 60mmol)를 첨가하였다. 이들의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였으며, 물(60ml x 1)로 세척하고, 포화 식염수(30mL x 1)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 화합물 21-2(5g, 황색 유상 액체)를 60% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):209.1[M+1].
단계 3: 화합물 21-2(5g, 24mmol)를 메탄올/물(60ml/15ml)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.92g, 48mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 농축하여 잔류물을 물(40ml)에 용해시키고, 2M 염산으로 PH=3 ~ 4로 조절하였으며, 디클로로메탄(60ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 화합물 21-3(3.0g, 황색 유상 액체)을 70% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):181.2[M+1].
단계 4: 화합물 21-3(3.0g, 16.7mmol)을 무수 테트라히드로푸란(80ml)에 용해시키고, 질소 보호 하에 -70℃로 냉각시킨 후, 2.5M 부틸리튬의 테트라히드로푸란 용액(16.7ml, 41.7mmol)을 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면, 반응액을 -40℃로 천천히 승온시켜 45분 동안 교반하였다. 반응액을 10ml 물로 켄칭하고, 여과하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여 화합물 21-4(243mg, 황색 유상 액체)를 9% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):163.3[M+1].
단계 5: 화합물 21-4(49mg, 0.30mmol) 및 화합물 1a(78mg, 0.30mmol)를 10mL1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 1mL 테트라이소프로필티타네이트를 첨가하여 45℃에서 교반하면서 18시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 반응액에 나트륨 보로하이드라이드(34mg, 0.9mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 5mL 물을 첨가하여 0.5분 동안 교반하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-21(8mg, 무색 유상)을 6.6% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI):407.3[M+1]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51-8.49(m, 1H), 7.74 - 7.64(m, 1H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.18-7.15(m, 1H), 5.66(dd, J = 17.7, 1.7 Hz, 1H), 3.86(dt, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.49(m, 2H), 2.79(dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.50(m, 1H), 2.46 - 2.24(m, 5H), 2.17(ddd, J = 13.1,5.1,1.5 Hz, 1H), 2.06-2.01(m, 2H), 1.97 - 1.65(m, 5H), 1.65 - 1.18(m, 8H), 0.99 - 0.88(m, 1H), 0.59-0.55(m, 1H).
실시예 22: 6,6-디메틸-N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-5,6-디히드로-4H-피롤리딘[1,2-b]피라졸-4-아민(H-22)
Figure pct00165
단계 1:1H-피라졸(2.68g, 40mmol)을 DMF(50ml) 용액에 용해시키고, 3-메틸-2-엔산 에틸에스테르(4.5g, 40mmol) 및 탄산칼륨(8.3g, 60mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 22-1(1.2g)을 15% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 197.1 [M+1].
단계 2: 화합물 22-1(1.2g, 6.2mmol)을 메탄올(30ml) 및 물(10ml) 용액에 용해시키고, 수산화리튬(0.43g, 18.6mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액에 염산(3N)을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1) 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 증류하여 황색 화합물 22-2(0.8g)를 얻었다. MS m/z(ESI): 169.1[M+1].
단계 3: 화합물 22-2(0.8g, 4.8mmol)를 테트라히드로푸란(40ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 4.2ml, 10.6mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 22-3(50mg)을 7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 151.1 [M+1].
단계 4: 화합물 1a(87mg, 0.33mmol)를 1,2-디클로로에탄(10ml) 용액에 용해시키고, 화합물 22-3(50mg, 0.33mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.5ml)를 첨가하여 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(26mg, 0.66mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 분취 액체 크로마토그래피(분취 컬럼: 21.2 x 250mm C18 컬럼, 시스템: 10mM NH4HCO3H2O 파장: 254/214nm, 구배: 30% ~ 60% 아세토니트릴 변화)로 정제하여 생성물 H-22(2.27mg)를 1.7% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 395.1 [M+1]. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ8.51(d, J=4Hz, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.45-7.43(d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 5.68-5.60(m, 1H), 3.92-3.89(m, 1H), 3.58-3.56(m, 2H), 2.51-2.50(m, 1H), 2.46-2.42(m, 2H), 1.95-1.74(m, 5H), 1.64-1.48(m, 5H), 1.46-1.36(m, 4H), 1.31-1.29(m, 2H), 1.22-1.20(m, 5H).
실시예 23: N-(2-((R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에틸)-4',5'-디히드로스피로[사이클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-b]피라졸]-4'-아민(H-23)
Figure pct00166
단계 1:1H-피라졸(6.8g, 100mmol)을 DMF(200ml)에 용해시키고, 2-브로모아세트산 tert-부틸 에스테르(21.8g, 120mmol) 및 탄산칼륨(20.7g, 150mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(400ml)를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축한 후, 용리액(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:2)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 23-1(7g)을 38% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 183.1 [M+1].
단계 2: 화합물 23-1(7g, 38.5mmol)을 테트라히드로푸란(200ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 LiHMDs(1M, 85ml) 용액을 첨가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1,3-디옥소티올란-2,2-디옥사이드(4.77g, 38.5mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축하여 고체를 얻고, 고체를 용리액(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 23-2(5.4g)를 67.5% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 209.1 [M+1].
단계 3: 화합물 23-2(5.4g, 26mmol)를 테트라히드로푸란(100ml) 용액에 용해시키고, 0℃에서 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(2.96g, 78mmol)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 십수화물을 첨가하여 30분 동안 교반하였으며, 여과한 후, 여과액을 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 용리액(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 23-3(2.2g)을 61% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 139.1[M+1].
단계 4: 화합물 23-3(2.2g, 16mmol)을 디클로로메탄(100ml) 용액에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(3.23g, 32mmol) 용액 및 메탄설포닐클로라이드(2.76g, 24mmol) 용액을 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 각각 염산(3N) 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 화합물 23-4(황색 고체, 3g)를 얻었다. MS m/z(ESI): 217.1 [M+1].
단계 5: 화합물 23-4(1.5g, 6.9mmol)를 아세토니트릴(20ml) 용액에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 시아나이드(1.85g, 6.9mmol) 및 탄산칼륨(1.44g, 10.4mmol)을 첨가하였다. 반응액을 120℃에서 마이크로파 조건 하에 30분 동안 가열하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 용리액(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1)으로 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 23-5(800mg)를 79% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 148.1 [M+1].
단계 6: 화합물 23-5(800mg, 5.4mmol)를 에탄올(6ml) 용액에 용해시키고, 수산화칼륨(50%, 6ml) 용액을 첨가하여 100℃에서 교반하면서 밤새 반응시켰다. 용액에 염산(3N)을 첨가하여 용액의 pH를 2로 조정하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1) 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 증류하여 황색 고체(500mg)를 얻었다. 고체를 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23-6(150mg)을 18.5% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 167.1 [M+1].
단계 7: 화합물 23-6(150mg, 0.9mmol)을 테트라히드로푸란(10ml) 용액에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5M, 0.8ml, 2mmol) 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였으며, 유기상을 감압 하에 농축하여 화합물 23-7을 얻었다. MS m/z(ESI): 149.1 [M+1].
단계 8: 화합물 1a(35mg, 0.14mmol)를 1,2-디클로로에탄(4ml) 용액에 용해시키고, 화합물 23-7(20mg, 0.14mmol) 및 테트라이소프로필티타네이트(0.2ml)를 첨가하여 60℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(11mg, 0.28mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 생성물 H-23(0.45mg)을 0.8% 수율로 얻었다. MS m/z(ESI): 393.1 [M+1].
생물학적 테스트
아래 테스트예에 사용된 세포주는 Pathhunter® CHO-K1 OPRM1 β-arrestin Cell Line이고, 출처: DiscoverX, No.: 93-0213C2, 배치 번호: 13K0402이다.
사용된 시약, 공급업체, 카탈로그 번호 및 보관 온도는 하기와 같다.
AssayComplete TM Cell Culture Kit 107, DiscoverX, 92-3107G, -20℃;
AssayCompleteTM Thawing Reagent, DiscoverX, 92-4002TR, -20℃;
AssayCompleteTM Cell Detachment Reagent, DiscoverX, 92-0009, -20℃;
Assay Complete™ Cell Plating Reagent, DiscoverX, 93-0563R2, -20℃;
PathhunterDetection Kit, DiscoverX, 93-0001,-20℃;
PBS(1x)0.0067M(PO4), Hyclone, SH30256.01,4℃;
DMSO, Sigma, D5879-100ML, 상온;
NKH477, Sigma, 1603, -20℃;
IBMX, Tocris, I5879, -20℃.
사용된 기기, 모델 및 공급업체는 하기와 같다.
Countsatr BioMed, IM1200, ALIT;
Microscope, IX51,OLYMPUS;
Centrifuge, 5804, Eppendorf;
Thermostatic Water Bath, DK-S420, ShanghaiShenxian thermostatic equipment factory;
Cell Incubator, 3111,Thermo;
Biological Safety Cabinet, BSC-1300IIA2, AIRTECH;
OptiPlate-384White Opaque, 6007290, Perkin Elmer;
Multimode plate reader, Victorx5, PerkinElmer;
Culture Plate-384 White Opaque, TC-treated, 6007680, PerkinElmer.
테스트예 1 HTRF-cAMP 세포 실험
실험 방법 및 단계
가, 세포 해동
1, 해동액을 4℃ 냉장고에서 꺼내 37℃ 워터 배스에 넣고 15분 동안 예열한다.
2, 액체 질소 탱크에서 P6 계대 세포를 꺼내고, 냉동 세포 동결 보존 튜브를 37℃ 워터 배스에 빠르게 넣어 작은 얼음 결정이 보이거나 세포가 거의 녹을 때까지 30초에서 1분 동안 부드럽게 흔들어준다.
3, 70% 알코올로 철저히 소독하고 닦아서 건조시킨다.
4, 원심분리기로 동결보존액을 제거하고, 미리 예열된 신선한 해동액으로 세포를 재현탁시킨다.
a, 미리 예열된 세포 해동액 3ml를 흡수하여 15ml 원심분리 튜브에 넣는다.
b, 1300rpm에서 3분 동안 원심분리한다.
c, 상층 동결보존액을 제거하고 예열된 4ml 해동액으로 세포를 재현탁한다.
5, 세포 현탁액을 T25 세포 배양 플라스크에 옮겨 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양한다.
6, 24시간 동안 배양한 후, 세포 배양 플라스크 중의 해동액을 예열된 세포 배지로 교체한다.
나, 세포 계대
1, T25 배양 플라스크에서 세포의 성장 밀도가 >70%일 때 세포 소화액으로 세포를 소화시키고 계대 배양한다.
a, 배양 플라스크 중의 배지를 흡인하고, 미리 예열된 4ml PBS를 첨가하여 부드럽게 흔들며 세포를 헹구어 PBS를 제거한다.
b, 1ml 세포 소화액을 흡입하여 T25 배양 플라스크에 첨가한다.
c, 소화액이 배양 플라스크를 완전히 덮을 때까지 배양 플라스크를 반복적으로 흔든 후 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 5분 동안 방치한다.
d, 세포 배양 플라스크를 꺼내고 현미경으로 세포를 관찰하여 세포가 분리되었는지 확인한다.
e, 예열된 3ml세포 배지를 첨가하여 소화를 중지한다.
f, 배양 플라스크를 세포 배지로 반복적으로 부드럽게 헹구고, 세포 현탁액을 15ml 원심분리 튜브에 옮긴다.
g, 1300rpm에서 3분 동안 원심분리하여 상층액을 제거한다.
h, 3ml 세포 배지로 재현탁한다.
2, 1: 3의 비율로 세포 계대한다(각 플라스크에 1ml의 세포 재현탁액 + 3ml의 세포 배지를 첨가하고 T25 플라스크로 옮김).
다, 세포 시드 플레이트
1, 세포가 P8 계대로 옮겨갈 때까지 단계 2.2.1(a-h)을 반복한다. 세포를 계수한 후, 2 x /1mM IBMX stimulation buffer액으로 세포를 재현탁하여 세포 밀도가 1.2*10^6/ml에 도달하도록 한다.
2, 멀티채널 피펫을 사용하여 1.2*10^6/ml의 세포 용액을 384-웰 플레이트 내에 웰당 10ul의 부피(즉, 웰당 12000개의 세포)로 시딩하였다.
라, c-AMP 시험
1, 관련 시약을 배합하고 약물 희석 배합표에 따라 화합물을 배합한다.
a, 1 x Stimulation buffer액: 1ml의 5 x Stimulation buffer 보관 용액을 취하여 4ml의 증류수에 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 균일하게 혼합한다.
b, 2 x /1mM IBMX stimulation buffer액 5ml: 10ul 500mM IBMX 보관 용액을 취하여 4990ul 세포 배지에 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 균일하게 혼합한다.
c, 양성 약물 모르핀의 구배 희석 배합표:
Figure pct00167
d, 화합물 희석 전, 먼저 화합물을 DMSO로 용해시켜 보관 농도가 10mM에 도달하도록 한다.
양성 약물 TRV130 및 각 화합물의 희석 배합표:
Figure pct00168
e, 50uM NK477 1ml: 1ul 50mM NKH477 보관 용액을 취하여 999ul 1 x Stimulation buffer액에 첨가하고, 진탕하여 균일하게 혼합한다.
f, 검출 시약
A. cAMP- Cryptate(donoR, lYophilized) 반응액: 1ml 5 x cAMP-Cryptate 보관 용액을 취하여 4ml 1 x LYsis & Detection buffer액에 첨가하고, 부드럽게 균일하게 혼합한다.
B. Anti-cAMP-d2(acceptoR, lYophilized) 반응액: 1ml 5 x Anti-cAMP-d2 보관 용액을 취하여 4ml 1 x LYsis & Detection buffer액에 첨가하고, 부드럽게 균일하게 혼합한다.
2, cAMP 시험 단계
a, 2 x IBMX stimulation 완충액 10μl에 웰당 12000개의 세포를 시딩한다.
b, 세포의 각 웰에 8μl의 화합물 샘플 희석액을 첨가한다.
c, 각 웰에 준비된 2μl 10 x NKH477액을 첨가한다.
d, 37℃에서 45mins 동안 배양한다.
e, 10μl cAMP-d2 및 10μl 항-cAMP Cryptate 반응액을 첨가한다.
f, 실온으로 어둠 속에서 60mins 동안 배양한다.
g, HTRF 플레이트 판독.
3, RFU 검출 및 플레이트 판독
60분 동안 배양한 후, 모든 샘플은 모두 균질 시간 분해 형광 방법으로 검출 및 플레이트 판독된다.
데이터 분석
다기능 플레이트 리더에 연결된 컴퓨터의 해당 소프트웨어에서 665nm 및 620nm 이 두가지 신호값을 포함하여 데이터를 내보낸다. 비율의 계산 공식은 비율=665nm 신호값/620nm 신호값 x 0000이다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석한다. 최적의 피팅 곡선은 log(agonist) vs. response를 선택한다. 컴퓨터 보조 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석 방식을 이용하여 화합물의 EC50값을 결정하고; PEC50=-logEC50(EC50값의 단위는 몰)이며; % 모르핀의 최대 효과값=(화합물 샘플 비율-블랭크 웰 비율)/TOP x 100(참고: TOP값은 모르핀 샘플 비율-블랭크 웰 비율 후 소프트웨어 GraphPad Prism을 통해 분석 및 피팅된 곡선 Top값임)이다. 결과는 표 1과 같다.
[표 1] cAMP에 대한 화합물의 활성
Figure pct00169
테스트예 2: β-arrestin 세포 실험
실험 방법 및 단계
一, 세포 해동
1, 해동액을 4℃ 냉장고에서 꺼내 37℃ 워터 배스에 넣고 15분 동안 예열한다.
2, 액체 질소 탱크에서 P6 계대 세포를 꺼내고, 냉동 세포 동결 보존 튜브를 37℃ 워터 배스에 빠르게 넣어 작은 얼음 결정이 보이거나 세포가 거의 녹을 때까지 30초에서 1분 동안 부드럽게 흔들어준다.
3, 70% 알코올로 철저히 소독하고 닦아서 건조시킨다.
4, 원심분리기로 동결보존액을 제거하고, 미리 예열된 신선한 해동액으로 세포를 재현탁시킨다.
a, 미리 예열된 세포 해동액 3ml를 흡수하여 15ml 원심분리 튜브에 넣는다.
b, 1300rpm에서 3분 동안 원심분리한다.
c, 상층 동결보존액을 제거하고 예열된 4ml 해동액으로 세포를 재현탁한다.
5, 세포 현탁액을 T25 세포 배양 플라스크에 옮겨 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양한다.
6, 24시간 동안 배양한 후, 세포 배양 플라스크 중의 해동액을 예열된 세포 배지로 교체한다.
나, 세포 계대
1, T25 배양 플라스크에서 세포의 성장 밀도가 >70%일 때 세포 소화액으로 세포를 소화시키고 계대 배양한다.
a. 배양 플라스크 중의 배지를 흡인하고, 미리 예열된 4ml PBS를 첨가하여 부드럽게 흔들며 세포를 헹구어 PBS를 제거한다.
b. 1ml 세포 소화액을 흡입하여 T25 배양 플라스크에 첨가한다.
c. 소화액이 배양 플라스크를 완전히 덮을 때까지 배양 플라스크를 반복적으로 흔든 후 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 5분 동안 방치한다.
d. 세포 배양 플라스크를 꺼내고 현미경으로 세포를 관찰하여 세포가 분리되었는지 확인한다.
e. 예열된 3ml세포 배지를 첨가하여 소화를 중지한다.
f. 배양 플라스크를 세포 배지로 반복적으로 부드럽게 헹구고, 세포 현탁액을 15ml 원심분리 튜브에 옮긴다.
g. 1300rpm에서 3분 동안 원심분리하여 상층액을 제거한다.
h. 3ml 세포 배지로 재현탁한다.
2, 1: 3의 비율로 세포 계대한다(각 플라스크에 1ml의 세포 재현탁액 + 3ml의 세포 배지를 첨가하고 T25 플라스크로 옮김).
3, 세포가 P8 계대로 옮겨갈 때까지 단계 2.2.1(a-h)을 반복한다.
다, 세포 시드 플레이트
1, 피펫으로 20ul세포 현탁액을 취하고 세포 계수기로 세포 수를 측정한다.
2, 1300rpm에서 3분 동안 원심분리하고 세포를 침전시킨다.
3, 상층액을 제거하고 해당 세포 도금액을 첨가하여 세포 농도가 2 x 10^5/ml에 도달하도록 한다.
4, 멀티채널 피펫을 사용하여 실험 설계에 따라 2 x 10^5/ml의 세포 용액을 384-웰 플레이트 내에 웰당 20ul의 부피(즉 웰당 4000개의 세포)로 시딩한다.
5, 세포가 시딩된 384-웰 플레이트를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 놓고 24h 동안 배양한다.
라, β-arrestin 시험
1, 아래 희석표에 따라 화합물을 배합한다.
a. 양성 약물 모르핀의 구배 희석 배합표:
Figure pct00170
b. 화합물 희석 전, 먼저 화합물을 DMSO로 용해시켜 보관 농도가 10mM에 도달하도록 한다. 양성 약물 TRV130 및 각 화합물의 희석 배합표:
Figure pct00171
2, 상기에서 배합된 각 화합물 샘플 희석액 5μl를 취하여 384-웰 플레이트에 첨가한다. 3, 샘플을 첨가한 후, 384-웰 플레이트를 다시 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 놓고 90분 동안 배양한다.
마, RLU 검출
1, 화합물 배양이 종료되기 전에 다음 비율로 Working Detection 용액을 배합한다(빛을 차단하도록 주의). 다음, 웰당 12.5μl를 첨가하고 어둠 속에서 상온 하에 셰이커에서 1h 동안 배양한다.
Figure pct00172
2, 화합물 배양이 종료되면, 웰당 12.5μl의 상기 작업 용액을 첨가하고, 어둠 속에서, 상온 하에 80rpm 셰이커에서 1h 동안 배양한다.
3, 배양이 종료되면, 다기능 플레이트 리더를 사용하여 플레이트 판독을 수행한다.
데이터 분석
다기능 플레이트 리더에 연결된 컴퓨터의 해당 소프트웨어에서 데이터를 내보내고, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석한다. 최적의 피팅 곡선은 log(agonist) vs. response를 선택한다. 컴퓨터 보조 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석 방식을 이용하여 화합물의 EC50값을 결정하고; PEC50=-logEC50(EC50값의 단위는 몰)이며; % 모르핀의 최대 효과값=(화합물 샘플 비율-블랭크 웰 비율)/TOP x 100(참고: TOP값은 모르핀 샘플 비율-블랭크 웰 비율 후 소프트웨어 GraphPad Prism을 통해 분석 및 피팅된 곡선 Top값임)이다. 결과는 표 2과 같다.
[표 2] β-arrestin에 대한 화합물의 테스트 결과
Figure pct00173
표 1 및 표 2로부터, 본 발명의 대표적인 화합물은 cAMP에 대한 억제 활성이 높고 Emax값이 높음을 보아낼 수 있다. 이 밖에 본 발명의 화합물은 β-arrestin에 대한 Emax값이 낮고 편향성이 양호하다.
본 발명에 언급된 모든 문헌은 본 발명에서와 같이 각각의 개별 문헌이 참조로 인용된 것처럼 참조로서 포함된다. 또한, 본 발명의 상술한 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명을 다양하게 변경 또는 수정할 수 있으며 이러한 등가형태는 마찬가지로 본 발명에 첨부된 청구범위에서 한정된 범주에 속한다.

Claims (51)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물로서:
    Figure pct00174

    (I)
    상기 식에서,
    고리 A는 C6-10 방향족 고리 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
    (R0)n은 고리 A의 고리 원자 상의 수소가 n개의 R0로 치환되며, n은 0, 1,2, 3 또는 4이고; 각각의 R0는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐, 니트로, C6-10 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, C1-8 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, NR11R12, -CONR11R12, -C(O)OC1-8 알킬, -OC(O)C1-8 알킬, -SO2C1-8 알킬, -SO2C6-10 아릴, -COC6-10 아릴, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 아세틸, 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Y1은 CR1 또는 N이고;
    Y2는 하나의 결합, NR2, C=O 또는 SO2이며;
    Y3은 CR3 또는 N이고;
    Y4는 CR4 또는 N이며;
    여기서, Y2가 하나의 결합인 경우, Y1은 N에 직접 연결되고;
    R1, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 또는 -NHSO2C3-6 사이클로알킬이며;
    R2는 수소, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12 또는 -SO2C1-8 알킬이고;
    W는 CRw1Rw2, NRw3, O 또는 C=O이며;
    Rw1, Rw2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬 또는 할로겐화 C1-8 알콕시이거나; 또는 Rw1, Rw2는 연결된 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 및 -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Rw3은 수소, C1-8 알킬 또는 -COC1-8 알킬이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd는 하기와 같이 정의되며:
    (i) Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 및 -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Rc는 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-8 알콕시, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬, -SO2C1-8 알킬, -SO2NR11R12, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 및 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 및 -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Rd는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    또는
    (ii) Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시이고;
    Rc는 Rd와 연결되어 3 내지 6원 포화 모노사이클 또는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하며;
    R11, R12는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이거나; 또는 R11, R12와 연결된 질소 원자는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬로 치환되며; 및
    m은 0 또는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  3. 제1항에 있어서,
    W는 CRw1Rw2인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  4. 제1항에 있어서,
    W는 NRw3 또는 O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  5. 제1항에 있어서,
    W는 C=O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure pct00175
    은
    Figure pct00176
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  7. 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물로서:
    Figure pct00177

    (II)
    상기 식에서,
    Z는 CR01 또는 N이고;
    R01은 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 NR11R12이며;
    (R0)n은 6원 고리 상의 수소가 n개의 R0로 치환되고, n은 0, 1,2, 3 또는 4이며; 각각의 R0는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐, 니트로, C6-10 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, NR11R12, -CONR11R12, -C(O)OC1-8 알킬, -OC(O)C1-8 알킬, -SO2C1-8 알킬, -SO2C6-10 아릴, -COC6-10 아릴, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클이며, 여기서 상기 C6-10 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 4 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 아세틸, 히드록시, 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    Y1은 CR1 또는 N이며;
    Y2는 하나의 결합, NR2, C=O 또는 SO2이고;
    Y3은 CR3 또는 N이며;
    Y4는 CR4 또는 N이고;
    여기서 Y2가 하나의 결합인 경우, Y1은 N에 직접 연결되며;
    R1, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 또는 -NHSO2C3-6 사이클로알킬이고;
    R2는 수소, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12 또는 -SO2C1-8 알킬이며;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬 또는 할로겐화 C1-8 알콕시이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 또는 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클 및 3 내지 6원 포화 모노사이클은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 및 -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    Rc는 수소, 할로겐, C1-8 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C1-8 알콕시, 할로겐화 C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알콕시, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12, -NHSO2C3-6 사이클로알킬, -SO2C1-8 알킬, -SO2NR11R12, 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클, C6-10 아릴 및 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 시아노메틸, 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, -COC1-8 알킬, -CONR11R12, NR11R12, -NHCOC1-8 알킬, -NHCONR11R12, -NHSO2C1-8 알킬, -NHSO2NR11R12 및 -NHSO2C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며;
    R11, R12는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 할로겐화 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클이거나; 또는 R11, R12와 연결된 질소 원자는 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클을 형성하고; 여기서 상기 4 내지 6원 포화 모노헤테로사이클은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 C1-4 알킬로 치환되며; 및
    m은 0 또는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y1은 N 또는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  9. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y2는 하나의 결합 또는 C=O인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  10. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y3은 CR3인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  11. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y3은 CH 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  12. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y4는 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  13. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y4는 CH 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  14. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y1은 N이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CR3 또는 N이고; Y4는 CR4 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  15. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y1은 N이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CR3이고; Y4는 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  16. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y1은 N이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CH이고; Y4는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  17. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y1은 N이고; Y2는 C=O; Y3은 CR3 또는 N이며; Y4는 CR4 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  18. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Y1은 CR1이고; Y2는 하나의 결합이며; Y3은 CR3 또는 N이고; Y4는 CR4 또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  19. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    m은 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  20. 제7항에 있어서,
    Z는 N인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  21. 제7항에 있어서,
    Z는 CR01이고; R01은 수소, 시아노, 아세틸, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 카르복실, 할로겐화 C1-3 알킬, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  22. 제7항에 있어서,
    Z는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  23. 제7항에 있어서,
    식 (Ⅱ)의 화합물은 식 (III)에 나타낸 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00178
    .
  24. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  25. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    Rc는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  26. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  27. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물.
  28. 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  29. MOR 수용체 작용제-매개 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 제28항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  30. 통증 및 통증 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 제28항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  31. MOR 수용체를 자극 또는 길항하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 부분 입체 이성질체, 또는 이의 라세미체, 또는 이의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물, 또는 제28항에 따른 상기 약학적 조성물의 용도.
  32. 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    식 (I-1)로 표시되는 화합물을 식 (I-2)로 표시되는 화합물과 환원성 아민화 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    Figure pct00182

    여기서, 식 (I-1), 식 (I-2) 및 식 (I)의 화합물 중의 기는 제1항에 정의된 바와 같은 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    식 (I-1)로 표시되는 화합물은
    Figure pct00183
    인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  34. 제32항에 있어서,
    식 (I-2)로 표시되는 화합물은
    Figure pct00184
    인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  35. 제32항에 있어서,
    상기 환원성 아민화 반응은 불활성 용매, 루이스산 및 환원제의 반응 시스템에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 루이스산은 테트라이소프로필티타네이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  37. 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    식 (I-3)으로 표시되는 화합물을 식 (I-4)로 표시되는 화합물과 환원성 아민화 반응시 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    Figure pct00185

    여기서, 식 (I-3), 식 (I-4) 및 식 (I)의 화합물 중의 기는 제1에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    식 (I-3)으로 표시되는 화합물은
    Figure pct00186
    인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    식 (I-4)로 표시되는 화합물은
    Figure pct00187
    인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  40. 제37항에 있어서,
    상기 환원성 아민화 반응은 불활성 용매 및 환원제의 반응 시스템에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  41. 제35항 또는 제40항에 있어서,
    상기 불활성 용매는 C1-4 알킬 알코올, 톨루엔, 크실렌, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  42. 제35항 또는 제40항에 있어서,
    상기 환원제는 테트라부틸아민 보로하이드라이드, 나트륨 말로닐옥시보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드 및 보란으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  43. 옥사스피로 치환된 피롤로피라졸 유도체의 중간체로서,
    상기 중간체는 식 (I-2)에 나타낸 구조를 갖고:
    Figure pct00188

    (I-2)
    여기서, Y1, Y2, Y3, Y4, W, Ra, Rb, Rc, Rd, m은 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 중간체.
  44. 제43항에 따른 중간체, 또는 이의 입체 이성질체로서,
    상기 식 (I-2)로 표시되는 화합물은 식 (I-2b)에 나타낸 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 중간체, 또는 이의 입체 이성질체:
    Figure pct00189

    (I-2b).
  45. 제43항에 있어서,
    상기 식 (I-2)로 표시되는 화합물은 식 (I-2a)에 나타낸 구조를 갖고:
    Figure pct00190

    (I-2a)
    여기서 Ra, Rb, Rc는 제7항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 중간체, 또는 이의 입체 이성질체.
  46. 제43항에 있어서,
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Ra, Rb는 연결된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 모노사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 중간체, 또는 이의 입체 이성질체.
  47. 제43항에 있어서,
    Rc는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬인 것을 특징으로 하는 중간체, 또는 이의 입체 이성질체.
  48. 제43에 있어서,
    식 (I-2)의 화합물은 하기 구조로부터 선택된 것을 특징으로 하는 중간체:
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    및
    Figure pct00212
    .
  49. 식 I-2b로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00213
    ,
    식 I-2b5로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 식 I-2b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, m제1에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 식 I-2b5로 표시되는 화합물은,
    식 I-2b3으로 표시되는 화합물을 피라졸과 부가 반응시켜 식 I-2b4로 표시되는 화합물을 제조하고,
    Figure pct00214
    ;
    식 I-2b4로 표시되는 화합물을 가수분리 반응시켜 식 I-2b5로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure pct00215
    .
  51. 제50항에 있어서,
    상기 식 I-2b3으로 표시되는 화합물은,
    식 I-2b1로 표시되는 화합물과 식 I-2b2로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure pct00216
    .
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