CN117751126A - 氧杂螺环类衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
涉及氧杂螺环类衍生物、制备方法及其用途。具体地，提供一种如通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，及其制备方法，用于激活阿片样物质受体活性，以及在制备镇痛药物中的用途。
Description
本申请要求申请日为2021/8/2的中国专利申请202110895052X和202110888850X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本发明属于医药领域，具体涉及一种氧杂螺环类衍生物、制备方法及其用途。
阿片类受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员之一。目前，已发现μ、δ、κ、ORL1等9种阿片受体，在中枢和外周神经以及神经内分泌细胞、免疫细胞及内皮细胞内广泛表达。μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)阿片受体通过中枢神经系统调控机体的一系列行为，包括痛觉、情感、应激反应和成瘾行为。其中，μ、δ、κ阿片受体为经典的阿片受体，该三类受体的基本结构相同，即同时具有一个细胞外氨基端区域以及一个细胞内梭基端区域。这三种亚型的阿片受体激动剂主要与Gi型G蛋白偶联，使G蛋白的β、γ亚基与α亚基解离。β、γ亚基与α亚基分别介导了胞内多条信号通路的激活，如腺苷酸环化酶活性的抑制、G蛋白偶联受体激酶(GRK)、蛋白激酶C(PKC)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活等。
大脑皮层和皮层下的多个区域参与了MOR介导的抗伤害反应。一些区域显示出特殊的功能，主要调节痛觉的感觉(如同侧伏隔核和杏仁核)或情感(如前扣带皮层)反应。有研究表明，杏仁核MOR的激活介导抗伤害性反应。在ACC区域，在持续疼痛期间MOR的激活与疼痛特异性MPQ情感评分呈负相关。
高水平的阿片受体在ACC区域表达。阿片类药物广泛用于治疗持续性疼痛，并且已被建议在大脑中起作用。有报道表明，吗啡被注射在ACC区抑制了痛情绪反应，结果没有发现神经损伤动物的痛觉感受被改变，结果提示，痛情绪和痛感受的产生机制不同。后来有研究证实，在前扣带皮层吻侧部内注射不同剂量的MOR激动剂DAMGO可以剂量依赖的缓解通过注射完全弗氏佐剂引起的痛情绪反应。另有研究发现伏隔核中MOR被激活后通过减少突触前谷氨酸释放，同时突然增加NMDA受体的功能活动，杏仁核的基地外侧核中NMDA受体影响福尔马林引起的急性疼痛和慢性疼痛的痛情绪反应，ACC脑区神经元还大量分布有NMDA受体，参与中枢神经系统的学习记忆，还有痛觉调制等多种 功能。
关于阿片类药物的镇痛作用机制目前已经明确：痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放谷氨酸(Glu)，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。外源性阿片物质或内源性阿片肽激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶降解ATP生成cAMP，从而抑制突触前膜神经递质如P物质、乙酰胆碱等的释放，同时促进K
+外流、减少Ca
2+内流，最后将痛觉信号减弱，产生镇痛作用。
经过多年的研究，发现阿片受体的激动剂和拮抗剂有很多。目前发现的阿片受体的激动剂有：吗啡、DAMGO、内吗啡肽和芬太尼及其衍生物等。纳洛酮(Naloxone，Nal)、CTOP、CTAP、纳曲酮等是阿片受体的拮抗剂。纳洛酮的特点是起效时间短，拮抗能力强，亲脂性强，还有药效持续时间相对较短。纳洛酮是一种有效的、广谱的阿片类拮抗剂，能够竞争阿片受体(依次为μ、κ、δ)起作用，时常伴有激动作用，即激动-拮抗的结合作用。它能缓解类阿片药物过量导致的中毒和术后持续的呼吸抑制等问题，还可对吸毒者进行鉴别诊断。瑞芬太尼具有与其他μ阿片受体激动剂相似的镇痛、镇静、呼吸抑制等作用其与非阿片类受体没有明显的结合力，同时其与阿片类受体的结合可以被纳洛酮竞争性抑制，镇痛作用呈剂量依赖型且有“封顶效应”，但仍然存在常见的不良作用，比如有低血压、肌肉强直、心动过缓、恶心呕吐，在局部麻醉中或用于术后镇痛时容易引起呼吸抑制等。而且这些阿片类药物长期使用后会产生耐受性以及呼吸抑制、便秘等副作用。
因此，迫切需要开发出能作用于G蛋白途径、副作用更小、活性更高，有效治疗μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病，尤其具有显著镇痛作用的新型阿片样物质受体激动剂，以满足巨大的市场需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
环A为C
6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基为含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-6元杂芳基；
R
1相同或不同，R
1和R
2各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6卤代烷氧基，其中所述的C
1-6烷基任选进一步被选自C
3-6环烷基、C
1-6烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；优选氢、卤素、羟基、C
1- 3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基；更优选氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基或卤代甲氧基；进一步优选氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或卤代甲氧基；更进一步优选氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基；
环B为苯基或吡啶基，任选进一步被1-4个R
3所取代；
R
3相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6卤代烷氧基；优选氢、氟、氯、溴或C
1-3烷基；更优选氢、氟、氯或溴；
X
1为CR
aR
b或CR
aR
bCH
2；优选CH
2、CH(R
b)或CH(R
b)CH
2；
R
a和R
b各自独立地为氢、卤素或C
1-3烷基；
或者，R
a或R
b与R
2链接形成一个环戊基或环己基，任选进一步被选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基和卤代乙氧基中的一个或多个取代基所取代；优选R
a或R
b与R
2链接形成一个环戊基；
n为0、1、2或3。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述环A为苯基。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
1和R
2各自独立地为氢、卤素、C
1-6烷基或C
1-6卤代烷氧基；优选氢、卤素、C
1-3烷基或C
1-3卤代烷氧基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或卤代甲氧基；进一步优选氢、氟、氯、溴、甲基或氟代甲氧基。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
1独立地为氢、卤素或C
1-6烷基；优选氢、卤素或C
1-3烷基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；进一步优选氢、氟、氯、溴或甲基。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
1为氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6卤代烷氧基；优选氢、卤素、C
1-3烷基或C
1-3卤代烷氧基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或卤代甲氧基；进一步优选氢、氟、氯、甲基或氟代甲氧基。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
2为氢、卤素、C
1-3烷基或C
1-3卤代烷氧基；优选氢。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述环B为吡啶基，任选进一步被1个R
3所取代。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R3各自独立地为氢或卤素；优选氢、氟、氯或溴；更优选氢或氟。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述X
1为CR
aR
b或CR
aR
bCH
2；R
a和R
b各自独立地为氢、卤素或C
1-3烷基，优选氢。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述X
1为CR
aR
b，优选CH
2。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述X
1为CR
aR
b或CR
aR
bCH
2；R
a或R
b与R
2链接形成一个环戊基或环己基，优选环戊基。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述X
1为CH(R
b)或CH(R
b)CH
2；R
b与R
2链接形成一个环戊基或环己基，优选环戊基。
对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述n为0、1或2。对于通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述环B为
优选
更优选
进一步优选
本发明一个优选的实施方案在于提供一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
环A、R
1、R
3和n如通式(I)所述。
对于通式(II)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(II)进一步具有通式(II-1)所示的结构：
其中：
环A、R
1、R
3和n如通式(I)所述。
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，
所述
为
优选
其中：R
aa、R
bb、R
cc、R
dd和R
ee各自独立地为卤素、羟基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6卤代烷氧基，其中所述的C
1-6烷基任选进一步被选自C
3-6环烷基、C
1-6烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；优选卤素、羟基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基或卤代甲氧基；进一步优选氟、氯、溴、甲基、甲氧基或卤代甲氧基；更进一步优选氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，
所述
为
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
aa、R
bb、R
cc、R
dd和R
ee各自独立地为卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6卤代烷氧基；优选卤素、C
1-3烷基或C
1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或卤代甲氧基；进一步优选氟、氯、溴、甲基或氟代甲氧基。
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
aa为卤素或C
1-6卤代烷氧基；优选卤素或C
1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴或卤代甲氧基；进一步优选氯或氟代甲氧基。
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可 接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
dd为卤素；更优选氟、氯或溴；进一步优选氯。
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
ee为卤素或C
1-6烷基；优选卤素或C
1-3烷基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；进一步优选氟、氯或甲基。
对于通式(II)或通式(II-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，
所述
为
本发明一个优选的实施方案在于提供一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
环C为环戊基；
R
1、R
3和n如通式(I)所述。
对于通式(III)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(III)进一步具有通式(IV)或通式(V)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(III)所述；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在；
带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在。
对于通式(IV)或通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，
所述
为
优选
所述
为
优选
其中：R
aa、R
bb、R
cc和R
dd各自独立地为卤素、羟基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1- 6烷氧基或C
1-6卤代烷氧基，其中所述的C
1-6烷基任选进一步被选自C
3-6环烷基、C
1-6烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；优选卤素、羟基、C
1-3烷基、C
1-3卤代烷基、C
1- 3烷氧基或C
1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基或卤代甲氧基；进一步优选氟、氯、溴、甲基、甲氧基或卤代甲氧基；更进一步优选氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
对于通式(IV)或通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
aa、R
bb、R
cc和R
dd各自独立地为卤素或C
1-6烷基；优选卤素或C
1-3烷基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；进一步优选氟、氯、溴或甲基。
对于通式(IV)或通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
aa为卤素；优选氟、氯或溴；更优选氯或溴。
对于通式(IV)或通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
bb为卤素；优选氟、氯或溴；更优选氟或氯。
对于通式(IV)或通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述R
dd为卤素或C
1-6烷基；优选卤素或C
1-3烷基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；进一步优选氟、氯、溴或甲基。
对于通式(IV)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，
所述
为
对于通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，
所述
为
对于通式(IV)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(IV)进一步具有通式(IV-1)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(IV)所述；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在。
对于通式(IV)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(IV)进一步具有通式(IV-2)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(IV)所述；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在。
对于通式(IV-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(IV-1)进一步具有通式(IV-1-1)或通式(IV-1-2)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(IV-1)所述。
对于通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(V)进一步具有通式(V-1)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(V)所述；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在。
对于通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(V)进一步具有通式(V-2)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(V)所述；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式 存在。
对于通式(V-1)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，在本发明进一步优选的实施方案中，所述通式(V-1)进一步具有通式(V-1-1)或通式(V-1-2)所示的结构：
其中：
R
1、R
3和n如通式(V-1)所述。
在本发明某一实施方案中，所述化合物为以下任一结构：
优选地，所述化合物为以下任一结构：
优选地，所述化合物为以下任一结构：
本发明一个优选的实施方案在于提供一种制备上述通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括：
通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(I)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
其中：环A、R
1、R
2、环B、X
1和n如通式(I)所述。
本发明一个优选的实施方案在于提供一种制备上述通式(II)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括：
方法一：
通式(II-A-1)化合物和通式(II-B-1)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(II)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
方法二：
通式(II-A-2)化合物和通式(II-B-2)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(II)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
其中：环A、R
1、R
3和n如通式(II)所述。
本发明一个优选的实施方案在于提供一种制备上述通式(III)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括：
方法一：
通式(III-A-1)化合物和通式(III-B-1)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(III)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
方法二：
通式(III-A-2)化合物和通式(III-B-2)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(III)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
其中：环C、R
1、R
3和n如通式(III)所述。
本发明一个优选的实施方案在于提供一种制备上述通式(IV)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括：
方法一：
通式(IV-A-1)化合物和通式(IV-B-1)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(IV)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
方法二：
通式(IV-A-2)化合物和通式(IV-B-2)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(IV)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
其中：R
1、R
3和n如通式(IV)所述。
本发明一个优选的实施方案在于提供一种制备上述通式(V)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括：
方法一：
通式(V-A-1)化合物和通式(V-B-1)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(V)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
方法二：
通式(V-A-2)化合物和通式(V-B-2)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(V)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
其中：R
1、R
3和n如通式(V)所述。
本发明还提供了一种优选方案，涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的各通式所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂中的至少一种药用辅料。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药的方式给药，其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本申请化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
作为片剂，例如包括但不限于含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、速释或缓释或控释片与肠溶片等。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本申请化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下。
当眼部局部施用时，本申请化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本申请化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明还提供了一种优选方案，涉及所述的各通式所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
以上用途所述的μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病中的一种或多种，优选疼痛。
本发明还提供了一种优选方案，涉及所述的各通式所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛或疼痛相关疾病的药物中的用途。
本发明还涉及治疗μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及诸如疼痛的治疗方法。
以上方法所述的μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病中的一种或多种，优选疼痛。
在本发明的一些实施方案中，所述的疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤 癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、血友病和白血病中的一种或多种。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明还提供了治疗哺乳动物中μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来 进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3_乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选地是含有1至6个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1.1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸醋基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。当所述烷基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH
2-、“亚乙基”指-(CH
2)
2-、“亚丙基”指-(CH
2)
3-、“亚丁基指-(CH
2)
4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、 羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。当所述亚烷基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环 基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸醋基。当所述环烷基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“芳基”指具有共轭的电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂环基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸醋基。当所述芳基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。当所述杂芳基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸醋基。当所述烷氧基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。卤代甲基的非限制性实例包括：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、溴氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、溴二氟甲基、溴氯氟甲基、二溴氟甲基等；优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。卤代乙基的非限制性实例包括：2-氟乙 基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2，2-二氯乙基、2-溴-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴-2，2-二氟乙基、2-溴-2-氯-2-氟乙基、2-溴-2，2-二氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1，2，2，2-四氟乙基、2-氯-1，1，2，2-四氟乙基、1，2-二氯-1，2，2-三氟乙基、2-溴-1，1，2，2-四氟乙基等；优选2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。卤代甲氧基的非限制性实例包括：氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯甲氧基、溴氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氯甲氧基、溴二氟甲氧基、溴氯氟甲氧基、二溴氟甲氧基等；优选氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。卤代乙氧基的非限制性实例包括：2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2，2-二氯乙氧基、2-溴-2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2-溴-2，2-二氟乙氧基、2-溴-2-氯-2-氟乙氧基、2-溴-2，2-二氯乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-氯-1，2，2，2-四氟乙氧基、2-氯-1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2-二氯-1，2，2-三氟乙氧基、2-溴-1，1，2，2-四氟乙氧基等；优选2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2，2-二氟乙氧基。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH
2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
2。
“羧基”指-C(O)OH。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解， 上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
在本文中，“Z”和“-Z-”均表示为同一特定的基团，其可以互换使用。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C2-C8”或“C2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8、C2-C5等，以及C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“C1-C6”或“C1-6”涵盖1-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
本文所用的表述“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选(地)被烷基取代的环烷基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括环烷基被烷基取代的情形和环烷基不被烷基取代的情形。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一 个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被替代。除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代环中的任一成环原子。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“药物组合物”指含有一种或多种本发明所述的化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上/可药用的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或 预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。术语“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
在体外受体功能试验表明，本表明的化合物对MOR受体具有激动作用，对预防和/或治疗μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病，比如疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病有作用。本发明化合物对cAMP具有较高的抑制活性以及较高的Emax值，此外本发明的化合物对β-arrestin具有较低的Emax值，预示在临床使用过程中更加安全有效，且相比口服药物羟考酮，其镇痛效果更好，将大大提高患者服药的依从性。
图1为测试例3的小鼠甩尾测试中的镇痛效应百分率图。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。如无特别指明，本文所用的比例或百分比按重量计。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE III600核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱(LC-MS)的测定用日本岛津LCMS2020质谱仪。HPLC的测定使用日本岛津LC20A液相色谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶板，TLC采用的规格为0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
中间体1
2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺1a
合成方案：
步骤A：1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-醇的制备
将3-丁烯-1-醇(10.0g，142mmol)和四氢吡喃酮(7.1g，71mmol)加入到烧瓶中，冷却至0℃，向反应液中缓慢滴加75％硫酸(40mL)，逐渐升至室温后反应过夜。向反应体系中加入水(100mL)，用10％氢氧化钠溶液调节pH到8，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，乙酸乙酯层经水洗(50mL×3)和饱和食盐水洗(50mL)后，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析得到淡黄色油状目标产物(4.8g，收率40％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)：δ4.62(d，J＝4.5Hz，1H)，3.78-3.73(m，1H)，3.67(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.55-3.47(m，4H)，1.85-1.81(m，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.48-1.44(m，2H)，1.30-1.21(m，1H)，1.10(dd，J＝12.6，10.5Hz，1H).
步骤B：1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-酮的制备
将1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-醇(4.8g，28mmol)溶于二氯甲烷(50mL)于烧瓶中，冷却至0℃，缓慢加入氯铬酸吡啶盐(9.0g，42mmol)，升至室温后反应过夜。抽滤，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到淡黄色油状目标产物(4.0g，收率85％)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)：δ3.93(t，J＝6.1Hz，2H)，3.60-3.53(m，4H)，2.42-2.30(m，4H)，1.77-1.61(m，2H)，1.60-1.48(m，2H).
步骤C：(Z)-2-氰基-2-(1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-亚烷基)乙酸甲酯的制备
将1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-酮(4.0g，23.5mmol)，乙酸铵(530mg，6.8mmol)，乙酸(270mg，4.6mmol)，氰乙酸甲酯(2.6g，26.2mmol)溶于甲苯(50mL)于烧瓶中，回流反应8小时。有机相水洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到目标产物(5.6g，收率90％)。
LC-MS：MS Found：252[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)：δ4.02(s，1H)，3.86(t，J＝5.7Hz，1H)，3.78-3.76(m，3H)，3.57-3.54(m，4H)，3.08-3.06(m，2H)，2.75-2.63(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)，1.61-1.47(m，2H).
步骤D：2-氰基-2-(4-(5-(氟代吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙酸甲酯的制备
取5-氟-2-溴吡啶(5.35g，40mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，0℃缓慢滴入异丙基氯化镁溶液(20mL，40mmol)中，室温反应3小时，加入碘化亚铜(0.76g，4mmol)，再反应1小时，将(Z)-2-氰基-2-(1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-亚烷基)乙酸甲酯(5.0g，20mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，滴入其中，室温反应过夜，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相水洗(50mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到目标产物(3.3g，收率50％)。
LC-MS：MS Found：349[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，CDCl
3)δ8.47(dd，J＝7.0，2.8Hz，1H)，7.64-7.27(m，2H)，3.91-3.63(m，8H)，3.46-3.33(m，2H)，2.94-2.58(m，2H)，2.15(dd，J＝4.9，1.8Hz，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.32-1.19(m，2H).
步骤E：2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈的制备
取2-氰基-2-(4-(5-(氟代吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙酸甲酯(3.0g，86mmol)溶于乙二醇(10mL)，加入氢氧化钾(1g，17mmol)，110℃反应3小时，向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，乙酸乙酯层水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到淡黄色目标产物(1.7g，收率70％)。
LC-MS：MS Found：291[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，CDCl
3)：δ8.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50-7.34(m，2H)，4.25-3.81(m，2H)，3.78-3.65(m，4H)，3.41-3.27(m，2H)，2.70-2.59(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.70(m，2H)，0.97-0.94(m，2H).
步骤F：2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺的制备
将2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(1.5g，5.2mmol)溶于乙醇(30mL)和甲醇(5mL)，滴加氨水(2mL)后，加入5勺兰尼镍，在氢气下室温搅拌过夜，反应完后硅藻土过滤，滤液浓缩得到黄色油状产物1a(1.3g，收率85％)。
LC-MS(m/z)：295.1[M+H]
+.
中间体2
2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙醛1b
合成方案：
将2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(1.0g，3.8mmol)加入到干燥的甲苯(10mL)中，氮气保护下冷却到-78℃，滴加二异丁基氢化铝(7.6mL，7.6mmol)，滴加完毕后，在该温度下搅拌2小时，LC-MS监测反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，升至室温搅拌1小时，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相水洗(15mL)，饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到目标产物1b(0.8g，收率80％)。
LC-MS(m/z)：294.1[M+H]
+.
中间体3
(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈1c
合成方案：
取2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(100g)进行拆分，分离后得到两个光学异构体：
化合物(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈1c，0.97min，45.1g，ee％＝96％，[a]27.3＝-6.75(C＝2g/100mL，MeOH)，LC-MS(m/z)：291.2[M+H]
+；
化合物(S)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈，0.58min，46.5g，ee％＝96％，[a]27.3＝2.04(C＝2g/100mL，MeOH)。
拆分条件：仪器：Waters SFC 150；柱：
250*40mm 10μm；流动相：A：Supercritical CO
2，B：MeOH(0.1％Ammonia in MeOH)；梯度：A∶B＝75∶25；流量：120mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：214nm；周期：6min；待拆分化合物溶解于MeOH(1000mL)；注射：8mL。
实施例1
(1S)-6-氟-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-胺1-1
合成方案：
将2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙醛(100mg，0.34mmol)和(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(47mg，0.34mmol)溶于甲醇(1mL)中，加入乙酸(0.1mL)，加入氰基硼氢化钠(62mg，1.0mmol)，室温反应16小时，LC-MS监测反应完全，过滤，浓缩，通过制备型HPLC纯化得到目标化合物1-1(25.3mg，收率11％)。
LC-MS(m/z)：429.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ9.28(s，1H)，8.55(d，J＝3.0Hz，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.24-7.11(m，1H)，4.69-4.52(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.33-3.16(m，2H)，2.98(m，1H)，2.89-2.70(m，2H)，2.58-2.56(m，2H)，2.37-2.16(m，2H)，2.13-1.79(m，3H)，1.66-1.37(m，4H)，0.85-0.82(m，2H).
实施例2
(1S)-4-氟-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺2-1
合成方案：
采用实施例1的合成方法，将原料(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺替换为(S)-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备得到目标化合物2-1。
LC-MS(m/z)：429.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.80(s，1H)，8.58-8.56(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，4.73-4.66(m，1H)，3.71-3.69(m，1H)，3.59-3.51(m，3H)，3.28-3.20(m，2H)，3.03-2.97(m，1H)，2.87-2.81(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.40-2.34(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.10-1.91(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.61-1.54(m，2H)，1.48(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，1.42-1，40(m，1H)，0.84-0.81(m，2H).
实施例3
(1S)-N-(2-(-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺3-1
合成方案：
采用实施例1的合成方法，将原料(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺替换为(S)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备得到目标化合物3-1。
LC-MS(m/z)：411.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，CDCl
3)δ8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.23-7.10(m，4H)，4.65-4.62(m，1H)，4.17-4.01(m，1H)，3.83-3.59(m，5H)，3.48-3.23(m，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.46(d，J＝13.7Hz，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.17(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.82-1.63(m，4H)，1.50(m，1H)，0.92-0.87(m，2H).
实施例4
6-氯-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺4
合成方案：
将2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺(150mg，0.51mmol)和6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(84.69mg，0.51mmol)溶于四异丙氧钛(2mL)，80摄氏度搅拌4小时，之后加入甲醇(3mL)稀释，再加入硼氢化钠(37.83mg 1.0mmol)，室温下搅拌0.5-1小时，之后加水淬灭反应，反应液硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液用饱和食盐水洗后，干燥浓缩，经过反相C18柱(水/乙腈＝25％)纯化得到目标化合物4(39mg，收率17％)。
LC-MS(m/z)：445.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.69(s，1H)，8.57(dd，J＝6.6，3.0Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.60-3.51(m，3H)，3.29-3.20(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.90-2.77(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.37-2.22(m，3H)，2.05-1.91(m，2H)， 1.81-1.70(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.51-1.48(m，1H)，1.43-1.40(m，1H)，0.85-0.81(m，2H).
实施例5
(1S)-4-氯-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺5-1
合成方案：
采用实施例1的合成方法，将原料(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺替换为(S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备得到目标化合物5-1。
LC-MS(m/z)：445.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.70(s，1H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，4.88-4.48(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.57-3.54(m，4H)，3.27-3.21(m，2H)，3.00(dd，J＝16.2，8.4Hz，1H)，2.87-2.84(m，2H)，2.57-2.55(m，1H)，2.38-2.35(m，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.75-1.72(m，1H)，1.59-1.55(m，2H)，1.48(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，1.42-1，40(m，1H)，0.84-0.80(m，2H).
实施例6
(1S)-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺6-1
合成方案：
采用实施例1的合成方法，将原料(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺替换为(S)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备得到目标化合物6-1。
LC-MS(m/z)：425.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ9.25-8.51(m，2H)，7.78-7.68(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.23-7.11(m，3H)，4.64-4.61(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.26-3.22(m，2H)，2.92-2.75(m，3H)，2.57-2.52(m，1H)，2.34-2.28(m，2H)，2.22(s，3H)，2.04-1.84(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.60-1.55(m，2H)，1.50-1.46(m，1H)，1.42-1.40(m，1H)，0.83-0.80(m，2H).
实施例7
(1S)-4-溴-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺7-1
合成方案：
采用实施例1的合成方法，将原料(S)-6-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-胺替换为(S)-4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺制备得到目标化合物7-1。
LC-MS(m/z)：489.1[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.70(s，1H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，3.6Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，4.76-4.73(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.26-3.22(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.87-2.81(m，2H)，2.57-2.55(m，1H)，2.38-2.35(m，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.75-1.72(m，1H)，1.59-1.55(m，2H)，1.48(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，1.42-1，40(m，1H)，0.84-0.80(m，2H).
实施例8
N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺8
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为1，3-二氢-2H-茚-2-酮制备得到目标化合物8。
LC-MS(m/z)：411[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.64(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.23-7.17(m，4H)，4.54-4.51(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)， 3.62-3.50(m，3H)，3.27-3.15(m，4H)，2.94-2.82(m，2H)，2.56-2.53(m，2H)，2.29-2.27(m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.78-1.74(m，1H)，1.61-1.39(m，5H)，0.81-0.76(m，2H).
实施例9
(R)-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺8-1
合成方案：
步骤A：(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺的制备
将(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈1c(1.5g，5.2mmol)溶于乙醇(30mL)和甲醇(5mL)，滴加氨水(2mL)后，加入5勺兰尼镍，在氢气下室温搅拌过夜，反应完后硅藻土过滤，滤液浓缩得到黄色油状产物(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺1a-1(1.4g，收率91％)。
LC-MS(m/z)：295.1[M+H]
+.
步骤B：(R)-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的制备
将(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺1a-1(150mg，0.51mmol)和1，3-二氢-2H-茚-2-酮(67.32mg，0.51mmol)溶于四异丙氧钛(2mL)，80摄氏度搅拌4小时，之后加入甲醇(3mL)稀释，再加入硼氢化钠(37.83mg 1.0mmol)，室温下搅拌0.5-1小时，之后加水淬灭反应，反应液硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液用饱和食盐水洗后，干燥浓缩，经过反相C18柱(水/乙腈＝25％)纯化得到目标化合物8-1(41mg，收率19％)。
LC-MS(m/z)：411[M+H]
+.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.16-7.05(m，4H)，3.81-3.75(m，2H)，3.73(dd，J＝11.0，2.9Hz，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.45-3.33(m，4H)，3.03(dd，J＝15.7，7.3Hz，2H)，2.68-2.49(m，5H)，1.98(td，J＝12.5，6.0Hz，2H)，1.69(ddt，J＝11.8，7.6，2.6Hz，3H)，1.59(d，J＝13.9Hz，1H)，1.53-1.45(m，1H)，0.97(dd，J＝7.4，4.4Hz，2H).
实施例10
5-氟-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺9
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为5-氟-1，3-二氢-2H-茚-2-酮制备得到目标化合物9。
LC-MS(m/z)：429[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(td，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(t，J＝9.6Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.60-3.52(m，3H)，3.27-3.12(m，4H)，2.95-2.82(m，3H)，2.55-2.53(m，2H)，2.28-2.26(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.77-1.73(m，1H)，1.61-1.41(m，4H)，0.82-0.80(m，2H).
实施例11
4-溴-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺10
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为4-溴-1，3-二氢-2H-茚-2-酮制备得到目标化合物10。
LC-MS(m/z)：490[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.14(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.60-3.52(m，3H)，3.33-3.17(m，4H)，3.05-2.84(m，3H)，2.54-2.52(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.76-1.74(m，1H)，1.60-1.40(m，4H)，0.82-0.80(m，2H).
实施例12
(S)-4-溴-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺10-1-1和(R)-4-溴-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺10-1-2
合成方案：
采用实施例9的合成方法，将原料1，3-二氢-2H-茚-2-酮替换为4-溴-1，3-二氢-2H-茚-2-酮制备得到目标化合物10-2。
取化合物10-2进行拆分，分离后得到两个光学异构体：
(S)-4-溴-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺10-1-1，2.08min，0.16g，ee％＝96％；
LC-MS(m/z)：490.5[M+H]
+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝2.9Hz，1H)，7.60(td，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，3.60(ddd，J＝12.1，5.0，2.5Hz，1H)，3.55-3.42(m，3H)，3.24-3.10(m，4H)，2.94(dd，J＝16.1，7.0Hz，1H)，2.83(dd，J＝16.3，7.1Hz，1H)，2.51(ddd，J＝15.9，14.8，4.0Hz，2H)，2.43-2.35(m，2H)，2.28(td，J＝11.0，5.0Hz，1H)，1.82(td，J＝11.0，4.7Hz，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.52-1.43(m，3H)，1.39(d，J＝13.8Hz，1H)，1.32(dt，J＝13.6，3.6Hz，1H)，0.75(d，J＝4.9Hz，2H).
(R)-4-溴-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺10-1-2，2.98min，0.15g，ee％＝96％；
LC-MS(m/z)：490.5[M+H]
+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ8.52(d，J＝2.9Hz，1H)，7.67(td，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，3.68(ddd，J＝12.1，4.9，2.4Hz，1H)，3.64-3.46(m，3H)，3.32-3.15(m，5H)，3.01(dd，J＝16.0，7.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝16.3，7.0Hz，1H)，2.62-2.52(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.36(td，J＝10.9，5.0Hz，1H)，1.92-1.73(m，2H)，1.56(dq，J＝8.6，4.1，3.3Hz，2H)，1.52(d，J＝5.2Hz，1H)，1.49-1.34(m，2H)，0.81(p，J＝4.7，3.8Hz，2H).
拆分条件：仪器：Waters SFC 150；柱：
250*25mm 10μm；流动相：A：Supercritical CO
2，B：MeOH(0.1％Ammonia in MeOH)；梯度：A∶B＝50∶50；流量：70mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：214nm；周期：6min；待拆分化合物溶解于MeOH(40mL)；注射：1.8mL。
实施例13
N-(3-氯苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧螺环[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺11
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为3-氯苯甲醛制备得到目标化合物11。
LC-MS(m/z)：419.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，CD
3OD)δ8.48-8.40(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.79-3.57(m，4H)，3.37-3.31(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.42(td，J＝12.5，4.4Hz，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.75-1.62(m，2H)，1.56(d，J＝13.9Hz，1H)，1.45(dd，J＝19.9，8.8Hz，1H)，0.96-0.87(m，2H).
实施例14
N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧螺环[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺12
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为3-氯-2-甲基苯甲醛制备得到目标化合物12。
LC-MS(m/z)：433.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，CD
3OD)δ8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.45(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.31-7.14(m，2H)，4.26-4.10(m，2H)，4.56-4.52(m，1H)，3.83-3.68(m，3H)，3.61(m，1H)，3.42-3.33(m，2H)，3.04(td，J＝12.6，4.5Hz，1H)，2.63(m，2H)，2.52-2.46(m，1H)，2.39(s，3H)，2.09(td，J＝12.9，4.5Hz，1H)，1.84(td，J＝12.8，4.6Hz，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.56(d，J＝13.8Hz，1H)，1.46(d，J＝13.7Hz，1H)，1.00-0.87(m，2H).
实施例15
(R)-N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧螺环[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺12-1
合成方案：
采用实施例9的合成方法，将原料1，3-二氢-2H-茚-2-酮替换为3-氯-2-甲基苯甲醛制备得到目标化合物12-1。
LC-MS(m/z)：433.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.29(t，J＝1.8Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.14(dd，J＝5.6，3.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，3.67-3.56(m，3H)，3.56-3.46(m，3H)，3.28-3.22(m，2H)，2.47(ddd，J＝14.3，10.0，2.3Hz，2H)，2.38(td，J＝12.2，11.7，5.1Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)，1.64-1.50(m，3H)，1.46(d，J＝14.1Hz，1H)，1.41-1.32(m，1H)，0.84(dd，J＝7.3，4.5Hz，2H).
实施例16
N-(2，3-二氯苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧螺环[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺13
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为2，3-二氯苯甲醛制备得到目标化合物13。
LC-MS(m/z)：453.2[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，CD
3OD)δ8.48-8.40(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.79-3.57(m，4H)，3.37-3.31(m，2H)，3.02-2.94(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.42(td，J＝12.5，4.4Hz，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.75-1.62(m，2H)，1.56(d，J＝13.9Hz，1H)，1.45(dd，J＝19.9，8.8Hz，1H)，0.96-0.87(m，2H).
实施例17
(R)-N-(2，3-二氯苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺13-1
采用实施例9的合成方法，将原料1，3-二氢-2H-茚-2-酮替换为2，3-二氯苯甲醛制备得到目标化合物13-1。
LC-MS(m/z)：454[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，Deuterium Oxide)δ8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(td，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，7.55(p，J＝4.2Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，4.24-4.16(m，2H)，3.74(dd，J＝12.8，4.5Hz，1H)，3.68(t，J＝12.4Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.6，2.7Hz，2H)，3.28(tp，J＝11.7，4.0Hz，2H)，2.98(td，J＝12.6，4.8Hz，1H)，2.44(dd，J＝20.9，14.6Hz，2H)，2.25(td，J＝12.7，4.3Hz，1H)，2.04-1.96(m，2H)，1.84(td，J＝12.9，4.8Hz，1H)，1.73-1.59(m，3H)，1.44(d，J＝14.1Hz，1H)，0.87(dd，J＝9.2，4.6Hz，2H).
实施例18
N-(3-氯-2-氟苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺14
合成方案：
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为3-氯-2-氟苯甲醛制备得到目标化合物14。
LC-MS(m/z)：438[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.74(td，J＝9.0，3.0Hz，1H)， 7.67-7.62(m，2H)，7.43(t，J＝6.0Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，4.43-4.39(m，1H)，4.14-4.12(m，2H)，3.71-3.69(m，1H)，3.59-3.51(m，3H)，3.27-3.21(m，2H)，2.88-2.86(m，1H)，2.56-2.53(m，2H)，2.31-2.30(m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)，1.59-1.40(m，4H)，0.82-0.80(m，2H).
实施例19
N-(2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺15
合成方案：
步骤A：2-氰基-2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙酸甲酯的合成
取2-溴吡啶(4.74g，30mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，0℃缓慢滴入异丙基氯化镁溶液(15mL，30mmol)中，室温反应3小时，加入碘化亚铜(0.57g，3mmol)，再反应1小时，将(Z)-2-氰基-2-(1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-亚烷基)乙酸甲酯(5.0g，20mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，滴入其中，室温反应过夜，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相水洗(50mL)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到目标产物(3.3g，收率50％)。
LC-MS(m/z)：331[M+H]
+.
步骤B：2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈的合成
取2-氰基-2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙酸甲酯(3.0g，9.1mmol)溶于乙二醇(10mL)，加入氢氧化钾(1g，17mmol)，110℃反应3小时，向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，乙酸乙酯层水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到淡黄色目标产物(1.8g，收率73％)。
LC-MS(m/z)：273[M+H]
+.
步骤C：2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺的合成
取2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(1.8g，6.6mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，冰浴下加入四氢铝锂(750mg，19.8mmol)，室温反应2小时，反应结束后，依次加入水(0.75mL)，15％氢氧化钠溶液(2mL)，水(2mL)，加入乙酸乙酯(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到产物油状目标产物(1.5g，收率85％)。
LC-MS(m/z)：277[M+H]
+.
步骤D：N-(2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
取2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺(100mg，0.36mmol)和1-茚酮(50mg，0.36mmol)溶于钛酸四异丙酯(1mL)，80℃反应5h，降至室温，加入甲醇(1mL)，加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)，反应1小时，LC-MS监测反应完全，过滤，浓缩，制备液相纯化得到目标化合物15(25.3mg，收率18％)。
LC-MS(m/z)：393[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.59(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.57(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.29(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.77-3.64(m，1H)，3.64-3.44(m，3H)，3.32-3.13(m，2H)，3.01-2.97(m，1H)，2.94-2.76(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.34-2.25(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)，1.62-1.41(m，4H)，0.88-0.75(m，2H).
实施例20
4-氯-N-(2-(4-(吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺16
采用实施例16的合成方法，将原料1-茚酮替换为4-氯-1-茚酮制备得到目标化合物16。
LC-MS(m/z)：428[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO-d
6)δ8.59-8.58(m，1H)，8.04-7.73(m，1H)，7.56(dd，J＝7.8，4.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，4.80-4.56(m，1H)，4.49-4.46(m，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.63-3.41(m，3H)，3.35-3.11(m，2H)，3.02-2.97(m，1H)，2.94-2.74(m，2H)，2.61-2.54(m，2H)，2.39-2.25(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.76-1.73(m，1H)，1.66-1.46(m，4H)，0.82-0.80(m，2H).
实施例21
4-氯-N-(2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺17
采用实施例4的合成方法，将原料6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮替换为4-氯-1，3-二氢-2H-茚-2-酮制备得到目标化合物17。
LC-MS(m/z)：447[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，MeOD)δ8.50(t，J＝3.1Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.21(ddd，J＝15.5，7.8，4.3Hz，3H)，4.04-3.95(m，1H)，3.81-3.70(m，3H)，3.66-3.59(m，1H)，3.38(ddt，J＝11.0，7.2，2.6Hz，4H)，3.10-3.02(m，1H)，2.97(ddd，J＝19.4，17.4，5.4Hz，2H)，2.64(dd，J＝28.9，13.9Hz，2H)，2.44(dtd，J＝16.9，12.5，4.5Hz，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.81(td，J＝12.8，4.7Hz，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.57(d，J＝13.8Hz，1H)，1.47(d，J＝13.8Hz，1H)，1.31 (dd，J＝15.3，8.0Hz，1H)，0.95(d，J＝2.5Hz，2H).
实施例22
(S)-4-氯-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺17-1-1和(R)-4-氯-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺17-1-2
合成方案：
采用实施例9的合成方法，将原料1，3-二氢-2H-茚-2-酮替换为4-氯-1，3-二氢-2H-茚-2-酮制备得到目标化合物17-2。
取化合物17-2进行拆分，分离后得到两个光学异构体：
(S)-4-氯-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺17-1-1，2.10min，ee％＝97％；
LC-MS(m/z)：445[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.56(s，1H)，7.74(d，J＝16.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.18(d，J＝36.2Hz，4H)，3.83-3.76(m，1H)，3.70(d，J＝11.9Hz，1H)，3.60-3.51(m，4H)，3.21(d，J＝11.3Hz，1H)，3.12(dd，J＝16.1，7.8Hz，1H)，2.94-2.83(m，2H)，2.76(dd，J＝11.8，8.6 Hz，1H)，2.54(d，J＝13.9Hz，2H)，2.21(dd，J＝11.7，8.1Hz，1H)，1.96(td，J＝12.5，4.1Hz，1H)，1.91(s，1H)，1.77(dt，J＝12.3，6.2Hz，1H)，1.64-1.53(m，2H)，1.48(d，J＝14.0Hz，1H)，1.41(d，J＝13.5Hz，1H)，0.81(s，2H).
(R)-4-氯-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺17-1-2，3.1min，ee％＝97％；
LC-MS(m/z)：445[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，7.71(td，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，7.19(dt，J＝16.8，7.5Hz，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.61-3.49(m，4H)，3.22(d，J＝6.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝16.4，7.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝16.5，7.6Hz，1H)，2.88-2.76(m，2H)，2.67(s，1H)，2.55(d，J＝14.3Hz，2H)，2.08(d，J＝14.0Hz，1H)，2.08(d，J＝14.0Hz，1H)，1.90(t，J＝10.4Hz，1H)，1.69(t，J＝10.3Hz，1H)，1.62-1.52(m，2H)，1.48(d，J＝13.8Hz，1H)，1.40(d，J＝13.2Hz，1H)，0.80(s，2H).
拆分条件：仪器：Waters SFC 150；柱：
250*25mm 10μm；流动相：A：Supercritical CO
2，B：MeOH(0.1％Ammonia in MeOH)；梯度：A∶B＝50∶50；流量：70mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：214nm；周期：6min；待拆分化合物溶解于MeOH(40mL)；注射：1.8mL。
实施例23
(R)-N-(2-氯苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧螺环[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺18-1
采用实施例9的合成方法，将原料1，3-二氢-2H-茚-2-酮替换为2-氯苯甲醛制备得到目标化合物18-1。
LC-MS(m/z)：419[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.30(d，J＝57.3Hz，1H)，8.55(d，J＝3.0Hz，1H)，7.73(td，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.51(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(dtd，J＝19.3，7.4，1.5Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.54(ddd，J＝15.4，14.9，7.9Hz，3H)，3.30-3.18(m，2H)，2.89-2.78(m，1H)，2.54(d，J＝13.2Hz，2H)，2.34-2.24(m，1H)，2.06 (td，J＝12.8，4.5Hz，1H)，1.88(td，J＝12.7，4.2Hz，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.48(d，J＝13.9Hz，1H)，1.42(d，J＝13.5Hz，1H)，0.86-0.77(m，2H).
实施例24
(R)-N-(2-(二氟甲氧基)苄基)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1，9-二氧螺环[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺19-1
采用实施例9的合成方法，将原料1，3-二氢-2H-茚-2-酮替换为2-二氟甲氧基苯甲醛制备得到目标化合物19-1。
LC-MS(m/z)：451[M+H]
+.
1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.72(d，J＝2.9Hz，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.44(s，1H)，7.38-7.07(m，3H)，3.97(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76-3.62(m，1H)，3.53(dd，J＝16.1，3.7Hz，3H)，3.22(dd，J＝10.8，9.0Hz，2H)，2.75(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，2.52(d，J＝14.9Hz，2H)，2.48(s，1H)，2.28-2.15(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.89(d，J＝4.1Hz，1H)，1.55(ddd，J＝13.3，8.3，3.7Hz，2H)，1.46(d，J＝13.8Hz，2H)，0.80(s，2H).
生物活性评价
以下结合测试例进一步描述用于解释本发明，但这些并非意味着限制本发明的范围。测试例中Oxycodone(羟考酮)的结构和来源如下表1所示：
表1
测试例1
1.1实验目的
本实验的目的是测试本发明化合物对MOR的激动作用，根据EC
50和Emax的大小评价化合物的体外活性。
1.2实验材料如下所示
表2
表3
| 试剂名称 | 品牌 | 货号 | 规格 |
| cAMP Assay Kit | Cisbio | 62AM9PEJ | 100000tests |
| IBMX | Sigma | I5879 | 1g |
| HBSS | Gibco | 14175103 | 10×500mL |
| Forskolin | Sigma | F6886 | 50mg |
| DMSO | Sigma | D8418 | 500mL |
1.3实验步骤
1.3.1试剂准备
1.3.1.1实验缓冲液配制
用ddH
2O将5×stimulation buffer稀释成1×，并加入适量500mM的IBMX(一般IBMX母液配制成500mM，即1000X)使IBMX终浓度为0.5mM，混匀备用(加入IBMX后出现沉淀属正常现象，充分混匀使沉淀溶解)。必须现配现用。
1.3.1.2 IBMX使用DMSO溶解配制成500mM储液，分装成20μL/管，冻存于-80℃，避免反复冻融。
1.3.1.3 Forskolin使用DMSO溶解配制成10mM储液，分装成20μL/管，冻存于-20℃备用。
1.3.1.4 cAMP标准品配制
取试剂盒中cAMP标准品恢复至室温，按照瓶标签上标记的体积加入等量的实验缓冲液，涡旋混匀，按照50μL/管分装冻存于-20℃备用。
1.3.1.5检测试剂储液配制(20000tests包装)
取cAMP-d2和Anti-cAMP-Cryptate冻干粉各一瓶，分别加入5mL ddH
2O后轻轻上下颠倒混匀，按照125、62.5和30μL等规格进行分装，避光冻存于-80℃。
1.3.2激动剂测试实验步骤
1.3.2.1阳性化合物DAMGO和待测化合物在化合物板(Greiner-781280)中使用实验缓冲液在Bravo上进行4倍连续稀释10个浓度，起始浓度分别为2μM(从DMSO母液用实验缓冲液稀释而来)和20μM(从DMSO母液用实验缓冲液稀释而来)。
1.3.2.2取冻存的细胞在37℃水浴锅中解冻，将细胞悬液加到含10mL HBSS缓冲液的离心管中，750rpm离心5分钟。弃去上清，沉淀用适量的实验缓冲液重悬，取20μL用细胞计数仪计数。取适量的细胞悬液稀释到0.4×10
6个/mL，细胞板中每孔加入5μL的细胞悬液(细胞密度为2000个/孔)，1000rpm离心1分钟。使用Bravo转移5μL稀释的化合物到细胞板(PerkinElmer-6008280)中，阳性对照孔转移5μL的2μM DAMGO(终浓度1μM)，阴性对照孔转移等体积的实验缓冲液，1000rpm离心1分钟。细胞板封闭并置于室温孵育15分钟。Forskolin用DMSO稀释到0.2mM，用Tecan-D300e转移25.1nL到细胞板中，1000rpm离心1分钟后封板室温孵育45分钟。Forskolin终浓度为1μM。
1.3.2.3 cAMP(储液浓度为2848nM)标准曲线准备：起始浓度为1424nM，4倍连续稀释8个浓度，取10μL加到细胞板中。起始点终浓度为712nM。
1.3.2.4检测试剂配制：取适量cAMP-d2储液和Anti-cAMP-Cryptate储液分别按照1∶20用裂解缓冲液稀释，然后按照1∶1的比例将两种溶液上下颠倒混匀，禁止涡旋。加入10μL配制好的检测试剂到细胞板中，1000rpm离心1分钟。细胞板置于室温避光孵育1小时。细胞板1000rpm离心1分钟后，使用Envision进行读板。激发光340nm，发射光620nm和665nm。
1.3.3数据分析
激动剂测试中化合物激活率计算公式：
Activity％＝100-(Readout-LC)/(HC-LC)*100
HC(High Control)：DMSO+2.5μM Forskolin孔的读数的平均值
LC(Low Control)：1μM Dopamine+2.5μM Forskolin孔的读数的平均值
Readout：化合物读值
1.3.4测试结果
本发明的化合物激动MOR影响下游cAMP水平的变化通过以上的实验进行测定，测得的EC
50见下表4(DAMGO的最大效应为100％)。
表4本发明化合物激动MOR受体影响cAMP水平的EC
50和Emax
| 实施例编号 | EC 50(nM) | Emax |
| 化合物1-1 | 0.44 | 103.2％ |
| 化合物2-1 | 23.5 | 101.4％ |
| 化合物3-1 | 0.79 | 99.9％ |
| 化合物4 | 2.19 | 102.8％ |
| 化合物5-1 | 1.33 | 111％ |
| 化合物6-1 | 1.56 | 118％ |
| 化合物7-1 | 1.69 | 116％ |
| 化合物8 | 8.62 | 72.0％ |
| 化合物8-1 | 4.1 | 92.8％ |
| 化合物10 | 2.79 | 80.9％ |
| 化合物10-1-1 | 0.8 | 104％ |
| 化合物11 | 7.75 | 100.3％ |
| 化合物12 | 7.63 | 89.8％ |
| 化合物12-1 | 1.29 | 93.8％ |
| 化合物13 | 17.3 | 78.9％ |
| 化合物13-1 | 18.7 | 78.6％ |
| 化合物14 | 24.2 | 88.1％ |
| 化合物15 | 30.7 | 96.9％ |
| 化合物16 | 2.40 | 101.6％ |
| 化合物17 | 2.14 | 93.8％ |
| 化合物17-1-1 | 0.64 | 101.8％ |
| oxycodone | 64.7 | 95.2％ |
结论：上述结果显示，本发明所述化合物对MOR有较强的激动活性；本发明提供的化合物能在维持镇痛效果的同时，还能显著降低给药剂量，进而降低在临床使用过程中的副作用，因而本发明化合物在镇痛方面的临床应用上具有广阔的前景。
测试例2
2.1实验目的
本实验是为了测试化合物对MOR Beta-arrestin的激动作用，根据EC
50和Emax的大小评价化合物的体外活性。
2.2实验耗材与仪器设备如下所示
表5
| 耗材与仪器设备 | 供应商 | 货号 |
| 384孔-细胞板 | Corning | #3570 |
| 384孔-Echo化合物板 | Labcyte | #LP-0200 |
| 384孔-化合物板 | PE | #6008590 |
| Echo 550 | Labcyte | / |
| Bravo | Agilent | / |
| Envision Plate Reader | PerkinElmer | / |
2.3实验试剂如下所示
表6
细胞完全培养基：MEM+10％FBS+1％PS+250ug/mL Hygromycin B+500ug/mL G418+1X GlutaMAX
细胞接种培养基：MEM+10％FBS+1％PS
实验缓冲液：1xDPBS+0.1％BSA
检测试剂：Galacton Star∶Emerald II∶PathHunter Cell Assay Buffer＝1∶5∶19)
2.4实验方法
2.4.1化合物配制
i)化合物样品用DMSO溶解至10mM的保存浓度；
ii)在384孔LDV板上配制样品稀释序列，样品首浓度点均为10mM(FAC＝30uM)，3.162倍梯度稀释，总计11个浓度点；
iii)使用Echo机器将样品稀释序列和HPE、ZPE转移至化合物板(PE#6008590)，对应每孔转移90nL。
2.4.2实验步骤
i)MOR beta-arrestin细胞株培养于细胞完全培养基中，37℃，5％CO
2至70％～90％融合度。
ii)将细胞消化处理重悬于细胞接种培养基中，向实验板(Corning#3570)各孔加入20uL MOR beta-arrestin细胞悬浮液，每孔内细胞数为7500个/孔，然后在37℃，5％CO
2培养箱中孵育24h；
iii)在化合物板(PE#6008590)中加入30uL的实验缓冲液，1000rpm离心5min；
iv)24h后取出实验板，去除板中的培养基，然后用Bravo从化合物板每孔对应转移20ul的化合物到实验板中；
v)将实验板500rpm离心30sec后放入37℃，5％CO
2培养箱中孵育90min；
vi)向实验板各孔加入10uL beta-arrestin检测试剂；
vii)室温避光孵育1小时后在Envision上读数。
2.5实验数据处理方法
实验数据使用XLFit拟合百分比激活率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑
公式计算出化合物的EC
50值，测试结果见表7(DAMGO的最大效应为100％)。
表7本发明化合物激活Beta-arrestin信号通路活性结果
| 实施例编号 | EC 50(nM) | Emax |
| 化合物8 | 364 | 2.1％ |
| 化合物8-1 | ＞30000 | 3.0％ |
| 化合物10 | 4801 | 4.5％ |
| 化合物12 | ＞30000 | 6.3％ |
| 化合物13-1 | ＞30000 | 4.2％ |
| 化合物15 | 1784 | 7.2％ |
结论：上述结果显示，本发明所述化合物对Beta-arrestin信号通路几乎无激活作用；本发明提供的化合物没有明显的副作用，在临床使用过程中更加安全有效。
测试例3
3.1实验目的
本实验是为利用小鼠热辐射甩尾方法，测量各化合物样品对小鼠痛阈值的作用。
3.2实验试剂如下所示
表8
| 试剂名称 | 供应商 | 货号 | 规格 |
| 甲基纤维素 | Sigma | SLCH2339 | 250G |
| DMSO | 国药集团化学试剂有限公司 | 30072418 | 500mL |
3.3实验方法
3.3.1给药剂量及途径：
以10mg/kg剂量，灌胃给药；
3.3.2实验步骤
先将ICR小鼠(普通级，体重25-35g，购自于上海斯莱克实验动物技术有限公司)固定在特制的塑料筒中，令其尾部暴露在外并自然下垂，待动物安静后再予测定。辐射热源可采用8.75mm放映灯泡(32W，可调节)，经透镜聚焦后发射出直径约4mm的光束，照射相当于尾部中、下三分之一交界处的皮肤(光源与尾部皮肤必须紧密相贴)；采用与光源并联的电子计时器同步记录照射持续时间，即当照射开始自动同时启动秒表，当动物尾部出现明显逃避反应时，自动停止计时。所测得的时间间隔即为甩尾反应潜伏期。筛选甩尾潜伏期2-6秒的小鼠进行分组给药实验。若动物在镇痛作用下超过15秒则停止照射，并以15秒作为甩尾潜伏期的上限，以免照射过久灼伤皮肤。小鼠给予一定剂量的药物之后，在不同时间测量小鼠的痛阈值。
3.4检测指标及统计方法：
小鼠给予一定剂量的药物之后，在0.5h、1h、2h和3h测量小鼠的痛阈值(镇痛效果图如图1所示)。计算给药后的最大镇痛百分率(％MPE)其计算公式如下：％MPE＝(给药后痛阈-给药前痛阈)/(15-给药前痛阈)×100％。
表9各化合物给药后不同时间最大镇痛百分率(％MPE，Mean±SEM，n＝9-10)
| 实施例编号 | 0.5h | 1h | 2h | 3h |
| 化合物8-1 | 80.64±9.27** | 85.69±5.95*** | 69.94±10.43***### | 87.16±6.80***### |
| 化合物12-1 | 99.48±0.52*** | 86.20±9.32*** | 89.98±10.02***### | 78.89±10.05***### |
| Oxycodone | 37.87±12.44 | 28.70±9.24 | 3.63±8.14 | -0.23±6.48 |
注：与Oxycodone相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
结论：上述结果显示，在相同剂量下，与Oxycodone相比，本发明所述化合物，尤其是化合物8-1和化合物12-1具有更好的药效，其中化合物8-1和化合物12-1相比于Oxycodone，镇痛作用维持的时间更长，且维持镇痛的效果具有统计学优势。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (21)
- 一种如通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中：环A为C 6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的5-6元杂芳基为含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-6元杂芳基；R 1相同或不同，R 1、R 2各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被选自C 3-6环烷基、C 1-6烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；环B为苯基或吡啶基，任选进一步被1-4个R 3所取代；R 3相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；X 1为CR aR b或CR aR bCH 2；R a、R b各自独立地为氢、卤素或C 1-3烷基；或者，R a或R b与R 2链接形成一个环戊基或环己基，任选进一步被选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代甲氧基和卤代乙氧基中的一个或多个取代基所取代；n为0、1、2或3。
- 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件的一种或多种：(1)所述环A为苯基；(2)所述X 1为CR aR b或CR aR bCH 2，其中R a和R b各自独立地为氢、卤素或C 1-3烷基，优选氢；或者R a或R b与R 2链接形成一个环戊基或环己基，优选环戊基；(3)所述环B为吡啶基，任选进一步被1个R 3所取代；优选 更优选(4)所述R 1和R 2各自独立地为氢、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷氧基；优选氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷氧基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或卤代甲氧基；(5)所述R 3为氢或卤素；优选氢、氟、氯或溴；更优选氢或氟；(6)所述n为0、1或2。
- 如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件的一种或多种：(1)所述X 1为CR aR b，优选CH 2；(2)所述环B为(3)所述R 1为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；优选氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷氧基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或卤代甲氧基；进一步优选氢、氟、氯、甲基或氟代甲氧基；(4)所述R 2为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷氧基；优选氢。
- 如权利要求2所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件的一种或多种：(1)所述X 1为CH(R b)或CH(R b)CH 2，其中R b与R 2链接形成一个环戊基或环己基，优选环戊基；(2)所述环B为 优选(3)所述R 1独立地为氢、卤素或C 1-6烷基；优选氢、卤素或C 1-3烷基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；进一步优选氢、氟、氯、溴或甲基。
- 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件的一种或多种：(1)所述R 1和R 2各自独立地为氢、卤素、羟基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；优选氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基或卤代甲氧基；更优选氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或卤代甲氧基；进一步优选氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基；(2)所述R 3各自独立地为氢、氟、氯、溴或C 1-3烷基；优选氢、氟、氯或溴；(3)X 1为CH 2、CH(R b)或CH(R b)CH 2；(4)R a或R b与R 2链接形成一个环戊基。
- 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)进一步具有通式(II)所示的结构：其中，环A、R 1、R 3和n如权利要求1所述；通式(I)进一步优选具有通式(II-1)所示的结构：其中，环A、R 1、R 3和n如权利要求1所述。
- 如权利要求6所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述 为优选其中：R aa、R bb、R cc、R dd或R ee各自独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被选自C 3-6环烷基、C 1-6烷基或卤素中的一个或多个取代基所取代；优选卤素、羟基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基或卤代甲氧基；进一步优选氟、氯、溴、甲基、甲氧基或卤代甲氧基；更进一步优选氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
- 如权利要求7所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R aa、R bb、R cc、R dd和R ee各自独立地为卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；优选卤素、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或卤代甲氧基；进一步优选氟、氯、溴、甲基或氟代甲氧基；所述R aa优选为卤素或C 1-6卤代烷氧基，更优选卤素或C 1-3卤代烷氧基，进一步优选氟、氯、溴或卤代甲氧基，更进一步优选氯或氟代甲氧基；所述R dd优选卤素，更优选氟、氯或溴，进一步优选氯；所述R ee优选卤素或C 1-6烷基；更优选卤素或C 1-3烷基；进一步优选氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；更进一步优选氟、氯或甲基。
- 如权利要求6-8任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上 可接受的盐，其特征在于，所述 为 优选为
- 如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)进一步具有通式(III)所示的结构：其中，环C为环戊基，R 1、R 3和n如权利要求1所述；所述通式(III)进一步优选具有通式(IV)或通式(V)所示的结构：其中，R 1、R 3和n如权利要求1所述；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在；带“#”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在；通式(III)进一步更优选具有通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的结构：其中，R 1、R 3和n如权利要求1所述；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一对对映体形式存在；通式(III)进一步特别优选具有通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V-1-1)或通式(V-1-2)所示的结构：其中，R 1、R 3和n如权利要求1所述。
- 如权利要求10所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述 为 优选所述 为 优选其中：R aa、R bb、R cc和R dd各自独立地为卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1- 6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被选自C 3-6环烷基、C 1-6烷基或卤素中的一个或多个取代基所取代；优选卤素、羟基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1- 3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；更优选氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基或卤代甲氧基；进一步优选氟、氯、溴、甲基、甲氧基或卤代甲氧基；更进一步优选氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
- 如权利要求11所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R aa、R bb、R cc和R dd各自独立地为卤素或C 1-6烷基；优选卤素或C 1-3烷基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；进一步优选氟、氯、溴或甲基；所述R aa优选卤素，更优选氟、氯或溴，进一步优选氯或溴；所述R bb优选卤素，更优选氟、氯或溴，进一步优选氟或氯；所述R dd优选卤素或C 1-6烷基，更优选卤素或C 1-3烷基，进一步优选氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基，更进一步优选氟、氯、溴或甲基。
- 如权利要求10-12任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件中的一种或两种：(1)所述 为(2)所述 为
- 如权利要求1中所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为以下任一结构：优选地，所述化合物为以下任一结构：
- 如权利要求14中所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为以下任一结构：
- 一种制备如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括：通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(I)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；其中：环A、R 1、R 2、环B、X 1和n如权利要求1所述。
- 一种制备如权利要求6所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括：方法一：通式(II-A-1)化合物和通式(II-B-1)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(II)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；方法二：通式(II-A-2)化合物和通式(II-B-2)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(II)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；其中：环A、R 1、R 3和n如权利要求6所述。
- 一种制备如权利要求10所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括：方法一：通式(III-A-1)化合物和通式(III-B-1)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(III)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；方法二：通式(III-A-2)化合物和通式(III-B-2)化合物或其可药用盐发生还原胺化反应，得到通式(III)化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐；其中：环C、R 1、R 3和n如权利要求10所述。
- 一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1～15中任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂中的至少一种药用辅料。
- 如权利要求1～15中任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，或如权利要求19所述的药物组合物在制备预防和/或治疗μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途；所述的μ-阿片受体激动剂介导的相关疾病优选选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病中的一种或多种，更优选疼痛。
- 如权利要求1～15中任一项所述的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，或如权利要求19所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛或疼痛 相关疾病的药物中的用途；所述的疼痛优选选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛中的一种或多种。
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