KR20240042486A - 옥사스피로환계 유도체, 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

옥사스피로환계 유도체, 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20240042486A
KR20240042486A KR1020247007142A KR20247007142A KR20240042486A KR 20240042486 A KR20240042486 A KR 20240042486A KR 1020247007142 A KR1020247007142 A KR 1020247007142A KR 20247007142 A KR20247007142 A KR 20247007142A KR 20240042486 A KR20240042486 A KR 20240042486A
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지아퀴안 펭
신샨 뎅
제홍 완
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슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드
지앙수 엔화 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 옥사스피로환계 유도체, 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 오피오이드 물질 수용체의 활성을 활성화하기 위한 사용, 및 진통제 약물의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

Description

옥사스피로환계 유도체, 제조 방법 및 이의 용도
본 출원은 출원일이 2021년 8월 2일인 중국 특허 출원 202110895052X 및 202110888850X의 우선권을 청구한다. 본 출원은 상술한 중국 특허 출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약품 분야에 속하며, 구체적으로 옥사스피로환계 유도체, 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
오피오이드 수용체는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 패밀리의 구성원 중 일원에 속한다. 현재 μ, δ, κ, ORL1 등 9가지의 오피오이드 수용체가 중추신경과 말초신경, 또한 신경 내분비 세포, 면역 세포 및 내피 세포에서 광범위하게 발현되는 것으로 이미 밝혀졌다. μ(MOR), δ(DOR) 및 κ(KOR) 오피오이드 수용체는 중추 신경계를 통해 통각, 감정, 스트레스 반응 및 중독성 행동을 포함한 신체의 일련의 행동을 조절한다. 여기서, μ, δ, κ 오피오이드 수용체는 전형적인 오피오이드 수용체로서, 이 세 가지 유형의 수용체는 기본 구조가 동일하며, 즉 동시에 하나의 세포 외 아미노 말단 영역과 하나의 세포 내 셔틀 말단 영역을 가지고 있다. 이 세 가지 아형 오피오이드 수용체 작용제는 주로 Gi 유형 G 단백질에 결합하여 G 단백질의 및 γ 서브 유닛을 α 서브 유닛에서 해리하도록 한다. β, γ 서브 유닛 및 α 서브 유닛은 각각 아데닐레이트 사이클라제 활성 억제, G 단백질 결합 수용체 키나제(GRK), 단백질 키나제 C(PKC) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)의 활성화와 같은 세포 내 여러 신호 전달 경로의 활성화를 매개한다.
대뇌 피질과 피질 하부의 여러 영역이 MOR에 의해 매개하는 항손상 반응에 관여한다. 일부 영역에서는 주로 통각에 대한 감각(예컨대, 측좌핵 및 편도체) 또는 정서적(예컨대, 전대상피질) 반응을 조절하는 특수 기능을 나타낸다. 연구에 따르면 편도체 MOR의 활성화는 항손해 반응을 매개하는 것으로 밝혀졌다. ACC 영역에서 통증이 지속되는 동안 MOR의 활성화는 통증 특이성 MPQ 감정 점수와 반비례한다.
높은 수준의 오피오이드 수용체는 ACC 영역에서 발현된다. 오피오이드 약물은 지속적인 통증을 치료하는 데 널리 사용되며 이미 뇌에 작용한다고 건의한 바 있다. 어떤 보도에 의하면, ACC 영역에 모르핀을 주입한 결과, 통각에 대한 정서 반응을 억제하지만, 신경 손상을 입은 동물에서 통각 감각의 변화가 발견되지 않는 것으로, 이는 통각 정서와 통각 감각이 서로 다른 메커니즘에 의해 생성된다는 것을 시사한다. 이후 연구에서는 전대상피질의 입쪽 측면부에 다양한 용량의 MOR 작용제 DAMGO를 주입하면 완전한 프로인트 보조제의 주입으로 유발된 통증 정서 반응을 용량 의존적으로 완화할 수 있다는 것이 입증되었다. 또 다른 연구에서는 측좌핵에서 MOR의 활성화가 시냅스 전 글루타메이트의 방출을 감소시키는 동시에, NMDA 수용체의 기능적 활동을 갑자기 증가시킴으로써, 편도체의 기저 외측 핵에 있는 NMDA 수용체가 포르말린에 의해 유발되는 급성 통증 및 만성 통증에 대한 통각 정서 반응에 영향을 미치고, ACC 뇌 영역의 뉴런에는 또한 다수의 NMDA 수용체가 분포되어, 중추 신경계의 학습 기억뿐만 아니라 통각 조절 등 여러 기능에 관여한다는 사실을 발견하였다.
오피오이드 약물의 진통 작용 메커니즘에 대해서는 이미 명확하게 확인되었다: 통각이 중추 신경계로 전달되는 과정에서 통각은 감각 신경 말단을 자극하고 글루타메이트(Glu)를 방출하여, 해당 수용체에 작용됨으로써 통각 자극을 중추 신경계로 전달하여 통증을 유발하게 된다. 외인성 오피오이드 물질 또는 내인성 오피오이드 펩타이드는 감각 신경의 시냅스 전 및 시냅스 후 막에 있는 오피오이드 수용체를 활성화시키고, G 단백질 결합 메커니즘을 통해 아데닐레이트 사이클라제에 의한 ATP 분해를 억제하여 cAMP를 생성하여, 물질 P 및 아세틸콜린과 같은 시냅스 전 신경 전달 물질의 방출을 억제하는 동시에, K+ 유출을 촉진하고 Ca2+의 유입을 감소시켜 최종적으로 통각 신호를 약화시켜 진통 작용이 생기게 한다.
수년간의 연구 끝에 오피오이드 수용체의 작용제와 길항제가 많이 있다는 것이 발견되었다. 지금까지 발견된 오피오이드 수용체의 작용제에는 모르핀, DAMGO, 엔도모르핀, 펜타닐 및 이의 유도체 등이 포함된다. 날록손(Naloxone, Nal), CTOP, CTAP, 날트렉손 등은 오피오이드 수용체의 길항제이다. 날록손은 작용 시간이 짧고 길항 능력이 강하며 친유성이 강하고 또한 약물 효과 지속 시간이 상대적으로 짧다는 특징이 있다. 날록손은 오피오이드 수용체(μ, κ, δ 순서로)와 경쟁하여 작용할 수 있는 효과적이고 광범위한 오피오이드 길항제로서, 흔히 작용 효과, 즉 작용-길항의 조합 효과를 수반한다. 오피오이드 과다 복용으로 인한 중독, 수술 후 지속되는 호흡 억제 등 문제를 완화할 수 있으며, 약물 중독자를 감별, 진단할 수도 있다. 레미펜타닐은 다른 μ-오피오이드 수용체 작용제와 유사한 진통, 진정, 호흡 억제 등 효과를 가지고 있으며, 이는 비오피오이드 수용체에 대해 뚜렷한 결합 능력이 없고, 동시에 오피오이드 수용체와의 결합은 날록손에 의해 경쟁적으로 억제될 수 있어, 진통 효과는 용량 의존적이며 "상한 효과"가 있으나, 저혈압, 근육 강직, 서맥, 구역 및 구토와 같은 일반적인 부작용이 여전히 존재하며 국소 마취 또는 수술 후 진통에 사용하면 호흡 억제 등을 유발하기 쉽다. 또한, 이러한 오피오이드 약물을 장기간 사용하면 내성, 호흡 억제 및 변비 등 부작용이 나타날 수 있다.
따라서, 거대한 시장 수요를 충족시키기 위해, G 단백질 경로에 작용 가능하고, 부작용이 적고, 활성이 보다 더 높으며, μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환을 효과적으로 치료할 수 있고, 특히 진통 효과가 현저한 새로운 오피오이드 수용체 작용제의 개발이 시급한 상황이다.
본 발명의 목적은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것으로,
여기서:
고리 A는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 5-6원 헤테로아릴은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고;
R1은 동일하거나 동일하지 않고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이며, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 바람직하게는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 보다 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이고;
고리 B는 선택적으로 1~4개의 R3에 의해 추가로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며;
R3은 동일하거나 동일하지 않고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고;
X1은 CRaRb 또는 CRaRbCH2, 바람직하게는 CH2, CH(Rb) 또는 CH(Rb)CH2 이이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;
또는, Ra 또는 Rb는 R2에 연결되어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸, 할로메톡시 및 할로에톡시로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 바람직하게는 Ra 또는 Rb는 R2에 연결되어 시클로펜틸을 형성하며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 고리 A는 페닐이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 , 메틸 또는 플루오로메톡시이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 플루오로메톡시이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 고리 B는 선택적으로 1개의 R3에 의해 추가로 치환되는 피리딜이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 수소 또는 불소이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, X1은 CRaRb 또는 CRaRbCH2이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, X1은 CRaRb, 바람직하게는 CH2이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, X1은 CRaRb 또는 CRaRbCH2이고, Ra 또는 Rb는 R2에 연결되어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 시클로펜틸을 형성한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, X1은 CH(Rb) 또는 CH(Rb)CH2이고, Rb는 R2에 연결되어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 시클로펜틸을 형성한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 n은 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 고리 B는 , 또는 , 바람직하게는 , 보다 바람직하게는 또는 , 더욱 바람직하게는 이다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 것으로,
여기서:
고리 A, R1, R3 및 n은 일반식 (I)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (II)는 추가로 일반식 (II-1)로 표시되는 구조를 갖는다:
여기서:
고리 A, R1, R3 및 n은 일반식 (I)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고;
바람직하게는 , 또는 이며;
여기서: Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 바람직하게는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 보다 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 는 , 또는 이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 플루오로메톡시이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Raa는 할로겐 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 염소 또는 플루오로메톡시이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 Rdd는 할로겐, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 염소이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식(II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Ree는 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 불소, 염소 또는 메틸이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (II) 또는 일반식 (II-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 는 또는 이다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하기 위한 것으로,
여기서:
고리 C는 시클로펜틸이고;
R1, R3 및 n은 일반식 (I)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (III)은 추가로 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 구조를 갖는다:
또는
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (III)에 기재된 바와 같고;
"*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이고;
"#"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 는 , , , , , , , , , 또는 , 바람직하게는 , 또는 이고;
상기 는 , , , , , , , , , 또는 , 바람직하게는 , 또는 이며;
여기서: Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이며, 여기서 상기 C1-6 알킬은 C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 바람직하게는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 보다 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 메틸이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 Raa는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 Rbb는 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 Rdd는 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 메틸이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 는 , , 또는 이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
상기 는 , , , , , 또는 이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (IV)는 추가로 일반식 (Ⅳ-1)로 표시되는 구조를 갖는다:
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (IV)에 기재된 바와 같고;
"*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (IV)는 추가로 일반식 (Ⅳ-2)로 표시되는 구조를 갖는다:
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (IV)에 기재된 바와 같고;
"*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (IV-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (IV-1)은 추가로 일반식 (IV-1-1) 또는 일반식(IV-1-2)로 표시되는 구조를 갖는다:
또는
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (IV-1)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (V)는 추가로 일반식 (Ⅴ-1)로 표시되는 구조를 갖는다:
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (V)에 기재된 바와 같고;
"*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 일반식 (V)는 추가로 일반식 (Ⅴ-2)로 표시되는 구조를 갖는다:
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (V)에 기재된 바와 같고;
"*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에서, 일반식 (V-1)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 일반식 (V-1)은 추가로 일반식 (V-1-1) 또는 일반식 (V-1-2)로 표시되는 구조를 갖는다:
또는
여기서:
R1, R3 및 n은 일반식 (V-1)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 이하 임의의 어느 하나의 구조이다:
바람직하게는, 상기 화합물은 이하 임의의 어느 하나의 구조이다:
바람직하게는, 상기 화합물은 이하 임의의 어느 하나의 구조이다:
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것으로, 다음을 포함한다:
일반식 (I-A) 화합물은 일반식 (I-B) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계;
여기서: 고리 A, R1, R2, 고리 B, X1 및 n은 일반식 (I)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 상기 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것으로, 다음을 포함한다:
방법 1:
일반식 (II-A-1) 화합물은 일반식 (II-B-1) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (II) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
방법 2:
일반식 (II-A-2) 화합물은 일반식 (II-B-2) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (II) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
여기서: 고리 A, R1, R3 및 n은 일반식 (II)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 상기 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것으로, 다음을 포함한다:
방법 1:
일반식 (III-A-1) 화합물은 일반식 (III-B-1) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (III) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
방법 2:
일반식 (III-A-2) 화합물은 일반식 (III-B-2) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (III) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
여기서: 고리 C, R1, R3 및 n은 일반식 (III)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것으로, 다음을 포함한다:
방법 1:
일반식 (IV-A-1) 화합물은 일반식 (IV-B-1) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (IV) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
방법 2:
일반식 (IV-A-2) 화합물은 일반식 (IV-B-2) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (IV) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
여기서: R1, R3 및 n은 일반식 (IV)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태는 상기 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것으로, 다음을 포함한다:
방법 1:
일반식 (V-A-1) 화합물은 일반식 (V-B-1) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (V) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
방법 2:
일반식 (V-A-2) 화합물은 일반식 (V-B-2) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (V) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
여기서: R1, R3 및 n은 일반식 (V)에 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 각 일반식으로 표시되는 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제 중 적어도 하나의 약용 보조재를 함유하는 약물 조성물에 관한 바람직한 실시양태를 제공한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 상기 약물 조성물은 이하 임의의 방식: 경구 투여, 분무 흡입, 직장 투약, 비강 투약, 볼 투약, 국소 투약, 및 피하, 정맥, 근육 내, 복강 내, 경막 내, 심실 내, 흉골 내 또는 두개 내 주사 또는 주입과 같은 비경구 투약 방식으로 투여될 수 있거나, 또는 외식된 저장소(explanted reservoir)를 통해 투여될 수 있으며, 여기서, 바람직하게는 경구, 복강 내 또는 정맥 내 투약 방식이다.
경구로 투약되는 경우, 본 출원의 화합물은 정제, 캡슐, 수용액 또는 수성 현탁액을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 경구 투여 가능한 제제 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 정제가 사용하는 담체는 일반적으로 유당과 옥수수 전분을 포함하나, 이외에 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제를 또한 첨가할 수 있다. 캡슐 제제에 사용되는 희석제는 일반적으로 유당과 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 제제는 통상적으로 활성 성분과 적합한 유화제 및 현탁제를 혼합시켜 사용된다. 원하는 경우, 또한 일부 감미제, 방향제 또는 착색제를 이상 경구 제제 형태에 첨가할 수 있다.
정제로서 예를 들어 구강정, 설하정, 구강 패치, 저작정, 분산정, 발포정, 속방형 또는 서방형 또는 제어 방출형 정제 및 장용피정 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
국소적으로 투약되는 경우, 특히 눈, 피부 또는 하부 위장관 신경성 질환과 같이 국소 외약에 의해 쉽게 접근 가능한 환부 또는 기관을 치료할 때, 본 출원의 화합물은 구체적으로 아래에 설명되는 바와 같이 다양한 환부 또는 기관에 따라 다양한 국소 투약용 제제 형태로 제조될 수 있다.
눈에 국소적으로 투여되는 경우, 본 출원의 화합물은 미분화된 현탁액 또는 용액의 제제 형태로 제조될 수 있고, 사용하는 담체는 염화벤질 알킬 알코사이드와 같은 방부제를 첨가하거나 첨가하지 않을 수도 있는 일정 pH의 등삼투한 멸균 식염수이다. 눈에 사용되는 경우, 화합물은 바셀린과 같은 연고 제제 형태로 제조될 수도 있다.
피부에 국소적으로 투여되는 경우, 본 출원의 화합물은 활성 성분이 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 적합한 연고, 로션 또는 크림 제제 형태로 제조될 수 있다. 연고 제제에 사용할 수 있는 담체는 미네랄 오일, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 한정되지 않고, 로션 또는 크림에 사용할 수 있는 담체는 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데세닐 아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 있어서, 각 일반식으로 표시되는 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물의 용도에 관한 바람직한 실시양태를 제공한다.
상기 용도에 대해 기재된 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환은 통증, 면역 기능 장애, 염증, 식도 역류, 신경성 및 정신성 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 중 하나 이상으로부터 선택되며, 바람직하게는 통증이다.
본 발명은 또한 통증 또는 통증 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 있어서, 각 일반식으로 표시되는 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 약물 조성물의 용도에 관한 바람직한 실시양태를 제공한다.
본 발명은 또한 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명은 예컨대 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 방법에 대해 기재된 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환은 통증, 면역 기능 장애, 염증, 식도 역류, 신경성 및 정신성 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 중 하나 이상으로부터 선택되며, 바람직하게는 통증이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 통증은 수술 후 통증, 암으로 인한 통증, 신경성 통증, 외상성 통증 및 염증으로 인한 통증 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 피부암, 전립선암, 난소암, 수란관 종양, 혈우병 및 백혈병 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본원에 제공되는 치료 방법은 피험자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명은 또한 포유동물에서 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.발명의 상세한 설명
달리 설명하지는 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서는 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 이의 라세미 혼합물 및 거울상 이성질체 또는 부분입체이 농축된 혼합물과 같은 기타 혼합물이 포함되는 모든 화합물이 존재하며, 이러한 모든 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다고 기대한다. 알킬 등 치환기에 별도의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 바람직한 화합물은 보다 우수한 생물학적 활성을 나타내는 이성질체 화합물이다. 본 발명의 화합물의 정제된 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체 이성질체 또는 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물은 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 실현될 수 있다.
달리 설명하지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계가 이루어지는 입체 이성질체를 가리킨다.
달리 설명하지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하 이성질체"는 이중결합 또는 고리를 형성하는 탄소 원자의 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없는 것으로 인해 형성되는 것이다.
달리 설명하지 않는 한, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자 끼리 거울상 관계가 이루어지지 않는 입체 이성질체를 가리킨다.
달리 설명하지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우선성을 의미하고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선성을 의미하며, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미를 의미한다.
달리 설명하지 않는 한, 쐐기형 실선 키() 및 쐐기형 점선 키()로 입체중심의 절대 배열을 표시하고, 직선 실선 키() 및 직선 점선 키()로 입체중심의 상대 배열을 표시하며, 물결선()으로 쐐기형 실선 키() 또는 쐐기형 점선 키()를 표시하거나, 또는 물결선()으로 직선 실선 키() 및 직선 점선 키()를 표시한다.
본 발명의 화합물은 특이적으로 존재할 수 있다. 달리 설명하지 않는 한, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 실온에서 서로 다른 작용기의 이성질체가 동태적 평형 상태에 처 있고 서로 빠르게 상호 전환될 수 있음을 가리킨다. 호변 이성질체가 가능하다면(예를 들어, 용액에서) 호변 이성질체의 화학적 평형을 달성할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-엔올 이성질체화 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 전이를 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재구성에 의해 수행되는 상호 전환을 포함한다. 케토-엔올 호변 이성질체화의 구체적인 예시로는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온의 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소 그룹을 가리키며, 이는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이다. 비제한적인 예시로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필 , 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다. 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이고, 비제한적인 실시예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환된 것이거나 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 임의의 사용 가능한 연결점에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트 중 하나 이상의 그룹이며, 본 발명에서는 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 알콕시에 의해 치환되는 알킬 및 히드록시에 의해 치환되는 알킬이다. 상기 알킬은 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 더 이상 치환되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 알킬의 수소 원자 하나가 추가로 치환된 것을 가리키며, 예를 들어, "메틸렌"이 -CH2-를 가리키고, "에틸렌"이 -(CH2)2-를 가리키고, "프로필렌"이 -(CH2)3-를 가리키며, "부틸렌"이 -(CH2)4- 등을 가리킨다. 용어 "알케닐"은 적어도 두 개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 위에 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 가리킨다. 알케닐은 치환된 것이거나 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오 및 헤테로시클로알킬티오 중 하나 이상의 그룹이다. 상기 알킬렌은 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 더 이상 치환되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리탄화수소 치환기를 지칭하며, 시클로알킬 고리는 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적인 예시로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐 및 시클로옥틸 등을 포함하며; 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로, 축합 및 브릿지된 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥닐, 시클로펜틸 및 시클로헵틸을 포함다.
용어 "스피로 시클로알킬"은 5원 내지 20원의 모노시클릭 고리 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 폴리시클릭 그룹을 가리키며, 이는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있으나 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 스피로 시클로알킬은 고리와 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노스피로 시클로알킬, 비스스피로 시클로알킬 또는 폴리스피로 시클로알킬로 구분되며, 바람직하게는 모노스피로 시클로알킬 및 비스스피로 시클로알킬이다. 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로 시클로알킬이다.
스피로 시클로알킬의 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
또한 모노스피로 시클로알킬이 스피로 원자를 헤테로시클로알킬과 함께 공유하는 스피로 시클로알킬을 포함하며, 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
용어 "축합 시클로알킬"은 시스템 중의 각 고리가 시스템 중의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 탄소로만 이루어진 5원 내지 20원의 폴리시클릭 그룹을 가리키며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있으나, 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 형성된 고리의 수에 따라, 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 축합 시클로알킬로 구분될 수 있으며, 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비시클릭 알킬이다. 축합 시클로알킬의 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
용어 "브릿지된 시클로알킬"은 임의의 두 개의 고리가 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소 원자를 공유하는 탄소 원자로만 이루어진 5원 내지 20원의 폴리시클릭 그룹을 가리키며, 이는 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있으나 어떤 고리도 완전히 공액된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6원 내지 14원, 보다 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 형성된 고리의 수에 따라 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 브릿지된 시클로알킬로 구분될 수 있으며, 바람직하게는 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭, 보다 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭이다. 브릿지된 시클로알킬의 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
상기 시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 여기서 모체 구조와 함께 연결된 고리는 시클로알킬이고, 비제한적인 예시로는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 선택적으로 치환된 것이거나 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트 중 하나 이상의 그룹이다. 상기 시클로알킬은 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 더 이상 치환되지 않는다.
용어 "아릴"은 공액된 전자 시스템을 갖고 탄소로만 이루어진 6원 내지 14원의 모노시클릭 또는 축합 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹을 가리키며, 바람직하게는 6원 내지 10원이고, 예를 들어, 페닐 및 나프틸이다. 보다 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 벤조 3-8원 시클로알킬, 벤조 3-8원 헤테로시클로알킬, 바람직하게는 벤조 3-6원 시클로알킬, 벤조 3-6원 헤테로시클릴을 포함하고, 여기서, 헤테로시클릴은 1~3개의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 함유하는 헤테로시클릴이거나, 또는 벤젠 고리를 함유하는 3원 질소 원자 함유 축합 고리도 포함한다.
여기서, 모체 구조와 함께 연결된 고리가 아릴 고리이고, 이의 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
아릴은 치환된 것이거나 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트 중 하나 이상의 그룹이다. 상기 아릴은 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 더 이상 치환되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 5개 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족 시스템을 가리키며, 여기서, 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 10원, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이며, 예를 들어 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐, 티아졸릴, 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴 및 피리미디닐이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 여기서 모체 구조와 함께 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 이의 비제한적인 예시로는 다음을 포함한다:
헤테로아릴은 선택적으로 치환된 것이거나 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레에트 중 하나 이상의 그룹이다. 상기 헤테로아릴은 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 더 이상 치환되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 시클로알킬)을 가리키며, 여기서 알킬은 위에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시이다. 알콕시의 비제한적인 예시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환된 것이거나 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트 중 하나 이상의 그룹이다. 상기 알콕시는 치환기에 의해 치환된 경우, 상기 치환기는 더 이상 치환되지 않는다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬을 가리키며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 할로메틸의 비제한적인 예시로는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 디플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로메틸, 브로모플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 브로모디플루오로메틸, 브로모클로로플루오로메틸, 디브로모플루오로메틸 등을 포함하며, 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸이다. 할로에틸의 비제한적인 예시로는 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2-브로모-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모-2,2-디플루오로에틸, 2-브로모-2-클로로-2-플루오로에틸, 2-브로모-2,2-디클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 2-클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 1,2-디클로로-1,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에틸 등을 포함하며, 바람직하게는 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디플루오로에틸이다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알콕시를 가리키며, 여기서 알콕시는 위에 정의된 바와 같다. 할로메톡시의 비제한적인 예시로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 요오드메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 브로모플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모디플루오로메톡시, 브로모클로로플루오로메톡시, 디브로모플루오로메톡시 등을 포함하며, 바람직하게는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이다. 할로에톡시의 비제한적인 예시로는 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2,2-디클로로에톡시, 2-브로모-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2-브로모-2,2-디플루오로에톡시, 2-브로모-2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-브로모-2,2-디클로로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1,2-디클로로-1,2,2-트리플루오로에톡시, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 등을 포함하며, 바람직하게는 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2,2-디플루오로에톡시이다.
"알케닐"은 사슬 알케닐을 가리키고 알킬렌이라고도 하며, 여기서, 상기 알케닐은 기타 관련 그룹, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 (CH=C-)를 가리키며, 여기서 상기 알키닐은 기타 관련 그룹, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"히드록시"는 -OH 그룹을 가리킨다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
"아미노"는 -NH2를 가리킨다.
"시아노"는 -CN을 가리킨다.
"니트로"는 -NO2를 가리킨다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 가리킨다.
용어 "포함하다", "망라하다", "갖다", "함유하다" 또는 "관하다" 및 본원에서 이들의 기타 변이체는 포괄적이거나 개방적인 의미이며, 열겨되지 않은 다른 요소나 방법, 단계를 배제하지 않는다. 당업자는 "포함하다"와 같은 상기 용어는 "...로 구성되다"의 의미를 망라한다는 것을 이해해야 한다.
"하나 이상" 또는 이와 유사한 표현인 "적어도 하나"는, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개(가지) 이상을 의미할 수 있다.
수치 범위의 하한 및 상한이 개시되는 경우, 해당 범위 내에 속하는 임의의 수치 및 포함되는 임의의 범위가 모두 구체적으로 개시된다. 특히, 본원에 개시된 수치의 각 값 범위는 더 넓은 범위 내에 망라되는 각 수치 및 범위를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 "Z" 및 "-Z-"는 모두 동일한 특정 그룹을 의미하며, 이는 서로 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 표현 m-n은 m 내지 n의 범위 및 그 범위 내 각 포인트 값으로 구성되는 하위 범위 및 각 포인트 값을 가리킨다. 예를 들어, 표현 "C2-C8" 또는 "C2-8"은 2~8개의 탄소 원자 범위를 망라하며, 그 범위 내의 임의의 하위 범위 및 각 포인트 값, 예를 들어 C2-C5, C3-C4, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C4-C7, C4-C8, C2-C5 등 및 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 등을 더 망라하는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 표현 "C3-C10" 또는 "C3-10"도 역시 유사한 방식으로 이해해야 하며, 예를 들면, 그 범위 내에 포함되는 임의의 하위 범위 및 포인트 값, 예를 들어 C3-C9, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C9 등 및 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10 등을 망라할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또 예를 들어, 표현 "C1-C6" 또는 "C1-6"은 1~6개의 탄소 원자 범위를 망라하며, 그 범위 내의 임의의 하위 범위 및 각 포인트 값, 예를 들어 C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6 등, 및 C1, C2, C3, C4, C5, C6 등을 더 망라하는 것으로 이해해야 한다. 또 예를 들어, 표현 "3원 내지 10원"은 그 범위 내의 임의의 하위 범위 및 각 포인트 값, 예를 들어 3원 내지 5원, 3원 내지 6원, 3원 내지 7원, 3원 내지 8원, 4원 내지 5원, 4원 내지 6원, 4원 내지 7원, 4원 내지 8원, 5원 내지 7원, 5원 내지 8원, 6원 내지 7원, 6원 내지 8원 원, 9원 내지 10원 등, 및 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 등을 망라하는 것으로 이해해야 한다. 본원에서의 다른 유사한 표현도 이와 유사한 방식으로 이해해야 한다.
본원에 사용되는 표현 "X는 A, B 또는 C로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등 다양한 용어는 모두 동일한 의미, 즉 X가 A, B 및 C 중 임의로 하나 이상이 될 수 있음을 의미한다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속 설명될 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 가리키며, 이 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 것과 발생하지 않는 것을 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 알킬에 의해 치환된 시클로알킬"은 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하며, 이 설명은 시클로알킬은 알킬에 의해 치환된 경우와 시클로알킬은 일킬에 의해 치환되지 않은 경우를 포함한다.
용어 "치환" 및 "치환된"은 지정된 원자에 있는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 수소가 제시한 그룹으로부터 선택된 것에 의해 치환된 것을 가리키고, 해당 상황에서 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 상기 치환은 안정한 화합물을 형성한다는 조건이 있다. 치환기 및/또는 가변 치환기의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다. 어떤 치환기가 부재한다고 설명되는 경우, 상기 구조는 화합물로 하여금 안정한 상태를 이룰 수 있도록 하는 전제 하에 이 치환기는 하나 이상의 수소 원자일 수 있음을 이해해야 한다. 그룹에 있는 각 탄소 원자가 선택적으로 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있다고 설명되는 경우, 해당 상황에서 그룹에 있는 모든 원자가 정상적인 원자가를 초과하지 않고 안정한 화합물을 형성한다는 조건이 있다.
치환기는 "선택적으로 ...에 의해 치환된"다고 설명되는 경우, 그 치환기는 비치환된 것이거나 치환된 것일 수 있다. 어떤 원자 또는 그룹이 치환기 목록 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다고 설명되면, 이 원자 또는 그룹에 있는 하나 이상의 수소는 독립적으로 선택된, 선택적인 치환기에 의해 치환될 수 있다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되었음을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용되는 바와 같이 치환기의 연결점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 유래할 수 있다.
치환기의 결합이 고리 내의 두 원자를 연결하는 결합으로 표시되는 경우, 이러한 치환기는 해당 치환 가능한 고리 내의 임의의 고리 형성 원자에 결합될 수 있다.
임의의 가변 치환기(예를 들어, R)와 레벨이 붙은 가변 치환기(예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 등)가 화합물의 조성이나 구조에서 한 번 이상 나타나는 경우, 이 변수가 매번 나타날 때 각 상황에서의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어, 한 그룹이 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R 치환기에 의해 치환되면, 상기 그룹은 선택적으로 최대 4개의 R 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각 상황에서 각 R 치환기에 대한 옵션은 모두 서로 독립적이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 물질은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 적절하지 않은 독성, 자극성, 과민 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 장점과 단점의 비율이 합리적이며 의도된 용도에 효과적으로 사용될 수 있는 물질을 가리킨다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물 체내에 사용될 때 안전하고 효과적이며 마당한 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 가리킨다.
용어 "약물 조성물"은 하나 이상의 본 발명에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 사용 가능한 염 또는 전구약물 및 기타 화학적 성분의 혼합물, 및 기타 성분 예를 들어 생리학적/약학적으로 사용 가능한 담체 또는 부형제를 함유함을 가리킨다. 약물 조성물의 목적은 생물체에 대한 투약을 촉진하여, 활성 성분의 흡수를 돕고 나아가 생물학적 활성을 발휘하도록 하는데 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 유기체에 명백한 자극 효과가 없는 데다가 해당 활성 화합물의 생물학적 활성 및 성능을 손상시키지 않는 물질을 가리킨다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 유동 보조제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 안정제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "투약" 또는 "투여" 등은 화합물 또는 조성물로 하여금 원하는 생물학적 작용 부위로 전달할 수 있도록 하는 방법을 가리킨다. 이러한 방법은 경구 또는 비경구(뇌실 내, 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 주사 또는 주입을 포함), 국소, 직장 투약 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특히 주사나 경구 투여이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환 또는 증상의 완화, 경감 또는 개선, 기타 증상의 예방, 증상의 잠재적인 대사 요인의 개선 또는 예방, 질환 또는 증상의 억제를 포함하며, 예를 들어, 질환 또는 증상 진행을 방지하고, 질환 또는 증상을 경감하고, 질환 또는 증상의 완화를 촉진하거나 또는 질환 또는 증상의 병증을 중단시키고, 나아가 예방까지 포함된다. "치료"는 또한 치료적 이익 및/또는 예방적 이익의 실현을 포함한다. 치료적 이익은 치료할 질환을 근절 또는 개선함을 가리킨다. 또한, 치료적 이익은 잠재적 질환과 관련된 하나 이상의 생리학적 징후를 근절하거나 개선함으로써 달성하게 되고, 환자에게 여전히 잠재적 질환을 앓고 있을지라도 환자의 질환이 잘 개선되는 것을 관찰할 수 있다. 예방적 이익은 어떤 질환의 위험을 예방하기 위해 조합물을 사용하거나 또는 아직 그 질환에 확진되지 않음에도 불구하고 환자가 하나 이상의 질환의 생리학적 징후를 보일 때 조합물을 투여하는 것을 가리킨다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 장애, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 화학적 실체를 가리킨다. 용어 "신경정신계 질환"은 신경계 질환 및 정신계 질환의 총칭을 가리키며, 신경계 질환 및/또는 정신계 질환을 포함한다.
약물, 약물 유닛 또는 활성 성분에 대해, 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"은 부작용을 받아들일 만하면서도 기대하는 효과를 달성하기에 충분한 약물 또는 제제의 용량을 가리킨다. 유효량의 결정은 사람마다 다르며, 개체의 연령 및 전반 상태에 따라 결정되기도 하고, 또한 구체적인 활성 물질에 따라 결정되기도 하며, 개별 사례에서의 적절한 유효량은 당업자가 통상적인 시험에 근거하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "개체"는 인간 또는 비인간 동물이 포함된다. 예시적인 인간 개체는 질환(예를 들어 본원에 기재된 질환)을 앓고 있는 인간 개체(환자라고 함) 또는 정상적인 개체가 포함된다. 본 발명에서 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비포유동물(예를 들어 조류, 양서동물, 파충동물) 및 비인간 영장류, 가축 및/또는 사육 동물(예를 들어 양, 개, 고양이, 젖소, 돼지 등)과 같은 포유동물이 포함된다.
아래에 기재되는 본 발명에 대한 상세한 설명은 당업자가 본 발명의 기술방안, 그 원리 및 실제 응용을 보다 더 충분히 이해할 수 있도록 비제한적인 실시양태를 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 당업자가 본 발명을 다양한 형식으로 수정하고 실시하여 특정 용도의 요구 사항에 최적으로 적응할 수 있도록 도와준다.
체외 수용체 기능 시험에 의하면, 본 발명의 화합물이 MOR 수용체에 대한 작용 효과를 가지며 통증, 면역 기능 장애, 염증, 식도 역류, 신경성 및 정신성 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환과 같은 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 cAMP에 대한 억제 활성이 높고 Emax 값이 높은가 하면, 본 발명의 화합물은 β-어레스틴에 대한 Emax 값이 낮고, 이는 임상 사용 과정에서 더욱 안전하고 효과적일 것으로 예상되며, 경구 약물인 옥시코돈에 비해 진통 효과가 더욱 우수하기에 환자의 약물 복용 순응도를 크게 향상시킬 것이다.
도 1은 시험예 3의 마우스 꼬리 플릭 시험에서 진통 효과 비율의 그래프이다.
이하, 실시예를 결합하여 본 발명의 실시양태를 상세히 설명할 것이나, 당업자라면 아래 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점은 이해할 수 있을 것이다. 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 것은, 통상적인 조건 또는 제조업체에서 건의한 조건에 따른다. 사용되는 시약 또는 기기에 제조업체가 명시되지 않은 경우, 모두 시중에서 구매 가능한 통상적인 제품이다. 본원에 사용된 비율 또는 백분율은 달리 명시하지 않는 한 중량을 기준으로 계산하는 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 구조는 핵자기공명법(NMR) 및/또는 액체질량분석법(LC-MS)을 통해 확인하였다.
NMR 화학적 이동(δ)은 백만분의 일(ppm) 단위로 나타내었다. NMR 측정에는 AVANCE III600 핵자기공명 장비를 사용하였고, 측정 용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화 클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)의 측정은 일본 시마즈(Shimadzu)사의 LCMS2020 질량분석기를 사용하였다. HPLC 측정은 일본 시마즈(Shimadzu)사의 LC20A 액체 크로마토그래프를 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai Jiangyou 실리카겔 플레이트를 사용하며 TLC가 채택한 규격은 0.2mm±0.03mm이며, 박층 크로마토그래피 분리 정제 제품이 채택한 규격은 0.4mm~0.5mm이다.
중간체 1
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸-1-아민 1a
합성 방안:
단계 A: 1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-올의 제조
플라스크에 3-부텐-1-올(10.0g, 142mmol)과 테트라히드로피론(7.1g, 71mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시켜 75% 황산(40mL)을 반응액에 천천히 드롭방식으로 첨가하여 서서히 실온으로 승온시킨 후 밤새 반응시켰다. 반응계에 물(100mL)을 첨가하고 10% 수산화나트륨 용액으로 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(150mL×3)으로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 물(50mL×3) 및 포화 식염수(50mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 담황색 오일 상태인 목표 생성물(4.8g, 수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ4.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 12.6, 10.5 Hz, 1H).
단계 B: 1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-온의 제조
플라스크에서 1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-올(4.8g, 28mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 피리디늄 클로로크로메이트(9.0g, 42mmol)를 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시킨 후 밤새 반응시켰다. 흡입 여과하여, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)를 통해 담황색 오일 상태인 목표 생성물(4.0g, 수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60-3.53 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 4H), 1.77 -1.61 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).
단계 C: (Z)-메틸 2-시아노-2-(1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-알킬렌)아세테이트의 제조
플라스크에서 1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-온(4.0g, 23.5mmol), 암모늄 아세테이트(530mg, 6.8mmol), 아세트산(270mg, 4.6mmol), 메틸 시아노아세테이트(2.6g, 26.2mmol)를 톨루엔(50mL)에 용해시켜, 8시간 동안 환류 반응시켰다. 유기상을 물(50mL×3) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)를 통해 목표 생성물(5.6g, 수율 90%)을 얻었다.
LC-MS: MS Found:252[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ4.02 (s, 1H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H).
단계 D: 메틸 2-시아노-2-(4-(5-(플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세테이트의 제조
5-플루오로-2-브로모피리딘(5.35g, 40mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고 0℃에서 이소프로필 염화마그네슘 용액(20mL, 40mmol)에 천천히 드롭방식으로 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 요오드화 제일구리(0.76g, 4mmol)를 첨가하고 1시간 동안 더 반응시킨 후, (Z)-메틸 2-시아노-2-(1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-알킬렌)아세테이트(5.0g, 20mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시켜 드롭방식으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하여 유기상을 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 흡입 여과하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)를 통해 목표 생성물(3.3g, 수율 50%)을 얻었다.
LC-MS: MS Found:349[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.47 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.27 (m, 2H), 3.91-3.63 (m, 8H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H).
단계 E: 2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴의 제조
메틸 2-시아노-2-(4-(5-(플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세테이트(3.0g, 86mmol)를 취하여 에틸렌글리콜(10mL)에 용해시키고 수산화칼륨(1g, 17mmol)을 첨가하고 110℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응계에 물(10mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)를 통해 담황색 목표 생성물(1.7g, 수율 70%)을 얻었다.
LC-MS: MS Found:291[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 4.25-3.81 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H).
단계 F: 2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸-1-아민의 제조
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴(1.5g, 5.2mmol)을 에탄올(30mL) 및 메탄올(5mL)에 용해시키고, 암모니아수(2mL)를 드롭방식으로 첨가하고 레니 니켈 5 스푼을 첨가하고 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하며, 반응 완료 후 규조토로 여과하고 여과액을 농축하여 노란색 오일 상태인 생성물 1a(1.3g, 수율 85%)를 얻었다.
LC-MS(m/z): 295.1[M+H]+.
중간체 2
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세트알데히드 1b
합성 방안:
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴(1.0g, 3.8mmol)을 건조한 톨루엔(10mL)에 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에 -78℃로 냉각시킨 후, 디이소부틸수소화알루미늄(7.6mL, 7.6mmol)을 드롭방식으로 첨가하고, 드롭방식으로 첨가 완료 후, 해당 온도에서 2시간 동안 교반하고, LC-MS로 반응이 완성됨을 모니터링한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 용액(10mL)을 첨가하여 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하여 유기상을 합병하고, 유기상을 물(15mL), 포화 식염수(15mL)로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 목표 생성물 1b(0.8g, 수율 80%)를 얻었다.
LC-MS(m/z): 294.1[M+H]+.
중간체 3
(R)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴 1c
합성 방안:
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴(100g)을 취하여 분할하고, 분리된 후 두 개의 광학 이성질체를 얻었다:
화합물 (R)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴 1c, 0.97분, 45.1g, ee%=96%, [a]27.3=-6.75(C=2g/100mL, MeOH), LC-MS(m/z): 291.2[M+H]+;
화합물 (S)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴, 0.58분, 46.5g, ee%=96%, [a]27.3=2.04(C=2g/100mL, MeOH).
분할 조건: 기기: Waters SFC 150, 컬럼: DAICELCHIRALPAK®AS, 250*40mm 10μm, 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(MeOH 중 0.1% 암모니아), 기울기: A:B=75:25, 유속: 120mL/분, 배압: 100bar, 컬럼 온도: 25℃, 파장: 214nm, 주기: 6분, 분할 대상인 화합물을 MeOH(1000mL)에 용해, 주사량: 8mL.
실시예 1
(1S)-6-플루오로-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 1-1
합성 방안:
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세트알데히드(100mg, 0.34mmol) 및 (S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민(47mg, 0.34mmol)을 메탄올(1mL)에 용해시키고, 아세트산(0.1mL)을 첨가하고, 시아노수소화붕소나트륨(62mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시키고, LC-MS로 반응이 완료됨을 모니터링하고, 여과, 농축하여 분취용 HPLC로 정제하여 목표 화합물 1-1(25.3mg, 수율 11%)을 얻었다.
LC-MS(m/z): 429.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ9.28 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 2H), 2.13-1.79 (m, 3H), 1.66-1.37 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 2H).
실시예 2
(1S)-4-플루오로-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 2-1
합성 방안:
실시예 1의 합성 방법을 채택하여, 원료 (S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민을 (S)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하여 목표 화합물 2-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):429.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.80 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.81 (m, 2H).
실시예 3
(1S)-N-(2-(-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 3-1
합성 방안:
실시예 1의 합성 방법을 채택하여, 원료 (S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민을 (S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하여 목표 화합물 3-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):411.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 4H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.83-3.59 (m, 5H), 3.48-3.23 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H).
실시예 4
6-클로로-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 4
합성 방안:
2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸-1-아민(150mg, 0.51mmol) 및 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(84.69mg, 0.51mmol)을 티타늄 테트라이소프로폭시드(2mL)에 용해시키고, 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 메탄올(3mL)을 첨가하여 희석한 후, 수소화붕소나트륨(37.83mg 1.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 0.5~1시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 반응액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 얻은 여과액을 포화 식염수로 세척한 후, 건조, 농축하여 역상 C18 컬럼(물/아세토니트릴=25%)으로 정제하여 목표 화합물 4(39mg, 수율 17%)를 얻었다.
LC-MS(m/z): 445.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.69 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 2H).
실시예 5
(1S)-4-클로로-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 5-1
합성 방안:
실시예 1의 합성 방법을 채택하여 원료 (S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민을 (S)-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하여 목표 화합물 5-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z): 445.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.88-4.48 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H).
실시예 6
(1S)-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-4-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 6-1
합성 방안 :
실시예 1의 합성 방법을 채택하여, 원료 (S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민을 (S)-4-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하여 목표 화합물 6-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):425.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ9.25-8.51 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 2H).
실시예 7
(1S)-4-브로모-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 7-1
합성 방안:
실시예 1의 합성 방법을 채택하여, 원료 (S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민을 (S)-4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하여 목표 화합물 7-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):489.1[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H).
실시예 8
N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 8
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온으로 대체하여 목표 화합물 8을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):411[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 5H), 0.81-0.76 (m, 2H).
실시예 9
(R)-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 8-1
합성 방안:
단계 A: (R)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸-1-아민의 제조
(R)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴 1c(1.5g, 5.2mmol)를 에탄올(30mL) 및 메탄올(5mL)에 용해시키고 암모니아수(2mL)를 드롭방식으로 첨가한 후 라니 니켈 5 스푼을 첨가하고 수소 분위기 하에 밤새 동안 교반하고, 반응 완료 후 규조토로 여과하고 여과액을 농축하여 노란색 오일 상태인 생성물 (R)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸-1-아민 1a-1(1.4g, 수율 91%)을 얻었다.
LC-MS(m/z): 295.1[M+H]+.
단계 B: (R)-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민의 제조
(R)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸-1-아민 1a-1(150mg, 0.51mmol) 및 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온(67.32mg, 0.51mmol)을 티타늄 테트라이소프로폭시드(2mL)에 용해시키고, 80℃에서 4시간 동안 교반한 후 메탄올(3mL)을 첨가하여 희석하고, 그 다음 수소화붕소나트륨(37.83mg 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 0.5~1시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 반응액을 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 얻어진 여과액을 포화 식염수로 세척한 후, 건조, 농축하여 역상 C18 컬럼(물/아세토니트릴=25%)으로 정제하여 목표 화합물 8-1(41mg, 수율 19%)을 얻었다.
LC-MS(m/z):411[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 15.7, 7.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 5H), 1.98 (td, J = 12.5, 6.0 Hz, 2H), 1.69 (ddt, J = 11.8, 7.6, 2.6 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 2H).
실시예 10
5-플루오로-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 9
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 5-플루오로-1,3-디히드로-2H-인덴-2-온으로 대체하여 목표 화합물 9를 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):429[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.27-3.12 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H).
실시예 11
4-브로모-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 10
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인덴-2-온으로 대체하여 목표 화합물 10을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):490[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.33-3.17 (m, 4H), 3.05-2.84 (m, 3H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H).
실시예 12
(S)-4-브로모-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 10-1-1 및 (R)-4-브로모-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 10-1-2
합성 방안:
실시예 9의 합성 방법을 채택하여, 원료 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온을 4-브로모-1,3-디히드로-2H-인덴-2-온으로 대체하여 목표 화합물 10-2를 제조하여 얻었다.
화합물 10-2를 취하여 분할하고, 분리한 후 두 개의 광학 이성질체를 얻었다:
(S)-4-브로모-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 10-1-1, 2.08분, 0.16g, ee%=96%;
LC-MS(m/z):490.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 2.94 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 15.9, 14.8, 4.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.28 (td, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 1.82 (td, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
(R)-4-브로모-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 10-1-2, 2.98분, 0.15g, ee%=96%;
LC-MS(m/z):490.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 3H), 3.32 - 3.15 (m, 5H), 3.01 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.3, 7.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.36 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.56 (dq, J = 8.6, 4.1, 3.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 0.81 (p, J = 4.7, 3.8 Hz, 2H).
분할 조건: 기기: Waters SFC 150, 컬럼: DAICELCHIRALCEL®OZ, 250*25mm 10μm, 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(MeOH 중 0.1% 암모니아), 기울기: A:B=50:50, 유속: 70mL/분, 배압: 100bar, 컬럼 온도: 25℃, 파장: 214nm, 주기: 6분, 분할 대상인 화합물을 MeOH(40mL)에 용해, 주사량: 1.8mL.
실시예 13
N-(3-클로로벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 11
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 3-클로로벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 11을 제조하여 얻었다.
LC-MS (m/z):419.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ8.48-8.40 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.42 (td, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 19.9, 8.8 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H).
실시예 14
N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥스스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 12
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 3-클로로-2-메틸벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 12를 제조하여 얻었다.
LC-MS (m/z):433.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.04 (td, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (td, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (td, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.00-0.87 (m, 2H).
실시예 15
(R)-N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 12-1
합성 방안:
실시예 9의 합성 방법을 채택하여, 원료 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온을 3-클로로-2-메틸벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 12-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS (m/z):433.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 14.3, 10.0, 2.3 Hz, 2H), 2.38 (td, J = 12.2, 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H).
실시예 16
N-(2,3-디클로로벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 13
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 2,3-디클로로벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 13을 제조하여 얻었다.
LC-MS (m/z):453.2[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ8.48-8.40 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.42 (td, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 19.9, 8.8 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H).
실시예 17
(R)-N-(2,3-디클로로벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 13-1
실시예 9의 합성 방법을 채택하여 원료 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온을 2,3-디클로로벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 13-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z): 454[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, Deuterium Oxide) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 3.28 (tp, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 20.9, 14.6 Hz, 2H), 2.25 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (td, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H).
실시예 18
N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 14
합성 방안:
실시예 4의 합성 방법을 채택하여 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 14를 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):438[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H).
실시예 19
N-(2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 15
합성 방안:
단계 A: 메틸 2-시아노-2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세테이트의 합성
2-브로모피리딘(4.74g, 30mmol)을 무수 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고 0℃에서 이소프로필 염화마그네슘 용액(15mL, 30mmol)에 천천히 드롭방식으로 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 요오드화 제일구리(0.57g, 3mmol)를 첨가하고 1시간 동안 더 반응시킨 후, (Z)-메틸 2-시아노-2-(1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-알킬렌)아세테이트(5.0g, 20mmol)를 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시켜 드롭방식으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하여 유기상을 물(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 흡입 여과하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)를 통해 목표 생성물(3.3g, 수율 50%)을 얻었다.
LC-MS(m/z): 331[M+H]+.
단계 B: 2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴의 합성
메틸 2-시아노-2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세테이트(3.0g, 9.1mmol)를 취하여 에틸렌글리콜(10mL)에 용해시키고 수산화칼륨(1g, 17mmol)을 첨가하고 110℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응계에 물(10mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)를 통해 담황색 목표 생성물(1.8g, 수율 73%)을 얻었다.
LC-MS(m/z): 273[M+H]+.
단계 C: 2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민의 합성
2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)아세토니트릴(1.8g, 6.6mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 빙욕 하에서 수소화알루미늄리튬(750mg, 19.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켜, 반응 완료 후 물(0.75mL), 15% 수산화나트륨 용액(2mL), 물(2mL)을 순차적으로 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 건조될 때까지 감압 농축하여 생성물이 오일 상태인 목표 생성물(1.5g, 수율 85%)을 얻었다.
LC-MS(m/z): 277[M+H]+.
단계 D: N-(2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민의 합성
2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민(100mg, 0.36mmol) 및 1-인다논(50mg, 0.36)을 티탄산테트라 이소프로필(1mL)에 용해시키고, 80℃에서 5시간 동안 반응시켜 실온으로 냉각시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하고 수소화 붕소나트륨(38mg, 1.0mmol)을 첨가하고 1시간 동안 반응시켜, LC-MS로 반응이 완전히 반응함을 모니터링하고, 여과, 농축하여, 분취용 액상으로 정제하여 목표 화합물 15(25.3mg, 수율 18%)를 얻었다.
LC-MS(m/z): 393[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ8.59 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.32-3.13 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.62-1.41 (m, 4H), 0.88-0.75 (m, 2H).
실시예 20
4-클로로-N-(2-(4-(피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 16
실시예 16의 합성 방법을 채택하여, 원료 1-인다논을 4-클로로-1-인다논으로 대체하여 목표 화합물 16을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z):428[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.59-8.58 (m, 1H), 8.04-7.73 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 4.80-4.56 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 3.35-3.11 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 2H),2.61-2.54 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 4H),0.82-0.80 (m, 2H).
실시예 21
4-클로로-N-(2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 17
실시예 4의 합성 방법을 채택하여, 원료 6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 4-클로로-1,3-디히드로-2H-인덴-2-온으로 대체하여 목표 화합물 17을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z): 447[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.50 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 15.5, 7.8, 4.3 Hz, 3H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.38 (ddt, J = 11.0, 7.2, 2.6 Hz, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 19.4, 17.4, 5.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 28.9, 13.9 Hz, 2H), 2.44 (dtd, J = 16.9, 12.5, 4.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.81 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
실시예 22
(S)-4-클로로-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 17-1-1 및 (R)-4-클로로-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 17-1-2
합성 방안:
실시예 9의 합성 방법을 채택하여, 원료 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온을 4-클로로-1,3-디히드로-2H-인덴-2-온으로 대체하여 목표 화합물 17-2를 제조하여 얻었다.
화합물 17-2를 취하여 분할하고, 분리한 후 두 개의 광학 이성질체를 얻었다.
(S)-4-클로로-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 17-1-1, 2.10분, ee%=97%;
LC-MS(m/z): 445[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.18 (d, J = 36.2 Hz, 4H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.21 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 16.1, 7.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.77 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.81 (s, 2H).
(R)-4-클로로-N-(2-((R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 17-1-2, 3.1분, ee%=97%;
LC-MS(m/z): 445[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.71 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 16.8, 7.5 Hz, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.55 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.80 (s, 2H).
분할 조건: 기기: Waters SFC 150, 컬럼: DAICELCHIRALCEL®OZ, 250*25mm 10μm, 이동상: A: 초임계 CO2, B: MeOH(MeOH 중 0.1% 암모니아), 기울기: A:B=50:50, 유속: 70mL/분, 배압: 100bar, 컬럼 온도:25℃, 파장: 214nm, 주기: 6분, 분할 대상인 화합물을 MeOH(40mL)에 용해, 주사량: 1.8mL.
실시예 23
(R)-N-(2-클로로벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥사스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 18-1
실시예 9의 합성 방법을 채택하여, 원료 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온을 2-클로로벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 18-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z): 419[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.30 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 19.3, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.54 (ddd, J = 15.4, 14.9, 7.9 Hz, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 2H).
실시예 24
(R)-N-(2-(디플루오로메톡시)벤질)-2-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,9-디옥스스피로[5.5]운데칸-4-일)에탄-1-아민 19-1
실시예 9의 합성 방법을 채택하여, 원료 1,3-디히드로-2H-인덴-2-온을 2-디플루오로메톡시벤즈알데히드로 대체하여 목표 화합물 19-1을 제조하여 얻었다.
LC-MS(m/z): 451[M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 - 7.07 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 16.1, 3.7 Hz, 3H), 3.22 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.55 (ddd, J = 13.3, 8.3, 3.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 0.80 (s, 2H).
생물학적 활성 평가
이하, 본 발명을 추가적으로 설명하기 위해 시험예를 결합할 것이나, 이들 시험예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 시험예에서의 옥시코돈(Oxycodone)의 구조 및 추출은 하기 표 1에 나타난 바와 같다:
시험예 1
1.1 실험 목적
본 실험의 목적은 본 발명의 화합물이 MOR에 대한 작용 효과를 시험하고, EC50 및 Emax의 크기에 따라 화합물의 체외 활성을 평가하는 데 있다.
1.2 실험 재료는 다음과 같다.
1.3 실험 단계
1.3.1 시약 준비
1.3.1.1 실험용 완충액 배합
5× 자극 완충액을 ddH2O로 1×로 희석하고 적당한 양의 500mM IBMX(일반적으로 IBMX 모액은 500mM, 즉 1000×로 배합됨)를 첨가하여 IBMX의 최종 농도가 0.5mM로 되도록 하고 나중에 사용하기 위해 골고루 혼합하여 보관한다(IBMX를 첨가한 후 침전이 나타나는 것은 정상적인 현상이며 침전물을 용해시키기 위해 골고루 혼합함). 반드시 즉시 배합하고 즉시 사용해야 한다.
1.3.1.2 DMSO로 IBMX를 용해시켜 500mM 스톡 용액을 배합하고, 20μL/튜브로 분배한 다음 반복적인 동결과 해동을 피하기 위해 -80℃에서 동결시켜 보관하였다.
1.3.1.3 DMSO로 포스콜린(Forskolin)을 용해시켜 10mM 스톡 용액을 배합하고, 20μL/튜브로 분배한 다음, 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 동결시켜 보관하였다.
1.3.1.4 cAMP 표준품 배합
키트에 들어있는 cAMP 표준품을 실온으로 회복시키고, 병 라벨에 표시된 부피에 따라 동일한 양의 실험용 완충액을 첨가하고, 볼텍스하여 골고루 혼합하고, 50μL/튜브로 분취하고 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 동결시켜 보관하였다.
1.3.1.5 검출 시약 스톡 용액 배합(20000개 시험 포장)
cAMP-d2와 Anti-cAMP-Cryptate 동결 건조 분말 1병을 취하여 각각 5mL의 ddH2O를 첨가하고 위 아래로 뒤집어 골고루 혼합을 위해 가볍게 섞은 후 125, 62.5 및 30μL 등 규격에 따라 분취한 후 차광하고 -80℃에서 동결시켜 보관하였다.
1.3.2 작용제 시험의 실험 단계
1.3.2.1 양성 화합물 담고(DAMGO) 및 시험 대상 화합물은, 화합물 플레이트(Greiner-781280)에서 실험용 완충액을 사용하여 브라보(Bravo)에서 10개의 농도로 4배 연속 희석하며, 시작 농도는 각각 2μM(실험용 완충액을 사용하여 희석한 DMSO 모액으로부터 유래) 및 20μM(실험용 완충액으로 희석한 DMSO 모액으로부터 유래)이다.
1.3.2.2 동결 보관된 세포를 취하여 37℃ 수욕조에서 해동시키고 세포 현탁액을 10mL의 HBSS 완충액이 들어 있는 원심분리관에 첨가하고 750rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고 펠릿을 적당한 양의 실험용 완충액으로 재현탁시킨 후 20μL를 취하여 세포 계수기로 계수하였다. 적당한 양의 세포 현탁액을 취하여 0.4×106개 세포/mL로 희석한 후, 세포 플레이트의 각 웰에 5μL의 세포 현탁액을 첨가하고(세포 밀도는 2000개 세포/웰), 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. Bravo를 사용하여 5μL의 희석된 화합물을 세포 플레이트(PerkinElmer-6008280)로 옮기고, 2μM의 DAMGO(최종 농도 1μM) 5μL를 양성 대조군 웰로 옮기고, 동일한 부피의 실험용 완충액을 음성 대조군 웰로 옮기고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. 세포 플레이트를 밀봉하고 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. DMSO로 포스콜린을 사용하여 0.2mM로 희석하고, Tecan-D300e로 이의 25.1nL를 세포 플레이트에 옮기고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 플레이트를 밀봉하고 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 포스콜린의 최종 농도는 1μM이었다.
1.3.2.3 cAMP(스톡 용액 농도 2848nM) 표준 곡선 준비: 시작 농도는 1424nM이고, 8개의 농도로 4배 연속 희석하고 10μL를 취하여 세포 플레이트에 첨가하였다. 시작점의 최종 농도는 712nM이었다.
1.3.2.4 검출 시약 배합: 적당한 양의 cAMP-d2 스톡 용액과 Anti-cAMP-Cryptate 스톡 용액을 취하여 각각 1:20 비율로 용해 완충액으로 희석한 후 두 용액을 1:1의 비율로 아래 위로 골고루 혼합하며, 볼텍스를 금지하였다. 잘 배합된 검출 시약 10μL를 세포 플레이트에 첨가하고 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. 세포 플레이트를 차광하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 1000rpm에서 1분 동안 원심분리한 후 Envision을 사용하여 플레이트를 판독하였다. 여기광은 340nm이고, 방출광은 620nm와 665nm이었다.
1.3.3 데이터 분석
작용제 시험에서 화합물 활성화율에 대한 계산 공식:
활성율%=100-(판독값-LC)/(HC-LC)*100
HC(고 대조군): DMSO+2.5μM 포스콜린 웰에서 판독한 수치의 평균값
LC(저 대조군): 1μM 도파민+2.5μM 포스콜린 웰에서 판독한 수치의 평균값
판독값: 화합물 판독 값
1.3.4 시험 결과
본 발명 화합물의 작용성 MOR 효과에 따른 다운스트림 cAMP 수준의 변화는 위의 실험을 통해 측정하였으며, 측정된 EC50은 하기 표 4를 참조하였다(DAMGO의 최대 효과는 100%).
결론: 상기 결과에 의하면, 본 발명에 기재된 화합물이 MOR에 대해 비교적 강한 작용 활성이 있으며, 본 발명에서 제공하는 화합물은 진통 효과를 유지함과 동시에, 투여되는 약물의 양을 현저히 줄여 임상 사용 과정에서 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났는데, 따라서, 본 발명의 화합물은 진통 측면의 임상 적용에 광범위한 응용 전망이 있다.
시험예 2
2.1 실험 목적
본 실험은 본 발명의 화합물이 MOR 베타-어레스틴에 대한 작용 효과를 시험하고, EC50 및 Emax의 크기에 따라 화합물의 체외 활성을 평가하기 위한 것이다.
2.2 실험용 소모품 및 기기 장치는 다음과 같다.
2.3 실험 시약은 다음과 같다.
세포 완전 배지: MEM+10% FBS+1%PS+250ug/mL 하이그로마이신 B+500ug/mL G418+1X GlutaMAX
세포 접종 배지: MEM+10% FBS+1%PS
실험용 완충액: 1xDPBS+0.1% BSA
검출 시약: Galacton Star:Emerald II:PathHunter 세포 분석용 완충액=1:5:19
2.4 실험 방법
2.4.1 화합물 배합
i) DMSO로 화합물 샘플을 10mM의 저장 농도로 용해시키는 단계;
ii) 384웰 LDV 플레이트에 샘플을 희석 순서로 배합하고, 샘플의 첫 번째 농도 지점은 모두 10mM(FAC=30uM)이며, 총 11개의 농도점으로 3.162배로 기울기 희석하는 단계;
iii) 샘플 희석 서열과 HPE 및 ZPE를 에코(Echo) 기계를 사용하여 화합물 플레이트(PE #6008590)로 옮겼으며, 웰당 90nL를 옮기는 단계.
2.4.2 실험 단계
i) MOR 베타-어레스틴 세포주는 37℃, 5%의 CO2 조건 하 완전한 세포 배지에서 70%~90% 융합도로 배양하는 단계;
ii) 세포를 소화 처리하고 세포 접종 배지에 재현탁한 후, 실험 플레이트(Corning #3570)의 각 웰에 MOR 베타-어레스틴 세포 현탁액 20uL를 첨가하고, 웰당 세포 수는 7500세포/웰로 한 다음, 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하는 단계;
iii) 30uL의 실험용 완충액을 화합물 플레이트(PE #6008590)에 첨가하고, 1000rpm에서 5분 동안 원심분리하는 단계;
iv) 24시간 후 실험용 플레이트를 꺼내고 플레이트 내의 배지를 제거한 후 Bravo를 사용하여 화합물 플레이트의 각 웰에서 20ul의 화합물을 실험용 플레이트로 옮기는 단계;
v) 실험용 플레이트를 500rpm에서 30초 동안 원심분리한 다음 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣고 90분 동안 인큐베이션하는 단계;
vi) 실험용 플레이트의 각 웰에 베타-어레스틴 검출 시약 10uL를 첨가하는 단계;
vii) 차광하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 Envision에서 수치를 판독하는 단계.
2.5 실험 데이터 처리 방법
실험 데이터는 XLFit를 사용하여 활성화율과 11개의 지점 농도 데이터를 매개변수 비선형 논리에 피팅하였다.
화합물의 EC50 값은 공식에 따라 계산했으며, 시험 결과는 표 7을 참조하였다(DAMGO의 최대 효과는 100%).
결론: 상기 결과에 의하면, 본 발명에 기재된 화합물이 베타-어레스틴 신호 전달 경로에 대한 활성화 효과가 거의 없으며, 본 발명에서 제공하는 화합물은 뚜렷한 부작용이 없고, 임상 사용 과정에서 보다 더 안전하고 효과적인 것으로 나타났다.
시험예 3
3.1 실험 목적
본 실험은 마우스 열복사 꼬리 플릭 방법을 사용하여 마우스의 통증 임계값에 대한 각 화합물 샘플의 효과를 측정하는 것이다.
3.2 실험 시약은 다음과 같다.
3.3 실험 방법
3.3.1 투약량 및 투약 경로:
10mg/kg의 용량으로 위관 투약;
3.3.2 실험 단계
먼저, ICR 마우스(일반 등급, 무게 25~35g, 상하이 슬레이크 실험실 동물 테크놀러지 컴퍼니 리미티드(Shanghai Slack Experimental Animal Technology Co., Ltd.)에서 구입)를 특수 플라스틱 실린더에 고정하여 꼬리가 노출되고 자연스럽게 처지도록 한 다음, 동물이 조용해진 후 측정하였다. 방사선 열원은 8.75mm 프로젝션 전구(32W, 조절 가능)를 사용할 수 있으며, 렌즈 초점을 맞춘 후 직경이 약 4mm의 빔을 방출하여. 꼬리의 중간과 아래쪽 3분의 1의 교차점에 해당하는 피부(광원과 꼬리 피부가 가까워야 함)를 조사하고, 광원과 병렬로 연결된 전자 타이머를 사용하여 조사 시간을 동시에 기록하며, 즉, 조사가 시작됨과 동시에 스톱워치가 자동으로 시작되고, 동물의 꼬리가 명백한 회피 반응을 보이면 타이밍이 자동으로 중지되었다. 측정된 시간 간격은 꼬리 플릭 반응의 잠재 시간이다. 꼬리 플릭 잼재 시간이 2~6초인 마우스를 선별하여 그룹을 나누어 투약 실험을 진행하였다. 동물이 15초 넘게 진통 효과를 받는 경우 조사를 중단하고, 피부가 너무 오랫동안 조사되어 화상을 입지 않도록 꼬리 플릭 잠재 시간의 상한을 15초로 하였다. 마우스에게 특정 용량의 약물을 투여한 후, 각기 다른 시점에서 마우스의 통증 임계값을 측정하였다.
3.4 검출 지표 및 통계 방법:
마우스에게 특정 용량의 약물을 투여한 후 0.5시간, 1시간, 2시간 및 3시간에 마우스의 통증 임계값을 측정하였다(진통 효과의 그래프는 도 1에 도시된 바와 같음). 투약 후 최대 진통율(%MPE)은 다음과 같은 계산 공식: %MPE=(투약 후 통증 임계값-투약 전 통증 임계값)/(15-투약 전 통증 임계값)×100%로 계산하였다.
결론: 상기 결과에 의하면, 본 발명에 기재된 화합물, 특히 화합물 8-1 및 화합물 12-1이 동일한 용량 하에서 옥시코돈에 비해 더 우수한 약효가 있는 것으로 나타났는데, 여기서, 화합물 8-1 및 화합물 12-1은 옥시코돈에 비해, 진통 효과가 더 오랫동안 유지되며 진통 효과의 유지는 통계학적으로 우수하였다.
비록, 본 발명의 구체적인 실시양태에서 상세히 설명되었지만, 이미 개시된 모든 교시에 따라, 당업자는 본 발명의 기술방안의 세부사항에 대해 다양한 수정 및 교체를 수행할 수 있으며, 이러한 변경은 역시 본 발명의 보호범위 내에 속한다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해 제공된다.

Claims (21)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    여기서:
    고리 A는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 5-6원 헤테로아릴은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고;
    R1은 동일하거나 동일하지 않고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이며, 상기 C1-6 알킬은 C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    고리 B는 선택적으로 1~4개의 R3에 의해 추가로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며;
    R3 은 동일하거나 동일하지 않고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    X1 은 CRaRb 또는 CRaRb CH2이고;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;
    또는, Ra 또는 Rb 는 R2에 연결되어 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하며, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸, 할로메톡시 및 할로에톡시로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    (1) 상기 고리 A는 페닐이고;
    (2) 상기 X1 은 CRaRb 또는 CRaRbCH2이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬, 바람직하게는 수소이거나; 또는 Ra 또는 Rb는 R 2에 연결되어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 시클로펜틸을 형성하고;
    (3) 상기 고리 B는 선택적으로 1개의 R3에 의해 추가로 치환되는 피리딜이며, 바람직하게는 , 또는 ; 보다 바람직하게는 이고;
    (4) 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 할로메톡시이고;
    (5) 상기 R3은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 수소 또는 불소이며;
    (6) 상기 n은 0, 1 또는 2인, 조건 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    (1) 상기 X1은 CRaRb, 바람직하게는 CH2이고;
    (2) 상기 고리 B는 이고;
    (3) 상기 R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 플루오로메톡시이며;
    (4) 상기 R2는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 바람직하게는 수소인, 조건 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2항에 있어서,
    (1) 상기 X1은 CH(Rb) 또는 CH(Rb)CH2이고, 여기서 Rb는 R2에 연결되어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 시클로펜틸을 형성하고;
    (2) 상기 고리 B는 , , 바람직하게는 이며;
    (3) 상기 R1은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸인, 조건 중 하나 이상을 충족시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸 또는 할로메톡시, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이고;
    (2) 상기 R3은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 바람직하게는 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고;
    (3) 상기 X1은 CH2, CH(Rb) 또는 CH(Rb)CH2이며;
    (4) 상기 Ra 또는 Rb는 R2에 연결되어 시클로펜틸을 형성하는, 조건 중 하나 이상을 만족시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (I)은 일반식 (II)로 표시되는 구조를 추가로 갖는 것으로:

    여기서, 고리 A, R1, R3 및 n은 제1항에 기재된 바와 같고;
    일반식 (I)은 더욱 바람직하게는 일반식 (II-1)로 표시되는 구조를 갖는 것으로:

    여기서, 고리 A, R1, R3 및 n은 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이고;
    바람직하게는 , 또는 이며;
    여기서:
    Raa, Rbb, Rcc, Rdd 또는 Ree는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고, 상기 C1-6 알킬은 C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 보다 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 Raa, Rbb, Rcc, Rdd 및 Ree는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시, 바람직하게는 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 플루오로메톡시이고;
    상기 Raa는 바람직하게는 할로겐 또는 C1-6 할로알콕시, 보다 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 할로알콕시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 할로메톡시, 보다 더욱 바람직하게는 염소 또는 플루오로메톡시이고;
    상기 Rdd는 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 염소이며;
    상기 Ree는 바람직하게는 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 더욱 바람직하게는 불소, 염소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 는 , 또는 , 바람직하게는 , , , , 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 일반식 (I)은 일반식 (III)으로 표시되는 구조를 추가로 갖는 것으로:

    여기서, 고리 C는 시클로펜틸이고, R1, R3 및 n은 제1항에 기재된 바와 같고;
    상기 일반식 (III)은 더욱 바람직하게는 일반식 (IV) 또는 일반식 (V)로 표시되는 구조를 가는 것으로:
    또는
    여기서, R1, R3 및 n은 제1항에 기재된 바와 같고, "*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이며, "#"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체의 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이며;
    일반식 (III)은 보다 바람직하게는 일반식 (IV-1), 일반식 (IV-2), 일반식 (V-1) 또는 일반식 (V-2)로 표시되는 구조를 추가로 갖는 것으로:
    , , 또는
    여기서, R1, R3 및 n은 제1항에 기재된 바와 같고, "*"를 띤 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태나 한 쌍의 거울상 이성질체가 충분히 함유된 형태로 존재하는 키랄성 탄소 원자이며;
    일반식 (III)은 특히 바람직하게는 일반식 (IV-1-1), 일반식 (IV-1-2), 일반식 (V-1-1) 또는 일반식 (V-1-2)로 표시되는 구조를 추가로 갖는 것으로:
    , , 또는
    여기서, R1, R3 및 n은 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 는 , , , , , , , , , 또는 , 바람직하게는 , 또는 이고;
    상기 는 , , , , , , , , , 또는 , 바람직하게는 , 또는 이고;
    여기서: Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고, 상기 C1-6 알킬은 C3-6 시클로알킬, C1-6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 할로메틸, 할로에틸 또는 할로메톡시, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 할로메톡시, 보다 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 메틸이고;
    상기 Raa는 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 염소 또는 브롬이고;
    상기 Rbb는 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소이고;
    상기 Rdd는 바람직하게는 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 할로겐 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 상기 는 , , 또는 이고;
    (2) 상기 는 , , , , , 또는 인, 중 하나 이상의 조건을 만족시키는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조 중 임의의 하나인 것으로:

    바람직하게는, 상기 화합물은 하기 구조 중 임의의 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:




    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조 중 임의의 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:




    .
  16. 제1항에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서,

    일반식 (I-A) 화합물은 일반식 (I-B) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (I) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계;를 포함하며;
    여기서: 고리 A, R1, R2, 고리 B, X1 및 n은 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  17. 제6항에 따른 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    방법 1:

    일반식 (II-A-1) 화합물은 일반식 (II-B-1) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (II) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
    방법 2:

    일반식 (II-A-2) 화합물은 일반식 (II-B-2) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (II) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;을 포함하며;
    여기서: 고리 A, R1、R3 및 n은 제6항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 일반식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  18. 제10항에 따른 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    방법 1:

    일반식 (III-A-1) 화합물은 일반식 (III-B-1) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (III) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;
    방법 2:

    일반식 (III-A-2) 화합물은 일반식 (III-B-2) 화합물 또는 이의 약학적으로 사용 가능한 염과 환원성 아민화 반응을 거쳐 일반식 (III) 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 방법;을 포함하며;
    여기서: 고리 C, R1, R3 및 n은 제10항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제 중 적어도 하나의 약용 보조재를 함유하는, 약물 조성물.
  20. μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제19항에 따른 약물 조성물의 용도로서,
    상기 μ-오피오이드 수용체 작용제에 의해 매개되는 관련 질환은 바람직하게는 통증, 면역 기능 장애, 염증, 식도 역류, 신경성 및 정신성 질환, 비뇨기 및 생식기 질환, 심혈관 질환 및 호흡기 질환 중 하나 이상으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 통증인, 용도.
  21. 통증 또는 통증에 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제19항에 따른 약물 조성물의 용도로서,
    상기 통증은 바람직하게는 수술 후 통증, 암으로 인한 통증, 신경성 통증, 외상성 통증 및 염증으로 인한 통증 중 하나 이상으로부터 선택되는, 용도.
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