JP2024528181A - オキサスピロ環式誘導体、製造方法およびその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、オキサスピロ環式誘導体、製造方法およびその用途に関する。具体的には、本発明は、一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、およびオピオイド様物質受容体活性を活性化するためのその製造方法、ならびに鎮痛薬物の製造における用途を提供する。【化１】TIFF2024528181000150.tif35170【選択図】なし

Description

本願は、出願日が2021年8月2日である中国特許出願202110895052Xおよび202110888850Xの優先権を主張する。上記中国特許出願の全文は、本願に援用されている。
本発明は、医薬分野に属し、具体的には、オキサスピロ環式誘導体、製造方法およびその用途に関する。
オピオイド系受容体は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーメンバーの1つに属する。現在、μ、δ、κ、ORL1などの9種類のオピオイド受容体が、中枢および末梢神経ならびに神経内分泌細胞、免疫細胞および内皮細胞内で広く発現していることが発見されている。μ（MOR）、δ（DOR）、κ（KOR）オピオイド受容体は、中枢神経系を介して、痛み、感情、ストレス反応、依存性行動を含む一連の身体の行動を制御する。そのうち、μ、δ、κオピオイド受容体は、典型的なオピオイド受容体であり、この3種類の受容体の基本構造は同じであり、すなわち、細胞外のアミノ末端領域および細胞内のカルボキシル末端領域を同時に有する。この3種類のアイソフォームのオピオイド受容体アゴニストは、主にGi型Gタンパク質にカップリングし、Gタンパク質のβサブユニット、γサブユニットをαサブユニットと解離させる。βサブユニット、γサブユニットとαサブユニットは、それぞれ細胞内の複数のシグナル伝達経路の活性化、例えば、アデニル酸シクラーゼ活性の抑制、Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）、プロテインキナーゼC（PKC）および分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化などを仲介する。
大脳皮質および皮質下の複数の領域は、MORにより仲介される抗傷害反応に関与する。いくつかの領域は特殊な機能を示し、主に痛みの感覚（例えば、同側側坐核および扁桃体）または感情（例えば前帯状皮質）反応を調節する。研究により、扁桃体のMORの活性化が抗傷害反応を仲介することが示された。ACC領域では、持続疼痛期間のMORの活性化は、疼痛特異的MPQ感情スコアと負の相関がある。
高レベルのオピオイド受容体は、ACC領域で発現される。オピオイド系薬物は、持続性疼痛の治療に広く使用されており、かつ脳で作用することが提案されている。報道により、ACC領域にモルヒネを注射することにより痛みの感情反応が抑制された結果、神経損傷動物の痛覚感覚に変化は見られず、その結果は、痛みの感情と痛みの感覚が異なるメカニズムで生成されることを示唆していることが示された。その後の研究では、異なる用量のMORアゴニストDAMGOを前帯状皮質の吻側部に注射すると、完全フロイントアジュバントの注射によって引き起こされる痛みの感情反応が用量依存的に軽減できることが実証された。別の研究では、側坐核においてMORが活性化されてシナプス前のグルタミン酸放出を減少させると同時に、NMDA受容体の機能活性を突然増加させることにより、扁桃体の基底外側核におけるNMDA受容体はホルマリン誘発性急性疼痛および慢性疼痛の痛みの感情反応に影響し、ACC脳領域のニューロンにはさらにNMDA受容体が大量に分布しており、中枢神経系の学習と記憶、および痛みの調節などの複数種の機能に関与することが発見された。
オピオイド系薬物の鎮痛のメカニズムは、中枢への痛覚の伝達過程において、痛覚は感覚神経終末を刺激してグルタミン酸（Glu）を放出し、対応する受容体に作用して中枢への痛覚インパルスの伝達を完了して疼痛を引き起こすことが現在すでに明らかになっている。外因性オピオイド物質または内因性オピオイドペプチドは、感覚神経のシナプス前膜およびシナプス後膜上のオピオイド受容体を活性化させ、G-タンパク質共役機構を通じて、アデニル酸シクラーゼがATPを分解してcAMPを生成するのを抑制し、これにより、シナプス前膜の神経伝達物質、例えばP物質、アセチルコリンなどの放出を抑制すると同時に、K+の流出を促進し、Ca2+の流入を減少させ、最終的に痛覚シグナルを減弱させ、鎮痛作用を生じさせる。
長年の研究により、オピオイド受容体のアゴニストおよび拮抗剤は、多数あることが発見された。現在発見されているオピオイド受容体のアゴニストには、モルヒネ、DAMGO、エンドモルフィン、フェンタニルおよびその誘導体などがある。ナロキソン（Naloxone、Nal）、CTOP、CTAP、ナルトレキソンなどは、オピオイド受容体の拮抗剤である。ナロキソンの特徴は、作用発現時間が短く、拮抗能力が強く、親油性が強く、薬効持続時間が比較的短いことである。ナロキソンは、有効で広域スペクトルのオピオイド系拮抗剤であり、オピオイド受容体（順に、μ、κ、δである）と競合して作用することができ、常にアゴニスト作用、すなわちアゴニスト-拮抗の結合作用を伴う。オピオイド系薬物の過剰による中毒および術後の持続的呼吸抑制などの問題を軽減することができ、さらに薬物中毒者に対して鑑別診断を行うことができる。レミフェンタニルは、他のμオピオイド受容体アゴニストと類似の鎮痛、鎮静、呼吸抑制などの作用を有し、非オピオイド系受容体に対する明らかな結合能力がなく、同時にオピオイド系受容体への結合はナロキソンによって競合的に抑制され得、鎮痛作用は用量依存性を呈し、かつ「天井効果」を有するが、低血圧、筋固縮、徐脈、悪心嘔吐、局所麻酔においてまたは術後の鎮痛に使用される時に呼吸抑制を引き起こしやすいなどの一般的な有害作用が依然として存在する。さらに、これらのオピオイド系薬物は、長期間使用後に耐性および呼吸抑制、便秘などの副作用を生じる。
したがって、巨大な市場の需要を満たすために、Gタンパク質経路に作用し、副作用がより小さく、活性がより高く、μ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患を有効的に治療することができ、特に顕著な鎮痛作用を有する、新規オピオイド様物質受容体アゴニストの開発が切実に求められている。
本発明は、一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供することを目的とし、
Figure 2024528181000002
 そのうち、
環Aは、C6-10アリール基または5～6員ヘテロアリール基であり、上記5～6員ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含有する5～6員ヘテロアリール基であり、
R1は相同または相異であり、R1およびR2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、そのうち、上記C1-6アルキル基は、任意選択的にC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基またはハロメトキシ基であり、よりさらに好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基であり、
環Bはフェニル基またはピリジル基であり、任意選択的に1～4個のR3でさらに置換され、
R3は相同または相異であり、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素またはC1-3アルキル基であり、より好ましくは、水素、フッ素、塩素または臭素であり、
X1はCRaRbまたはCRaRbCH2であり、好ましくはCH2、CH（Rb）またはCH（Rb）CH2であり、
RaおよびRbはそれぞれ独立的に水素、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、
あるいは、RaまたはRbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成し、任意選択的にフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロメトキシ基およびハロエトキシ基からなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、RaまたはRbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基を形成し、
nは0、1、2または3である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記環Aはフェニル基である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記R1およびR2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくは水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはフルオロメトキシ基である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記R1は独立的に水素、ハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、好ましくは水素、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチル基である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記R1は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくは水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル基またはフルオロメトキシ基である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記R2は水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、好ましくは水素である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記環Bはピリジル基であり、任意選択的に1個のR3でさらに置換される。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記R3はそれぞれ独立的に水素またはハロゲンであり、好ましくは水素、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは水素またはフッ素である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記X1は、CRaRbまたはCRaRbCH2であり、RaおよびRbは、それぞれ独立的に水素、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、好ましくは水素である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記X1はCRaRbであり、好ましくはCH2である。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記X1はCRaRbまたはCRaRbCH2であり、RaまたはRbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成し、好ましくはシクロペンチル基を形成する。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記X1はCH（Rb）またはCH（Rb）CH2であり、Rbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成し、好ましくはシクロペンチル基を形成する。
一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記nは0、1、または2である。一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記環Bは、
Figure 2024528181000003
 であり、好ましくは
Figure 2024528181000004
 であり、より好ましくは
Figure 2024528181000005
 であり、さらに好ましくは、
Figure 2024528181000006
 である。
本発明の一好ましい実施形態は、一般式(II)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2024528181000007
 そのうち、
環A、R1、R3およびnは、一般式(I)に記載されているとおりである。
一般式(II)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(II)は、さらに一般式(II-1)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000008
 そのうち、
環A、R1、R3およびnは、一般式(I)に記載されているとおりである。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、
Figure 2024528181000009
 は、
Figure 2024528181000010
 であり、
好ましくは、
Figure 2024528181000011
 であり、
そのうち、Raa、Rbb、Rcc、RddおよびReeは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、そのうち、上記C1-6アルキル基は、任意選択的にC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基またはハロメトキシ基であり、よりさらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基である。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、
Figure 2024528181000012
 は、
Figure 2024528181000013
 である。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記Raa、Rbb、Rcc、RddおよびReeは、それぞれ独立的にハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくはハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはフルオロメトキシ基である。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記RaaはハロゲンまたはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくは、ハロゲンまたはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、塩素またはフルオロメトキシ基である。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記Rddはハロゲンであり、より好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記Reeは、ハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、好ましくはハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくはフッ素、塩素またはメチル基である。
一般式(II)または一般式(II-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、
Figure 2024528181000014
 は、
Figure 2024528181000015
 である。
本発明の一好ましい実施形態は、一般式(III)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2024528181000016
 そのうち、
環Cはシクロペンチル基であり、
R1、R3およびnは、一般式(I)に記載されているとおりである。
一般式(III)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(III)は、さらに一般式(IV)または一般式(V)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000017
 そのうち、
R1、R3およびnは、一般式(III)に記載されているとおりであり、
「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在し、
「#」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在する。
一般式(IV)または一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、
Figure 2024528181000018
 は、
Figure 2024528181000019
 であり、好ましくは、
Figure 2024528181000020
 であり、
Figure 2024528181000021
 は、
Figure 2024528181000022
 であり、好ましくは、
Figure 2024528181000023
 であり、
そのうち、Raa、Rbb、Rcc、およびRddは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、そのうち、上記C1-6アルキル基は、任意選択的にC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基またはハロメトキシ基であり、よりさらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基である。
一般式(IV)または一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記Raa、Rbb、RccおよびRddは、それぞれ独立的にハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、好ましくは、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはメチル基である。
一般式(IV)または一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記Raaはハロゲンであり、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは、塩素または臭素である。
一般式(IV)または一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記Rbbは、ハロゲンであり、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは、フッ素または塩素である。
一般式(IV)または一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記RddはハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、好ましくは、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはメチル基である。
一般式(IV)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、
Figure 2024528181000024
 は、
Figure 2024528181000025
 である。
一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、
Figure 2024528181000026
 は、
Figure 2024528181000027
 である。
一般式(IV)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(IV)は、さらに一般式(IV-1)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000028
 そのうち、
R1、R3およびnは、一般式(IV)に記載されているとおりであり、
「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在する。
一般式(IV)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(IV)は、さらに一般式(IV-2)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000029
 そのうち、
R1、R3およびnは、一般式(IV)に記載されているとおりであり、
「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在する。
一般式(IV-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(IV-1)は、さらに一般式(IV-1-1)または一般式(IV-1-2)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000030
 そのうち、
R1、R3およびnは、一般式(IV-1)に記載されているとおりである。
一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(V)は、さらに一般式(V-1)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000031
 そのうち、
R1、R3およびnは、一般式(V)に記載されているとおりであり、
「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在する。
一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(V)は、さらに一般式(V-2)で示される構造を有し、
Figure 2024528181000032
 そのうち、
R1、R3およびnは、一般式(V)に記載されているとおりであり、
「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在する。
一般式(V-1)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩について、本発明のさらに好ましい実施形態において、上記一般式(V-1)は、さらに一般式(V-1-1)または一般式(V-1-2)で示される構造を有し、
そのうち
Figure 2024528181000033
 R1、R3およびnは、一般式(V-1)に記載されているとおりである。
本発明のある実施形態において、上記化合物は、以下の構造のいずれか1つである：
Figure 2024528181000034
 、
好ましくは、上記化合物は、以下の構造のいずれか1つである：
Figure 2024528181000035
 、
好ましくは、上記化合物は、以下の構造のいずれか1つである：
Figure 2024528181000036
 。
本発明の一好ましい実施形態は、上記一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
Figure 2024528181000037
 一般式(I-A)の化合物および一般式(I-B)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(I)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
そのうち、環A、R1、R2、環B、X1およびnは、一般式(I)に記載されているとおりである。
本発明の一好ましい実施形態は、上記一般式(II)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
方法1：
Figure 2024528181000038
 一般式(II-A-1)の化合物および一般式(II-B-1)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(II)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
方法2：
Figure 2024528181000039
 一般式(II-A-2)の化合物および一般式(II-B-2)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(II)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、を含み、
そのうち、環A、R1、R3およびnは、一般式(II)に記載されているとおりである。
本発明の一好ましい実施形態は、上記一般式(III)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
方法1：
Figure 2024528181000040
 一般式(III-A-1)の化合物および一般式(III-B-1)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(III)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
方法2：
Figure 2024528181000041
 一般式(III-A-2)の化合物および一般式(III-B-2)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(III)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、を含み、
そのうち、環C、R1、R3およびnは、一般式(III)に記載されているとおりである。
本発明の一好ましい実施形態は、上記一般式(IV)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
方法1：
Figure 2024528181000042
 一般式(IV-A-1)の化合物および一般式(IV-B-1)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(IV)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
方法2：
Figure 2024528181000043
 一般式(IV-A-2)の化合物および一般式(IV-B-2)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(IV)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、を含み、
そのうち、R1、R3およびnは、一般式(IV)に記載されているとおりである。
本発明の一好ましい実施形態は、上記一般式(V)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
方法1：
Figure 2024528181000044
 一般式(V-A-1)の化合物および一般式(V-B-1)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(V)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
方法2：
Figure 2024528181000045
 一般式(V-A-2)の化合物および一般式(V-B-2)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(V)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、含み、
そのうち、R1、R3およびnは、一般式(V)に記載されているとおりである。
本発明は、治療有効量の上記各一般式で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤のうちの少なくとも1種の薬用添加物を含む医薬組成物に関する、好ましい形態をさらに提供する。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、上記医薬組成物は、経口投与、スプレー吸入、直腸投与、経鼻投与、頬部投与、局所投与、非経口投与、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内もしくは頭蓋内への注射もしくは注入、または外植されたリザーバーを介した投与のいずれかの方式で投与され得、そのうち、経口、腹腔内もしくは静脈内投与が好ましい。
経口投与の場合、本願の化合物は、錠剤、カプセル、水溶液または水性懸濁液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される製剤形態に製造されてもよい。このうち、錠剤に使用される担体は、一般に乳糖およびコーンスターチを含み、またステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えてもよい。カプセル製剤に使用される希釈剤は、一般に乳糖や乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁製剤は通常、活性成分を適当な乳化剤および懸濁剤と混合して使用する。必要に応じて、甘味剤、芳香剤または着色剤を上記の経口製剤の形態に加えてもよい。
錠剤としては、例えば、トローチ、舌下錠、経口パッチ、チュアブル錠、分散錠、発泡錠、即時放出もしくは徐放または制御放出錠、および腸溶錠などを含むが、これらに限定されない。
局所投与の場合、特に目、皮膚または下部腸管神経疾患などの、局所外用が容易に行われる患面または臓器の治療の場合、本願の化合物は、異なる患面または臓器に応じて、異なる局所投与製剤の形態に製造されてもよく、具体的な説明は以下のとおりである。
眼部に局所的に投与する場合、本願の化合物は、微粒子化懸濁液または溶液の製剤形態に調製されてもよく、使用される担体は、一定のpHを有する等張滅菌生理食塩水であり、その中には、塩化ベンジルアルコキシドなどの防腐剤を加えても、加えなくてもよい。眼部用の場合、化合物はワセリンなどの軟膏の形態に製造されてもよい。
皮膚に局所的に投与する場合、本願の化合物は、活性成分が1種または複数種の担体中に懸濁または溶解される、適切な軟膏、ローション剤またはクリーム剤の製剤形態に製造されてもよい。軟膏製剤に使用可能な担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、乳化ワックス、および水を含むが、これらに限定されなく、ローション剤またはクリーム剤に使用可能な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ツイーン60、セチルエステルワックス、ヘキサデセンアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
本発明は、上記各一般式で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは上記医薬組成物の、μ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患を予防および/または治療するための医薬の製造における用途に関する、好ましい形態をさらに提供する。
上述用途に記載のμ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患は、疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流、神経および精神疾患、泌尿器および生殖器疾患、心血管疾患および呼吸器疾患のうちの1種または複数種から選ばれ、好ましくは疼痛である。
本発明は、上記各一般式で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは上記医薬組成物の、疼痛または疼痛関連疾患を予防および/または治療するための医薬の製造における用途に関する、好ましい形態をさらに提供する。
本発明は、哺乳類に治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、μ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患を治療する方法にさらに関する。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、疼痛などの治療方法に関する。
上述方法に記載のμ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患は、疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流、神経および精神疾患、泌尿器および生殖器疾患、心血管疾患および呼吸器疾患のうちの1種または複数種から選ばれ、好ましくは疼痛である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記疼痛は、術後疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、神経因性疼痛、外傷性疼痛、および炎症によって引き起こされる疼痛のうちの1種または複数種から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、上記癌は、乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、卵管腫瘍、血友病、および白血病のうちの1種または複数種から選ばれる。
本明細書で提供される治療方法は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳類におけるμ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患を治療する方法をさらに提供する。当該方法は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を上記哺乳類に投与することを含む。
試験例３のマウステールフリック試験における鎮痛効果の百分率を示す図である。
特に逆の説明がない限り、明細書および特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在してもよい。本発明は、かかる化合物のすべては、シスおよびトランス異性体、（-）-および（+）-一対エナンチオマー、（R）-および（S）-エナンチオマー、ジアステレオマー、（D）-異性体、（L）-異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物を含むと想定され、これらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。これらの異性体およびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。ある実施形態において、好ましい化合物は、より優れた生物学的活性を示す異性体化合物である。本発明の化合物の精製または部分精製された異性体および立体異性体、あるいはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当分野で知られている標準的技術によって実現することができる。
特に断りのない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」とは、互いに鏡像関係である立体異性体を指す。
特に断りのない限り、用語「シストランス異性体」または「幾何異性体」とは、二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
特に断りのない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子に2つまたは複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像関係である立体異性体を指す。
特に断りのない限り、「（D）」または「（+）」は右旋性を示し、「（L）」または「（-）」は左旋性を示し、「（DL）」または「（±）」はラセミ化を示す。
特に断りのない限り、
Figure 2024528181000046
 により1つの立体中心の絶対配置を示し、
Figure 2024528181000047
 により立体中心の相対配置を示し、
Figure 2024528181000048
 により
Figure 2024528181000049
 を示し、あるいは
Figure 2024528181000050
 により
Figure 2024528181000051
 を示す。
本発明の化合物には特定のものが存在してもよい。特に断りのない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」とは、室温で、異なる官能基異性体が動的平衡状態にあり、かつ迅速に相互に形質転換できることを指す。互変異性体が可能（例えば溶液中において）であると、互変異性体の化学的平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（proton tautomer）（プロトン移動互変異性体（prototropictautomer）とも呼ぶ）は、プロトン移動により行われる相互形質転換、例えばケト-エノール異性化およびイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（valence tautomer）はいくつかの結合電子の再構成により行われる相互形質転換を含む。そのうち、ケト-エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンという2つの互変異性体間の相互形質転換である。
用語「アルキル基」とは、1～20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは1～8個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは1～3個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基、およびその各種の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキル基であり、非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は、置換または非置換であってもよく、置換される場合、置換基は任意の使用可能な結合点で置換されてもよく、上記置換基は、独立的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基のうちの1つまたは複数の基であることが好ましく、本発明は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ハロアルキル基、アルコキシ置換アルキル基およびヒドロキシ置換アルキル基が好ましい。上記アルキル基が置換基で置換される場合、上記置換基はさらに置換されない。
用語「アルキレン基」とは、アルキル基の1つの水素原子がさらに置換されるものを指し、例えば、「メチレン基」とは、-CH2-を指し、「エチレン基」とは、-（CH2）2-を指し、「プロピレン基」とは、-（CH2）3-を指し、「ブチレン基」とは、-（CH2）4-などを指す。
用語「アルケニル基」とは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる上記で定義されるアルキル基、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-、2-または3-ブテニル基などを指す。アルケニル基は、置換または非置換であってもよく、置換される場合、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基のうちの1つまたは複数の基であることが好ましい。上記アルキレン基が置換基で置換される場合、上記置換基はさらに置換されない。
用語「シクロアルキル基」とは、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル基は3～20個の炭素原子を含み、好ましくは3～12個の炭素原子を含み、より好ましくは3～6個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基およびシクロヘプチル基である。
用語「スピロシクロアルキル基」とは、5～20員の単環同士が1つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、それは、1つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は1つもない。好ましくは6～14員、より好ましくは7～10員である。環と環の間で共有されるスピロ原子の数により、スピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくは、モノスピロシクロアルキル基およびビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノスピロシクロアルキル基である。
スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
Figure 2024528181000052
 を含む。
モノスピロシクロアルキル基とヘテロシクリルアルキル基がスピロ原子を共有するスピロシクロアルキル基も含まれ、非限定的な実例は、
Figure 2024528181000053
 を含む。
用語「縮合シクロアルキル基」とは、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と、隣接する1対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は1つもない。好ましくは6～14員、より好ましくは7～10員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル基に分けられることができ、好ましくは二環式または三環式であり、より好ましくは5員/5員または5員/6員の二環式アルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
Figure 2024528181000054
 を含む。
用語「架橋シクロアルキル基」とは、5～20員で、任意の2つの環が直接連結されていない2つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それは、1つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環は1つもない。好ましくは6～14員、より好ましくは7～10員である。構成する環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル基に分けられることができ、好ましくは二環式、三環式または四環式であり、より好ましくは二環式または三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
Figure 2024528181000055
 を含む。
上記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリルアルキル環に縮合されてもよく、そのうち、親構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。シクロアルキル基は、任意選択的に置換または非置換であってもよく、置換される場合、置換基は、独立的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基のうちの1つまたは複数の基であることが好ましい。上記シクロアルキル基が置換基で置換される場合、上記置換基はさらに置換されない。
用語「アリール基」とは、共役した電子系を有する6～14員の全炭素単環式または縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を指し、好ましくは6～10員で、例えば、フェニル基またはナフチル基である。より好ましくはフェニル基である。上記アリール環はヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基環に縮合されてもよく、ベンゾ3～8員シクロアルキル基、ベンゾ3～8員ヘテロシクリル基を含み、好ましくはベンゾ3～6員シクロアルキル基、ベンゾ3～6員ヘテロシクリル基を含み、そのうち、ヘテロシクリル基は、1～3個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含むヘテロシクリル基であり、またはベンゼン環を含む3員含窒素縮合環をさらに含む。
そのうち、親構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
Figure 2024528181000056
 を含む。
アリール基は、置換または非置換であってもよく、置換される場合、置換基は、独立的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基のうちの1つまたは複数の基であることが好ましい。上記アリール基が置換基で置換される場合、上記置換基はさらに置換されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、1～4個のヘテロ原子、5～14個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素のうちの1種または複数種から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは5～10員で、より好ましくは5員または6員、例えばイミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール基、ピラジニル基などであり、好ましくは、トリアゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基、チアゾリル基であり、より好ましくは、トリアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基およびピリミジニル基である。上記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、親構造に連結された環はへテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
Figure 2024528181000057
 を含む。
ヘテロアリール基は、任意選択的に置換または非置換であってもよく、置換される場合、置換基は、独立的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基のうちの1つまたは複数の基であることが好ましい。上記ヘテロアリール基が置換基で置換される場合、上記置換基はさらに置換されない。
用語「アルコキシ基」とは、-O-（アルキル基）および-O-（非置換シクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記のとおりであり、好ましくは1～8個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、最も好ましくは1～3個の炭素原子を含むアルコキシ基である。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換または非置換であってもよく、置換される場合、置換基は、独立的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基のうちの1つまたは複数の基であることが好ましい。上記アルコキシ基が置換基で置換される場合、上記置換基はさらに置換されない。
「ハロアルキル基」とは、1つまたは複数のハロゲンによって置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は上記で定義されたとおりである。ハロメチル基の非限定的な実例は、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジブロモフルオロメチル基などを含み、好ましくはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。ハロエチル基の非限定的な実例は、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、2-ブロモ-2-クロロ-2-フルオロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジクロロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、1,2-ジクロロ-1,2,2-トリフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基などを含み、好ましくは、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基である。
「ハロアルコキシ基」とは、1つまたは複数のハロゲンによって置換されたアルコキシ基であり、そのうち、アルコキシ基は上記で定義されたとおりである。ハロメトキシ基の非限定的な実例は、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ブロモフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、ジクロロフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、ブロモクロロフルオロメトキシ基、ジブロモフルオロメトキシ基などを含み、好ましくはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基である。ハロエトキシ基の非限定的な実例は、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基、2-クロロ-2-フルオロエトキシ基、2,2-ジクロロエトキシ基、2-ブロモ-2-フルオロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエトキシ基、2-ブロモ-2-クロロ-2-フルオロエトキシ基、2-ブロモ-2,2-ジクロロエトキシ基、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエトキシ基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基、1,2-ジクロロ-1,2,2-トリフルオロエトキシ基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基などを含み、好ましくは、2-フルオロエトキシ基、2-クロロエトキシ基、2-ブロモエトキシ基、2,2-ジフルオロエトキシ基である。
「アルケニル基」とは、アルケン基とも称するアルケニル基を指し、そのうち、上記アルケニル基は、他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基によってさらに置換され得る。
「アルキニル基」とは、（CH≡C-）を指し、そのうち、上記アルキニル基は、他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基によってさらに置換され得る。
「ヒドロキシ基」とは、-OH基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「アミノ基」とは、-NH2を指す。
「シアノ基」とは、-CNを指す。
「ニトロ基」とは、-NO2を指す。
「カルボキシル基」とは、-C（O）OHを指す。
用語「含む」、「包含する」、「有する」、「含有する」、または「関与する」およびそれらの本明細書における他の変形は、包括的または開放的であり、かつ言及されていない他の要素または方法ステップを排除しない。当業者は、「含む」などの上記の用語が「からなる」の意味を包含することを理解するべきである。
用語「1つ（種）または複数（種）」または類似の表現「少なくとも1つ（種）」は、例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10つ（種）または複数（種）を意味し得る。
数値範囲の下限および上限が開示される場合、その範囲内にある任意の数値および任意の包含される範囲が具体的に開示される。特に、本明細書に開示される値の各取り得る値の範囲は、より広い範囲を包含する各値および範囲を意味すると理解されるべきである。
本明細書において、「Z」および「-Z-」は、いずれも同じ特定の基を表し、これらは、互換的に使用され得る。
本明細書で使用される表現m～nとは、mからnの範囲、およびその中の各ポイント値からなるサブスコープ、ならびに各ポイント値を指す。例えば、「C2～C8」または「C2～8」という表現は、2～8個の炭素原子の範囲を包含し、かつその中の任意のサブスコープおよび各ポイント値、例えば、C2～C5、C3～C4、C2～C6、C3～C6、C4～C6、C4～C7、C4～C8、C2～C5など、およびC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8なども包含すると理解されるべきである。例えば、「C3～C10」または「C3～10」という表現も類似の方式で理解されるべきであり、例えば、その中に含まれる任意のサブスコープおよび各ポイント値、例えば、C3～C9、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C9など、およびC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10などを包含し得る。また例えば、「C1～C6」または「C1～6」という表現は、1～6個の炭素原子の範囲を包含し、かつその中の任意のサブスコープおよび各ポイント値、例えば、C2～C5、C3～C4、C1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5、C1～C6など、およびC1、C2、C3、C4、C5、C6なども包含すると理解されるべきである。また例えば、「3員～10員」という表現は、その中の任意のサブスコープおよび各ポイント値、例えば、3員～5員、3員～6員、3員～7員、3員～8員、4員～5員、4員～6員、4員～7員、4員～8員、5員～7員、5員～8員、6員～7員、6員～8員、9員～10員など、および3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員などを包含すると理解されるべきである。本明細書中の他の類似の表現も類似の方式で理解されるべきである。
本明細書で使用される表現「XはA、BまたはCから選ばれる」、「XはA、BおよびCから選ばれる」、「XはA、BまたははCである」、「XはA、BおよびCである」などの異なる用語は、いずれも同じ意味を表し、すなわち、XがA、B、Cのいずれか1つまたは複数であってもよいことを表す。
用語「任意選択」または「任意選択的に」とは、その後に説明されるイベントまたは状況が起こり得る、または起こり得ないことを指し、当該説明は、記載されるイベントまたは状況が発生する場合と、発生しない場合とを含む。例えば、「任意選択（的）にアルキル基で置換されたシクロアルキル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうであるとは限らないことを意味し、当該説明にはシクロアルキル基がアルキル基で置換される場合とシクロアルキル基がアルキル基で置換されない場合が含まれる。
用語「置換」および「置換された」とは、指定された原子上の1つまたは複数（例えば、1つ、2つ、3つまたは4つ）の水素が、指摘された基から選ばれるもので置換されることを指し、その条件は、指定された原子の現在の状況での通常の原子価を超えなく、かつ上記置換により安定な化合物が形成されることである。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を形成する場合にのみ許容される。ある置換基が存在しないと記載される場合、その構造が化合物を安定な状態にすることができる限り、当該置換基は1つまたは複数の水素原子であってもよいことが理解されるべきである。基内の各炭素原子が任意選択的にヘテロ原子で置換されてもよいと記載される場合、その条件は、基内のすべての原子の現在の状況での通常の原子価を超えなく、かつ安定な化合物が形成されることである。
置換基が「任意選択的に…置換される」と記載される場合、置換基は、非置換であってもまたは置換であってもよい。ある原子または基が、任意選択的に置換基リストのうちの1つまたは複数で置換されると記載される場合、当該原子または基上の1つまたは複数の水素は、独立的に選ばれる、任意選択の置換基で置き換えられてもよい。置換基がオキソ（すなわち=O）である場合、2つの水素原子が置き換えられることを意味する。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってもよい。
置換基の結合が環内の2つの原子を連結する結合を貫通することを示す場合、そのような置換基は、当該置換可能な環内のいずれか1つの環構成原子に結合してもよい。
任意の変数（例えばR）および標識付きの変数（例えばR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7など）が化合物の組成または構造内で1回以上出現する場合、それぞれの場合における定義は、出現毎に独立している。例えば、1つの基が0、1つ、2つ、3つまたは4つのR置換基で置換される場合、上記基は任意選択的に多くとも4つのR置換基で置換してもよく、かつ各場合の各R置換基のオプションはすべて互いに独立している。
用語「薬学的に許容される」物質とは、正常な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利害比を有し、かつその目的の用途に有効に使用され得る物質を指す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳類の体内に使用される場合に安全性と有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
用語「医薬組成物」とは、1種または複数種の本発明に記載される化合物またはその生理学的に/薬用可能な塩もしくはプロドラッグと他の化学成分を含む混合物、および他の成分、例えば生理学的に/薬用可能な担体または賦形剤を含むものを指す。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与してさらに生物学的活性を発揮することである。
用語「薬学的に許容される担体」とは、有機体に対して明らかな刺激効果を持たず、かつ当該活性化合物の生物学的活性および性能を損なわない物質を指す。「薬学的に許容される担体」は、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、矯味薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、安定剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
用語「投与する」または「与える」などとは、化合物または組成物が所望の生物学的作用部位に送達されることを可能にする方法を指す。これらの方法は、経口または非経口（脳室内、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射または注入を含む）、局所、直腸投与などを含むが、これらに限定されない。特に注射または経口投与である。
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患または症状を緩和、軽減、または改善すること、他の症状を予防すること、症状の潜在代謝因子を改善または予防すること、疾患または症状を抑制すること、例えば、疾患または症状の進行を予防すること、疾患または症状を軽減すること、疾患または症状の緩和を促進すること、あるいは疾患または症状の徴候を停止させることを含み、および予防を含むまで延びる。「治療」は、治療的利益および/または予防的利益を実現することをさらに含む。治療的利益とは、治療される病状の根絶または改善を指す。さらに、治療的利益は、潜在疾患に関連する1つまたは複数の生理学的徴候を根絶または改善することによって達成され、患者が潜在疾患を依然として有している可能性があるにもかかわらず、患者の疾患の改善が観察され得る。予防的利益は、患者が、特定の疾患のリスクを予防するために組成物を使用すること、または患者が、1つまたは複数の疾患の生理学的病状が現れる時、その疾患がまだ診断されていないにもかかわらず、服用することを指す。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」、または「活性剤」とは、標的の障害、疾患、または病状を有効的に治療または予防することができる化学物質を指す。用語「神経精神系疾患」とは、神経系疾患および/または精神系疾患を含む、神経系疾患および精神系疾患の総称を指す。
薬物、薬物単位または活性成分について、用語「有効量」、「治療有効量」または「予防有効量」とは、許容可能な副作用を伴いながら所望の効果を達成するのに十分な薬物または薬剤の用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、個体の年齢と一般的状況に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験によって決定されることができる。
本明細書で使用される「個体」は、ヒトまたは非ヒト動物を含む。例示的なヒト個体は、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）に罹患しているヒト個体（患者と称する）または正常個体を含む。本発明の「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）、および哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜および/または馴化動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。
下記の発明の詳細な説明は、非限定的な実施形態を例示することを意図しており、当業者が本発明の技術案、その原理、およびその実際の応用をより十分に理解することを可能にし、これにより、当業者が特定の用途の要件に最も適合し得るように、本発明を多くの形で修正および実施することができる。
［有益な効果］
インビトロ受容体機能試験は、本発明の化合物がMOR受容体に対してアゴニスト作用を有し、μ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介する関連疾患、例えば、疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流、神経および精神疾患、泌尿器および生殖器疾患、心血管疾患および呼吸器疾患の予防および/または治療に有効であることを示している。本発明の化合物は、cAMPに対して比較的に高い抑制活性および比較的に高いEmax値を有し、さらに、本発明の化合物は、β-arrestinに対して比較的に低いEmax値を有し、臨床使用の過程においてより安全で有効であり、かつ経口薬のオキシコドンと比較して、その鎮痛効果がより優れており、患者の服薬のコンプライアンスが大幅に向上することが示唆される。
［具体的な実施方法］
以下、実施例を参照しながら本発明の実施形態について詳細に説明するが、当業者であれば理解できるように、以下の実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。実施例において具体的な条件が明記されていない場合、一般的な条件またはメーカーが推奨する条件で実行する。使用される試薬または機器は、生産メーカーが明記されていない場合、いずれも市販されている通常の製品であってもよい。特に明記しない限り、本明細書で使用される割合または百分率は重量によるものである。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または/および液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）により決定される。
NMR化学シフト（δ）は、100万分の1（ppm）単位で示されている。NMRの測定は、AVANCE III600核磁気装置を用い、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（CD3OD）および重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準は、テトラメチルシラン（TMS）である。
液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）の測定は、日本の島津LCMS2020質量分析計を使用する。HPLCの測定は、日本の島津LC20A液体クロマトグラフを使用する。
薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートは煙台江友シリカゲルプレートを使用し、TLCに使用された仕様は0.2 mm±0.03mmであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離精製に使用された仕様は0.4 mm～0.5 mmである。
［中間体１］
2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル-1-アミン 1a
Figure 2024528181000058
合成方案：
Figure 2024528181000059
ステップＡ： 1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-オールの製造
3-ブテン-1-オール（10.0 g、142 mmol）およびテトラヒドロピロン（7.1 g、71 mmol）をフラスコに加え、0℃まで冷却し、反応液に75%の硫酸（40mL）をゆっくりと滴下し、室温まで徐々に昇温した後に一晩反応した。反応系に水（100 mL）を加え、10%の水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調整し、酢酸エチルで抽出し（150 mL×3）、酢酸エチル層を水で洗浄し（50 mL×3）、飽和食塩水で水洗（50mL）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより淡黄色油状の目的生成物（4.8 g、収率40%）を得た。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6): δ4.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H),3.78-3.73 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 4H),1.85-1.81 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H),1.30-1.21 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H).
ステップＢ： 1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-オンの製造
1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-オール（4.8 g、28 mmol）をフラスコにおいてジクロロメタン（50 mL）に溶解し、0℃まで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム（9.0 g、42 mmol）をゆっくりと加え、室温まで昇温した後に一晩反応した。吸引濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）により、淡黄色油状の目的生成物（4.0 g、収率85%）を得た。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6): δ3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.60-3.53 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 4H), 1.77 -1.61 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).
ステップＣ： （Z）-2-シアノ-2-（1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-アルキレン）酢酸メチルの製造
1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-オン（4.0 g、23.5mmol）、酢酸アンモニウム（530 mg、6.8 mmol）、酢酸（270 mg、4.6 mmol）、シアノ酢酸メチル（2.6 g、26.2 mmol）をフラスコにおいてトルエン（50 mL）に溶解し、8時間還流反応した。有機相を水で洗浄し（50 mL×3）、飽和食塩水で洗浄し（50mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）により目的生成物（5.6 g、収率90%）を得た。
LC-MS: MS Found:252[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ4.02 (s, 1H), 3.86 (t, J =5.7 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.75-2.63(m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H).
ステップＤ： 2-シアノ-2-（4-（5-（フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）酢酸メチルの製造
5-フルオロ-2-ブロモピリジン（5.35 g、40 mmol）を取って無水テトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、0℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（20 mL、40 mmol）にゆっくりと滴下し、室温で3時間反応し、ヨウ化銅（0.76 g、4mmol）を加え、さらに1時間反応し、（Z）-2-シアノ-2-（1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-アルキレン）酢酸メチル（5.0 g、20 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、その中に滴下し、室温で一晩反応し、飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、有機相を水で洗浄し（50 mL）、飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により、目的生成物（3.3 g、収率50%）を得た。
LC-MS: MS Found:349[M+H]+.
1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ8.47 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.27(m, 2H), 3.91-3.63 (m, 8H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 2H), 2.15 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H).
ステップＥ： 2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリルの製造
2-シアノ-2-（4-（5-（フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）酢酸メチル（3.0 g、86mmol）を取ってエチレングリコール（10 mL）に溶解し、水酸化カリウム（1 g、17 mmol）を加え、110℃で3時間反応し、反応系に水（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、酢酸エチル層を水で洗浄し（10 mL）、飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により淡黄色の目的生成物（1.7 g、収率70%）を得た。
LC-MS: MS Found:291[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, CDCl3): δ8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.34(m, 2H), 4.25-3.81 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.70-2.59 (m,2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H).
ステップＦ： 2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル-1-アミンの製造
2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル（1.5 g、5.2 mmol）をエタノール（30 mL）およびメタノール（5 mL）に溶解し、アンモニア水（2 mL）を滴下した後、さじ5杯のラネーニッケルを加え、水素ガス下室温で一晩撹拌し、反応終了後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して黄色油状の生成物1a（1.3 g、収率85%）を得た。
LC-MS(m/z): 295.1[M+H]+.
［中間体２］
2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトアルデヒド 1b
Figure 2024528181000060
合成方案：
Figure 2024528181000061
 2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル（1.0 g、3.8 mmol）を乾燥のトルエン（10 mL）に加え、窒素ガス保護下で-78℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（7.6 mL、7.6 mmol）を滴下し、滴下が完了した後、当該温度で2時間撹拌し、LC-MSによって反応が完了したことを監視した後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）を加え、室温まで昇温して1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し（15 mL×3）、有機相を合わせ、有機相を水で洗浄し（15 mL）、飽和食塩水で洗浄し（15 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目的生成物1b（0.8 g、収率80%）を得た。
LC-MS(m/z): 294.1[M+H]+.
［中間体３］
（R）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル 1c
合成方案：
Figure 2024528181000062
 2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル（100 g）を取って分離し、分離後、2つの光学異性体を得た：
化合物（R）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル 1c、0.97min、45.1 g、ee%=96%、［a］27.3=-6.75（C=2 g/100 mL、MeOH）、LC-MS（m/z）：291.2［M+H］+、
化合物（S）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル、0.58 min、46.5 g、ee%=96%、［a］27.3=2.04（C=2 g/100 mL、MeOH）。
分離条件：機器：Waters SFC 150；カラム：DAICELCHIRALPAK(R)AS、250*40 mm 10μm；移動相：A：Supercritical CO2、B：MeOH（0.1% Ammoniain MeOH）；勾配：A：B=75：25；流量：120 mL/min；背圧：100bar；カラム温度：25℃；波長：214 nm；周期：6 min；分離しようとする化合物をMeOH（1000 mL）に溶解し；注射：8 mL。
［実施例１］
（1S）-6-フルオロ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 1-1
Figure 2024528181000063
合成方案：
Figure 2024528181000064
 2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトアルデヒド（100 mg、0.34 mmol）および（S）-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン（47 mg、0.34 mmol）をメタノール（1 mL）に溶解し、酢酸（0.1 mL）を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（62 mg、1.0 mmol）を室温で16時間反応し、LC-MSによって反応が完了したことを監視し、濾過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、目的化合物1-1（25.3 mg、収率11%）を得た。
LC-MS(m/z): 429.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (s, 1H), 8.55 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 3.72-3.70 (m,1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H),2.58-2.56 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 2H), 2.13-1.79 (m, 3H), 1.66-1.37 (m, 4H),0.85-0.82 (m, 2H).
［実施例２］
（1S）-4-フルオロ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 2-1
Figure 2024528181000065
合成方案：
Figure 2024528181000066
 実施例１の合成方法を採用し、原料の（S）-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを（S）-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンに置き換えて、目的化合物2-1を製造して得た。
LC-MS(m/z):429.2[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.80 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H),7.78-7.71 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71-3.69 (m,1H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.87-2.81 (m,2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-1.91 (m,2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz,1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.81 (m, 2H).
［実施例３］
（1S）-N-（2-（-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 3-1
Figure 2024528181000067
合成方案：
Figure 2024528181000068
 実施例１の合成方法を採用し、原料の（S）-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを（S）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンに置き換えて、目的化合物3-1を製造して得た。
LC-MS(m/z):411.2[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, CDCl3) δ8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m,2H), 7.23-7.10 (m, 4H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.83-3.59 (m,5H), 3.48-3.23 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.63-2.50 (m,2H), 2.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17 (m, 1H),1.96-1.85 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H).
［実施例４］
6-クロロ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 4
Figure 2024528181000069
合成方案：
Figure 2024528181000070
 2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル-1-アミン（150mg、0.51 mmol）および6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（84.69 mg、0.51 mmol）をオルトチタン酸テトライソプロピル（2 mL）に溶解し、80℃で4時間撹拌した後、メタノール（3 mL）を加えて希釈し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（37.83 mg、1.0 mmol）を加え、室温で0.5～1時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチし、反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥濃縮し、逆相C18カラム（水/アセトニトリル=25%）により精製して目的化合物4（39 mg、収率17%）を得た。
LC-MS(m/z):445.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.69 (s, 1H), 8.57 (dd, J= 6.6, 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8,3.0 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.29-3.20(m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.37-2.22 (m,3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.51-1.48 (m,1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 2H).
［実施例５］
（1S）-4-クロロ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 5-1
Figure 2024528181000071
合成方案：
Figure 2024528181000072
 実施例１の合成方法を採用し、原料の（S）-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを（S）-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンに置き換えて、目的化合物5-1を製造して得た。
LC-MS(m/z):445.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H),4.88-4.48 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H),3.00 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H),2.38-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H),1.48 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H).
［実施例６］
（1S）-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 6-1
Figure 2024528181000073
合成方案：
Figure 2024528181000074
 実施例１の合成方法を採用し、原料の（S）-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを（S）-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンに置き換えて、目的化合物6-1を製造して得た。
LC-MS(m/z):425.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.25-8.51 (m, 2H), 7.78-7.68(m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.70-3.69 (m,1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.57-2.52 (m,1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H),1.60-1.55 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 2H).
［実施例７］
（1S）-4-ブロモ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 7-1
Figure 2024528181000075
合成方案：
Figure 2024528181000076
 実施例１の合成方法を採用し、原料の（S）-6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを（S）-4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンに置き換えて、目的化合物7-1を製造して得た。
LC-MS(m/z):489.1[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.76-4.73(m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.00-2.94 (m,1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m,2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz,1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H).
［実施例８］
N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 8
Figure 2024528181000077
合成方案：
Figure 2024528181000078
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンに置き換えて、目的化合物8を製造して得た。
LC-MS(m/z):411[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m,4H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.62-3.50 (m,3H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.29-2.27 (m,1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 5H), 0.81-0.76 (m,2H).
［実施例９］
（R）-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 8-1
Figure 2024528181000079
合成方案：
Figure 2024528181000080
ステップＡ： （R）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル-1-アミンの製造
（R）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル1c（1.5g、5.2 mmol）をエタノール（30 mL）およびメタノール（5 mL）に溶解し、アンモニア水（2 mL）を滴下した後、さじ5杯のラネーニッケルを加え、水素ガス下室温で一晩撹拌し、反応完了後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して黄色油状の生成物である（R）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル-1-アミン 1a-1（1.4 g、収率91%）を得た。
LC-MS(m/z): 295.1[M+H]+.
ステップＢ： （R）-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンの製造
（R）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル-1-アミン 1a-1（150 mg、0.51 mmol）および1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オン（67.32mg、0.51 mmol）をオルトチタン酸テトライソプロピル（2mL）に溶解し、80℃で4時間撹拌した後、メタノール（3 mL）を加えて希釈し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（37.83 mg、1.0 mmol）を加え、室温で0.5～1時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチし、反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、得られた濾液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥濃縮し、逆相C18カラム（水/アセトニトリル=25%）により精製して目的化合物8-1（41 mg、収率19%）を得た。
LC-MS(m/z):411[M+H]+.
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61～7.54(m, 2H), 7.16～7.05 (m, 4H), 3.81～3.75 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.68～3.60 (m, 1H), 3.45～3.33 (m, 4H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 2H), 2.68～2.49 (m, 5H), 1.98 (td, J =12.5, 6.0 Hz, 2H), 1.69 (ddt, J = 11.8, 7.6, 2.6 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 13.9 Hz,1H), 1.53～1.45 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 2H).
［実施例１０］
5-フルオロ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 9
Figure 2024528181000081
合成方案：
Figure 2024528181000082
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンに置き換えて、目的化合物9を製造して得た。
LC-MS(m/z):429[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H),3.60-3.52 (m, 3H), 3.27-3.12 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 2H),2.28-2.26 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 4H),0.82-0.80 (m, 2H).
［実施例１１］
4-ブロモ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 10
Figure 2024528181000083
合成方案：
Figure 2024528181000084
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンに置き換えて、目的化合物10を製造して得た。
LC-MS(m/z):490[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H),3.72-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.33-3.17 (m, 4H), 3.05-2.84 (m, 3H),2.54-2.52 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H),1.60-1.40 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H).
［実施例１２］
（S）-4-ブロモ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 10-1-1および（R）-4-ブロモ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 10-1-2
Figure 2024528181000085
合成方案：
Figure 2024528181000086
 実施例９の合成方法を採用し、原料の1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンを4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンに置き換えて、目的化合物10-2を製造して得た。
化合物10-2を取って分離し、分離後、2つの光学異性体を得た：
（S）-4-ブロモ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 10-1-1、2.08min、0.16 g、ee%=96%；
LC-MS(m/z):490.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.7,3.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 5.0, 2.5 Hz,1H), 3.55～3.42 (m, 3H), 3.24～3.10(m, 4H), 2.94 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 1H), 2.51(ddd, J = 15.9, 14.8, 4.0 Hz, 2H), 2.43～2.35 (m, 2H),2.28 (td, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 1.82 (td, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 1.75～1.67 (m, 1H), 1.52～1.43 (m, 3H), 1.39 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
（R）-4-ブロモ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 10-1-2、2.98min、0.15 g、ee%=96%；
LC-MS(m/z):490.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67(td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 12.1,4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.64～3.46 (m, 3H), 3.32～3.15 (m, 5H), 3.01 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.3,7.0 Hz, 1H), 2.62～2.52 (m, 2H), 2.49～2.43 (m, 1H), 2.36 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 1.92～1.73 (m, 2H), 1.56 (dq, J = 8.6, 4.1, 3.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 5.2Hz, 1H), 1.49～1.34 (m, 2H), 0.81 (p, J = 4.7, 3.8 Hz,2H).
分離条件：機器：Waters SFC 150；カラム：DAICELCHIRALCEL(R)OZ，250*25 mm 10 μm；移動相：A：Supercritical CO2、B：MeOH（0.1% Ammonia in MeOH）；勾配：A：B=50：50；流量：70 mL/min；背圧：100 bar；カラム温度：25℃；波長：214 nm；周期：6min；分離しようとする化合物をMeOH（40 mL）に溶解し；注射：1.8 mL。
［実施例１３］
N-（3-クロロベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキシスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 11
Figure 2024528181000087
合成方案：
Figure 2024528181000088
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを3-クロロベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物11を製造して得た。
LC-MS (m/z):419.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ8.48-8.40 (m, 1H), 7.62-7.52 (m,2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H),4.12-4.01 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H),2.65-2.55 (m, 2H), 2.42 (td, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H),1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.45(dd, J = 19.9, 8.8 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H).
［実施例１４］
N-（3-クロロ-2-メチルベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキシスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 12
Figure 2024528181000089
合成方案：
Figure 2024528181000090
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを3-クロロ-2-メチルベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物12を製造して得た。
LC-MS (m/z):433.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.64-7.54 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H),4.26-4.10 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.61 (m, 1H),3.42-3.33 (m, 2H), 3.04 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H),2.52-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (td, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 1.84(td, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.8Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.00-0.87 (m, 2H).
［実施例１５］
（R）-N-（3-クロロ-2-メチルベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキシスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 12-1
Figure 2024528181000091
合成方案：
実施例９の合成方法を採用し、原料の1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンを3-クロロ-2-メチルベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物12-1を製造して得た。
LC-MS(m/z):433.2[M+H]+.
1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45～7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 1H), 6.99～6.93 (m, 2H), 3.67～3.56 (m, 3H), 3.56～3.46 (m, 3H), 3.28～3.22 (m, 2H), 2.47 (ddd,J = 14.3, 10.0, 2.3 Hz, 2H), 2.38 (td, J = 12.2, 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.19 (s,3H), 1.92～1.80 (m, 2H), 1.64～1.50(m, 3H), 1.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41～1.32 (m, 1H),0.84 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H).
［実施例１６］
N-（2,3-ジクロロベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキシスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 13
Figure 2024528181000092
合成方案：
Figure 2024528181000093
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを2,3-ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物13を製造して得た。
LC-MS (m/z):453.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ8.48-8.40 (m, 1H), 7.62-7.52 (m,2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H),3.79-3.57 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H),2.42 (td, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H),1.75-1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 19.9,8.8 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H).
［実施例１７］
（R）-N-（2,3-ジクロロベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 13-1
Figure 2024528181000094
実施例９の合成方法を採用し、原料の1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンを2,3-ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物13-1を製造して得た。
LC-MS(m/z): 454[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, Deuterium Oxide) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67(td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (p, J = 4.2 Hz,1H), 7.26～7.21 (m, 2H), 4.24～4.16(m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 3.28 (tp, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 12.6, 4.8Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 20.9, 14.6 Hz, 2H), 2.25 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H),2.04～1.96 (m, 2H), 1.84 (td, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H),1.73～1.59 (m, 3H), 1.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 0.87 (dd,J = 9.2, 4.6 Hz, 2H).
［実施例１８］
N-（3-クロロ-2-フルオロベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 14
Figure 2024528181000095
合成方案：
Figure 2024528181000096
 実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物14を製造して得た。
LC-MS(m/z):438[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.74 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.43 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.14-4.12(m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.88-2.86 (m,1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.78-1.75 (m,1H), 1.59-1.40 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H).
［実施例１９］
N-（2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 15
Figure 2024528181000097
合成方案：
Figure 2024528181000098
ステップＡ： 2-シアノ-2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）酢酸メチルの合成
2-ブロモピリジン（4.74 g、30 mmol）を取って無水テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、0℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（15 mL、30 mmol）にゆっくりと滴下し、室温で3時間反応し、ヨウ化銅（0.57 g、3 mmol）を加え、さらに1時間反応し、（Z）-2-シアノ-2-（1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-アルキレン）酢酸メチル（5.0 g、20 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、その中に滴下し、室温で一晩反応し、飽和塩化アンモニウム溶液（50 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（50 mL×3）、有機相を水で洗浄し（50 mL）、飽和食塩水で洗浄し（50 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により、目的生成物（3.3 g、収率50%）を得た。
LC-MS(m/z): 331[M+H]+.
ステップＢ： 2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリルの合成
2-シアノ-2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）酢酸メチル（3.0 g、9.1 mmol）を取ってエチレングリコール（10 mL）に溶解し、水酸化カリウム（1 g、17 mmol）を加え、110℃で3時間反応し、反応系に水（10 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し（20 mL×3）、酢酸エチル層を水で洗浄し（10 mL）、飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）により淡黄色の目的生成物（1.8 g、収率73%）を得た。
LC-MS(m/z): 273[M+H]+.
ステップＣ： 2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミンの合成
2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）アセトニトリル（1.8 g、6.6mmol）を取ってテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、氷浴下で四水素化アルミニウムリチウム（750 mg、19.8 mmol）を加え、室温で2時間反応し、反応終了後、水（0.75 mL）、15%水酸化ナトリウム溶液（2 mL）、水（2 mL）を順次加え、酢酸エチル（10 mL）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状の目的生成物（1.5 g、収率85%）を得た。
LC-MS(m/z): 277[M+H]+.
ステップＤ： N-（2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンの合成
2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン（100mg、0.36 mmol）および1-インダノン（50 mg、0.36 mmol）を取ってチタン酸テトライソプロピル（1 mL）に溶解し、80℃で5時間反応し、室温まで降温し、メタノール（1 mL）を加え、水素化ホウ素ナトリウム（38 mg、1.0 mmol）を加え、1時間反応し、LC-MSによって反応が完了したことを監視し、濾過し、濃縮し、分取液相により精製して目的化合物15（25.3 mg、収率18%）を得た。
LC-MS(m/z): 393[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6)δ8.59 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.57(dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.2,4.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.77-3.64(m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.32-3.13 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.94-2.76 (m,2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H),1.62-1.41 (m, 4H), 0.88-0.75 (m, 2H).
［実施例２０］
4-クロロ-N-（2-（4-（ピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン 16
Figure 2024528181000099
実施例１６の合成方法を採用し、原料の1-インダノンを4-クロロ-1-インダノンに置き換えて、目的化合物16を製造して得た。
LC-MS(m/z):428[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.59-8.58 (m, 1H), 8.04-7.73 (m, 1H),7.56 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.38-7.27 (m, 3H), 4.80-4.56 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H),3.63-3.41 (m, 3H), 3.35-3.11 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.94-2.74 (m,2H),2.61-2.54 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H),1.66-1.46 (m, 4H),0.82-0.80 (m, 2H).
［実施例２１］
4-クロロ-N-（2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 17
Figure 2024528181000100
実施例４の合成方法を採用し、原料の6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを4-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンに置き換えて、目的化合物17を製造して得た。
LC-MS(m/z):447 [M+H]+.
1HNMR (600 MHz, MeOD) δ 8.50 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63～7.58(m, 2H), 7.21 (ddd, J = 15.5, 7.8, 4.3 Hz, 3H), 4.04～3.95(m, 1H), 3.81～3.70 (m, 3H), 3.66～3.59 (m, 1H), 3.38 (ddt, J = 11.0, 7.2, 2.6 Hz, 4H), 3.10～3.02 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 19.4, 17.4, 5.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J =28.9, 13.9 Hz, 2H), 2.44 (dtd, J = 16.9, 12.5, 4.5 Hz, 1H), 2.10～2.02 (m, 1H), 1.81 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.76～1.66 (m, 2H), 1.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H),1.31 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
［実施例２２］
（S）-4-クロロ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 17-1-1および（R）-4-クロロ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 17-1-2
Figure 2024528181000101
合成方案：
Figure 2024528181000102
 実施例９の合成方法を採用し、原料の1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンを4-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンに置き換えて、目的化合物17-2を製造して得た。
化合物17-2を取って分離し、分離後、2つの光学異性体を得た：
（S）-4-クロロ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 17-1-1、2.10min、ee%=97%；
LC-MS(m/z):445[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.6 Hz,1H), 7.62 (s, 1H), 7.18 (d, J = 36.2 Hz, 4H), 3.83～3.76 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.60～3.51 (m, 4H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J =16.1, 7.8 Hz, 1H), 2.94～2.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 11.8, 8.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.21 (dd, J =11.7, 8.1 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.77(dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.64～1.53 (m, 2H),1.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.81 (s,2H).
（R）-4-クロロ-N-（2-（（R）-4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキサスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン 17-1-2、3.1min，ee%=97%；
LC-MS(m/z):445[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.71 (td, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 16.8, 7.5Hz, 3H), 3.74～3.66 (m, 2H), 3.61～3.49 (m, 4H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J =16.4, 7.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.88～2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.55 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.08(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.90 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.62～1.52(m, 2H), 1.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H),0.80 (s, 2H).
分離条件：機器：Waters SFC 150；カラム：DAICELCHIRALCEL(R)OZ、250*25 mm 10 μm；移動相：A：Supercritical CO2、B：MeOH（0.1% Ammonia in MeOH）；勾配：A：B=50：50；流量：70 mL/min；背圧：100 bar；カラム温度：25℃；波長：214 nm；周期：6min；分離しようとする化合物をMeOH（40 mL）に溶解し；注射：1.8 mL。
［実施例２３］
（R）-N-（2-クロロベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキシスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 18-1
Figure 2024528181000103
実施例９の合成方法を採用し、原料の1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンを2-クロロベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物18-1を製造して得た。
LC-MS(m/z): 419[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 9.30 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.67～7.61 (m, 2H), 7.51 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 19.3, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.75～3.67 (m, 1H), 3.54 (ddd, J = 15.4, 14.9,7.9 Hz, 3H), 3.30～3.18 (m, 2H), 2.89～2.78 (m, 1H), 2.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.34～2.24 (m, 1H), 2.06 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.7,4.2 Hz, 1H), 1.62～1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.9 Hz,1H), 1.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.86～0.77 (m, 2H).
［実施例２４］
（R）-N-（2-（ジフルオロメトキシ）ベンジル）-2-（4-（5-フルオロピリジン-2-イル）-1,9-ジオキシスピロ［5.5］ウンデカン-4-イル）エタン-1-アミン 19-1
Figure 2024528181000104
実施例９の合成方法を採用し、原料の1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オンを2-ジフルオロメトキシベンズアルデヒドに置き換えて、目的化合物19-1を製造して得た。
LC-MS(m/z): 451[M+H]+.
1HNMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.66～7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38～7.07 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76～3.62 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 16.1, 3.7 Hz, 3H), 3.22 (dd, J= 10.8, 9.0 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J =14.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.28～2.15 (m, 1H), 2.11～2.01 (m, 1H), 1.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.55 (ddd, J =13.3, 8.3, 3.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 0.80 (s, 2H).
［生物学的活性評価］
以下、試験例と合わせて本発明をさらに説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものではない。試験例におけるオキシコドン（オキシコドン）の構造と供給源を下記の表１に示した：
Figure 2024528181000105
［試験例１］
１．１ 実験目的
本実験の目的は、本発明の化合物のMORに対するアゴニスト作用を試験し、EC50およびEmaxの大きさに従って化合物のインビトロ活性を評価することであった。
１．２ 実験材料を以下に示した
Figure 2024528181000106
Figure 2024528181000107
１．３ 実験手順
１．３．１ 試薬準備
１．３．１．１ 実験緩衝液の調製
5×stimulation bufferをddH2Oで1×に希釈し、適量の500 mMのIBMX（一般的にIBMX母液は500mM、すなわち1000Xに調製される）を加えてIBMXの最終濃度を0.5 mMにし、均一に混合して必要に備えた（IBMXを加えると沈殿が生じるのが普通の現象で、十分に均一に混合して沈殿を溶かす）。使用する時に調製することにしなければならない。
１．３．１．２ IBMXはDMSOを使用して500 mM保存液に溶解して調製し、20 μL/管に分注し、-80℃に凍結保存し、凍結融解の繰り返しを避けた。
１．３．１．３ ForskolinはDMSOを使用して10 mM保存液に溶解して調製し、20 μL/管に分注し、-20℃に凍結保存して必要に備えた。
１．３．１．４ cAMP標準品の調製
試薬キット内のcAMP標準品を取って室温に戻し、ボトルのラベルに記された体積に従って等量の実験緩衝液を加え、ボルテックスして均一に混合し、50 μL/管に分注して-20℃に凍結保存して必要に備えた。
１．３．１．５ 検出試薬保存液の調製（20000 tests包装）
cAMP-d2およびAnti-cAMP-Cryptate凍結乾燥粉末を各1本ずつ取り、それぞれ5 mLのddH2Oを加えて軽く上下を反転して均一に混合し、125、62.5および30 μLなどの仕様に従って分注し、光を避けて-80℃に凍結保存した。
１．３．２ アゴニスト試験の実験手順
１．３．２．１ 陽性化合物DAMGOおよび被験化合物は、化合物プレート（Greiner-781280）において実験緩衝液を使用してBravo上で10個の濃度の4倍連続希釈を行い、開始濃度がそれぞれ2 μM（DMSO母液から実験緩衝液で希釈したもの）と20 μM（DMSO母液から実験緩衝液で希釈したもの）である。
１．３．２．２ 凍結保存した細胞を取って37℃のウォーターバスで解凍し、細胞懸濁液を10 mLのHBSS緩衝液を含む遠沈管に加え、750 rpmで5分間遠心分離した。上清を捨て、沈殿を適量の実験緩衝液で再懸濁し、20 μLを取りセルカウンターで計数した。適量の細胞懸濁液を取って0.4×106個/mLに希釈し、細胞プレート中の各ウェルに5 μLの細胞懸濁液を加え（細胞密度は2000個/ウェル）、1000 rpmで1分間遠心分離した。Bravoを使用して5 μLの希釈した化合物を細胞プレート（PerkinElmer-6008280）に移し、5 μLの2 μM DAMGO（最終濃度1 μM）を陽性対照ウェルに移し、等体積の実験緩衝液を陰性対照ウェルに移し、1000 rpmで1分間遠心分離した。細胞プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートした。ForskolinをDMSOで0.2 mMに希釈し、Tecan-D300eを使用して25.1 nLを細胞プレートに移し、1000 rpmで1分間遠心分離した後、プレートを密封して室温で45分間インキュベートした。Forskolinの最終濃度は1 μMであった。
１．３．２．３ cAMP（保存液濃度は2848 nM）検量線を用意した：開始濃度は1424 nMであり、8個の濃度の4倍連続希釈を行い、10 μLを取って細胞プレートに加えた。開始点の最終濃度は712 nMであった。
１．３．２．４ 検出試薬の調製：適量のcAMP-d2保存液とAnti-cAMP-Cryptate保存液を取り、それぞれ溶解緩衝液で1：20に希釈し、そして両溶液を1：1の比率で上下反転して均一に混合し、ボルテックスを禁止した。10 μLの調製した検出試薬を細胞プレートに加え、1000 rpmで1分間遠心分離した。細胞プレートを室温で、光を避けて1時間インキュベートした。細胞プレートを1000 rpmで1分間遠心分離した後、Envisionを使用してプレート読み取りを行った。励起光は340 nm、発光光は620 nmおよび665nmであった。
１．３．３ データの分析
アゴニスト試験における化合物の活性化率の計算式は次のとおりであった：
Activity%=100-(Readout-LC)/(HC-LC)*100
HC（High Control）：DMSO+2.5 μM Forskolinウェルの読み取り値の平均値
LC（Low Control）：1 μM Dopamine+2.5 μM Forskolinウェルの読み取り値の平均値
Readout：化合物読み取り値
１．３．４ 試験結果
本発明の化合物のMORを活性化させて下流cAMPレベルに影響する変化を上記の実験によって測定し、測定されたEC50を下記の表４に示した（DAMGOの最大効果は100%である）。
Figure 2024528181000108
結論：上記の結果は、本発明に記載の化合物がMORに対して比較的に強いアゴニスト活性を有し、本発明により提供される化合物は、鎮痛効果を維持すると同時に、投与量を顕著に低減することもでき、これにより臨床使用過程における副作用を低減することができ、したがって本発明の化合物は、鎮痛方面の臨床応用において幅広い見通しを有することを示した。
［試験例２］
２．１ 実験目的
本実験は、化合物のMOR Beta-arrestinに対するアゴニスト作用を試験し、EC50およびEmaxの大きさに従って化合物のインビトロ活性を評価することであった。
２．２ 実験用消耗品と機器設備を以下に示した
Figure 2024528181000109
２．３ 実験試薬を以下に示した
Figure 2024528181000110
 細胞完全培地：MEM+10% FBS+1% PS+250 ug/mLHygromycin B+500 ug/mL G418+1X GlutaMAX
細胞播種培地：MEM+10% FBS+1% PS
実験緩衝液：1xDPBS+0.1%BSA
検出試薬：Galacton Star：Emerald II：PathHunter Cell Assay Buffer=1：5：19）
２．４ 実験方法
２．４．１ 化合物の調製
i）化合物試料をDMSOで10 mMの保存濃度まで溶解し、
ii）384ウェルLDVプレート上で試料希釈シーケンスを調製し、試料の最初の濃度点はいずれも10 mM（FAC=30 uM）で、3.162倍勾配希釈し、合計11個の濃度点であり、
iii）Echo装置を使用して、試料希釈シーケンスとHPE、ZPEを化合物プレート（PE#6008590）に移し、1ウェルあたり90 nL移した。
２．４．２ 実験手順
i）MORbeta-arrestin細胞株を細胞完全培地中で37℃、5%CO2で、70%～90%のコンフルエンスまで培養した。
ii）細胞を消化処理して細胞播種培地に再懸濁し、実験プレート（Corning#3570）の各ウェルに20 μLのMOR beta-arrestin細胞懸濁液を加え、各ウェル内の細胞数は7500個/ウェルで、そして37℃、5% CO2のインキュベーター内で24 hインキュベートし、
iii）化合物プレート（PE#6008590）に30 μLの実験緩衝液を加え、1000 rpmで5 min遠心分離し、
iv）24 h後、実験プレートを取り出し、プレート内の培地を除去し、その後、Bravoを使用して化合物プレートの各ウェルから20 μLの化合物を実験プレートに対応して移し、
v）実験プレートを500 rpmで30 sec遠心分離した後、37℃、5%CO2のインキュベーターに入れ、90 minインキュベートし、
vi）10 μLのbeta-arrestin検出試薬を実験プレートの各ウェルに加え、
vii）室温で光を避けて1時間インキュベートした後、Envisionで読み取った。
２．５ 実験データの処理方法
実験データは、XLFitを使用して百分率活性化率および11個の点濃度データをパラメトリック非線形ロジックにフィッティングした。
化合物のEC50値を式により計算し、試験結果を表７に示した（DAMGOの最大効果は100%である）。
Figure 2024528181000111
結論：上記の結果は、本発明に記載の化合物がBeta-arrestinシグナル伝達経路に対して活性化作用をほとんど有しなく、本発明により提供される化合物には明らかな副作用がなく、臨床使用の過程においてより安全で有効であることを示した。
［試験例３］
３．１ 実験目的
本実験は、マウス熱放射テールフリック法を使用して、マウスの疼痛閾値に対する各化合物試料の効果を測定することであった。
３．２ 実験試薬を以下に示した
Figure 2024528181000112
３．３ 実験方法
３．３．１ 投与量および経路：
10mg/kgの用量で強制経口投与した。
３．３．２ 実験手順
まず、ICRマウス（一般グレード、体重25～35 g、上海スラック実験動物技術有限公司より購入）を、特製のプラスチックシリンダーに固定し、そのテールを外に露出させて自然に垂下させ、動物が静かになってから測定を行った。輻射熱源は8.75 mmの映写電球（32 W、調節可能）を用い、レンズで集束された後、直径約4 mmのビームを発射し、テールの中、下3分の1の境界に相当する皮膚を照射し（光源はテール皮膚に密着しなければならない）、光源と並列に接続された電子タイマーを用いて照射持続時間を同期記録し、すなわち、照射開始と同時にストップウォッチを自動的に起動し、動物のテールに明らかな回避反応が現れた時に計時を自動的に停止した。測定された時間間隔は、テールフリック反応の潜伏時間であった。テールフリック潜伏時間が2～6秒のマウスをスクリーニングし、グループ投与実験を行った。動物が鎮痛作用で15秒を超えると照射を停止し、15秒をテールフリック潜伏時間の上限として、照射しすぎによる皮膚の熱傷を避けた。マウスに一定用量の薬剤を投与した後、異なる時間にマウスの疼痛閾値を測定した。
３．４ 検出指標および統計の方法：
マウスに一定用量の薬剤を投与した後、0.5 h、1 h、2 h、3 hにマウスの疼痛閾値を測定した（鎮痛効果図を図１に示した）。薬物投与後の最大鎮痛百分率（%MPE）を計算し、その計算式は、%MPE=（薬物投与後の疼痛閾値-薬物投与前の疼痛閾値）/（15-薬物投与前の疼痛閾値）×100％であった。
Figure 2024528181000113
結論：上記の結果は、同じ用量で、本発明に記載の化合物、特に化合物8-1および化合物12-1は、オキシコドンと比較して、より良好な薬効を有し、そのうち、化合物8-1および化合物12-1は、オキシコドンと比較して、鎮痛作用の維持時間がより長く、かつ鎮痛維持効果が統計的に優れていることを示した。
本発明の具体的な実施形態についてすでに詳細に説明したが、開示されたすべての教示に基づいて、当業者は、本発明の技術案の詳細に対して様々な修正および置換を行うことができ、これらの変更は、すべて本発明の保護範囲内にある。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲およびその任意の均等物によって定義される。

Claims (21)

  1. 一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2024528181000114
     そのうち、
    環Aは、C6-10アリール基または5～6員ヘテロアリール基であり、前記5～6員ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含有する5～6員ヘテロアリール基であり、
    R1は相同または相異であり、R1、R2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、そのうち、前記C1-6アルキル基は、任意選択的にC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
    環Bはフェニル基またはピリジル基であり、任意選択的に1～4個のR3でさらに置換され、
    R3は相同または相異であり、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、
    X1はCRaRbまたはCRaRbCH2であり、
    Ra、Rbは、それぞれ独立的に水素、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、
    あるいは、RaまたはRbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成し、任意選択的にフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基、ハロメトキシ基およびハロエトキシ基からなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、
    nは0、1、2または3である、
    化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  2. 以下の条件の1種または複数種を満たす：
    （1）前記環Aはフェニル基であり、
    （2）前記X1はCRaRbまたはCRaRbCH2であり、そのうち、RaおよびRbは、それぞれ独立的に水素、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、好ましくは水素であり、あるいは、RaまたはRbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成し、好ましくはシクロペンチル基を形成し、
    （3）前記環Bはピリジル基であり、任意選択的に1個のR3でさらに置換され、好ましくは、
    Figure 2024528181000115
     であり、より好ましくは
    Figure 2024528181000116
     であり、
    （4）前記R1およびR2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくは水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基またはハロメトキシ基であり、
    （5）前記R3は、水素またはハロゲンであり、好ましくは水素、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは水素またはフッ素であり、
    （6）前記nは、0、1または2である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の条件の1種または複数種を満たす：
    （1）前記X1はCRaRbであり、好ましくはCH2であり、
    （2）前記環Bは
    Figure 2024528181000117
     であり、
    （3）前記R1は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくは水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル基またはフルオロメトキシ基であり、
    （4）前記R2は、水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、好ましくは水素である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の条件の1種または複数種を満たす：
    （1）前記X1はCH（Rb）またはCH（Rb）CH2であり、そのうち、Rbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成し、好ましくはシクロペンチル基を形成し、
    （2）前記環Bは
    Figure 2024528181000118
     であり、好ましくは
    Figure 2024528181000119
     であり、
    （3）前記R1は、独立的に水素、ハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、好ましくは水素、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチル基である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 以下の条件の1種または複数種を満す：
    （1）前記R1およびR2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基またはハロメトキシ基であり、より好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基であり、
    （2）前記R3は、それぞれ独立的に水素、フッ素、塩素、臭素またはC1-3アルキル基であり、好ましくは、水素、フッ素、塩素または臭素であり、
    （3）X1は、CH2、CH（Rb）またはCH（Rb）CH2であり、
    （4）RaまたはRbは、R2と連結して1つのシクロペンチル基を形成する、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  6. 一般式(I)は、さらに一般式(II)で示される構造を有する：
    Figure 2024528181000120
     そのうち、環A、R1、R3およびnは、請求項１に記載のとおりであり、
    一般式(I)は、さらに好ましくは一般式(II-1)で示される構造を有する：
    Figure 2024528181000121
     そのうち、環A、R1、R3およびnは、請求項１に記載のとおりである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  7. Figure 2024528181000122
    は、
    Figure 2024528181000123
     であり、
    好ましくは、
    Figure 2024528181000124
     であり、
    そのうち、
    Raa、Rbb、Rcc、RddまたはReeは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、そのうち、前記C1-6アルキル基は、任意選択的にC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基またはハロゲンからなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基またはハロメトキシ基であり、よりさらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基である、
    ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Raa、Rbb、Rcc、RddおよびReeは、それぞれ独立的にハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、好ましくはハロゲン、C1-3アルキル基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはフルオロメトキシ基であり、
    前記Raaは、好ましくはハロゲンまたはC1-6ハロアルコキシ基であり、より好ましくはハロゲンまたはC1-3ハロアルコキシ基であり、さらに好ましくはフッ素、塩素、臭素またはハロメトキシ基であり、よりさらに好ましくは塩素またはフルオロメトキシ基であり、
    前記Rddは、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましくは塩素であり、
    前記Reeは、好ましくはハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、より好ましくはハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、さらに好ましくはフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、よりさらに好ましくはフッ素、塩素またはメチル基である、
    ことを特徴とする請求項７に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  9. Figure 2024528181000125
     は、
    Figure 2024528181000126
     であり、好ましくは、
    Figure 2024528181000127
     である、
    ことを特徴とする請求項６～８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  10. 一般式(I)は、さらに一般式(III)で示される構造を有する：
    Figure 2024528181000128
     そのうち、環Cはシクロペンチル基であり、R1、R3およびnは、請求項１に記載のとおりであり、
    前記一般式(III)は、さらに好ましくは一般式(IV)または一般式(V)で示される構造を有する：
    Figure 2024528181000129
     そのうち、R1、R3およびnは、請求項１に記載のとおりであり、「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在し、「#」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在し、
    一般式(III)はさらに、より好ましくは一般式(IV-1)、一般式(IV-2)、一般式(V-1)または一般式(V-2)で示される構造を有する：
    Figure 2024528181000130
     そのうち、R1、R3およびnは請求項１に記載のとおりであり、「*」付きの炭素原子は不斉炭素原子であり、（R）または（S）単一エナンチオマーの形式または一対のエナンチオマーに富む形式で存在し、
    一般式(III)はさらに、特に好ましくは一般式(IV-1-1)、一般式(IV-1-2)、一般式(V-1-1)または一般式(V-1-2)で示される構造を有する：
    Figure 2024528181000131
     そのうち、R1、R3およびnは請求項１に記載のとおりである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  11. Figure 2024528181000132
     は、
    Figure 2024528181000133
     であり、好ましくは、
    Figure 2024528181000134
     であり、
    Figure 2024528181000135
     は、
    Figure 2024528181000136
     であり、好ましくは、
    Figure 2024528181000137
     であり、
    そのうち、Raa、Rbb、RccおよびRddは、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基またはC1-6ハロアルコキシ基であり、そのうち、前記C1-6アルキル基は、任意選択的にC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキル基またはハロゲンからなる群より選ばれる1つまたは複数の置換基でさらに置換され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基、C1-3ハロアルキル基、C1-3アルコキシ基またはC1-3ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロメチル基、ハロエチル基またはハロメトキシ基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、メトキシ基またはハロメトキシ基であり、よりさらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基である、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記Raa、Rbb、RccおよびRddは、それぞれ独立的にハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、好ましくは、ハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはメチル基であり、
    前記Raaは、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましくは塩素または臭素であり、
    前記Rbbは、好ましくはハロゲンであり、より好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましくはフッ素または塩素であり、
    前記Rddは、好ましくはハロゲンまたはC1-6アルキル基であり、より好ましくはハロゲンまたはC1-3アルキル基であり、さらに好ましくはフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、よりさらに好ましくはフッ素、塩素、臭素またはメチル基である、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  13. 以下の条件の1種または複数種を満たす：
    （1）
    Figure 2024528181000138
     は
    Figure 2024528181000139
     であり、
    （2）
    Figure 2024528181000140
     は
    Figure 2024528181000141
     である、
    ことを特徴とする請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物は、以下の構造のいずれか1つである：
    Figure 2024528181000142
     、
    好ましくは、前記化合物は、以下の構造のいずれか1つである：
    Figure 2024528181000143
     、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記化合物は、以下の構造のいずれか1つである：
    Figure 2024528181000144
     ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１に記載の一般式(I)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    Figure 2024528181000145
     一般式(I-A)の化合物および一般式(I-B)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(I)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
    そのうち、環A、R1、R2、環B、X1およびnは、請求項１に記載のとおりである、
    ことを特徴とする製造方法。
  17. 請求項６に記載の一般式(II)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    方法1：
    Figure 2024528181000146
     一般式(II-A-1)の化合物および一般式(II-B-1)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(II)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
    方法2：
    Figure 2024528181000147
     一般式(II-A-2)の化合物および一般式(II-B-2)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(II)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、を含み、
    そのうち、環A、R1、R3およびnは、請求項６に記載のとおりである、
    ことを特徴とする製造方法。
  18. 請求項１０に記載の一般式(III)で示される化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    方法1：
    Figure 2024528181000148
     一般式(III-A-1)の化合物および一般式(III-B-1)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(III)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、
    方法2：
    Figure 2024528181000149
     一般式(III-A-2)の化合物および一般式(III-B-2)の化合物またはその薬用可能な塩は、還元的アミノ化反応を受け、一般式(III)の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることと、を含み、
    そのうち、環C、R1、R3およびnは、請求項１０に記載のとおりである、
    ことを特徴とする製造方法。
  19. 治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤のうちの少なくとも1種の薬用添加物を含む、
    医薬組成物。
  20. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物の、μ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患を予防および/または治療するための医薬の製造における用途であって、前記μ-オピオイド受容体アゴニストにより仲介される関連疾患は、好ましくは、疼痛、免疫機能不全、炎症、食道逆流、神経および精神疾患、泌尿器および生殖器疾患、心血管疾患および呼吸器疾患のうちの1種または複数種から選ばれ、より好ましくは疼痛である、
    用途。
  21. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１９に記載の医薬組成物の、疼痛または疼痛関連疾患を予防および/または治療するための医薬の製造における用途であって、前記疼痛は、好ましくは、術後疼痛、癌によって引き起こされる疼痛、神経因性疼痛、外傷性疼痛、および炎症によって引き起こされる疼痛のうちの1種または複数種から選ばれる、
    用途。
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